JP2008266194A - 分子プローブの原料として有用な新規有機化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】分子内に親和性基および検出基を有する分子プローブの原料として有用な、新規有機化合物を提供する。
【解決手段】下記式にて表される化合物を用いる。

式中、ｎは１から５の整数、Ｒ１はパラジウム触媒存在下、塩基性環境下又は酸性環境下の何れにおいても安定な保護基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は９−フルオレニルメチル基、アリル基及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群より選択される保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに異なる保護基から選択される。この化合物は、各保護基を異なる条件で脱保護できるので、分子内の任意の部位に選択的に親和性基または検出基を導入できるほか、分子プローブの重合度を任意に調整することが可能である。
【選択図】図１

Description

本発明は、分子イメージングに用いられる分子プローブの原料として有用な、新規有機化合物に関する。より詳しくは、オリゴマーである母核に親和性基と検出基とを有する分子プローブを合成する場合において、原料として用いることができる、モノマー化合物に関する。本発明における分子イメージングには、ＣＴ、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、超音波画像診断及びオプティカルイメージングが含まれる。
ＣＴ、ＭＲＩ及び核医学画像診断に代表される画像診断は、現在の医療においてはなくてはならないものとなっている。特に近年は、分子イメージングの手法を用い、生体内の形態のみならず、その機能をも可視化し、診断に利用するといった試みがなされている。
分子イメージングでは、画像診断において広く用いられているＣＴ、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、超音波画像診断及びオプティカルイメージング等の種々のモダリティーを用いることができるが、より効果を上げるためには、標的部位との親和性を有する親和性基と、前記モダリティーによって検出し得る検出基とを有する、いわゆる分子プローブを用いる必要がある。
分子内に親和性基と検出基とを有する化合物としては、オリゴマーである母核に、親和性基および検出基を結合させた化合物が開示されている（特許文献１、特許文献２）。この化合物をイメージングに用いた結果によると、これらの化合物は、標的部位の検出に有効であることが示されている。また、これらの化合物の合成法としては、母核たるオリゴマーに、親和性基と検出基とを結合させる方法が開示されている。
再表２００４／０８５４５２号公報 特開２００５−２２６０２１号公報
上述したように、分子プローブとしては、オリゴマーたる母核に、親和性基及び検出基を有する化合物を有効に用いることができる。またその合成法としては、母核たるオリゴマーに、親和性基と検出基とを結合させる方法が開示されている。しかし、このような合成法では、母核における親和性基及び検出基の結合部位や結合量を、正確にコントロールすることはできない。また、母核として用いられるオリゴマーは、複数の重合度の化合物から成る混合物として供給されている場合も少なくなく、このような原料化合物由来の不純物が、最終的に得られる化合物の純度にも影響を与える。
従って、純度良く上記の如き分子プローブを合成するには、予め親和性基または／および検出基を合成させたモノマー化合物を用い、これを重合させる方法を用いることが好ましいが、このような方法に適したモノマー原料は、これまで開示されていない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、分子プローブの原料として有用な新規有機化合物を提供することを目的とした。
発明者等は検討を重ねた結果、親和性基および／または検出基を結合させる部位、アミド結合に供するアミド基、アミド結合に供するカルボキシル基のそれぞれに、異なる条件でのみ脱保護可能な保護基を結合させ、その他の官能基にはパラジウム触媒存在下、塩基性環境下および酸性環境下の何れの条件においても安定な保護基を結合させたモノマー化合物を、分子プローブの原料として用いる事により、上記問題点が解決されることを見出し、本発明を完成させた。
本発明によると、式（１）：
（１）
で表される化合物並びにその生理学的に許容される塩が提供される。
式（１）中、ｎは１から５の整数であり、１から３であることが好ましく、１であることがより好ましい。
Ｒ１は水素を添加していない状態におけるパラジウム触媒存在下、塩基性環境下又は酸性環境下の何れにおいても安定な保護基であり、置換基を有していても良い芳香族保護基を用いることが好ましく、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基より選択される保護基を用いることがより好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は９−フルオレニルメチル基、アリル基及びターシャリーブチル基からなる群より選択される保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに異なる保護基から選択される。
本発明の別の一側面によれば、下記式（２）：
（２）
で表される化合物並びにその生理学的に許容される塩が提供される。
式（２）中、ｎは１から５の整数であり、１から３であることが好ましく、１であることがより好ましい。
Ｒ１は水素を添加していない状態におけるパラジウム触媒存在下、塩基性環境下又は酸性環境下の何れにおいても安定な保護基であり、置換基を有していても良い芳香族保護基を用いることが好ましく、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基より選択される保護基を用いることがより好ましい。
Ｒ２、Ｒ３は９−フルオレニルメチル基、アリル基及びターシャリーブチル基からなる群より選択される保護基であり、Ｒ２、Ｒ３は、互いに異なる保護基から選択される。
本発明に係るモノマー化合物を合成原料として用いることにより、分子内に親和性基および検出基を有する分子プローブを、純度良く合成することが可能となる。
（本発明に係る化合物の製造方法）
以下、下記式（３）：
（３）
にて表される化合物（３、４、５‐トリ‐O‐ベンジル‐２、６‐ジデオキシ‐６‐ターシャリーブトキシカルボニル‐２‐（９‐フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）‐D‐グルコン酸 アリル）を合成する場合を例にとり、本発明に係る化合物の合成方法について説明する。
式（３）に係る化合物の合成にあたっては、まず、下記式（４）：
（４）
にて表される化合物を入手する。この化合物は、マンノピラノース等の公知の原料を用い、公知の方法を組み合わせることにより、得ることができる。この式（４）記載の化合物に、メタノールの存在下でナトリウムメトキシドを加えて脱アセチル化を行った後、ピリジン等の塩基性有機溶媒の存在下にてジメチルトリチルクロリドを加えることにより、６位の水酸基をジメトキシトリチル化して、下記式（５）：
（５）
にて表される化合物を得る（図１、工程１）。ここで、添加するナトリウムメトキシドの量は、全てのアセチル基を脱アセチル化するのに十分な量であればよく、原料として用いる上記式（４）記載の化合物に対し、モルあたり５％以上であればよい。また、ジメチルトリチルクロリドの量は、６位の水酸基をジメトキシトリチル化するのに十分な量であればよく、上記式（４）記載の化合物に対し、モル比にして１．１以上あれば十分である。
次に、上記工程にて得られた化合物に、ピリジン等の塩基性有機溶媒の存在下でフッ素化水素ピリジンを加え、１位の水酸基に結合したターシャリーブチルジメチルシリル基をはずし、エタノール等のアルコール溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを加えてピラノース環を還元して開裂させる（図１、工程２）。この工程により、下記式（６）：
（６）
にて表される化合物が得られる。この工程において添加するフッ素化水素ピリジンは、１位の水酸基に結合したターシャリーブチルジメチルシリル基をはずすのに十分な量であればよく、上記式（５）の化合物に対して、モル比にして ２以上あれば十分である。また、添加する水素化ホウ素ナトリウムの量はピラノース環を還元開裂するのに十分な量であればよく、上記式（５）の化合物に対して、モル比にして０．５以上であれば十分である。
次に、上記工程２にて得られた化合物に対し、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン）等の塩基とともに、塩化メチレン中で上記式（６）の化合物に対して等モル程度のトリチルクロリドを加えて、一級水酸基を選択的にトリチル化する。得られた化合物に対して水素化ナトリウムを加え、次いで上記式（６）の化合物に対して３．５倍モル程度のベンジルブロミドおよび触媒量のテトラブチルアンモニウムヨーダイドをジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中で加え、残りの水酸基をベンジル化して、下記式（７）：
（７）
を得る（図１、工程３）。
これに、酢酸／テトラヒドロフラン／水の混液（４：２：１程度の割合で混合させたもの）を加えてジメチルトリチル基を選択的にはずし、塩化メチレン中、触媒量のトリエチルアミン存在下で上記式（７）の化合物に対して等モル程度のメシルクロリドを加えて水酸基をメシル化する。これに、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中、上記式（７）の化合物に対して２倍モル程度の炭酸セシウム存在下で、ＮｓＮＨ２（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）を加えて求核置換反応を行うことにより、下記式（８）：
（８）
で表される化合物を得る（図１、工程４）。
得られた化合物に対し、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒および上記式（８）の化合物に対して等モル程度の炭酸セシウムの存在下、上記式（８）の化合物に対して等モル程度のチオフェノールを加えてＮｓ基をはずす。さらにジオキサン中で炭酸水素ナトリウムの存在下、上記式（８）の化合物に対して等モル程度のターシャリーブトキシカルボニル化試薬を加えてアミノ基をターシャリーブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）することにより、下記式（９）：
（９）
にて表される化合物を得る（図１、工程５）。
これに、メタノール等のアルコール溶媒中で触媒量のＣＳＡ（１０−カンファースルホン酸）を作用させて、トリチル基を除去し、下記式（１０）：
（１０）
にて表される化合物を得る（図１、工程６）。
得られた化合物に対し、次亜塩素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６テトラメチルピペリジノオキシ・フリーラジカル）、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロミド、炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加え、水酸基をカルボキシル基に変換し、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中でさんさん水素ナトリウムの存在下、アリルブロミドを加えてアリルエステル化する（図１、工程７）。この工程により、下記式（１１）：
（１１）
にて表される化合物が得られる。
最後に、テトラヒドロフラン／水混液（１００：２程度）中で、トリフェニルホスフィンを加えてアジド基をアミノ基に変換し、ジオキサン中で炭酸水素ナトリウムとともに９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドを加えてアミノ基を９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド化（Ｆｍｏｃ化）する（図１、工程８）。これにより、目的物である、下記式（３）：
（３）
（３、４、５‐トリ‐O‐ベンジル‐２、６‐ジデオキシ‐６‐ターシャリーブトキシカルボニル‐２‐（９‐フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）‐D‐グルコン酸 アリル）を得る。
なお、本発明の別の一態様に係る化合物、例えば、下記式（１２）：
（１２）
で表される化合物（１、３、４、５−テトラ−Ｏ−ベンジル−６−タ−シャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール）を得るには、上記工程３における、一級水酸基を選択的にトリチル化する工程を省略し、その他の各工程の操作を行えば良い。
（本発明に係る化合物の使用方法）
次に、前記式（３）記載の化合物および前記式（１２）を用いて、下記式（１３）：
（１３）
にて表される化合物を合成する場合を例にとり、本発明に係る化合物の使用方法を説明する。
まず、上記式（３）記載の化合物に濃度約４ｍｏｌ／Ｌの塩酸のジオキサン溶液を加え、Ｂｏｃ基を選択的にはずす。これに、上記式（３）記載の化合物に対して等モル以上の３，３−ビス［ビス（フェニルメトキシ）フォスフォリル］プロパン酸、等モル以上のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウム ヘキサフルオロフォスフェート）と等モル以上のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびクロロホルムを加えて反応させ、下記式（１４）：
（１４）
で表される化合物を得る。
別に、上記式（１２）記載の化合物にも上記同様濃度約４ｍｏｌ／Ｌの塩酸のジオキサン溶液を加え、Ｂｏｃ基を選択的にはずす。これに、上記式（１２）記載の化合物に対して等モル以上のジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-酢酸、等モル以上のＨＡＴＵと等モル以上のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびクロロホルムを加えて反応させ、下記式（１５）：
（１５）
で表される化合物を得る。
次に、得られた上記化合物を選択的に脱保護し、縮合させる。
まず、上記式（１４）記載の化合物にテトラヒドロフランと等モル量のジメチルアニリンと触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒を反応させ、アリル基をはずす（化合物Ａとする）。別に、上記式（１５）記載の化合物に、アセトニトリルの存在下でジエチルアミンを添加し、Ｆｍｏｃ基をはずす（化合物Bとする）。
得られた化合物Aおよび化合物Ｂに、クロロホルム、等モル以上のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび等モル以上のＨＡＴＵを加えて縮合反応させ、式（１６）：
（１６）
記載の化合物が得られる。
この化合物につき、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、さらに水素を添加することによりベンジル基を脱保護し、下記式（１３）：
（１３）
の化合物を得ることができる。
この化合物は、公知の方法にてガドリニウム等の常磁性金属や、Ｘ線造影能を有するビスマス等、放射性金属であるインジウム−１１１等をキレートさせることにより、ＭＲＩ造影剤やＣＴ造影剤、または放射性医薬品として、用いることが可能になる。
以下、実施例を記載して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
なお、実施例において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はJEOL EX-270 (270 MHz for 1H, 67.8 MHz for
13C) あるいは JEOL ECP-400
(400 MHz for 1H, 100 MHz for 13C, 160 MHz for 31P)を、IRスペクトルはPerkin-Elmer
Spectrum One FT-IR分光測光器を、旋光度はJASCO
P-1020を、質量分析（ESI-TOF質量スペクトル）はP.E.バイオシステムTK-3500バイオ分光測定ワークステーションを用いて測定した。
（実施例１）２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２−デオキシ−６−O−ジメトキシトリチル−１−O−トリチル−D−グルシトールの合成
２−アジド−２、３、５−トリ−O−ベンジル−２−デオキシ−６−O−ジメトキシトリチルー１−O−トリチルグルシトールの合成
ターシャリーブチルジメチルシリル ３、４、６ーO−トリアセチルー２−アジドー２−デオキシ−b−D−グリコシド (50.0
g, 112 mmol)（参考文献１を参照）をメタノール（300 mL）に溶解させた溶液に、ナトリウム(130 mg, 5.60 mmol)を入れ、室温下5.5時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、トルエンを用いて残存するメタノールを共沸除去した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物をピリジン（300 mL）に溶解させた溶液に、塩化ジメトキシトリチル(3.79 g, 112 mmol)を加え、室温下４時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物をピリジン（150 mL）に溶解した溶液にフッ化水素−ピリジン溶液(30.0 mL) を０℃で加え、そのまま氷冷下、６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和食塩水に反応溶液を注いた。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物を乾燥エタノール(250mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム (5.07 mg, 134 mmol)のエタノール（200 mL）懸濁液に氷冷下滴下した。滴下終了後、氷冷下、４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、氷冷下、飽和塩化アンモウニム溶液に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物を塩化メチレン（200 mL）に溶解させた溶液にジアザビシクロウンデセン(25.1 mL, 168 mmol)と、塩化トリチル
(31.2 mL, 112 mmol)を室温下加えた。反応溶液を40℃で、６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
55％水素化ナトリウム(22.0
g, 504 mol)を乾燥ヘキサンを用いて洗浄した。さきに得られた化合物の乾燥ジメチルホルムアミド（150 mL）溶液を、洗浄水素化ナトリウムに氷冷下ゆっくり滴下した。氷冷下、30分反応させた後、臭化ベンジル (40.0 mL, 336 mol, 3.60 eq.) とヨウ化テトラノルマルブチルアンモニウム
を氷冷下加えた。反応溶液を室温下２時間撹拌した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 85 : 15）することにより、下記式（１７）：
（１７）
にて表される、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２−デオキシ−６−O−ジメトキシトリチル−１−O−トリチル−D−グルシトール（53.0
g, 52.7 mmol, 6 steps 47%） を得た。得られた化合物における分析結果は、以下の通りであった。
[a]27 D
-6.2 (c 1.12, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.14-7.45 (m, 35H, aromatic),
6.90-7.00 (m, 4H, aromatic), 6.70-6.74 (m, 4H, a), 4.73 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H,
Bn-2, Jgem = 11.6 Hz),
4.47 (d, 1H, Bn-1’, Jgem =
12.1 Hz), 4.41 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.1 Hz), 4.36 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.34 (d, 1H, Bn-3’, Jgem
= 11.1 Hz), 3.91 (dd, 1H, H-3, J2,3
= 5.8 Hz, J3,4 = 5.8 Hz),
3.67-3.79 (m, 9H, H-2, H-4, H-5, OMex2), 3.52 (dd, 1H, H-1, J1,2 = 3.4 Hz, Jgem = 10.6 Hz), 3.33-3.39
(m, 1H, H-6), 3,32 (dd, 1H, H-1’, J1’,2
= 5.3 Hz, Jgem = 10.6 Hz),
3.23 (dd, 1H, H-6’, J5,6’ =
3.9 Hz, Jgem = 9.7 Hz); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 158.36, 144.93, 143.53, 138.28, 138.08, 136.07, 135.97, 130.10,
128.64, 128.34, 128.21, 128.10, 128.01, 127.83, 127.74, 127.47, 127.34, 127.27,
127.02, 126.66, 113.05, 87.15, 86.21, 79.22, 78.95, 78.77, 74.55, 74.06, 72.04,
63.72, 63.24, 62.46, 55.08; IR (KBr) 3087, 3061, 3032, 2932, 2836, 2097, 1607,
1584, 1509, 1449, 1251, 1176, 1031, 831, 751, 696 (cm-1).
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−１−O−トリチル−D−グルシトールの合成
上記で合成した、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２−デオキシ−６−O−ジメトキシトリチル−１−O−トリチル−D−グルシトール（2.47
g, 2.42 mmol）
のテトラヒドロフラン（8.00 mL）溶液に、室温下、酢酸（16.0 mL）と水（4.00
mL）を加えた。反応溶液を室温下24時間撹拌した後、反応溶液を、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に加えた。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた化合物の塩化メチレン（15.0 mL）溶液にトリエチルアミン（(2.02 mL, 14.5 mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（562 mL,
7.26 mmol）
を氷冷下加えた。反応溶液を室温下１時間撹拌した後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた化合物のジメチルホルムアミド（15.0 mL）溶液に炭酸セシウム
(3.15 g, 9.68 mmol)を加え、続いて、２−ニトロベンゼンスルホンアミド (979 mg, 4.84 mmol)を室温下加えた。反応溶液を80℃で20時間撹拌した後、反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 70 : 30）することにより、下記式（１８）：
（１８）
にて表される、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−１−O−トリチル−D−グルシトール(1.26
g, 1.52 mmol, 3 steps 63%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]19 D
-5.4 (c 1.11, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, 1H, a, Ja,b = 7.7 Hz), 7.78 (d, 1H,
d, Jc,d = 7.7 Hz), 7.63
(dd, 1H, c, Jb,c = 7.7 Hz,
Jc,d = 7.7 Hz), 7.55 (dd,
1H, b, Ja,b = 7.7 Hz, Jb,c = 7.7 Hz), 7.11-7.41 (m,
30H, aromatic), 5.69 (dd, 1H, 6-NH, J6,NH
= 5.8 Hz, J6’,NH = 5.8
Hz), 4.59 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.58 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.1 Hz), 4.49 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.38 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.6 Hz), 4.32 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.31 (d, 1h, Bn-3’, Jgem
= 11.6 Hz), 3.76 (dd, 1H, H-4, J3,4
= 5.3 Hz, J4,5 = 4.3 Hz),
3.68 (dd, 1H, H-3, J2,3 =
4.3 Hz, J3,4 = 5.3 Hz),
3.59 (m, 1H, H-5), 3.55 (m, 1H, H-2), 3.36 (m, 2H, H-1, H-1’), 3.30 (m, 2H,
H-6, H-6’); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 147.93, 143.35, 137.68,
137.55, 137.02, 133.36, 133.31, 132.60, 130.97, 128.54, 128.51, 128.30, 128.28,
127.94, 127.84, 127.70, 127.21, 125.27, 87.23, 78.45, 78.43, 78.22, 74.57,
74.55, 71.82, 62.99, 62.17, 43.33; IR (KBr) 3345, 3089, 3064, 3032, 2879, 2098,
1539, 1361, 1070, 748, 699 (cm-1).
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−１−O−トリチル−D−グルシトールの合成
上記で合成した、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−１−O−トリチル−D−グルシトール(178
mg, 0.215 mmol) のアセトニトリル（3.00mL）溶液に炭酸セシウム
(84.1 mg, 0.258 mmol) を加え、続いてベンゼンチオール(33.2 mL,
0.323 mmol)を室温下加えた。反応溶液を室温下2時間撹拌した後、反応溶液をセライトを用いてろ過した。得られた溶液を減圧下濃縮した。
得られた化合物を１、４−ジオキサン（2.00 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(200 mL)混合溶媒に溶解させた後、二炭酸ジターシャリーブチル(70.5
mg, 0.323 mmol) を室温下加えた。反応溶液を室温下１時間撹拌させた後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 80
: 20）することにより、下記式（１９）：
（１９）
にて表される、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−１−O−トリチル−D−グルシトール(151
mg, 0.184 mmol, 2 steps 86%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]26 D
+14.4 (c 0.95, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.05-7.42 (m, 30H,
aromatic), 4.84 (m, 1H, 6-NH), 4.65 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.63 (d, 1H, Bn-2, Jgem = 11.1 Hz), 4.54 (d, 1H, Bn-3, Jgem = 11.6 Hz), 4.48 (d, 1H, Bn-3’, Jgem = 11.6 Hz), 4.45 (d, 1H,
Bn-1’, Jgem = 11.1 Hz),
4.42 (d, 1H, Bn-2’, Jgem =
11.1 Hz), 3.79-3.80 (m, 1H, H-3), 3.69-3.72 (m, 2H, H-4, H-5), 3.56 (ddd, 1H,
H-2, J2,3 = 4.8 Hz, J1,2 = 4.3 Hz, J1’,2 = 4.3 Hz), 3.44-3.48
(m, 1H, H-1), 3.40 (dd, 1H, H-6, Jgem
= 9.2 Hz, J6,NH = 6.8 Hz),
3.30-3.36 (m, 2H, H-1’, H-6), 1.43 (s, 9H, t-Bu);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 155.99, 143.46, 138.05,
137.80, 128.58, 128.45, 128.28, 128.18, 128.02, 127.86, 127.80, 127.62, 127.53,
127.08, 87.08, 79.65, 79.13, 78.94, 78.05, 74.86, 74.71, 71.30, 63.27, 62.30,.
40.01, 28.35; IR (KBr) 3089, 3063, 2977, 2876, 2097, 1713, 1496, 1068, 747, 697
(cm-1).
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−D−グルシトールの合成
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−１−O−トリチル−D−グルシトール(544 mg, 0.664 mmol, 1.00 eq.) のメタノール（5.00 mL）溶液に１０−カンファースルホン酸 (15.4 mg, 0.0664 mmol) を室温下加えた。反応溶液を室温下、２４時間撹拌させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 55 : 45）することにより、下記式（２０）：
（２０）
にて表される、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−D−グルシトール(344 mg, 0.597
mmol, 90%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+47.8 (c 1.07, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.25-7.36 (m, 15H,
aromatic), 4.89 (m, 1H, 6-NH), 4.78 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.77 (d, 1H, Bn-2, Jgem = 11.6 Hz), 4.67 (d, 1H, Bn-1’, Jgem = 11.1 Hz), 4.63 (d, 1H,
Bn-2’, Jgem = 11.6 Hz),
4.56 (m, 2H, Bn-3, Bn-3’), 3.94 (dd, 1H, H-4, J3,4 = 3.4 Hz, J4,5
= 5.8 Hz), 3.71-3.76 (m, 3H, H-1, H-1’, H-3), 3.64 (ddd, 1H, H-5, J4,5 = 5.8 Hz, J5,6 = 3.9 Hz, J5,6’ = 3.9 Hz), 3.52 (ddd,
1H, H-2, J1,2 = 5.3 Hz, J1’,2 = 5.3 Hz, J2,3 = 5.3 Hz), 3.44 (br-dd,
1H, H-6, J5,6 = 3.9 Hz, Jgem = 14.5 Hz), 3.34 (br-dd,
1H, H-6’, J5,6’ = 3.9 Hz, Jgem = 14.5 Hz), 2.32 (m, 1H,
OH), 1.42 (s, 9H, t-Bu); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 156.13, 138.00, 137.78, 137.71, 128.48, 128.43, 128.40, 128.12,
127.97, 127.89, 127.83, 127.79, 79.43, 79.00, 78.26, 75.03, 74.58, 71.70,
63.49, 62.08, 40.26, 28.35; IR (KBr) 3431, 2978, 2932, 2111, 1694, 1498, 1254,
1169, 1060, 736, 698 (cm-1).
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−D−グルコン酸 アリルの合成
２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−D−グルシトール(299 mg, 0.518 mmol) の塩化メチレン (3.00 mL) 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.50 mL) を加えた。続いて、テトラメチルピペリジノオキシ（1.00 mg）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.00 mg)と 臭化カリウム（1.00
mg）を加え 5%次亜塩素酸水溶液（2.96 mL） を氷冷下加えた。氷冷下30分反応させた後、反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いだ。 水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた化合物をジメチルホルムアミド（5.00 mL）溶液に、炭酸水素ナトリウム (218 mg, 2.59 mmol, 5.00 eq.) と臭化アリル(107
mL, 1.24 mmol) を氷冷下加えた。反応溶液を室温下６時間撹拌した後、反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 75 : 25）することにより、下記式（２１）：
（２１）
にて表される、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−D−グルコン酸 アリル (239 mg, 0.379
mmol, 2 stops 73%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]24 D
+17.5 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.20-7.32 (m, 15H,
aromatic), 5.83 (dddd, 1H, b, Ja,b
= 5.8 Hz, Jb,c =
17.4 Hz, Jb,d = 10.6 Hz),
5.30 (dd, 1H, c, Jb,c =
17.4 Hz, Jc,d = 1.0 Hz),
5.21 (d, 1H, d, Jb,d =
10.6 Hz), 4.83 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.6 Hz), 4.80 (m, 1H, 6-NH), 4.75 (d, 1H, Bn-2, Jgem = 10.6 Hz), 4.71 (d, 1H, Bn-2’, Jgem = 10.6 Hz), 4.60 (d, 1H,
Bn-3, Jgem = 11.6 Hz),
4.57-4.63 (m, 1H, a), 4.56 (d, 1H, Bn-3’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.54 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.49 (dd, 1H, a’, Ja’,b
= 5.8 Hz, Jgem = 13.0 Hz),
4.17 (dd, 1H, H-3, J2,3 =
2.4 Hz, J3,4 = 7.7 Hz),
4.06 (m, 1H, H-2), 3.95 (dd, 1H, H-4, J3,4
= 7.7 Hz, J4,5 = 4.8
Hz), 3.62 (m, 1H, H-5), 3.39-3.42 (m, 2H, H-6, H-6’), 1.42 (s, 9H, t-Bu); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
d 168.31, 155.89,
137.79, 137.39, 131.00, 128.32, 128.23, 128.18, 128.12, 127.95, 127.87, 127.77,
127.66, 127.49, 127.39, 127.29, 127.17, 119.31, 81.20, 79.31, 79.06, 78.18,
75.10, 74.94, 71.52, 66.31, 62.82, 39.94, 28.20; IR (KBr) 3436, 3032, 3007,
2979, 2933, 2113, 1749, 1713, 1498, 1173, 737, 698 (cm-1); HRMS
(ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 653.2946, found 653.2946.
３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリルの合成
上記で合成した、２−アジド−３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−D−グルコン酸 アリル (1.40
g, 2.22 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、水（2.00
mL）とトリフェニルホスフィン(873 mg, 3.33 mmol) を室温下加えた。反応溶液を60℃で8時間反応させた後、反応溶液に飽和炭酸水素化ナトリウム(3.00 mL) とクロロ炭酸９−フルオレニルメチル(861 mg, 3.33 mmol) を室温下加えた。反応溶液を室温下１時間撹拌した後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 75 : 25）することにより下記式（２２）：
（２２）
にて表される、３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル (1.68
g, 2.03 mmol, 91%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
-0.9 (c 0.99, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74-7.76 (m, 2H, fmoc),
7.58-7.64 (m, 2H, fmoc), 7.18-7.47 (m, 19H, aromatic), 5.82 (dddd, 1H, d, Jc,d = 5.8 Hz, Jd,e = 17.4 Hz, Jd,f = 10.1 Hz), 5.69 (br-d,
1H, 2-NH, J2,NH = 9.2 Hz),
5.29 (d, 1H, e, Jd,e =
17.4 Hz), 5.20 (d, 1H, f, Jd,f
= 10.1 Hz), 4.97 (m, 1H, 6-NH), 4.76 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.69 (m, 2H, Bn-2, Bn-2’), 4.61-4.66 (m,
1H, H-2), 4.56-4.58 (m, 2H, Bn-3, c), 4.46-4.51 (m, 4H, Bn-1’, Bn-3’, b, c’),
4.32 (dd, 1H, a, Ja,b =
10.1 Hz, Jgem = 7.7 Hz),
4.19-4.26 (m, 2H, H-3, a’), 3.82 (m, 1H, H-4), 3.68-3.69 (m, 1H, H-5),
3.41-3.50 (m, 2H, H-6, H-6’), 1.33 (s, 9H, t-Bu);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.24, 156.59, 156.00,
143.90, 143.51, 141.22, 141.19, 137.99, 137.73, 137.68, 131.34, 128.33, 128.12,
127.86, 127.80, 127.71, 127.66, 127.02, 125.11, 124.97, 119.92, 119.18, 79.79,
79.32, 79.05, 78.26, 75.07, 75.03, 71.50, 67.33, 66.24, 56.01, 47.02, 39.74,
28.32; IR (KBr) 3436, 3032, 2978, 2932, 1715, 1505, 1171, 1068, 741 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 849,3722, found 849.3722.
（実施例２）３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリルの合成
３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル (1.68
g, 2.03 mmol)１、４−ジオキサン溶液に室温下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸/１、４−ジオキサン(15.0
ml) 溶液を加えた。 反応溶液を室温下１時間反応させた後、減圧下濃縮した。
得られた化合物を塩化メチレン（10.0 ml）に溶解し、ビスホスホン酸誘導体(1.33 g, 2.23 mmol) とジイソプロピルエチルアミン(1.06 mL, 6.10 mmol) とHATU
(1.16 g, 3.05 mmol, 1.50 eq.)を室温で加えた。反応溶液を室温下１時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（２３）：
（２３）
にて表される、３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル(2.01 g, 1.54 mmol, 2 steps
87%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]23 D
+2.7 (c 0.94, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.71-7.74 (m, 2H, fmoc), 7.55-7.61
(m, 2H, fmoc), 7.18-7.44 (m, 39H, aromatic), 5.89 (dd, 1H, 6-NH, J6,NH = 9.2 Hz, J6’,NH = 4.8 Hz), 5.80 (dddd,
1H, f, Je,f = 5.8 Hz, Je’,f = 6.3 Hz, Jf,g = 17.4 Hz, Jf,h = 10.1 Hz), 5.68 (d, 1H,
2-NH, J2,NH = 10.1 Hz),
5.27 (d, 1H, g, Jf,g =
17.4 Hz), 5.18 (d, 1H, h, Jf,h =
10.1 Hz), 4.92-5.07 (m, 8H, P-Bn), 4.75 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 10.6 Hz), 4.68 (d, 1H, Bn-2, Jgem = 11.1 Hz), 4.62 (d, 1H, H-2, J2,3 = 8.7 Hz), 4.60 (d, 1H, Bn-2’, Jgem = 11.1 Hz), 4.55 (dd, 1H, e, Je,f = 5.8 Hz, Jgem
= 13.0 Hz), 4.46 (dd, 1H, e’, Je’,f
= 6.3 Hz, Jgem = 13.0 Hz),
4.46 (d, 1H, Bn-1’, Jgem =
10.6 Hz), 4.45-4.49 (m, 1H, c), 4.42 (d, 1H, Bn-3, Jgem = 11.6 Hz), 4.38 (d, 1H, Bn-3’, Jgem = 11.6 Hz), 4.27 (dd,
1H, c, Jc,d = 7.2 Hz, Jgem = 10.1 Hz), 4.18 (m, 1H,
d), 4.12-4.14 (m, 1H, H-3), 3.76 (dd, 1H, H-4, J3,4 = 8.2 Hz, J4,5
= 4.3 Hz), 3.59-3.61 (m, 1H, H-5), 3.43-3.57 (m, 2H, H-6, a), 3.31 (ddd,
1H, H-6’, J5,6’ = 4.8 Hz, J6’NH = 4.8 Hz, Jgem = 9.2 Hz), 2.58 (ddt,
2H, b, Ja,b = 6.8 Hz, Jgem = 9.2 Hz, Jb,P = 15.9 Hz); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.13, 169.11 (t, JC,P
= 8.4 Hz), 156.62, 143.85, 143.50, 141.23, 137.89, 137.65, 137.60,
136.12, 136.07, 136.01, 131.31, 128.41, 128.35, 128.24, 128.15, 128.06, 128.02,
127.91, 127.83, 127.66, 127.07, 127.03, 125.13, 124.97, 119.93, 119.37, 79.48,
79.43, 77.66, 75.12, 75.01, 71.40, 68.23 (d, JC,P = 6.1 Hz), 67.96 (d, JC,P = 6.1 Hz), 67.31, 66.34, 56.00, 47.01, 38.91, 32.66
(t, JCa,P = 135 Hz),
31.72; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.31; IR (KBr) 3300, 3065, 3033,
2949, 1728, 1674, 1455, 1252, 1008, 738, 697 (cm-1); HRMS (ESI-TOF)
[M+H]+ calcd. 1325.4664, found 1325.4644.
（実施例３）３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウムの合成
３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル (1.63 g, 1.25 mmol) のテトラヒドロフラン(30.0
mL) 溶液にメチルアニリン (142 mL,
1.31 mmol, 1.05 eq.)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(144 mg, 0.125 mmol, 0.10 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下2.5時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒メタノール：0.5%ジメチルエチルアミンのクロロホルム溶液 97 : 3 ）で精製することによって、下記式（２４）：
（２４）
にて表される、３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウム(1.59 g, 1.25 mmol,
95%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]19 D
-7.7 (c 0.99, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.58-7.74 (m, 4H, fmoc),
7.05-7.45 (m, 39H, aromatic), 6.27 (br-s, 1H, 6-NH), 5.86 (d, 1H, 2-NH, J2,NH = 8.7 Hz), 4.96-5.05
(m, 8H, P-Bn), 4.78 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.46 (m, 2H, Bn-3, Bn-3’), 4.33 (d, 1H, H-2, J2,3 = 8.2 Hz), 4.19-4.30 (m, 4H, H-3, c, c’, d), 3.94
(dd, 1H, H-4, J3,4 = 8.7
Hz, J4,5 = 1.4 Hz), 3.85
(m, 1H, H-5), 3.68 (br-dd, 1H, H-6, J5,6
= 5.3 Hz, Jgem =
13.0 Hz), 3.54 (ddt, 1H, a, Ja,b
= 5.3 Hz, Ja,b’ =
5.3 Hz, Ja,P = 23.7 Hz),
3.41 (br-dd, 1H, H-6’, J5,6’
= 4.3 Hz, Jgem = 13.0 Hz),
2.85 (q, 2H, f, Jf,g = 7.2
Hz), 2.57-2.63 (m, 2H, b), 2.52 (s, 6H, e), 1.18 (t, 3H, g, Jf,g = 7.2 Hz); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 174.45, 168.88 (t, JC,P
= 7.6 Hz), 156.84, 144.12, 138.60, 138.27, 136.33, 136.09, 136.04,
131.98, 128.99, 128.73, 128.38, 128.25, 128.20, 128.15, 128.01, 127.91, 127.79,
127.79, 127.75, 127.53, 127.46, 127.42, 126.98, 126.85, 125.29, 125.14, 119.80,
81.04, 81.00, 75.25, 71.17, 68.24 (d, JC,P
= 4.6 Hz), 67.99 (d, JC,P =
6.1 Hz), 67.07, 56.17, 51.78, 47.05, 41.50, 39.10, 32.47 (t, JCa,P = 135 Hz), 31.51, 9.24;
31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.35; IR (KBr) 3304, 3065,
3034, 2948, 2894, 1721, 1673, 1498, 1455, 1250, 998, 736, 698 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 1285,4351, found 1285.4351.
（実施例４）１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトールの合成
２−アジド−２−デオキシ−６−O−トリチル−D−グルシトールの合成
ターシャリーブチルジメチルシリル ３、４、６−O−トリアセチル−２−アジド−２−デオキシ−b−D−グリコシド (5.00
g, 11.2 mmol, 1.00 eq.)をメタノール（50mL）に溶解させた溶液に、ナトリウム(10 mg, 5.60 mmol)を入れ、室温下５．５時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、トルエンを用いて残存するメタノールを共沸除去した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物をピリジン（50mL）に溶解させた溶液に、塩化トリチル(4.68 g, 16.8 mmol, 1.50 eq.)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物をピリジン（25mL）に溶解した溶液にフッ化水素−ピリジン溶液(2.5 mL) を０℃で加え、そのまま氷冷下、６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和食塩水に反応溶液を注いた。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を1M 塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物を乾燥エタノール(20mL)に溶解させ、その溶液を、水素化ホウ素ナトリウム (507 mg, 13.4 mmol, 1.20 eq.)のエタノール（40mL）懸濁液に氷冷下滴下した。滴下終了後、氷冷下、34時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、氷冷下、飽和塩化アンモウニム溶液に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒クロロホルム：メタノール 94 : 6）することにより、下記式（２５）：
（２５）
にて表される、２−アジド−２−デオキシ−6−O−トリチル−D−グルシトール(4.40
g, 9.79 mmol, 4 steps 87%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
-1.5 (c 1.28, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.24-7.48 (m, 15H,
aromatic), 3.93 (dd, 1H, H-3, J2,3
= 4.8 Hz, J3,4 = 5.3 Hz),
3.81-3.85 (m, 3H, H-1, H-1’, H-5), 3.69 (dd, 1H, H-4, J3,4 = 5.3 Hz, J4,OH
= 5.8 Hz), 3.63 (dd, 1H, H-2, J1,2
= 4.6 Hz, J2,3 = 4.8 Hz),
3.39 (dd, 1H, H-6, J5,6 =
4.8 Hz, Jgem = 9.7 Hz),
3.34 (dd, 1H, H-6’, J5,6’
= 5,8 Hz, Jgem = 9.7 Hz),
2.98 (d, 1H, 4-OH, J4,OH =
5.8 Hz), 2.92 (d, 1H, 3-OH, J3,OH
= 5.8 Hz), 2.64 (d, 1H, 5-OH, J5,OH
= 5.8 Hz), 2.30 (t, 1H, 1-OH, J1,OH
= 5.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 143.44, 128.51, 127.93,
127.22, 87.18, 71.34, 71.04, 69.86, 65.17, 64.84, 61.72; IR (KBr) 3378, 2109,
1449, 1074, 748, 708 (cm-1).
２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−デオキシ−6−O−トリチル−D−グルシトールの合成
55％水素化ナトリウム(355
mg, 14.8 mmol, 6.00 eq.)を乾燥ヘキサンを用いて洗浄した。２−アジド−２−デオキシ−6−O−トリチル−D−グルシトール(355
mg, 14.8 mmol, 6.00 eq.)の乾燥ジメチルホルムアミド（15.0 mL）溶液を、洗浄水素化ナトリウムに氷冷下ゆっくり滴下した。氷冷下、30分反応させた後、臭化ベンジル (1.42 mL, 11.9 mmol, 4.80
eq.)とヨウ化テトラノルマルブチルアンモニウム を氷冷下加えた。反応溶液を室温下２時間撹拌した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた化合物をテトラヒドロフランとメタノールに溶解させ、１０−カンファースルホン酸を室温下、加えた。室温下反応を進行させ、反応終了後、中和するに十分量のトリエチルアミンを加えた。減圧下、反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル 75:25）で精製することにより、下記式（２６）：
（２６）
にて表される、２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−デオキシ−6−O−トリチル−D−グルシトール(1.37 g, 2.41
mmol, 2 steps 98%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]16 D
+11.6 (c 1.22, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.26-7,40 (m,
20H, aromatic), 4.76 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.71 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.1 Hz), 4.66 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.58 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.58 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.6 Hz), 4.52 (d, 1H, Bn-3’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.43 (m, 2H, Bn-4, Bn-4’), 3.92 (dd, 1H, H-4, J3,4 = 4.4 Hz, J4,5
= 5.3 Hz), 3.77-3.87 (m, 2H, H-6, H-6’), 3.73 (dd, 1H, H-3, J2,3 = 5.8 Hz, J3,4 = 4.4 Hz), 3.62-3.69 (m,
2H, H-2, H-5), 3.55 (d, 2H, H-1, H-1’, J1,2
= 5.8 Hz), 2.10 (dd, 1H, 6-OH, J6,OH
= 5.8 Hz, J6’,OH = 6.3
Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 137.98, 137.88, 137.75,
137.58, 128.5, 128.40, 128.38, 128.35, 128.12, 127.89, 127.83, 127.77, 127.70,
79.68, 78.94, 78.71, 74.79, 74.54, 73.26, 71.67, 69.38, 61.77, 60.81; IR (KBr)
3469, 3089, 3065, 3032, 2869, 2098, 1497, 1454, 1093, 1067, 736, 697 (cm-1).
２−アジド−１、２、３、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−デオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−D−グルシトールの合成
上記で合成した、２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−デオキシ−6−O−トリチル−D−グルシトール(2.64
g, 4.65 mmol, 1.00 eq.)の塩化メチレン（25mL）溶液にトリエチルアミン
(1.42 mL,
10.2 mmol, 2.20 eq.)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(396 mL,
5.12 mmol, 1.10 eq.)を氷冷下加えた。反応溶液を室温下1時間撹拌した後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた化合物のジメチルホルムアミド（25.0mL）溶液に炭酸セシウム(6.06
g, 18.6 mmol, 4.00 eq.)を加え、続いて、２−ニトロベンゼンスルホンアミド (1.88 g, 9.30 mmol, 2.00 eq.)を室温下加えた。反応溶液を80℃で10時間撹拌した後、反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 75 : 25）することにより、下記式（２７）：
（２７）
にて表される、２−アジド−１、２、３、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−デオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−D−グルシトール(2.76 g, 3.67 mmol, 2 steps 79%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]15 D
+13.7 (c 0.93, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.98 (d, 1H, a, Ja,b = 7.7 Hz), 7.77 (d, 1H,
d, Jc,d = 7.7 Hz), 7.63
(dd, 1H, c, Jb,c = 7.2 Hz,
Jc,d = 7.7 Hz), 7.55 (dd,
1H, b, Ja,b = 7.7 Hz, Jb,c = 7.2 Hz), 7.23-7.36 (m,
20H, aromatic), 5.73 (dd, 1H, NH, J6,NH
= 5.3 Hz, J6’,NH = 5.8
Hz), 4.70 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.68 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.1 Hz), 4.59 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.56 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.44 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.1 Hz), 4.44 (m, 2H, Bn-4, Bn-4’), 4.39 (d, 1H, Bn-3’, Jgem = 11.1 Hz), 3.89 (dd, 1H, H-4, J3,4 = 4.3 Hz, J4,5
= 4.3 Hz), 3.63-3.68 (m, 2H H-3, H-5), 3.56 (m, 3H, H-1, H-1’, H-2), 3.35 (m,
2H, H-6, H-6’); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 147.84, 137.67, 137.63,
137.46, 137.05, 133.37, 133.25, 132.55, 130.84, 128.42, 128.38, 128.02, 127.92,
127.89, 127.80, 127.72, 127.67, 125.19, 78.38, 78.35, 78.25, 74.62, 74.41,
73.20, 71.92, 69.11, 61.17, 43.40; IR (KBr) 3345, 3090, 3065, 3032, 2870, 2100,
1539, 1362, 1171, 1092, 739, 699 (cm-1).
６−アミノ−２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−D−グルシトールの合成
２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−デオキシ−６−（２−ニトロベンジルスルホニルアミノ）−D−グルシトール(2.69
g, 3.58 mmol, 1.00 eq.)のアセトニトリル（30.0mL）溶液に炭酸セシウム(1.40
g, 4.30 mmol, 1.20 eq.) を加え、続いてベンゼンチオール(442 mL,
4.30 mmol, 1.20 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下二時間撹拌した後、反応溶液をセライトを用いてろ過した。得られた溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：0.5% イソプロピルアミンのメタノール溶液 97 : 3）することにより、下記式（２８）：
（２８）
にて表される、６−アミノ−２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−D−グルシトール (1.78 g, 3.14 mmol, 88%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]18 D
+26.6 (c 1.22, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.24-7.30 (m, 20H,
aromatic), 4.77 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.75 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.6 Hz), 4.68 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.55 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.55 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.6 Hz), 4.54 (d, 1H, Bn-3’, Jgem
= 11.6 Hz), 4.43 (m, 2H, Bn-4, Bn-4’), 3.93-3.96 (m, 1H, H-4), 3.70-3.73 (m,
1H, H-3), 3.62-3.67 (m, 1H, H-2), 3.55-3.60 (m, 2H, H-1, H-1’), 3.51-3.55 (m,
1H, H-5), 2.97 (dd, 1H, H-6, J5,6
= 5.8 Hz, Jgem = 13.5 Hz),
2.89 (dd, 1H, H-6’, J5,6’
= 3.9 Hz, Jgem = 13.5 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 138.25, 138.01, 137.55,
128.37, 128.25, 127.98, 127.79, 127.69, 127.63, 127.57, 81.46, 78.91, 78.62,
74.84, 74.14, 73.20, 71.66, 69.42, 61.69, 41.38; IR (KBr) 3031, 2866, 2098,
1454, 1093, 1068, 736, 698 (cm-1).
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトールの合成
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−D−グルシトール(1.36
g, 2.40 mmol, 1.00 eq.)を１、４−ジオキサン（12.0 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)混合溶媒に溶解させた後、二炭酸ジターシャリーブチル (550 mg, 2.52 mmol, 1.05 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下1時間撹拌させた後、反応溶液を氷冷下水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 80 : 20）することにより、目的物−２−アジド−１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−D−グルシトール(1.60
mg, 2.40 mmol, quant.)を得た。
得られた化合物の一部(952 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.)を、テトラヒドロフラン（50 mL）に溶解させ、室温下、水（1.00 mL）とトリフェニルホスフィン(564
mg, 2.15 mmol, 1.50 eq.)を室温下加えた。60℃で10時間撹拌した後、反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4.00 mL)とクロロ炭酸９−フルオレニルメチルエステル(406 mg, 1.57 mmol, 1.10 eq.)を加えた。室温下２時間反応させた後、反応溶液を水に注いだ。水層を２度、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル 75 : 25）することにより、下記式（２９）：
（２９）
にて表される、１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール(1.14
g, 1.32 mmol, 93%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]19 D
+15.8 (c 0.985, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.72-7.74 (m, 2H,
fmoc, J = 7.7 Hz), 7.54-7.57 (m, 2H,
fmoc), 7.11-7.38 (m, 24H, aromatic), 5.18 (d, 1H, 2-NH, J2,NH = 9.1 Hz), 5.01 (m, 1H, 6-NH), 4.79 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.73 (d, 1H,
Bn-2, Jgem = 11.1 Hz),
4.66 (d, 1H, Bn-2’, Jgem =
11.1 Hz), 4.54 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.6 Hz), 4.46-4.56 (m, 2H, Bn-3’, Bn-4), 4.43 (d, 1H, Bn-1’, Jgem = 11.1 Hz), 4.42 (d, 1H,
Bn-4’, Jgem = 10.1 Hz), 4.33-4.43
(m, 2H, a, a’), 4.17 (t, 1H, b, Ja,b
= 6.8 Hz), 4.06-4.12 (m, 1H, H-2), 3.88-3.90 (m, 1H, H-3), 3.79-3.83 (m, 1H,
H-4), 3.69-3.70 (m, 1H, H-5), 3.52 (m, 1H, H-6), 3.39-3.47 (m, 3H, H-1, H-1’,
H-6’), 1.42 (s, 9H, t-Bu); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 156.16, 156.04, 143.86, 141.29, 138.38, 138.21, 138.15, 137.95,
128.38, 128.33, 128.21, 127.97, 127.80, 127.73, 127.66, 127.58, 127.01, 125.00,
124.94, 119.96, 80.63, 78.99, 78.43, 75.43, 74.96, 72.96, 71.45, 69.26, 66.83,
51.43, 47.21, 39.94, 28.39; IR (KBr) 3437, 3031, 2977, 2868, 1715, 1505, 1453,
1089, 740, 698 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 885.4085,
found 885.4085.
（実施例５）１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-アセチルアミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトールの合成
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール(500
mg, 0.579 mmol, 1.00 eq.) の １、４−ジオキサン溶液(2.50 mL)に室温下4
M 塩酸/１、４−ジオキサン(7.50 mL) 溶液を加えた。 反応溶液を室温下2時間反応させた後、減圧下濃縮した。
得られた化合物を塩化メチレン（10.0 ml）に溶解し、ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-酢酸 (480 mg, 0.637 mmol, 1.10 eq.)とジイソプロピルエチルアミン(604 mL, 3.47 mmol, 6.00 eq.) and
HATU (330 mg, 0.869 mmol, 1.50 eq.)を室温で加えた。反応溶液を室温下2時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３０）：
（３０）
にて表される、１、３、４、５−テトラ−Ｏ−ベンジル−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール (868 mg, 0.579 mmol, 2 steps
98%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
+9.7 (c 1.20, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (dd, 1H, 6-NH, J6,NH = 5.3 Hz, J6’,NH = 5.3 Hz), 7.70-7.72
(m, 2H, fmoc), 7.51-7.54 (m, 2H, fmoc), 7.09-7.36 (m, 44H, aromatic), 5.24 (d,
1H, 2-NH, J2,NH = 9.7 Hz),
5.04-5.07 (m, 8H, ex4), 4.82 (d, 1H, Bn-1, Jgem
= 11.1 Hz), 4.79 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.1 Hz), 4.69 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.1Hz), 4.52 (m, 2H, Bn-3, Bn-3’), 4.47 (d, 1H, Bn-4, Jgem = 12.1 Hz), 4.44 (d, 1H, Bn-1’, Jgem 11.1 Hz), 4.42 (d, 1H,
Bn-4’, Jgem = 12.1 Hz),
4.37 (dd, 1H, f, Jf,g =
7.2 Hz, Jgem = 10.6 Hz),
4.28 (dd, 1H, f’, Jf’,g =
6.8 Hz, Jgem = 10.6 Hz),
4.18-4.24 (m, 1H, H-2), 4.14 (dd, 1H, g, Jf,g
= 7.2 Hz, Jf’,g = 6.8 Hz),
3.90-3.93 (m, 3H, H-3, H-4, H-5), 3.66 (br-ddd, 1H, H-6, J5,6 = 3.4 Hz, J6.NH
= 5.3 Hz, Jgem = 13.0 Hz),
3.57 (br-ddd, 1H, H-6’, J5,6’
= 5.8 Hz, J6’,NH = 5.3 Hz,
Jgem = 13.0 Hz), 3.44-3.47
(m, 10H, H-1, H-1’, a), 3.08 (s, 2H, d), 2.71-2.72 (m, 4H, x2b), 2.52-2.55 (m,
4H, cx2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.76, 170.80, 156.07,
143.90, 141.21, 138.69, 138.47, 138.31, 137.99, 135.62, 128.49, 128.28, 128.25,
128.17, 127.82, 127.78, 127.64, 127.57, 127.54, 127.50, 127.34, 126.97, 125.01,
124.95, 119.87, 80.48, 79.19, 77.67, 75.36, 74.63, 72.89, 71.70, 69.40, 66.76,
66.16, 58.54, 54.97, 53.30, 51.89, 51.44, 47.16, 39.36 ; IR (KBr) 3305, 3033,
2948, 2865, 1745, 1668, 1498, 1454, 1172, 1128, 741, 698 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 1498.6897, found 1498.6897.
（実施例６）１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトールの合成
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール (200
mg, 0.232 mmol, 1.00 eq.) の１、４−ジオキサン溶液(700 mL)に、室温下４ｍｏｌ／Ｌ
塩酸/１、４−ジオキサン(2.10 mL)溶液を加えた。 反応溶液を室温下2時間反応させた後、減圧下濃縮した。
得られた化合物を塩化メチレン（3.00ml）に溶解し、３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−プロピオン酸(152 mg, 0.255 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(121 mL, 0.696 mmol, 3.00 eq.)およびHATU
(132 mg, 0.348 mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温下2時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物を得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３０）：
（３１）
にて表される、１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール (311 mg, 0.232 mmol, quant.)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+12.9 (c 1.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.72 (d, 2H, fmoc,
J = 7.7 Hz), 7.52-7.56 (m, 2H, fmoc),
7.05-7.36 (m, 44H, aromatic), 5.91 (m, 1H, 6-NH), 5.14 (d, 1H, 2-NH, J2,NH = 9.7 Hz), 4.93-5.07
(m, 8H, P-Bn), 4.78 (d, 1H, Bn, Jgem
= 10.6 Hz), 4.68 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.1 Hz), 4.63 (d, 1H, Bn, Jgem
= ;11.1 Hz), 4.36-4.46 (m, 6H, Bnx5, c), 4.32 (dd, 1H, c’, Jc’,d = 6.8 Hz, Jgem
= 10.1 Hz), 4.14 (dd, 1H, d, Jc,d
= 6.3 Hz, Jc’,d =
6.8 Hz), 4.02-4.08 (m, 1H, H-2), 3.77-3.88 (m, 2H, H-3, H-4), 3.51-3.62 (m, 2H,
H-5, H-6), 3.41-3.56 (m, 1H, a), 3.35-3.44 (m, 2H, H-1, H-1’), 3.27 (ddd, 1H,
H-6’, J5,6’ = 4.8 Hz, Jgem = 14.0 Hz), 2.45-2.65
(m, 2H, b); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.89 (t, JC,P = 7,6 Hz), 156.10,
143.67, 143.62, 141.13, 138.13, 137.96, 137.83, 137.66, 136.01, 135.96, 135.90,
128.31, 128.25, 128.12, 127.92, 127.82, 127.77, 127.73, 127.59, 127.54, 126.89,
124.84, 124.75, 119.83, 80.30, 77.63, 77.24, 75.29, 74.83, 72.84, 71.25, 69.00,
68.15, 68.12, 67.90 (d, JC,P =
4.6 Hz), 67.85 (d, JC,P =
4.6 Hz), 67.82, 66.65, 51.34, 47.03, 38.95, 32.51 (t, JCa,P = 135 Hz), 31.59; 31P NMR (160 MHz,
CDCl3) d
24.58,
24.37; IR (KBr) 3305, 3065, 3033, 2947, 2893, 1723, 1674, 1498, 1455, 1251,
998, 738, 697 (cm-1).
（実施例７）３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-アセチルアミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリルの合成
３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル (48.9
mg, 0.0567 mmol) の１、４−ジオキサン溶液(600 mL)に、室温下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸/１、４−ジオキサン(1.80 mL)溶液を加えた。 反応溶液を室温下1時間反応させた後、減圧下濃縮した。
得られた化合物を塩化メチレン（2.0ml）に溶解し、ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-酢酸 (47.0 mg, 0.0624 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(29.6 mL, 0.170 mmol) とHATU(32.4
mg, 0.0851 mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温下1時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３１）：
（３２）
にて表される、３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-アセチルアミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル(74.4 mg, 0.0509 mmol, 90%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+0.5 (c 0.92, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.07 (m, 1H, H-6NH), 7.72 (d,
2H, fmoc, J = 7.7 Hz), 7.57 (m, 2H,
fmoc), 7.12-7.35 (m, 39H, aromatic), 5.75 (d, 1H, 2-NH, J2,NH = 10.1 Hz), 5.74-5.86 (m, 1H, h), 5.26 (d, 1H, i, Jh,i = 17.4 Hz), 5.14 (d, 1H,
j, Jh,j = 10.1 Hz), 5.05
(m, 8H, DTPA-Bn), 4.79-4.81 (m, 3H, H-2, Bnx2), 4.69 (d, 1H, Bn, Jgem = 11.1 Hz), 4.42-4.59
(m, 2H, H-3, f), 3.91-3.92 (m, 2H, H-4, H-5), 3.62 (m, 2H, H-6, H-6’), 3.56 (s,
8H, a), 3.10 (s, 2H, d), 2.74 (m, 4H, b), 2.55 (m, 4H, c); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) d 172,03, 170.83, 170.41, 156.49, 143.96, 143.60, 141.19, 138.45,
138.25, 137.90, 135.56, 131.43, 128.49, 128.24, 128.06, 127.92, 127.75, 127.60,
127.53, 127.03, 125.19, 125.00, 119.87, 119.12, 80.30, 79.54, 79.05, 75.21, 74.77,
71.84, 67.32, 66.17, 58.47, 56.02, 54.92, 53.28, 51.83, 46.99, 39.35; IR (KBr)
3288, 3033, 2948, 1739, 1733, 1668, 1455, 1172, 740, 698 (cm-1);
MS(ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 1462.6534, found 1462.7426.
（実施例８）３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウムの合成
３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-アセチルアミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 アリル (30.8
mg, 0.0211 mmol, 1.00 eq.) のテトラヒドロフラン(700 m
L) 溶液にジメチルアニリン (2.74 mL, 0.0253 mmol, 1.20 eq.)とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (2.44 mg, 2.11 mmol, 0.10 eq.) を室温下加えた。反応溶液を室温下2.5時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒メタノール：0.5%ジメチルエチルアミンのクロロホルム溶液 97 : 3 ）で精製することによって、下記式（３２）：
（３３）
にて表される、３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチル）-N’-アセチルアミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウム(27.0 mg, 0.0181 mmol,
85%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
-6.8 (c 1.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.07 (m, 1H, 6-NH), 7.72 (d,
2H, fmoc, J2,NH = 7.2 Hz),
7.60 (m, 2H, fmoc), 7.05-7.35 (m, 39H, aromatic), 5.88 (d, 1H, 2-NH, J2,NH = 9.2 Hz), 5.04 (s, 8H,
DTPA-Bn), 4.82 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.6 Hz), 4.80 (d, 1H, Bn, Jgem
= 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.6 Hz), 4.67 (d, 1H, Bn, Jgem
= 10.6 Hz), 4.44-4.56 (m, 3H, H-2, Bnx2), 4.36-4.38 (m, 1H, H-3), 4.19-4.33 (m,
3H, e, e’, f), 4.01-4.03 (m, 1H, H-6), 3.55-3.56 (m, 1H, H-6’), 3.48 (s, 8H,
a), 3.11 (s, 2H, d), 2.85 (q, 2H, h, Jh,i
= 7.2 Hz), 2.72 (m, 4H, b), 2.52-2.54 (m, 4H, c), 2.52 (s, 6H, g), 1.18
(t, 3H, i, Jh,i = 7.2 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 174.15, 171.85, 170.81,
156.75, 144.18, 143.78, 141.13, 141.07, 138.99, 138.64, 135.55, 128.45, 128.22,
128.10, 128.04, 127.93, 127.71, 127.48, 127.40, 127.17, 126.96, 125.33, 125.16,
119.75, 80.96, 80.68, 79.06, 75.34, 75.00, 71.41, 67.05, 66.17, 58.21, 56.14,
54.94, 53.19, 51.72, 47.02, 41.49, 39.49, 9.23; IR (KBr) 3416, 3065, 3034,
2948, 1733, 1662, 1498, 1454, 1173, 1131, 738, 697 (cm-1).
（実施例９）二量体化合物の合成（その１）
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール(457
mg, 0.305 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル
(9.00 mL) 溶液にジエチルアミン (1.00 mL) を室温下で加えた。室温下、２時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。
得られた化合物と３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウム
(449 mg, 0.336 mmol, 1.10 eq.)を塩化メチレン (10.0 mL) に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン
(176 mL, 1.01 mmol, 3.30 eq.)およびHATU
(191 mg, 0.503 mmol, 1.65 eq.)を室温下加えた。室温下、一時間反応させた後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３３）：
（３３）
にて表される化合物(643 mg, 0.255 mmol, 2 steps 84%)を得た（以下、本化合物を2量体１という）。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]12 D
+10.0 (c 1.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.89 (br-t, 1H,
A-6NH), 7.68-7.69 (m, 2H, fmoc), 7.44-7.52 (m, 2H, fmoc), 7.11-7.31 (m, 80H,
aromatic, A-2NH), 6.14 (br-d, 1H, B-2NH, J2,NH
= 5.8 Hz), 5.76 (m, 1H, B-6NH), 5.03 (m, 8H, DTPA-Bn), 4.88-4.99 (m, 8H, P-Bn),
4.74 (d, 1H, Bn-1, Jgem =
11.1 Hz), 4.69 (d, 1H, Bn-2, Jgem
= 11.1 Hz), 4.57 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.52 Hz (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 11.1 Hz), 4.50-4.57 (m, 2H, Bn-4, Bn-4’), 4.46 (d, 1H, Bn-3’, Jgem = 11.1 Hz), 4.43 (d, 1H,
Bn-1’, Jgem = 11.1 Hz),
4.42-4.47 (m, 2H, A-2, B-2), 4.11-4.35 (m, 9H, Bn-5, Bn5’, Bn-6, Bn-6’, Bn-7,
Bn-7’, B-3, g), 4.05 (br-t, 1H, h, Jg,h
= 6.3 Hz), 3.88-3.90 (m, 2H, A-4, A-5), 3.81-3.82 (m, 1H, A-3), 3.72 (m,
1H, B-4), 3.45-3.63 (m, 5H, A-6, A-6’, B-5, B-6, e), 3.45 (s, 8H, a), 3.36-3.40
(m, 1H, A-1), 3.19-3.34 (m, 2H, A-1’, B-6’), 2.99-3.08 (m, 2H, d), 2.68-2.69
(m, 4H, b), 2.43-2.52 (m, 6H, c,f); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
d 171.69, 170.81,
169.49, 168.97, 156.39, 143.87, 143.69, 141.19, 138.74, 138.52, 138.38, 137.92,
137.86, 137.57, 136.14, 136.07, 136.01, 135.63, 128.53, 128.43, 128.36, 128.31,
128.28, 128.26, 128.18, 128.14, 128.05, 127.96, 127.94, 127.89, 127.86, 127.73,
127.64, 127.47, 127.38, 127.30, 127.05, 125.16, 119.87, 80.70, 79.42, 79.13,
78.76, 78.12, 77.51, 76.31, 75.09, 74.76, 74.59, 74.49, 72.78, 71.75, 71.40,
68.78, 68.29 (d, JC,P =
6.8 Hz), 68.22 (d, JC,P =
6.8 Hz), 68.02 (d, JC,P =
6.8 Hz), 67.95 (d, JC,P =
6.8 Hz), 67.29, 66.20, 58.58, 55.00, 54.80, 53.22, 51.87, 49.93, 46.95, 39.45,
32.73 (t, JCe,P = 131 Hz),
31.76; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.31; IR (KBr) 3301, 3065,
3033, 2922, 1743, 1674, 1498, 1455, 1250, 1061, 996, 737, 697 (cm-1)
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 2521.0575, found 2521.0613.
（実施例１０）二量体化合物の合成（その２）
２量体１ (110 mg, 0.0436 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル (2.70 mL) 溶液に、ジエチルアミン (300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。
得られた化合物を塩化メチレン (10.0 mL) に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (22.8 mL, 0.131 mmol, 3.00 eq.)と無水酢酸(4.93
mg, 0.0523 mmol, 1.20 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３４）：
（３４）
にて表される化合物（以下、２量体アセトアミド２という） (94.1 mg, 0.0402 mmol, 2 steps 92%).を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]23 D
+10.3 (c 1.06, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.89 (dd, 1H,
A-6NH, J = 5.3 Hz, J = 5.8 Hz), 7.10-7.30 (m, 75H,
aromatic), 6.99 (d, 1H, B-2NH, J2,NH
= 8.7 Hz), 6.81 (d, 1H, A-2NH, J2,NH
= 7.2 Hz), 5.78 (dd, 1H, B-6NH, J6,NH
= 3.9 Hz, J6’,NH = 5.8
Hz), 5.03 (s, 8H, DTPA-Bn), 4.92-5.03 (m, 8H, P-Bn), 4.74 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.69 (d, 1H,
Bn-2, Jgem = 11.1 Hz),
4.64 (dd, 1H, B-2, J2,3 =
2.4 Hz, J2,NH = 8.7 Hz),
4.57 (d, 1H, Bn-2’, Jgem =
11.1 Hz), 4.56-4.61 (m, 2H, Bn-3, Bn-3’), 4.52 (d, 1H, Bn-4, Jgem =11.1 Hz), 4.51-4.57 8m,
2H, Bn-5, Bn-5’), 4.47 (d, 1H, Bn-1’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.44 (d, 1H, Bn-4’, Jgem
= 11.1 Hz), 4.40-4.43 (m, 1H, A-2), 4.30 (d, 1H, Bn-6, Jgem = 11.6 Hz), 4.29-4.33 (m, 2H, Bn-7, Bn-7’), 4.21
(d, 1H, Bn-6’, Jgem = 11.6
Hz), 4.10 (dd, 1H, B-3, J2,3 =
2.4 Hz, J3,4 = 6.3 Hz),
3.88-3.90 (m, 2H, A-4, A-5), 3.77 (dd, 1H, A-3, J2,3 = 1.9 Hz, J3,4
= 7.7 Hz), 3.60-3.66 (m, 3H, A-5, A-6, B-4), 3.45 (s, 8H, a), 3.37-3.55
(m, 5H, A-1, A-6’, B-5, B-6, e), 3.25-3.29 (m, 1H, A-1’), 3.13-3.19 (m, 1H,
B-6’), 3.03 (s, 2H, d), 2.66-2.73 (m, 4H, b), 2.45-2.56 (m, 6H, c, f), 1.77 (s,
3H, Ac); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.69, 170.75, 170.49,
169.25, 169.01 (dd, JC,P =
6.8 Hz, JCP’ = 9.9 Hz),
138.64, 138.45, 138.28, 137.98, 137.88, 137.78, 137.60, 136.03, 135.97, 135.89,
135.52, 128.79, 128.47, 128.38, 128.22, 128.09, 128.01, 127.90, 127.83, 127.73,
127.68, 127.63, 127.60, 127.50, 127.44, 127.34, 127.27, 80.50, 79.26, 78.98,
78.64, 77.81, 74.91, 74.70, 74.41, 74.32, 72.76, 71.70, 71.33, 68.71, 68.24 (d,
JC,P = 6.1 Hz), 68.18 (d, JC,P = 6.1 Hz), 68.48 (d, JC,P = 6.8 Hz), 68.40 (d, JC,P = 6.8 Hz), 66.14, 58.46,
54.91, 53.23, 53.12, 51.76, 49.74, 39.40, 39.29, 32.65 (t, JCe,P = 135 Hz), 31.64 (t, JCf,P = 3.7 Hz), 22.78; 31P NMR (160 MHz,
CDCl3) d
24.35;
IR (KBr) 3301, 3090, 3065, 3033, 2949, 2892, 1744, 1668, 1498, 1455, 1256,
1132, 997, 736, 697 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 2341.0000,
found 2340.9980.
（実施例１１）脱保護体の合成
上記で合成した、２量体アセトアミド２ (9.50 mg, 4.05 mmol,
1.00 eq.) の酢酸エチル(0.250 mL)とメタノール(1.50 mL )と水(0.500
mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (15.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィー (Bond Elute-C18) で精製したのち、
Sephadex LH-20で精製することにより、下記式（３４）：
（３４）
にて表される化合物（以下、脱保護体２という）(3.70 mg, 3.74 mmol,
93%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]23 D
+10.3 (c 1.06, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.52 (d, 1H, B-2, J2,3 = 6.4 Hz), 4.20 (dd, 1H,
B-3, J2,3 = 6.4 Hz, J3,4 = 1.9 Hz), 4.10 (dd, 1H,
A-2, J2,3 = 5.8 Hz), 4.00
(dd, 1H, A-3, J2,3 = 5.8
Hz, J3,4 = 2.4 Hz), 3.82
(s, 8H, a), 3.75-3.82 (m, 2H, A-5, B-5), 3.69-3.73 (m, 1H, A-1), 3.57-3.65 (m,
3H, A-1’, A-6, B-6), 3.54 (dd, 1H, A-4, J3,4
= 2.4 Hz, J4,5 = 7.7
Hz), 3.48 (dd, 1H, B-4, J3,4 =
1.9 Hz, J4,5 = 8.2 Hz),
3.41 (t, 4H, b, Jb,c = 6.8
Hz), 3.39 (s, 2H, d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’
= 8.2 Hz, Jgem =
14.0 Hz), 3.21 (dd, 1H, B-6’, J5,6’
= 7.7 Hz, Jgem =
14.0 Hz), 3.02 (t, 4H, c, Jb,c =
6.8 Hz), 2.70 (dt, 2H, f, Je,f =
6.8 Hz, Jf, P= 15.5 Hz),
2.50 (tt, 1H, e, Je,f =
6.8 Hz, Je,P = 21.3 Hz),
2.05 (s, 3H, Ac); 13C NMR (100 MHz, D2O) d 175.45, 175.37, 173.91,
172.83, 171.06, 72.96, 72.88, 70.35, 70.06, 69.89, 68.89, 61.57, 58.13, 54.84,
49.72, 43.69, 43.00, 36.80, 33.59, 22.80; 31P NMR (160 MHz, D2O)
d 19.06, 18.98; IR
(KBr) 3263, 1637, 1401, 1100, 747, 595 (cm-1); MS(ESI-TOF) [M-2H]2-
calcd. 493.6367, found 493.6340.
（実施例１２）１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−（（３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２、６−ジデオキシ−−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−D−グルシトールの合成
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−２、６−ジデオキシ−（９−フルオレニルメチルカルボニルアミノ）−D−グルシトール(66.0 mg, 0.0440 mmol, 1.00
eq.) の
アセトニトリル(1.80 mL) 溶液に対し、 ジエチルアミン (200 mL)
を室温下加えた。反応溶液を室温下、２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた化合物と３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）プロピオン酸 (28.8 mg, 0.0484 mmol.) を塩化メチレン
(2.00 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (23.0 mL, 0.132 mmol, 3.00 eq.) と
HATU (25.1 mg, 0.660 mmol, 1.50 eq.)を室温下加えた。室温下、一時間撹拌した後、減圧下濃縮した。 得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後（溶出溶媒：クロロホルム）、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３５）：
（３５）
にて表される、１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−（（３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２、６−ジデオキシ−−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−D−グルシトール(73.2mg, 0.0395 mmol, 2 steps
90%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]18 D
+10.7 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.90 (dd, 1H,
6-NH, J6,NH = 5.8 Hz, J6’,NH = 5.3 Hz), 7.08-7.33
(m, 60H, aromatic), 6.04 (d, 1H, 2-NH, J2,NH
= 9.2 Hz), 5.04-5.07 (m, 8H, e), 4.90-5.02 (m, 8H, P-Bn), 4.78 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.1 Hz), 4.78 (d, 1H,
Bn-2, Jgem = 10.6 Hz),
4.65 (d, 1H, Bn-1’, Jgem =
11.6 Hz), 4,56 (d, 1H, Bn-3, Jgem
= 12.1 Hz), 4.45 (d, 1H, Bn-3’, Jgem
= 12.1 Hz), 4.41 (d, 1H, Bn-2’, Jgem
= 10.6 Hz), 4.40-4.47 (m, 1H, H-2), 4.37 (d, 1H, Bn-4, Jgem = 12.1 Hz), 4.23 (d, 1H, Bn-4’, Jgem = 12.1 Hz), 3.85-3.91
(m, 3H, H-3, H-4, H-5), 3.64 (ddd, 1H, H-6, J5,6
= 3.4 Hz, J6,NH = 5.8 Hz, Jgem = 13.0 Hz), 3.45-3.56
(m, 10H, H-6’, a, g), 3.26-3.35 (m, 2H, H-1, H-1’), 3.03 (s, 2H, d), 2.59-2.75
(m, 6H, b, f), 2.49-2.52 (m, 4H, c); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
d 171.64, 170.78,
168.83 (dd, JC,P = 16.0
Hz, JC,P = 6.8 Hz),
138.79, 138.57, 138.28, 137.97, 136.14, 136.07, 136.01, 135.97, 135.59, 128.49,
128.38, 128.25, 128.22, 128.02, 127.96, 127.80, 127.66, 127.61, 127.50, 127.30,
80.37, 78.72, 77.76, 77.46, 76.44, 75.28, 74.59, 72.77, 71.63, 68.67, 68.22,
68.15, 68.08, 68.03, 67.97, 67.83, 67.76, 66.16, 58.38, 54.94, 53.15, 51.79,
49.72, 39.39, 32.60 (t, JCg,P
= 135 Hz), 31.84 (t, JCf,P
= 3.0 Hz); 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.44; IR (KBr) 3295, 3065,
3033, 2952, 2892, 1743, 1674, 1498, 1455, 1255, 1173, 997, 737, 698 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 1852.7683, found 1852.7684.
（実施例１３）２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’- N’-アセチルアミノ）−２−（（１−オキソ−３、３−ジホスホノプロピル）アミノ）−D−グルシトールの合成
１、３、４、５−テトラ−O−ベンジル−２−（（３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２、６−ジデオキシ−−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’-テトラキス（ベンジルオキシカルボニルメチルN’-アセチルアミノ）−D−グルシトール(19.4 mg, 0.0105 mmol, 1.00
eq.)の酢酸エチル(0.250 mL)とメタノール(1.70 mL) とH2O
(0.500 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウムPd(OH)2 (20.0 mg) を室温下加える。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィー (Bond Elute-C18) で精製したのち、
Sephadex LH-20で精製することにより、下記式（３６）：
（３６）
にて表される、２、６−ジデオキシ−６−（ジエチレントリアミン-N,N,N’’,N’’- N’-アセチルアミノ）−２−（（１−オキソ−３、３−ジホスホノプロピル）アミノ）−D−グルシトール(5.50
mg, 7.13 mmol, 68%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+1.8 (c 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.07 (br-ddd, 1H, H-2, J1,2 = 4.3 Hz, J1’,2 = 6.3 Hz, J2,3 = 1.9 Hz), 3.97 (dd, 1H,
H-3, J2,3 = 1.9 Hz, J3,4 = 6.8 Hz), 3.81 (s, 8H, a),
3.79-3.83 (m, 1H, H-5), 3.71 (dd, 1H, H-1, J1,2
= 4.3 Hz, Jgem = 12.1 Hz),
3.63 (dd, 1H, H-6, J5,6 =
2.9 Hz, Jgem = 14.0 Hz),
3.61 (dd, 1H, H-1’, J1’,2
= 6.3 Hz, Jgem = 12.1 Hz),
3.53 (dd, 1H, H-4, J3,4 =
6.8 Hz, J4,5 = 2.4 Hz),
3.41 (t, 4H, c, Jb,c = 6.8
Hz), 3.39 (s, 2H, d), 3.30 (dd, 1H, H-6’, J5,6’
= 7.7 Hz, Jgem = 14.0 Hz),
3.03 (t, 4H, b, Jb,c = 6.8
Hz), 2.72 (dt, 2H, e, Je,f
= 6.8 Hz, Je,P = 15.5 Hz),
2.52 (tt, 1H, f, Je,f =
6.8 Hz, Jf,P = 21.3 Hz); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 175.71, 173.85, 171.07, 72.58, 70.33, 69.08, 61.70, 58.11, 57.22,
55.20, 53.37, 49.67, 43.07, 42.95, 36.89 (t, JCf,P = 118 Hz), 33.81; 31P NMR (160 MHz,
CDCl3) d
19.00,
18.91; IR (KBr) 3253, 1627, 1400, 1143, 1079 (cm-1); MS(ESI-TOF-TOF)
[M+H]+ calcd. 772.2049, found 772.2243.
（実施例１４）３量体化合物の合成
上記で合成した、２量体１ (448 mg,
0.178 mmol, 1.00 eq.) の アセトニトリル (9.00 mL) 溶液にジエチルアミン
(1.00 mL) を室温下で加えた。室温下、２時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。
得られた化合物と３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウム(261 mg, 0.196 mmol, 1.10 eq.)
を塩化メチレン(5.00 mL) に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン (102 mL,
0.588 mmol, 3.30 eq.) と HATU (112 mg, 0.294 mmol, 1.65 eq.) を室温下加えた。室温下、1時間反応させた後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３７）：
（３７）
にて表される化合物（以下、３量体８という）(531 mg, 0.150 mmol, 2 steps 84%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]19 D
+11.3 (c 1.06, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.86 (m, 1H,
A-6NH), 7.75 (d, 1H, B-2NH, J2,NH
= 4.8 Hz), 7.65 (d, 2H, fmoc, J
= 6.6 Hz), 7.51 (d, 1H, fmoc, J = 6.8
Hz), 7.43 (d, 1H, fmoc, J = 7.2 Hz),
7.05-7.28 (m, 115H, aromatic, A-2NH), 6.44 (m, 1H, C-2NH), 5.78 (m, 2H, B-6NH,
C-6NH), 5.04 (s, 8H, DTPABn), 4.82-5.04 (m, 16H, P-Bn), 4.71 (d, 1H, Bn, Jgem = 10.6 Hz), 4.70 (d, 1H,
Bn, Jgem = 10.6 Hz),
4.01-4.59 (m, 27H, A-2, A-5, B-2, B-3, C-2, C-3, i, i’, j, Bnx18), 3.80-3.93
(m, 2H, A-4, B-5), 3.74 (m, 2H, B-4, C-4), 3.42 (s, 8H, a), 3.38-3.67 (m, 8H,
A-3, A-6, A-6’, B-6, C-5, C-6, e, g), 3.10-3.24 (m, 4H, A-1, A-1’, B-6’, C-6’),
3.00 (s, 2H, d), 2.59-2.69 (m, 4H, b), 2.45 (m, 8H, c, f, h); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.54, 170.69, 170.40, 168.92, 168.78, 156.59, 143.79, 143.53,
141.04, 138.70, 138.45, 138.35, 137.96, 137.92, 137.81, 137.67, 137.37, 136.01,
135.99, 135.95, 135.84, 135.51, 128.73, 128.42, 128.31, 128.23, 128.18, 128.04,
127.95, 127.92, 127.84, 127.80, 127.70, 127.64, 127.56, 127.32, 127.20, 127.01,
126.98, 125.08, 125.05, 119.75, 80.64, 79.57, 79.35, 79.14, 78.75, 78.18,
78.09, 77.56, 74.95, 74.83, 74.61, 73.86, 72.57, 71.61, 71.41, 71.08, 68.45,
68.12, 67.90, 67.84, 67.24, 66.06, 58.41, 55.45, 54.85, 52.99, 51.69, 50.10,
46.75, 39.58, 39.35, 38.91, 32.54x2 (t, JC,P
= 135 Hz), 31.59; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.44; IR (KBr) 3300, 3065,
3033, 2948, 2893, 1743, 1670, 1498, 1455, 1256, 996, 736, 697 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 3543.4248, found 3543.4260.
（実施例１５）4量体化合物の合成
上記で合成した、３量体８ (142 mg,
0.0401 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル (4.50 mL) 溶液にジエチルアミン(0.50
mL) を室温下で加えた。室温下、２時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。
得られた化合物と３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウムを塩化メチレン(5.00 mL) に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン (23.0 mL,
0.132 mmol, 3.30 eq.)およびHATU (25.2 mg, 0.0662 mmol,
1.65 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間反応させた後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３８）：
（３８）
にて表される化合物、（以下、４量体９という）(149 mg, 0.0326 mmol, 2 steps 81%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
+9.9 (c 1.06, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (m, 1H, A-6NH),
7.77-7.80 (m, 2H, B-2NH, C-2NH), 7.63 (d, 2H, fmoc, J = 7.2 Hz), 7.01-7.50 (m, 151H, aromatic), 6.15 (m, 1H, D-2NH),
5.77-5.87 (m,3H, B-6NH, C-6NH, D-6NH), 5.01 (s, 8H, DTPABn), 4.81-4.99 (m, 24H,
P-Bn), 3.92-4.69 (m, 37H, A-2, A-5, B-2, B-3, C-2, C-3, D-2, D-3, k, k’, l,
Bnx26), 3.41 (s, 8H, a), 3.15-3.82 (m, 21H, A-1, A-1’, A-3, A-4, A-6, A-6’,
B-4, B-5, B-6, B-6’, C-4, C-5, C-6, C-6’, D-4, D-5, D-6, D-6’, e, g, i), 3.00
(s, 2H, d), 2.45-2.67 (m, 14H, b, c, f, h, j); 13C NMR (100 MHz,
CDCl3) d
171.27,
170.66, 169.74, 169.18, 169.09, 168.86, 168.78, 168.70, 168.64, 156.70, 143.77,
143.50, 141.01, 138.75, 138.55, 138.44, 138.29, 128.16, 138.00, 137.92, 137.82,
137.66, 137.50, 137.07, 136.04, 135.97, 135.91, 135.72, 135.52, 128.42, 128.30,
128.22, 128.17, 128.04, 128.01, 127.94, 127.92, 127.90, 127.87, 127.83, 127.80,
127.64, 127.53, 127.48, 127.37, 127.24, 127.13, 127.07, 125.32, 125.22, 125.03,
119.71, 80.83, 79.35, 78.83, 78.56, 78.11, 75.08, 75.01, 74.97, 74.89, 74.61,
72.46, 71.63, 71.48, 71.24, 68.38, 68.10, 67.89, 67.83, 67.44, 66.04, 58.50,
58.45, 55.72, 54.87, 53.06, 52.94, 51.66, 50.10, 50.04, 49.99, 46.72, 39.97,
39.27, 33.93, 33.84, 32.47, 32.41, 32.36, 31.60, 31.54, 31.49, 31.39, 31.11, 31.09,
29.55; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.52; IR (solid) 3306, 3065,
3033, 2893, 1744, 1673, 1497, 1455, 1258, 998, 735, 697 (cm-1); HRMS
(ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 4565.7920, found 4565.8003.
（実施例１６）５量体化合物の合成
上記で合成した、４量体９
(39.8 mg, 8.71 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル
(1.80 mL) 溶液にジエチルアミン(0.20 mL) を室温下で加えた。室温下、２時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。
得られた化合物と３、４、５−トリ−O−ベンジル−２、６−ジデオキシ−６−（（３、３−ビス（ジベンジルオキシホスヒニル）−１−オキソプロピル）アミノ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−D−グルコン酸 ジメチルエチルアンモニウム(23.3mg, 0.0174 mmol, 2.00
eq.)を塩化メチレン(2.00 mL) に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン (9.11 mL, 0.0523 mmol, 6.00 eq.) と
HATU (9.92 mg, 0.0261 mmol, 3.00 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間反応させた後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（３９）：
（３９）
にて表される化合物（以下、５量体１０という）(30.3 mg, 5.42 mmol,
2 steps 62%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]18 D
+6.8 (c 1.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.72-7.83 (m, 4H, A-6NH,
B-2NH, C-2NH, D-2NH), 7.62 (d, 2H, fmoc, J=
6.8 Hz), 6.97-7.26 (m, 186H, aromatic), 5.80-6.04 (m, 5H, B-6NH, C-6NH, D-6NH,
E-2NH, E-6NH), 5.00 (s, 8H, DTPABn), 4.79-4.97 (m, 32H, P-Bn), 3.40 (s, 8H, a),
2.97-4.61 (m, 71H, A-1, A-1’, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-6’, B-2, B-3, B-4,
B-5, B-6, B-6’, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-6’, D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-6’,
E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-6’, d, e, g, i, k, m, n, Bnx32), 2.43-2.61 (m, 16H,
b, c, f, h, j, l); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.23, 170.68, 170.06,
170.00, 169.89, 169.09, 169.02, 168.92, 168.85, 168.77, 168.68, 168.64, 168.57,
156.68, 143.76, 143.51, 141.02, 138.74, 138.50, 138.43, 138.28, 138.17, 138.08,
137.98, 137.86, 137.73, 137.49, 136.98, 136.00, 135.54, 129.25, 128.44, 128.31,
128.19, 127.94, 127.83, 127.77, 127.53, 126.99, 125.05, 119.71, 80.91, 80.25,
79.81, 79.74, 79.58, 79.47, 79.38, 78.90, 78.19, 78.01, 77.68, 74.96, 74.81,
74.70, 74.53, 74.39, 72.42, 71.54, 71.43, 71.35, 71.20, 68.62, 68.12, 67.89,
67.26, 66.07, 58.41, 55.75, 54.87, 52.90, 51.65, 50.11, 46.72, 40.23, 39.28,
39.05, 33.88, 33.80, 33.74, 32.53, 32.46, 32.38, 31.49, 31.23, 31.17, 31.10,
29.58; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.48; IR (solid) 3301, 3064,
3032, 2893, 1742, 1672, 1497, 1455, 1255, 1062, 992, 732, 695 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 5588.1592, found 5588.1543.
（実施例１７）２量体化合物（ビホスフォナート）の合成
上記で合成した、２量体１
(122 mg, 0.0484 mmol, 1.00 eq.) (66.0 mg, 0.0440 mmol, 1.00 eq.) の アセトニトリル(2.70
mL) 溶液に対し、 ジエチルアミン (300 mL)
を室温下加えた。反応溶液を室温下、２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた化合物と３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）プロピオン酸(31.6 mg, 0.0532 mmol, 1.10 eq.)を塩化メチレン (2.00 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(25.3 mL, 0.145 mmol, 3.00 eq.)およびHATU (27.6 mg, 0.0726 mmol, 1.50 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。 得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後（溶出溶媒：クロロホルム）、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４０）：
（４０）
にて表される化合物（以下、２量体ビホスフォナート１１という）(126 mg, 0.0438 mmol, 2 steps 91%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
+7.9 (c 1.28, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.86 (dd, 1H, A-6NH, J6,NH = 5.3 Hz, J6’,NH = 5.3 Hz), 7.08-7.29
(m, 96H, aromatic, A-2NH), 6.83 (d, 1H, B-2NH, J2,NH = 5.8 Hz), 6.58 (br-dd, 1H, B-6NH), 5.03 (s, 8H, DTPA-Bn),
4.76-5.03 (m, 16H, P-Bn), 4.72 (d, 1H, Bn-1, Jgem = 11.6 Hz), 4.69 (d, 1H, Bn-2, Jgem = 11.6 Hz), 4.60 (d, 1H, Bn-2’, Jgem = 11.6 Hz), 4.49 (d, 1H,
Bn-1’, Jgem = 11.6 Hz),
4.48-4.61 (m, 5H, Bn-3, Bn-3’, Bn-4, Bn-4’, B-2), 4.38-4.48 (m, 5H, Bn-5, Bn-5’,
Bn-6, Bn-6’, A-2), 4.35 (dd, 1H, B-3, J2,3
= 2.4 Hz, J3,4 = 5.3
Hz), 4.20 (d, 1H, Bn-7, Jgem
= 11.6 Hz), 4.09 (d, 1H, Bn-7’, Jgem
= 11.6 Hz), 3.95 -3.96 (m, 1H, A-5), 3.89 (br-d, 1H, A-4, J3,4 = 8.2 Hz), 3.89 (br-d, 1H, A-4, J3,4 = 8.2 Hz), 3.79-3.82 (m,
2H, A-3, B-4), 3.63-3.70 (m, 2H, A-6, B-5), 3.45 (s, 8H, a), 3.37-3.60 (m, 5H,
A-6’, B-6, B-6’, e, h), 3.32-3.35 (m, 2H, A-1, A-1’), 3.03 (s, 2H, d),
2.63-2.71 (m, 6H, b, f), 2.48-2.63 (m, 6H, f, c); 13C NMR (100 MHz,
CDCl3) d
171.48,
170.73, 169.50, 169.33, 169.27, 169.19, 169.09, 169.01, 168.93, 138.75, 138.57,
138.54, 138.18, 138.02, 137.53, 136.10, 136.06, 136.00, 135.94, 135.88, 135.82,
135.78, 135.54, 128.45, 128.34, 128.22, 128.15, 128.09, 128.03, 127.96, 127.80,
127.75, 127.58, 127.50, 127.47, 127.31, 127.16, 80.12, 78.50, 77.88, 77.64,
74.87, 74.61, 74.45, 73.95, 72.49, 71.62, 71.24, 68.45, 68.19, 68.13, 68.05,
67.99, 67.96, 67.94, 67.88, 67.85, 66.11, 58.48, 54.91, 53.22, 53.06, 51.74,
50.07, 39.59, 39.19, 32.63 (t, JC,P
= 135 Hz), 32.34 (t, JC,P =
135 Hz), 30.81, 31.71, 31.50, 31.35, 29.59; 31P NMR (160 MHz, CDCl3)
d 24.61, 24.09; IR
(KBr) 3300, 3065, 3033, 2944, 2892, 1745, 1669, 1498, 1455, 1255, 997, 736, 697
(cm-1); HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 2875.1361, found
2875.1499.
（実施例１８）３量体（アセチル体）の合成
上記で合成した、３量体８(77.1 mg, 0.0217 mmol, 1.00
eq.) の アセトニトリル (2.70 mL) 溶液に、ジエチルアミン (300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。
得られた化合物をアセトニトリル(3.00 mL) に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (11.3 mL, 0.0651 mmol)と無水酢酸 (2.45 mL, 0.0260 mmol) を室温下加えた。反応溶液を室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製したのち、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４１）：
（４１）
にて表される化合物（以下、３量体アセチル１２という）(70.3mg, 0.0209 mmol, 2 steps 96%) を得た。この化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]20 D
+16.9 (c 1.05, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.86 (br-dd, 1H,
A-6NH, J6,NH = 4.8 Hz),
7.47 (d, 1H, B-2NH, J2,NH =
5.8 Hz), 7.06-7.32 (m, 111H, aromatic, A-2NH), 5.91 (m, 1H, B-6NH), 5.84 (m,
1H, C-6NH), 5.02 (s, 8H, DTPA-Bn), 4.86-5.05 (m, 16H, P-Bn), 4.70 (d, 1H, Bn, Jgem = 11.6 Hz), 4.69 (d, 1H,
Bn, Jgem = 10.6 Hz),
4.68-4.72 (m, 1H, C-2), 4.55 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.6 Hz), 4.48 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.6 Hz), 4.45 (d, 1H, Bn, Jgem
= 11.6 Hz), 4.40-4.65 (m, 8H, B-2, Bnx7), 4.33-4.38 (m, 1H, A-2), 4.27-4.38 (m,
6H, Bnx6), 4.27-4.28 (m, 1H, C-3), 4.18 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 4.05 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 3.94-3.99 (m, 2H, A-5, B-3), 3.85
(br-d, 1H, A-3, J3,4 = 8.2
Hz), 3.78 (br-d, 1H, A-4, J3,4 =
8.2 Hz), 3.63-3.72 (m, 3H, A-6, B-4, C-4), 3.51-3.57 (m, 2H, B-5, C-5), 3.43
(s, 8H, a), 3.34-3.48 (m, 4H, A-6’, B-6, B-6’, C-6), 3.28-3.54 (m, 2H, e, g),
3.28-3.29 (m, 1H, A-1), 3.19-3.22 (m, 2H, A-1’, C-6’), 3.00 (s, 2H, d),
2.61-2.71 (m, 4H, b), 2.43 (m, 8H, c, f, h), 1.78 (s, 3H, Ac); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.62, 171.00, 170.77, 170.29, 169.14, 169.06, 168.98, 168.89,
138.67, 138.51, 138.40, 138.21, 138.05, 137.93, 137.87, 137.83, 137.53, 136.10,
136.04, 136.01, 135.98, 135.94, 135.84, 135.58, 128.50, 128.41, 128.35, 128.26,
128.12, 128.03, 127.90, 127.77, 127.72, 127.61, 127.58, 127.40, 127.30, 80.65,
79.86, 79.47, 79.30, 78.57, 78.41, 75.10, 74.91, 74.80, 74.65, 74.63, 73.83,
72.67, 71.72, 71.45, 71.14, 68.63, 68.32, 68.27, 68.20, 68.14, 67.99, 67.96,
66.15, 58.48, 54.92, 54.35, 53.19, 53.08, 51.76, 50.36, 39.44, 39.19, 38.98,
32.71 (t, JC,P = 135 Hz),
32.60 (t, JC,P = 135 Hz),
31.63, 22.62; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.39; IR (KBr) 3296, 3065,
3034, 2891, 2838, 1747, 1669, 1515, 1498, 1251, 995, 734, 697 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 3363.3673, found 3363.3742.
（実施例１９）３量体（ビホスフォナート）の合成
上記で合成した、３量体８
(92.3 mg, 0.0260 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル (2.70 mL) 溶液に対し、 ジエチルアミン
(300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下、２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた化合物と３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）プロピオン酸 (17.0 mg, 0.0286 mmol, 1.10
eq.)を塩化メチレン (3.00 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(13.6 mL,
0.0780 mmol, 3.00 eq.) と HATU (14.8 mg, 0.0390 mmol,
1.50 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後（溶出溶媒：クロロホルム）、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４２）：
（４２）
にて表される化合物（以下、３量体ビホスフォナート１３という） (89.7 mg, 0.0230 mmol, 2 steps 89%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]20 D
+10.9 (c 0.96, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.81-7.83 (m, 2H,
A-6NH, B-2NH), 7.07-7.27 (m, 130H, aromatic), 6.96 (br-d, 1H, C-2NH, J2,NH = 6.8 Hz), 6.85 (br-s,
1H, B-6NH), 5.89 (br-s, 1H, C-6NH), 5.01 (s, 8H, DTPABn), 4.69-4.97 (m, 24H,
P-Bn), 4.69-4.78 (m, 2H, Bnx2), 4.39-4.60 (m, 14H, B-2, C-2, Bnx12), 4.26-4.30
(m, 5H, A-2, Bnx4), 4.09-4.12 (m, 3H, A-5, C-3, Bn), 3.94 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 3.86 (m, 4H,
A-3, A-4, B-3, B-4), 3.73 (br-s, 1H, C-4), 3.55-3.63 (m, 4H, A-6, B-5, C-6, j),
3.41 (s, 8H, a), 3.27-3.54 (m, 6H, A-6’, B-6, B-6’, C-5, g, e), 3.18-3.22 (m,
1H, C-6’), 3.10-3.11 (m, 2H, A-1, A-1’), 3.00 (s, 2H, d), 2.57-2.73 (m, 8H, b,
h, i), 2.40-2.47 (m, 6H, c, f); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.46, 170.72, 170.23,
169.43, 129.28, 129.20, 168.90, 168.82, 168.73, 138.81, 138.57, 138.46, 138.28,
138.12, 138.02, 137.96, 137.93, 137.78, 137.43, 136.04, 136.00, 135.94, 135.88,
135.82, 135.77, 135.71, 135.56, 128.45, 128.32, 128.25, 128.21, 128.15, 128.08,
127.97, 127.92, 127.84, 127.77, 127.75, 127.70, 127.65, 127.59, 127.39, 127.31,
127.19, 80.87, 79.05, 78.82, 78.23, 77.61, 74.97, 74.80, 73.77, 73.59, 72.54,
71.72, 71.36, 70.98, 68.58, 68.40, 68.17, 68.12, 67.93, 67.86, 66.09, 58.44,
54.90, 53.56, 53.13, 52.99, 51.71, 50.00, 39.74, 39.26, 32.45x2, (t, JC,P = 135 Hz), 33.00 (t, JC,P = 135 Hz), 31.59, 31.39,
29.59; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.61, 24.44; IR (KBr) 3302,
3065, 3033, 2950, 2893, 1745, 1673, 1455, 1254, 997, 735, 697 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 3897.5034, found 3897.5210.
（実施例２０）４量体（アセチル体）の合成
上記で合成した、４量体９(65.7
mg, 0.0144 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル (2.70 mL) 溶液に、ジエチルアミン
(300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下1時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。
得られた化合物をアセトニトリル(3.00 mL) に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (7.53 mL, 0.0432 mmol, 3.00 eq.)と無水酢酸(1.63
mL, 0.0173 mmol, 1.20 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製したのち、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４３）：
（４３）
にて表される化合物（以下、４量体アセチル１４という）(50.3mg, 0.0115 mmol, 2 steps 80%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
+12.0 (c 0.91, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.78 (m, 3H, A-6NH,
B-2NH, C-2NH), 7.00-7.47 (m, 145H, aromatic), 5.84-6.04 (m, 3H, B-6NH, C-6NH,
D-6NH), 5.02 (s, 8H, DTPABn), 4.85-5.00 (m, 24H, P-Bn), 4.02-4.76 (m, 31H, A-2,
B-2, C-2, D-2, D-3, Bnx26), 3.41 (s, 8H, a), 3.01-3.97 (m, 24H, A-1, A-1’, A-3,
A-4, A-5, A-6, A-6’, B-3, B-4, B-5, B-6, B-6’, C-3, C-4, C-5, C-6, C-6’, D-4,
D-5, D-6, D-6’, e, g, i), 2.99 (s, 2H, d), 2.45-2.67 (m, 10H, b, c, f, h, j),
1.73 (s, 3H, Ac); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.46, 171.36, 171.34,
171.30, 171.07, 170.68, 170.31, 169.66, 169.28, 169.25, 169.15, 169.11, 169.06,
169.02, 168.96, 168.90, 168.81, 168.74, 168.69, 138.71, 138.51, 138.41, 138.31,
138.18, 138.02, 137.96, 137.90, 137.58, 137.51, 137.25, 137.18, 135.95, 135.74,
135.50, 128.41, 128.33, 128.16, 128.05, 128.02, 127.93, 127.83, 127.73, 127.55,
127.36, 127.34, 127.15, 80.79, 80.20, 79.26, 78.92, 78.83, 78.67, 78.22, 78.17,
74.93, 74.91, 74.61, 74.49, 74.45, 72.54, 72.48, 71.65, 71.51, 71.43, 71.16,
71.08, 71.03, 70.95, 68.53, 68.20, 68.14, 67.89, 67.83, 66.06, 58.35, 54.85, 54.39,
52.93, 51.63, 50.05, 39.88, 39.22, 39.19, 33.87, 33.78, 32.49, 32.42, 31.51,
31.50, 31.41, 31.35, 31.14, 31.08, 29.55, 22.54, 22.47, 22.39; 31P
NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.52; IR (solid 3303, 3064, 3033, 2945, 2892, 1744, 1666, 1497,
1255, 1027, 736, 697 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd.
4385.7345, found 4385.7461.
（実施例２１）４量体（ビホスフォナート）の合成
４量体９
(72.4 mg, 0.0158 mmol, 1.00 eq.)のアセトニトリル(2.70 mL) 溶液に対し、 ジエチルアミン
(300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下、２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた化合物と３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）プロピオン酸(10.3 mg, 0.0174 mmol, 1.10 eq.)を塩化メチレン (3.00 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(8.26 mL, 0.0474 mmol, 3.00 eq.) とHATU (9.01 mg, 0.0237 mmol, 1.50 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。 得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後（溶出溶媒：クロロホルム）、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４４）：
（４４）
にて表される化合物（以下、４量体ビホスフォナート１５という）(59.1mg, 0.0120 mmol, 2 steps 76%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]21 D
+7.3 (c 1.23, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73-7.85 (m, 3H, A-6NH,
B-2NH, C-2NH), 6.98-7.27 (m, 166H, D-2NH, aromatic), 5.82-5.90 (m, 2H, C-6NH,
D-6NH), 5.01 (s, 8H, DTPABn), 4.79-4.99 (m, 32H, P-Bn), 4.32-4.74 (m, 30H, A-2,
B-2, C-2, D-2, Bnx26), 3.40 (s, 8H, a), 2.99 (s, 2H, d), 2.96-4.25 (m, 26H,
A-1, A-1’, A-3, A-4, A-5, A-6, A-6’, B-3, B-4, B-5, B-6, B-6’, C-3, C-4, C-5,
C-6, C-6’, D-3, D-4, D-5, D-6, D-6’, e, g, i, l), 2.44-2.66 (m, 16H, b, c, f,
h, g, k); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.24, 170.62, 170.38,
169.79, 169.76, 169.10, 169.03, 168.95, 168.87, 168.72, 168.67, 168.66, 168.64,
168.61, 168.57, 138.72, 138.48, 138.40, 138.20, 138.07, 137.91, 137.77, 137.62,
137.53, 135.96, 135.78, 135.70, 135.48, 128.37, 128.25, 128.12, 128.02, 127.91,
127.89, 127.86, 127.77, 127.72, 127.69, 127.62, 127.49, 127.30, 80.81, 79.35,
78.90, 78.04, 74.94, 74.63, 74.34, 73.64, 72.38, 71.58, 71.40, 71.18, 68.09,
67.92, 67.86, 67.80, 66.21, 66.00, 58.35, 54.82, 53.58, 52.88, 51.61, 49.94,
40.08, 39.73, 39.02, 33.74, 33.64, 32.34, 32.18, 31.45, 31.35, 31.30, 31.10,
31.06, 30.99, 30.91, 30.85, 29.49; 31P NMR (160 MHz, CDCl3)
d 24.61; IR (solid)
3303, 3064, 3033, 2948, 2892, 1744, 1675, 1498, 1456, 1255, 1057, 734, 697 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 4919.8706, found 4919.8804.
（実施例２２）５量体（アセチル体）の合成
５量体１０ (99.4 mg, 0.0178 mmol, 1.00 eq.)の アセトニトリル (2.70 mL) 溶液に、ジエチルアミン (300 mL) を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間反応させた後、反応溶液を減圧下濃縮した。
得られた化合物をアセトニトリル(2.00 mL) に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (12.4 mL, 0.0712 mmol, 4.00 eq.)と無水酢酸(3.36 mL, 0.0356 mmol, 2.00 eq.)を室温下加えた。反応溶液を室温下一時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製したのち、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４５）：
（４５）
にて表される化合物（以下、５量体アセチル１６という）(69.7mg, 0.0129 mmol, 2 steps 72%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]26 D
+10.7 (c 1.28, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
d 7.70-7.86 (m, 4H, A-6NH,
B-2NH, C-2NH, D-2NH), 7.00-7.29 (m, 180H, aromatic), 5.77-6.25 (m, 4H, B-6NH,
C-6NH, D-6NH, E-6NH), 5.01 (s, 8H, DTPABn), 4.84-4.99 (m, 32H, P-Bn), 3.40 (s,
8H, a), 3.05-4.74 (m, 68H, A-1, A-1’, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-6’, B-2, B-3,
B-4, B-5, B-6, B-6’, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-6’, D-2, D-3, D-4, D-5, D-6,
D-6’, E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-6’, e, g, i, k, Bnx32), 2.97 (s, 2H, d),
2.43-2.63 (m, 16H, b, c, f, h, j, l), 1.61 (s, 3H, Ac); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) d 171.31, 171.21, 170.68, 170.59, 169.17, 169.09, 168.96, 168.87,
168.80, 168.76, 168.73, 138.70, 138.47, 138.40, 138.24, 138.19, 138.18, 138.03,
137.97, 137.89, 137.83, 137.79, 137.66, 137.58, 137.48, 136.17, 135.97, 135.76,
135.52, 128.42, 128.32, 128.17, 127.93, 127.82, 127.53, 79.61, 79.57, 79.08,
78.93, 78.84, 78.79, 78.05, 77.96, 75.00, 74.84, 74.80, 74.72, 74.64, 74.61,
74.58, 74.44, 72.44, 71.60, 71.22, 71.04, 68.56, 68.14, 67.91, 66.06, 58.38,
54.86, 52.90, 51.64, 50.10, 40.07, 39.11, 33.79, 32.44, 31.44, 31.06, 29.55,
22.40; 31P NMR (160 MHz, CDCl3) d 24.41; IR (solid) 3306, 3065,
2896, 1744, 1669, 1498, 1456, 1253, 998, 737, 697 (cm-1); HRMS
(ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 5408.1017, found 5408.0991.
（実施例２３）５量体（ビホスフォナート）の合成
５量体１０ (34.5 mg, 6.17 mmol,
1.00 eq.)のアセトニトリル(1.80 mL) 溶液に対し、 ジエチルアミン (200 mL)
を室温下加えた。反応溶液を室温下、２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた化合物と３、３−ビス（ジベンジルホスフィニル）プロピオン酸(5.51 mg, 9.26 mmol, 1.50 eq.)を塩化メチレン (1.00 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.22 mL, 0.0185 mmol, 3.00 eq.)およびHATU (4.68 mg, 0.0123 mmol, 2.00 eq.)を室温下加えた。室温下、1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。 得られた化合物をアミノコートシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後（溶出溶媒：クロロホルム）、ゲルろ過を用いて精製することにより、下記式（４６）：
（４６）
にて表される化合物（以下、５量体ビホスフォナート１７という）(26.0mg, 4.37 mmol,
2 steps 71%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]26 D
+9.7 (c 1.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.66-7.89 (m, 4H, A-6NH,
B-2NH, C-2NH, D-2NH), 6.96-7.30 (m, 200H, aromatic), 5.01 (s, 8H, DTPA-Bn),
4.80-4.96 (m, 40H, P-Bn), 3.39 (s, 8H, a), 2.97 (s, 2H, d), 2.91-4.71 (m, 69H,
A-1, A-1’, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-6’, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-6’, C-2,
C-3, C-4, C-5, C-6, C-6’, D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-6’, E-2, E-3, E-4, E-5,
E-6, E-6’, e, g, i, k, n, Bnx32), 2.43-2.63 (m, 18H, b, c, f, h, j, l, m); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.30, 170.67, 170.10 169.96, 169.17, 169.12, 169.06, 169.02,
169.00, 168.94, 168.83, 168.69, 168.63, 138.73, 138.48, 138.40, 138.26, 138.17,
138.05, 137.96, 137.84, 137.44, 135.97, 135.49, 128.41, 128.27, 128.15, 127.89,
127.79, 127.51, 127.34, 127.18, 79.23, 79.08, 79.03, 78.93, 78.87, 78.74,
78.63, 78.02, 77.93, 77.88, 75.03, 74.99, 74.90, 74.81, 74.71, 74.65, 74.54,
73.52, 73.37, 71.50, 71.36, 71.30, 71.25, 71.17, 71.14, 71.09, 68.10, 67.89,
66.04, 58.38, 54.83, 53.7, 52.86, 51.73, 51.60, 50.00, 39.81, 38.97, 33.74,
33.67, 32.36, 32.18, 31.40 ,31.00, 30.85, 29.54 ; 31P NMR (160 MHz,
CDCl3) d
24.54;
IR (solid) 3415, 3065, 2830, 1744, 1669, 1498, 1252, 1008, 736, 697 (cm-1);
HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ calcd. 5942.2378, found 5942.2402
（実施例２４）２量体（無保護ビホスフォナート）の合成
２量体ビホスフォナート１１(23.1
mg, 8.63 mmol,)の酢酸エチル(0.250
mL)溶液とメタノール(1.80 mL )および水 (0.200 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（４７）：
（４７）
にて表される化合物（以下、無保護２量体ビホスフォナート１８という） (3.50 mg, 3.01 mmol,
35%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]26 D
+3.2 (c 0.11, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.57 (d, 1H, B-2, J2,3 = 4.8 Hz), 4.30 (dd, 1H,
B-3, J2,3 = 4.8 Hz, J3,4 = 2.4 Hz), 4.09-4.11 (m,
1H, A-2), 4.00 (dd, 1H, A-3, J2,3
= 6.3 Hz, J3,4 = 1.9
Hz), 3.83 (s, 8H, a), 3.61 (dd, 1H, A-6, J5,6
= 3.4 Hz, Jgem =
10.6 Hz), 3.52-3.83 (m, 7H, A-1, A-1’, A-4, A-5, B-4, B-5, B-6), 3.42 (t, 4H,
b, Jb,c = 6.8 Hz), 3.40
(s, 2H, d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’
= 8.2 Hz, Jgem =
14.0 Hz), 3.22 (dd, 1H, B-6’, J5,6’
= 7.7 Hz, Jgem =
14.0 Hz), 3.04 (t, 4H, c, Jb,c
= 6.8 Hz), 2.70 (dt, 2H, f, Je,f
= 6.8 Hz, Jf,P =
15.0 Hz), 2.66-2.82 (m, 2H, g), 2.47-2.63 (m, 2H, e, h); 31P NMR
(160 MHz, D2O) d 19.15, 19.02; IR (solid) 3292, 1637, 1402, 1160, 1057 (cm-1);
MS(ESI-TOF) [M-2H]2- calcd. 580.6108, found 580.6320.
（実施例２５）３量体（アセチル体）の合成
３量体アセチル１２(16.0 mg,
4.76 mmol)の酢酸エチル(0.250 mL)溶液とメタノール(1.70 mL )および水(0.300 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌する。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、
ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（４８）：
（４８）
にて表される化合物（以下、無保護３量体アセチル１９という） (6.00 mg, 4.34 mmol,
91%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+3.5 (c 0.12, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.56 (d, 2H, B-2, C-2, J2,3 = 5.3 Hz), 4.28 (dd, 1H,
C-3, J2,3 = 5.3 Hz, J3,4 = 2.4 Hz), 4.24 (dd, 1H,
B-3, J2,3 = 5.3 Hz, J3,4 = 2.4 Hz), 4.09 (m, 1H,
A-2), 3.99 (dd, 1H, A-3, J2,3
= 6.3 Hz, J3,4 = 2.4 Hz),
3.82 (s, 8H, a), 3.75-3.82 (m, 3H, A-5, B-5, C-5), 3.71 (dd, 1H, A-1, J1,2 = 4.8 Hz, Jgem = 9.1 Hz), 3.62-3.65 (m,
2H, A-1’, A-6), 3.59-3.60 (m, 2H, B-6, C-6), 3.50-3.55 (m, 3H, A-4, B-4, C-4),
3.41 (t, 4H, b, Jb,c = 6.3
Hz), 3.39 (s, 2H, d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’
= 8.2 Hz, Jgem =
14.0 Hz), 3.20-3.26 (m, 2H, B-6’, C-6’), 3.03 (t, 4H, c, Jb,c = 6.3 Hz), 2.70 (dt, 4H, f, h, J = 6.8 Hz, J = 15.5 Hz),
2.51 (t, 2H, e, g, J = 6.8 Hz, J = 21.3 Hz), 2.08 (s, 3H, Ac); 31P
NMR (160 MHz, D2O) d 19.06; IR (solid) 3285, 1630, 1554, 1403, 1084 (cm-1).
（実施例２６）３量体（無保護ビホスフォナート）の合成
３量体ビホスフォナート１３(23.4 mg,
6.00 mmol)の酢酸エチル(0.250 mL)溶液とメタノール(1.70 mL )と水 (0.200 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、
ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（４９）：
（４９）
にて表される化合物（以下、無保護３量体ビホスフォナート２０という） (3.30 mg, 2.12 mmol,
35%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]26 D
+10.7 (c 0.05, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.56 (d, 1H, C-2, J2,3 = 4.3 Hz), 4.54 (d, 1H,
B-2, J2,3 = 5.3 Hz), 4.34
(dd, 1H, C-3, J2,3 = 4.3
Hz, J3,4 = 2.4 Hz), 4.27
(dd, 1H, B-3, J2,3 = 5.3
Hz, J3,4 = 2.4 Hz),
4.08-4.11 (m, 1H, A-2), 3.99 (dd, 1H, A-3, J2,3
= 6.8 Hz, J3,4 = 2.4
Hz), 3.82 (s, 8H, a), 3.74-3.82 (m, 3H, A-5, B-5, C-5), 3.68-3.72 (m, 1H, A-1),
3.49-3.66 (m, 7H, A-1’, A-4, A-6, B-4, B-6, C-4, C-6), 3.42 (t, 4H, b, Jb,c = 6.3 Hz), 3.40 (s, 2H,
d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’ =
5.8 Hz, Jgem = 9.7 Hz),
3.21-3.27 (m, 2H, B-6’, C-6’), 3.04 (t, 4H, c, Jb,c = 6.3 Hz), 2.73-2.98 (m, 2H, i), 2.71 (dt, 4H, f,
h, J = 6.8 Hz, JP = 15.5 Hz), 2.49-2.61 (m, 1H, j), 2.48 (tt, 2H, e, g,
J = 6.8 Hz, JP = 21.7 Hz); 31P NMR (160 MHz, D2O)
d 19.11, 19.02; IR
(solid) 3292, 1640, 1560, 1404, 1141, 1071, 902, 751, 568 (cm-1).
（実施例２７）４量体（無保護アセチル体）の合成
４量体アセチル１４ (29.4 mg,
6.70 mmol, 1.00 eq.))の酢酸エチル(0.250
mL)溶液とエタノール(0.250 mL) とメタノール(1.50 mL )と水(0.250
mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（５０）：
（５０）
にて表される化合物（以下、無保護４量体アセチル２１という） (5.00 mg, 2.82 mmol,
42%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+10.8 (c 0.05, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.55-4.59 (m, 3H, B-2, C-2,
D-2), 4.23-2.30 (m, 3H, B-3, C-3, D-3), 4.08-4.11 (m, 1H, A-2), 4.00 (dd, 1H,
A-3, J2,3 = 6.8 Hz, J3,4 = 1.9 Hz), 3.82 (s, 8H,
a), 3.76-3.79 (m, 4H, A-5, B-5, C-5, D-5), 3.71 (m, 1H, A-1), 3.53-3.66 (m, 9H,
A-1’, A-4, A-6, B-4, B-6, C-4, C-6, D-4, D-6), 3.42 (t, 4H, b, Jb,c = 6.3 Hz), 3.40 (s, 2H,
d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’ =
7.7 Hz, Jgem = 14.0 Hz),
3.20-3.29 (m, 3H, B-6’, C-6’, D-6’), 3.03 (t, 4H, c, Jb,c = 6.3 Hz), 2.71 (dt, 6H, f, h, j, J = 6.3 Hz, JP = 15.0 Hz), 2.51 (tt, 3H, e, g, i, J = 6.3 Hz, JP = 21.7 Hz), 2.09 (s, 3H, Ac); 31P NMR (160
MHz, D2O) d 19.11, 19.02; IR (solid) 3271, 1631, 1403, 1167, 1055, 876, 620
(cm-1).
（実施例２８）４量体（無保護ビホスフォナート）の合成
４量体ビホスフォナート１５(22.1
mg, 4.49 mmol)の酢酸エチル(0.250
mL)溶液とエタノール(0.250 mL) とメタノール(1.50 mL )と水(0.250
mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（５１）：
（５１）
にて表される化合物（以下、無保護４量体ビホスフォナート２２という）(5.10 mg, 2.62 mmol,
58%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+2.7 (c 0.15, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.52-4.59 (m, 3H, B-2, C-2,
D-2), 4.34 (dd, 1H, D-3, J2,3 =
4.8 Hz, J3,4 = 2.4 Hz),
4.22-4.29 (m, 2H, B-3, C-3), 4.09-4.11 (m, 1H, A-2), 3.99 (dd, 1H, A-3, J2,3 = 6.8 Hz, J3,4 = 1.9 Hz), 3.82 (s, 8H,
a), 3.76-3.82 (m, 4H, A-5, B-5, C-5, D-5), 3.70-3.73 (m, 1H, A-1), 3.49-3.65
(m, 9H, A-1’, A-4, A-6, B-4, B-6, C-4, C-6, D-4, D-6), 3.41 (t, 4H, b, Jb,c = 6.3 Hz), 3.40 (s, 2H,
d), 3.30-3.33 (m, 1H, A-6’), 3.20-3.25 (m, 3H, B-6’, C-6’, D-6’), 3.04 (t, 4H,
c, Jb,c = 6.3 Hz),
2.74-2.83 (m, 2H, k), 2.71 (dt, 6H, f, h, g, J = 6.8 Hz, JP
= 15.5 Hz), 2.55-2.63 (m, 1H, l), 2.51 (tt, 3H, e, g, i, J = 6.8 Hz, JP
= 20.8 Hz); 31P NMR (160 MHz, D2O) d 19.06; IR (solid) 3147, 1637,
1522, 1401, 1161, 1053, 881, 670, 524 (cm-1).
（実施例２９）５量体（無保護アセチル体）の合成
５量体アセチル１６(23.6 mg, 4.36 mmol)の酢酸エチル(0.250 mL)溶液とエタノール(0.250 mL) とメタノール(2.10 mL )と水(0.250 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（５２）：
（５２）
にて表される化合物（以下、無保護５量体アセチル２３という） (5.90 mg, 2.72 mmol,
62%)を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+25.9 (c 0.05, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.57-4.60 (m, 4H, B-2, C-2,
D-2, E-2), 4.27-4.29 (m, 4H, B-3, C-3, D-3, E-3), 4.10 (m, 1H, A-2), 3.99 (dd,
1H, A-3, J2,3 = 6.8 Hz, J3,4 = 1.9 Hz), 3.82 (s, 8H,
a), 3.76-3.82 (m, 5H, A-5, B-5, C-5, D-5, E-5), 3.69-3.71 (m, 1H, A-1),
3.53-3.66 (m, 11H, A-1’, A-4, A-6, B-4, B-6, C-4, C-6, D-4, D-6, E-4, E-6),
3.41-3.43 (m, 6H, b, d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’ = 8.2 Hz, Jgem
= 14.5 Hz), 3.20-3.25 (m, 4H, B-6’, C-6’, D-6’, E-6’), 3.04 (t, 4H, c, Jb,c = 5.8 Hz), 2.71 (dt, 8H,
f, h, j, l, J = 6.3 Hz, JP = 15.5 Hz), 2.50 (tt, 4H,
e, g, i, k, J = 6.3 Hz, JP = 21.3 Hz), 2.09 (s, 3H,
Ac); 31P NMR (160 MHz, D2O) d 19.19, 19.06; IR (solid) 3258, 1632,
1555, 1403, 1084, 903, 748, 579 (cm-1).
（実施例３０）５量体（無保護ビホスフォナート）の合成
５量体アセチル１７( (21.5 mg, 3.62 mmol, 1.00 eq.)の酢酸エチル(0.250 mL)溶液とエタノール(0.250 mL) とメタノール(2.90 mL )と水(0.250 mL) の溶液の中に、水酸化パラジウム (20.0 mg) を室温下加えた。水素雰囲気下、室温下６時間撹拌した。反応溶液を綿を使ってろ過し、減圧下濃縮した。得られた化合物を、逆相クロマトグラフィーで精製したのち、ゲル濾過を用いて精製することにより、下記式（５３）：
（５３）
にて表される化合物（以下、無保護５量体ビホスフォナート２４という） (4.70 mg, 2.01 mmol,
55%) を得た。得られた化合物の分析結果は、以下の通りであった。
[a]25 D
+18.9 (c 0.10, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O) d 4.55-4.59 (m, 4H, B-2, C-2, D-2,
E-2), 4.35-4.37 (m, 1H, E-3), 4.27-4.28 (m, 3H, B-3, C-3, D-3), 4.09-4.11 (m,
1H, A-2), 3.99-4.00 (m, 1H, A-3), 3.81 (s, 8H, a), 3.72-3.81 (m, 6H, A-1 A-5,
B-5, C-5, D-5, E-5), 3.53-3.65 (m, 11H, A-1’, A-4, A-6, B-4, B-6, C-4, C-6,
D-4, D-6, E-4, E-6), 3.39-3.42 (m, 6H, b, d), 3.31 (dd, 1H, A-6’, J5,6’ = 5.8 Hz, Jgem = 13.5 Hz), 3.19-3.25
(m, 4H, B-6’, C-6’, D-6’, E-6’), 3.04 (t, 4H, c, Jb,c = 5.8 Hz), 2.74-2.84 (m, 2H, m), 2.71 (dt, 8H, f,
h, j, l, J = 6.3 Hz, JP = 15.0 Hz), 2.57-2.59 (m,
1H, n), 2.50 (tt, 4H, e, g, i, k, J =
6.3 Hz, JP = 21.3 Hz);
31P NMR (160 MHz, D2O) d 19.11; IR (solid) 3209, 1637,
1411, 1094, 960, 753, 542 (cm-1).
本発明に係る化合物は、医薬品の製造分野において利用することができる。
本発明に係る化合物の合成スキームの一例を表す図。

Claims (6)

  1. 下記式（１）：
    （１）
    （式中、ｎは１から５の整数、Ｒ１はパラジウム触媒存在下、塩基性環境下又は酸性環境下の何れにおいても安定な保護基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は９−フルオレニルメチル基、アリル基及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群より選択される保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに異なる保護基から選択される）で表される化合物並びにその生理学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が置換基を有していても良い芳香族保護基である、請求項１に記載の化合物並びにその生理学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がベンジル基または、ベンジルオキシメチル基からなる群より選択される保護基である、請求項２に記載の化合物並びにその生理学的に許容される塩。
  4. 下記式（１）：
    （１）
    （式中、ｎは１から５の整数、Ｒ１はパラジウム触媒存在下、塩基性環境下又は酸性環境下の何れにおいても安定な保護基、Ｒ２、Ｒ３は９−フルオレニルメチル基、アリル基及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群より選択される保護基であり、Ｒ２、Ｒ３は、互いに異なる保護基から選択される）で表される化合物並びにその生理学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が置換基を有していても良い芳香族保護基である、請求項４に記載の化合物並びにその生理学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がベンジル基、または、ベンジルオキシメチル基からなる群より選択される保護基である、請求項５に記載の化合物並びにその生理学的に許容される塩。
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