WO2004085452A1 - 石灰化組織親和性化合物 - Google Patents

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acid
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Nobuhiko Kanazashi
Aki Morishita
Osamu Ito
Miki Kurami
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Nihon Medi-Physics Co. Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a compound exhibiting rapid urinary release that is highly compatible with calcified paper, and to its use as a diagnostic agent, a therapeutic agent, and the like. Background leakage
  • Bone scintigraphy imaging agents reduce the time from drug administration to imaging and reduce urinary excretion in addition to bone affinity and blood tissue clearance to obtain high scintigram image quality. Is required to be fast.
  • radioactively labeled phosphate compounds are used. The first tested were inorganic polyphosphates labeled with 99m-technetium.
  • inorganic polyphosphates labeled with 99m-technetium have a problem in that they are hydrolyzed in ZK solution to become monophosphates and thus have low clearance from blood.
  • Ya ⁇ and the like were calculated to be 99 m-Tc-199m-ethane-1-hydroxy-1-diphosphonate first tin (Tc), an organic diphosphonic acid labeled with technetium.
  • Tc first tin
  • technetium an organic diphosphonic acid labeled with technetium.
  • an object of the present invention is to design the organic phosphonic acid so that it is difficult to form a complex compound, and to control the size of the liver, thereby exhibiting an excellent affinity for calcification.
  • the purpose of the present invention is to combine a novel organic phosphonic acid withdrawal that exhibits the ability in urine, and its use as a diagnostic agent, Jin-U, etc.
  • the present inventor has conducted various studies on calcified ⁇ -miscible compounds such as organic phosphonic acids to achieve the above ⁇ 3 ⁇ 4, and found that the following HIS formula (AC) a — MC— (LI) to (In the formula, MC is a job, AC is a calcified knitting leak, LI is a ligand that can bond to a metal atom, a is an integer of 1 or more, and b is an integer of 0 or 1 or more.)
  • AC a — MC—
  • LI is a ligand that can bond to a metal atom
  • a is an integer of 1 or more
  • b is an integer of 0 or 1 or more.
  • MC is a mother nucleus and is selected from the group consisting of amino group, amide group, hydroxyl group, thiol group, thioether group, sulfonyl group, phosphonyl group, aldehyde group, carbonyl group, carboxy group, halogen and cyano group ⁇ Of a compound with multiple ⁇ groups
  • a C is a calcified male.
  • LI is a ligand capable of binding to a metal atom.
  • a and b are 1 or more »:
  • the ligand LI can bind to a metal atom, that is, it may form a complex with the metal atom or may not form a complex.
  • the LI moiety plays a central role in the complexing ability, the AC moiety is unlikely to form a complex compound, and the clearance of blood and / or soft paper cranes is fast and excretion into urine is also possible. It is convenient because it is fast.
  • Preferred compounds of the present invention have the formula (AC) a -MC— (LI) b
  • Abominable Mc is a compound selected from the group consisting of m oligosaccharides, amino sugars, cyclodextrins and sugar dendrimers, and a and b are integers of 1 or more.
  • AC is preferably a calcified paper ⁇ -sum ttS composed of polyasparagine, polyglutamine, and organic phosphonic acid, and is an organic phosphonic acid group. Is preferred.
  • MC is a ⁇ S of a disulfide compound selected from the group consisting of oligosaccharides, aminooligosaccharides, cyclodextrins, and sugar dendrimers.
  • the ligand LI which can be bonded to a metal atom, is bonded to a structure M different from that of the subject ⁇ W.
  • a and b are integers of 1 or more.
  • a plurality of ligands LI capable of binding to AC or a metal atom may be bonded to the calcified crane.
  • MC is a functional group selected from the group consisting of amino groups, amide groups, hydroxyl groups, thiol groups, thioether groups, sulfonyl groups, phosphonyl groups, aldehyde groups, carboxyl groups, carboel groups, phenols, rogens and cyano groups. Is a compound that has a plurality of calcifications.
  • a is one or more difficulties.
  • a calcified compound represented by the formula: This compound has a fiber MC with a controlled size, shows a better affinity for calcified cranes in AC, and shows a higher urinary concealment in tC, which does not accumulate in calcified tissue. It is convenient.
  • MC is a residue of a compound selected from the group consisting of monosaccharides, oligosaccharides, aminooligosaccharides, cyclodextrins, and dendrimers, and AC is polyaspartic acid. It is preferably a calcified ( ⁇ -compatible) group consisting of a group, a polyglutamic acid group and an organic phosphonic acid group, and more preferably an organic phosphonic acid group.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention include fiber MC, calcified thread II ⁇ tt3 ⁇ 4AC and At least one of the ligands LI contains a metal atom or contains a nitrogen atom, carbon, a bell, sulfur or phosphorus isotopes. This embodiment is particularly preferable for use as a diagnostic agent.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-501012 mentions that 99m-technetium mono-, di- or polyphosphonate complex exudates differ depending on conditions such as autoclave heating and micro-propulsion heat. It has been disclosed. This is an attempt to improve the clearance due to the formation of the polymer by the radioactive Fe-phosphate compound ⁇ ⁇ *. However, in this method, the mixture of polyphosphonate that still uses the polymer Is inevitable.
  • the compound represented by the formula (AC) a — MC— (LI) b of the present invention distributes the labeling loss due to the radiation 'I to the ligand LI, and the bisphosphonic acid forms $ 1 [1] is to improve the relevance to more advantageous bones by reducing the chance of involvement. It is clear that similar thoughts can be made in the calcification of bisphosphonic acid £ W »tltt3 ⁇ 4AC.
  • the difference in the complex-forming ability between the ligand: LI and the calcifying compatibility group AC can be proved by using a compound of the present invention.
  • HIE can be performed by the labeling method of DTPA or MAG3 and HMDP.
  • the compound represented by the formula (AC) a — MC of the present invention is not only useful as a therapeutic agent because it has calcifying and leaking properties itself, but also has a role in the occupational MC and the ashing motility group Ac. At least one of them can be labeled by including the same stereochemistry of a metal atom or a halogen atom, carbon, m, nitrogen, sulfur or phosphorus, and is therefore useful as a diagnostic agent.
  • diagnostic agents in diagnostic medicine is increasing rapidly. Therefore, in nuclear medicine diagnosis, a textile or substance labeled with radioactivity is administered into a living body, radiation emitted by the substance or substance is detected by a scinticamera, and the composition or substance of the composition or substance is detected. Minutes in vivo It is widely used to express cloth and behavior as images in a non-comprehensive manner, and is used to discover various stores and elucidate pathological conditions.
  • the extinct matter or substance labeled with this radioactive 4 ⁇ is called a radioactive imaging agent, and those suitable for each purpose have been developed.
  • the contrast of SII may be increased by administering a thread or substance containing a normal metal species that enhances the texture of the surrounding protons.
  • the compound of the present invention has a calcifying and reversible action, so that it can be used for the treatment of bone disease, arteriosclerosis such as calcified vascular sites, and stone lfiL duct lesions such as chronic inflammatory diseases. Can also be used.
  • the compound of the present invention selectively adheres to the entire calcification in vivo, and It is useful as a diagnostic or therapeutic agent for each of the above.
  • the compound of the present invention can be subjected to appropriate radionuclide labeling to diagnose bone diseases such as bone metastasis, osteoporosis, Paget's disease, fracture, ectopic ossification, bone formation or osteolysis, and the like.
  • ⁇ Useful as a shelf component for diagnosis of calcified vascular sites such as hardening.
  • the compound of the Lord is administered intravenously to the body of mammals, including humans, and then the distribution of radioactivity in the body is measured. It is done by doing. The f-distribution is determined using a device known to " ⁇ (such as gamma force melamine).
  • the compound of the present invention is used as an anticancer agent for bone cancer and its metastasis, prevention of metastasis of the cancer to bone, etc. as a therapeutic agent for inflammation I 'bone disease and pain such as rheumatoid arthritis, illness, etc. Purpose of Can be translated Further, the compound of the present invention can be used for diagnosis due to difficulties such as selection of efficacy and efficacy.
  • the compound of the present invention can be used as an imaging or therapeutic agent in various types of image diagnosis using radiation, nuclear resonance, X-ray, ultrasound, or the like, depending on the type of the labeling substance contained therein. Further, the compound of the present invention or a salt thereof can be provided as a medicament together with at least one pharmaceutically acceptable compound.
  • the occupation MC may be any one provided with a plurality of functional groups that can be chemically bonded to the calcified paper art 'and the ligand LI. Specifically, it is selected from the group consisting of an amino group, an amide group, a hydroxyl group, a thiol group, a thioether group, a sulfonyl group, a phosphonyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, a carbonyl group, a halogen group and a 'cyano group. Examples of the compound having a plurality of groups include wisteria.
  • a monosaccharide, an oligosaccharide, a polysaccharide, an amino acid, an oligopeptide, a polypeptide, a nucleotide, an oligonucleotide, a polynucleotide, a protein, a protein fragment, or a chemical fragment thereof can be used. It may be a book or a compound liver.
  • the compound of the present invention can control the molecular size depending on the size of the mother nucleus MC, it can control the blood vessel and the interwoven fabric by controlling the size of the liver depending on the intended use. 1 1 ⁇ ⁇ is effectively ffied and ⁇ ! Acts selectively. ”
  • the fiber MC is a saccharide compound selected from the group consisting of saccharides, oligosaccharides, aminooligosaccharides, cyclodextrins and dendrimers, and more preferably oligosaccharides, aminooligosaccharides, cyclodextrin sucrose. It is a residue of a dendrimer, particularly preferably a wisteria of oligosaccharide and amino-oligosaccharide. Examples include glucose, mannose, galactose, dalcosamine, mannosamine, galactosamine and the like.
  • Oligosaccharides include those composed of at least one member selected from the group consisting of glucose, mannose, galactose and the like. These may be linear or carried, and are preferably a polymer of 2 to 20 saccharides from the viewpoint of the compatibility between the blood vessel and the fiber of the compound of the present invention. Also, the oligosaccharide may be one in which the structure ⁇ H is mutually bonded or / 3 bonded, or one in which the structure is 1-3, 1-4 or 1-16 bonded to each other. There may be.
  • oligosaccharides include maltotriose, maltotetraose, maltopenose, maltohexaose, maltoheptaose, isomaletotriose, isomalttetraose, isomaltopenose, isomalthexaose, Isomaltheptaose, cellotriose, serotetraoose, ceropeneose, seguchihexaose, laminaritriose, laminaritetraose, laminaripenaeose, laminarihexaose, laminarihebeose, elrose, panose , Rafinose and the like. Oligosaccharides may or may not be present in the final part, such as " ⁇ ", but those which are preferred are preferred. ⁇ Oligosaccharides also include these dialdehyde saccharides .
  • amino oligosaccharide examples include those having 1 WJi amino sugar selected from the group consisting of dalcosamine, mannosamine, galactosamine, and the like. These may be fibers, and from the viewpoint of the novelness of the compound of the present invention between blood vessels, it is preferably a polymer of 2 to 20 sugars, and 2 to 13 sugars are preferred. Polymers of the following are more preferred.
  • the amino oligosaccharide may be one in which the components ⁇ ! Are mutually ⁇ - or) 3 linked, or one in which the components are 1-3, 1-4 or 1-6 bonded to each other. May be.
  • amino-oligosaccharides include chitosan oligosaccharides having a repeating unit of 2 to 10 and galactosamine oligosaccharides having a repeating unit of 2 to 10 such as a chitosan disaccharide.
  • Chitosan trisaccharide Chitosan tetrasaccharide
  • Examples include chitosan oligosaccharides such as chitosan pentasaccharide and chitosan hexasaccharide, and galactosamine oligosaccharides such as galactosamine disaccharide, galactosamine trisaccharide, galactosamine tetrasaccharide, galactosamine pentasaccharide, and galactosamine hexasaccharide.
  • the amino oligosaccharide may or may not be reduced in ⁇ such as: ⁇ , but preferably is reduced.
  • the amino oligosaccharides also include those in which the amino group is N-acetylated, and also include dialdehyde saccharides.
  • Cyclodextrins include hi-, / 3- and arcyclodextrins. Also, cyclodextrins Also included are dihydrated sugars with ji3 ⁇ 4 at the third position.
  • sugar dendrimer examples include those in which fiber or a branched sugar is bonded to a core made of a polycarboxylic acid or an alkyl polycarboxylic acid.
  • the sugar dendrimer is expressed by generation and has a structure in which a circle can be drawn from the inner core to the outside.
  • the number of circles of polycarboxylic acid is preferably 1 to 5 generations, more preferably 1 to 3.
  • sugar dendrimers include those in which a linear or branched sugar is attached to a core made of polyamine or alkylpolyamine.
  • the sugar dendrimer takes a nitrogen atom that forms a circle from the inner nucleus to the nitrogen atom, and a sugar is bonded to the:! ⁇ To form a sugar dendrimer.
  • the number of circles is preferably from 1 to 5 generations, more preferably from 1 to 3.
  • fiber MC having a phosphonyl group includes inositol-3-phosphate
  • mother nucleus MC having a sulfonyl group includes chondroitin sulfate, heparan sulfate, and keratan sulfate.
  • the fiber C having a lipoxyl group or a carbonyl group is, for example, glucuronic acid.
  • the fiber having a halogen of 1 to 1 is MC, acetobromo-1-D-dalcuronic acid methyl ester (Acetobromo-a- D-glucuronic acid methyl ester).
  • Examples of the fiber MC having a cyano group include cyanomethyl mannose.
  • Calcification »Measuring group AC is not limited as long as it is a compound that is #f sensitive to calcifications found in blood vessels, etc.
  • polyaspartic acid poly Examples include glutamic acid, organic phosphonic acids and their derivatives.
  • Examples of the organic phosphonic acid constituting the calcifying finely divided group AC include diphosphonic acid represented by the following formula I and derivatives thereof, and wisteria of these salts.
  • R 1 and R 3 may be the same or different
  • R 17 are each independently ⁇ or ⁇ 03 ⁇ 4 € 3 ⁇ 4
  • R 7 , R 10 and R 13 are each independently sulfur, oxygen, amide, imide, a divalent heterocyclic ring composed of 3 to 12 atoms and a hydrocarbon (Ar R r 19 ) s ) is a group selected from the group consisting of:
  • R 18 is "CR 17 ;
  • organic phosphonic acid represented by the above formula I examples include, for example, ethylene glycol-1,2-bisphosphonic acid, diphosphonomethanesulfonic acid, 2,2-diphosphonoethanesulfonic acid, 2,2-diphosphono-2-acid
  • examples thereof include hydroxyethanesulfonic acid, 1,1-diphosphono-2-hydroxyethanesulfonic acid, N, N-dimethyl-1-aminoethane-1,1,1-diphosphonic acid, and derivatives thereof.
  • the substituents R 1 and R 2 on the alpha carbon may be hydrogen, 7 acid groups, amino groups, halogen groups, carboxylic acid groups, sulfone ms, lower alkyl groups, alkyl alcohol groups, cyano groups, etc., and R 1 and R 2 Either binds to the nucleus of the parent MC.
  • R 1 is of the formula CR 14 !? 15 ⁇ where R 14 and k 15 3 ⁇ 4H
  • Such bisphosphonic acids include, for example, methanediphosphonic acid (MDP), hydroxymethanediphosphonic acid (HMDP), 1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid (E HDP), dimethylaminomethylene diphosphonic acid (DMAD), 3, 3- Jihosuhono - 1, 2-propane diphosphonate (DPD), Re ChikaraYasushi galley such chilled port sulfonate (Tildronate)
  • MDP methanediphosphonic acid
  • HMDP hydroxymethanediphosphonic acid
  • E HDP 1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid
  • DMAD dimethylaminomethylene diphosphonic acid
  • DPD 2-propane diphosphonate
  • Re ChikaraYasushi galley such chilled port sulfonate
  • Tildronate such chilled port sulfonate
  • MDP HMDP EH0P DMAD DPD Tildronate methanediphosphonic acid (MDP), etc. can be obtained by the method described in (for example, J. Org.ChenL, 66 (11),
  • the organic phosphonic acid of the present invention can be obtained by inducing as shown below.
  • Alendronate which is a hydroxybisphosphonic acid
  • Alendronate which is a hydroxybisphosphonic acid
  • Methods for chemically bonding the organic phosphonic acid to the fiber MC include, for example, amidation, esterification, imidation, and the like.
  • organic phosphonic acid an organic aminophosphonic acid derivative in which a group represented by the formula II is bonded to an amine »atom, or an estere or salt thereof can be used.
  • X and Y are each hydrogen, halogen, hydroxy, carbonyl, carboxy, phosphonic, and C 1 to C 8 carbon atoms.
  • R 2 o is selected from hydrogen, silyl, alkyl, benzyl, sodium and potassium.
  • organic phosphonic acid examples include a phosphonic acid derivative represented by the formula III, and esters or salts thereof.
  • A, B, C, D, E and F are each hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, bivaloyl, benzyl, acetyl, trifluoroacetyl, and the following formula IV.
  • A, B, C, D, E and F is a group of the following formula IV-1)
  • pV-3] (t, X and Y are the same as in Formula II. is 2 or 3, and X 'and Y' are each independently selected from hydrogen, methyl and ethyl, and X 'and Y', respectively. May be the same or different.)
  • phosphonic acid derivative represented by the formula III examples include ethylenediaminetetramethylenephosphonic acid (EDTMP) and ethylenetriamineamine.
  • organic phosphonic acids include decorative phosphoric acid typified by EDTMP and DTPMP. These compounds, like bisphosphonic acid, have bone It is said to be a translator.
  • Polyaspartic acid having a degree of polymerization of 4 to 12 can be preferably used. Further, as polyglutamic acid, those having a polymerization degree of 4 to 12 can be preferably used.
  • Examples of the method for chemically bonding the above-mentioned organic phosphonic acid, polyaspartic acid or boridalutamic acid to the mother nucleus MC include amidation, esterification and imidation.
  • examples of the ligand (LI) capable of binding to a metal atom include those capable of forming a complex with a metal atom or metal ion.
  • the ligand (LI) as used herein means a compound capable of forming a complex with a metal atom or metal ion.
  • the ligand (LI) is typically a ligand or a polydentate ligand, that is, a ligand containing two or more coordinating atoms per ligand.
  • a coordinating atom is defined as an atom that forms an electron pair that can bond to a metal atom. this Is preferably composed of two or more coordinating atoms.
  • the coordinating atom is selected from nitrogen, sulfur, phosphorus and carbon, and is z or oxygen and z or sulfur.
  • boridedentate or polydentate ligand examples include a linear or cyclic polyaminopolycarboxylic acid or a fibrous or cyclic polyaminopolyphosphonic acid, or a primer thereof.
  • polyaminopolycarboxylic acid examples include ethylenediamine diacetate, nitric triacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter abbreviated as EDTA), diaminocyclohexanetetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 1,4-, 7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane 1,4,8,11 monotetraacetic acid (TETA) or derivatives thereof.
  • polyaminopolyphosphonic acid include EDTMP or a derivative thereof.
  • polyaminopolycarboxylic acid inducers include, for example, esterification, halogenation or protection of one or more hydroxyl groups of polyaminopolycarboxylic acid to a hydrocarbon group having a substituent or a substituent of carboxylic acid.
  • Substituted compounds also compounds in which a hydrocarbon group comprising a polyaminopolycarboxylic acid is substituted with a carboxylic acid substituent, and a carbon-based substituent or a carbon-containing reductive group is introduced.
  • Compounds in which an ether group or the like has been introduced into the carbon skeleton of minopolycarboxylic acid can be mentioned.
  • hydroxyethyl ethylenediaminetriacetic acid diaminopropanoltetraacetic acid, N, N-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediaminediacetic acid, and glycol etherdiaminetetraacetic acid.
  • ligands as ligands (LI), cyclam (cyc 1 am), N ⁇ 1-2,3-dioleic propyl) propyl ⁇ -N, N, N, triethylammonium (DOTMA), Mercaptoacetyldaricylglycylglycine (MAG3), ethylene cis Tin dimer (ECD), hydrazino nicocelle (HYNI C), lysine-tyrosine-cysteine (KYC), cysteine-glycine-cystine (CYC), N, N, monobis (mercaptoacetamide) ethylenediamine (DADS), N , N, - bis (Melka Butase evening bromide) -2, 3 Jiaminpuropan acid (C_ ⁇ 2 DADS) ( ⁇ FCW first ⁇ 173 424 JP and U.S.
  • DOTMA triethylammonium
  • MAG3 Mercaptoacetyl
  • ligands include 6-hydrazinonicotinic acid or a group of polydentate having sulfur and nitrogen as coordinating atoms such as diaminodithiol, monoaminomonoamidodithiol, diamidodithiol, and triamidothiol.
  • Ligand can also be used for complex formation.
  • N N'-bis (2-mercaptoethyl) ethylenediamine, 2,2,9,9-tetramethylylate 4,7-diaza-1,10-decanethiol
  • N- (2-mercaptoethyl) aminoethyl-12-mercaptoacetamide 1,2-ethylenebis (2-mercaptodiamide as diamidedithiol Acetamide) and triamidothiol are specifically exemplified by chelating groups such as mercaptoacetyl daricyldaricyldaricin.
  • polydentate ligands include macrocyclic and open-chain 4, 5, 6, 7, and 8 compounds with or without other coordination atoms or unsaturated bonds.
  • the binding between these ligands (LI) and the fiber MC can be achieved by chemically bonding the functional group of the ligand, which is not necessary for complexing the metal, with the functional group of the fiber MC.
  • the ligand (LI) may be a bifunctional ligand.
  • the bifunctional ligand is It is a compound having both a bond with the MC and a complex formation site with the metal. Therefore, the number of bifunctional ligands corresponding to the number of fg groups can be converted to physiologically acceptable substances through the government available for binding to the bifunctional ligands in the MC. Can be combined.
  • the complex formation with the metal is not limited as long as it is a polydentate ligand that forms a complex with each metal, but it is usually a cyclic or fibrous polyaminopolycarboxylic acid. It can be selected from acids or cyclic or linear polyaminopolyphosphonic acids, for example, EDTA, DTPA, DOTA, TETA or their elicitation or EDTMP or its elicitation, or MAG3, cyclam, BAT, ECD, DADS and PnAO or their invitations are used.
  • the reactive linking group in the bifunctional ligand that forms the bond with MC includes ordinary amino group, carbonyl group, thiol group, active octogen, alkoxyester, N-hydroxysuccinimide Specific examples thereof include esters, imide esters, maleimides, thiophthalimides, isothiocyanates, and acid anhydrides.
  • bifunctional ligand examples include, for example, 1- (p-isothiosinate benzyl) -DTPA [Martin WB et al., Inorg. Chem., 25, 2772-2781 (1986 )], Anhydrous DTPA, 2- (p-isothiocyanatobenzyl) -1,4,7,10-tetraazacic dodecane-1,4,7,10-tetraacetic acid [US Pat. No. 4,678,667] Succinimidyl-1-hydrazinonicotinate [Abrams, MJ et al., J. Nuc 1.
  • the bond between MC and the bifunctional ligand may be performed by the method of ⁇ 0 itself.
  • the reactive linking group of the bifunctional ligand is an acid anhydride [Hnowowich DJ et al., Int. J. App 1. Rad. Isot., 33, pp. 327-332 ( 1982)], isothiocyanate [Est eban JM et al., J. Nuc 1. Med., 28, 861
  • Preferred ligands are ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), triethylenetetramine hexaacetic acid ( ⁇ ), cyclam (eye 1 am), 1,4,8,11-tetra Azacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid (TETA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), N ⁇ 1 — 2,3-dioleic xy) propyl ⁇ 1 N, N, N, 1 triethylammonium (DOTMA), mercaptoacetyldaricyl glycine (MAG 3), ethylene cysteine dimer (ECD), hydrazino nicotine (HYNIC), U-gin-tyrosine-cysten (KYC), cysteine-glycine-cystine (CYC), N, N, -bis (mer
  • Complexation of the metal atom with the ligand (LI) is performed by a conventional method.
  • Complexing metal Atoms can be selected according to the intended use, and usually a dead atom useful as a target substance is selected.
  • Such metal atoms include radioactive, paramagnetic I or X-ray opaque metal atoms or their ions.
  • the compound of the present invention may contain a metal atom or a halogen atom, a carbon atom, an oxygen atom, a crane, or the like, regardless of the presence or absence of the ligand LI. It may contain sulfur or phosphorus isotopes.
  • a metal atom or a halogen atom a carbon atom, an oxygen atom, a crane, or the like, regardless of the presence or absence of the ligand LI. It may contain sulfur or phosphorus isotopes.
  • the halogen atom fluorine, sulfur, iodine and the like are preferably used.
  • the introduction of these halogen atoms can be performed by introducing the substituent into which the detoxification of Toshiru Fuji has been introduced into Fiber MC or calcified fiber '! AC, and then substituting the halogen atom with this substituent.
  • the halogen atom is substituted with this substituent.
  • a substituent such as a metal alkyl group such as trialkyltin represented by the formula Sn (R 3 ) into the fiber MC or the calcifying edible group AC
  • the halogen atom is substituted with this substituent. You can also do this.
  • the alkyl group of the metal alkyl group a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like are used.
  • Preferred metal alkyl groups are trimethyltin or 1, liptyltin.
  • ligand (LI) can be introduced by reacting a carboxylic acid of a polycarboxylic acid (such as DTPA) constituting the above-mentioned ligand (LI) with methylamine (u CHgNHs) (-CONH ⁇ CHg). Further, it can also be introduced by using a positive glucose derivative (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 09-176179, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 09-176550, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2 6 7 9 8
  • the metal atom or the isotope of metal contained in the complex of ⁇ 3 ⁇ 4s, or the metal atom or the isotope ⁇ contained in the fiber MC, calcification ia » ⁇ 43 ⁇ 4AC or the ligand LI is selected according to the application.
  • radiodiagnostics include gamma-emitting, normal organs or tissue Those that do not significantly damage the weave are selected.
  • the emission ffl bell preferably has an imageable gamma ray or can be mixed with a radionuclide containing an imageable gamma ray (doping).
  • This dope pink can be the same or different if its chemistry is sufficiently close to the beta-emitting nuclide and its biodistribution in the use of the invention is close to or the same as that of the beta emitter. Good.
  • Radiotherapy applications are selected that release base particles and cure the diseased area, but do not significantly damage normal organs or tissues in the fiber.
  • These cumshots 25-2. Has an average ⁇ energy of 75 MeV, may or may not have gamma rays that can be imaged, and the average softset is 0.70 to 25.0 mm, with a half of 0.05 to 700 hours. Good to do.
  • Preferred metal atoms and isotopes include atomic numbers 6 to 9, 15 to 17, 21 to 29, 31, 35, 37 to 44, 49, 50, 53, 56 to 70, 72 to 75, 81 , 83 and 85 are selected from the group consisting of the elements.
  • preferred metal atoms and the same stereochemistry include 11-C, 15-0, 18-F, 32-P, 59-Fe, 67-Cu, 67-Ga, 81-Rb, 89-Sr , 90—Y, 99m—Tc, 111—In, 123—1, 124—1, 125—1, 131-1, 117m—Sn, 153—Sm, 186—Re, 188—Re, 201—Tl, Radioactivity selected from the group consisting of 211—At, 212—B i and 213-B i, and among these, preferably 32—P, 59—Fe, 67—Cu, 67—Ga, 81—Rb, 89-S r, 90—Y, 99m—Tc, 111—In, 123—1, 124—1, 125—1, 131—1, 117m—Sn, 153—Sm, 186_Re, 188—Re, 201—T Radioactive difficulties selected from the group consisting of
  • preferred metal atoms and isotopes are chromium (III), manganese (II), iron (II), iron (III), Praseodymium (III), Neodymium (III), Samarium (III), Itterpiu (III), gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III) and erbium (III).
  • preferred metal atoms and isotopes are bismuth, tungsten, tantalum, lanthanide, humidium, lanthanum, lanthanide, norium, molybdenum, and niobium. , Zirconium and strontium.
  • the calcified yarn !! Senwa 'I43 ⁇ 4A C and ligand LI may be linked to the worker AC via a linker L.
  • bivalent reagent examples include N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithio) propionate (SPDP), ethylene glycol mono-O, 0, monobis (succinimidyl succinate) (EGS), and N- (4-maleimidobutylic acid) Xy) succinimide (GMBS), N- (4-maleimidobutylene xy) sulfosuccinimide sodium salt (Su 1 f o-GMBS), N— (6-maleimidocaproyloxy) sulfo succinimide sodium salt (Su 1 f o-EMCS), N— (8-maleimidocapryloxy) sulfosuccinimide sodium salt (Su 1 f o-HMCS), N— (11—maleimidoundecanolyloxy) sulfosuccinimide sodium salt (Su 1 f o-KMUS), 3,3,1-dithiopis (sulf
  • the reaction between linker L and the fiber MC and the reaction between linker L and the above-mentioned component AC and ligand LI can be performed by the method of ⁇ ⁇ itself, for example, 1 ⁇ 0 or?
  • the reaction of linking DTPA-mono (2-aminoethylamide) or DTPA-mono (6-aminohexylamide) to the amino group of the ab fragment via EGS or DT SSP is described in Patent No. 2815156.
  • Patent No. 2 548 711 when polylysine is used Patent No. 17 291 192 when polyacrolein is used, and dialdehyde starch as MC
  • a diamino oligosaccharide it can be carried out according to Patent No. 17214409, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-206895, and the like.
  • R and R are AC or a ligand LI capable of binding to a metal atom, and at least one is a calcifying chemistry group AC.
  • X and y Respectively, 0 to 19 in lBsi.
  • X + y is 1 to 19.
  • the compound shown above is an aminoamino group composed of at least one selected from the group consisting of dalcosamine, mannosamine and galactosamine, which constitutes the MC.
  • Bisphosphonate dagger (BP) as AC It can be easily obtained by reacting and reacting the carboxylic acid group of polyaminopolycarboxylic acid as ligand LI.
  • the amino-oligosaccharide may or may not be present.
  • the terminal end is reduced, the final amino group of the amino oligosaccharide is modified with a protecting group so that the desired compound is added to the terminal amino group of the reducing oligosaccharide. This is convenient because it can be chemically bonded.
  • the diamino oligosaccharide is preferably 2 to 50 sugars, more preferably 2 to 20 sugars, and particularly preferably 2 to 13 sugars.
  • a method for selectively repairing the final amino group can be provided by performing a reaction for the formation of a sulfamate compound.
  • a final amino acid composed of at least one selected from the group consisting of darcosamine, mannosamine and galactosamine: M Is reacted with dibutyl dicarbonate, and the final amino group is selectively repaired with a butoxyl group (Boc) group.
  • the compounds of the present invention may be in the form of salts, salts, solvates.
  • Salts include pharmaceutically acceptable salts with alkaline metals such as lithium, sodium and potassium, salts with inorganic groups such as salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts.
  • alkaline metals such as lithium, sodium and potassium
  • salts with inorganic groups such as salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts ethylamine, dimethylamine, getylamine, trimethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, salts with organic groups such as morpholine and meglumine, and basic amino acids such as lysine, orditin and arginine are exemplified.
  • sodium and potassium are used with care.
  • the compound of the present invention can be used in the form of a solid body, a water upset, or a carved form.
  • a radioactive labeling / reversion kit preparation What is the radiolabeled parenteral kit containing the compound of the present invention? It is preferably used as a male dry agent. It is dissolved when used and is labeled with a radionuclide such as technetium or rhenium metal salt for administration.
  • a radioactive transition metal such as technetium or rhenium metal salt in the presence of a nonmetallic reducing agent by using a transmutation method or a conventional method for transmutation, and then used for administration.
  • Compounds of the present invention may be in the form of S ⁇ MC or calcified sum
  • Convenient forms are groups, de-US, or substituted with substituents, including metal alkyl groups. Fluorine, iodine, and the like are preferably used for the halogen group, and trialkyltin represented by the formula Sn (R 3 ) is used for the metal alkyl group. A methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group are used for the alkyl group. Are used. Preferably, trimethyltin or triptyltin is used.
  • Radiation ttA-logenization of the substituent X is carried out by the following method, preferably by substitution or 3-fold reaction.
  • the kit for preparing a radioactive compound may include a conventionally used plowing agent such as an oxidizing agent, a ⁇ mmmm excipient, or the like.
  • a conventionally used plowing agent such as an oxidizing agent, a ⁇ mmmm excipient, or the like.
  • chloramine ⁇ or ii-oxygen is added as an oxidizing agent, if necessary, to be used for the reaction.
  • the dimensions of this method are as follows. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the complex with the compound of the present invention can be transferred. It can be labeled by growing metal.
  • the reaction conditions such as boat and pH, are not particularly limited. The reaction force under the key temperature or heating is 1 depending on the reaction conditions of these reactions.
  • the compounds of the present invention may be physiologically acceptable relaxed IJ (eg, physiological diets, acetic acid, phosphoric acid, carbonic acid, ⁇ of tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like! I) and other physiologically acceptable compounds. It may contain a stimulant (for example, a stabilizer such as ascorbic acid or parabens, or an excipient such as D-mannitol such as medalmin or benzoin).
  • a stimulant for example, a stabilizer such as ascorbic acid or parabens, or an excipient such as D-mannitol such as medalmin or benzoin.
  • the compounds of the present invention may be used as diagnostic agents or therapeutic agents! It can be used in the same manner as I. For example, it is used after being administered by ft to mammals, including t.
  • the dosage is substantially the same as that of conventional diagnostic or therapeutic agents.
  • the diagnostic agent is about 3 to 25 MBd / kg, preferably about 6 to 12 M3 ⁇ 4 / kg, or the cure depends on the weight of the patient used. .
  • the dose may be appropriately adjusted depending on the type of the compound, the type of the drug, the patient's age, body weight, symptoms, administration method, concomitant use with other drugs, and the like. Difficult case
  • WSCD 1-Ethyl-1-3- (3-getylaminopropyl) carbodiimide
  • HO Bt ⁇ H 20 1-Hydroxytriazole-7 f
  • DTPA Diethylenetriaminepentaacetic acid
  • HP LC High Performance Liauid Chromatography
  • — ⁇ Ac acetyl group
  • B oc- tert-butoxycarbonyl group
  • B n- benzyl group.
  • "Satsu operation" in the description was performed under the following conditions.
  • ⁇ Transparent gland MICROACILYZER G 3 Drops Product name, Asahi Ka fiber type shelf
  • Dialysis membrane AC-110-400 Drop name, Asahi Fiber type
  • Vt1 The synthesis scheme of Vt1 is shown below.
  • Oxyphosphoryl) propanoic acid (3.45 g, 5.80 mol), dissolved in methylene chloride (50 mL), and placed in an ice bath.
  • 929 mg (5.80 thigh ol) of WS CD and 789 mg (5.84i dish ol) of HOB t ⁇ ⁇ 2 ⁇ were added, followed by ⁇ H (about 19.5 hrs).
  • the solvent of the reaction mixture was distilled off, 43 mL of pyridin was added to the residue, the mixture was cooled in a water bath, 11.3 mL (11.98 mmol) of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred for 17 hours. In an ice bath, 21 mL of methanol was added and continued for another 15 minutes.
  • the solvent of the reaction mixture was distilled off, extraction was performed (cloth form: 150 mL / water: 100 mL ⁇ 2), the organic layer was sickled with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was dissolved in 20 mL of dimethylformamide by exciting Q, and the solvent was distilled off to obtain a residue (about 7. g).
  • the residue was dissolved in 10 mL of methanol, 5 mL of a 10% hydrochloric acid-methanol solution (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was heated at room temperature for 3 hours.
  • the solvent of the reaction solution was distilled off to obtain 481 mg of a residue.
  • 4.43 mL of water and 1.63 mL of an 8 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue and the reaction was won. Heated to 80, 1. Ug of anhydrous DTPA (3.11 ol) was added and the win continued for 30 minutes.
  • the mixture was returned to room temperature, adjusted to pH 9 by adding an aqueous solution of 8 ⁇ sodium oxide, and heated again at 80 for 30 minutes.
  • E - pan r 500MHz, D 2 0, TSP: 2. 62 (IE 3 ⁇ 4 - C3 ⁇ 4CH-), 2. 83 (23 ⁇ 4 ra, - C0C3 ⁇ 4CH -), 3. 52- 3. 97 (54H, IE), 4.33 (IS m), 4.72 (2H, m).
  • Synthetic product VI-1 was mixed with stannous chloride water falcon night. Physiological ⁇ 7JC containing 17-20 mCi of pertechnetate was added to the mixture, and left at room temperature to perform the reaction.
  • Example 3
  • Urine (% ID) 44. 674 ⁇ 2.565 As shown above, urine preparation was performed promptly and blood clearance was also rapid. The calcified mouth also showed high accumulation. Also, in marked contrast to the commercially available composition DP injection described for comparison, in the above example the optimization was carried out in view of the fact that no purification or optimization was performed on the genuine product of the present invention. It will be apparent that the compositions of the present invention exhibit even more dramatic advantages.
  • Example 4 (Fiber-like Boc y JiS with chitotritor
  • Chitotritol was selectively induced into Boc according to the following reaction formula, and induced.
  • triol hydrochloride (3.06 g, 5.00 l) were dissolved in 20 mL of methanol and 40 mL of water, and 2.23 g (21.1 l ol) of sodium carbonate and 1.3 lg of dibutyl dicarbonate (6. 00 t). The reaction mixture was won at room temperature for 22 hours, and the solvent was removed. The obtained ⁇ was dissolved in 50 mL of methanol, 1.63 g (12. Ommol) of P-anisaldehyde was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Next, the religion was rejected, and the obtained evacuation system was purified with hexane and then dried overnight at room temperature.
  • a compound in which a calcified crane fineness-compatible group AC is bound to a mother nucleus MC having a controlled size This compound shows an excellent arrowhead property of the calcified body, and shows a compound power that did not bellow the calcified body, and its secretion in urine.
  • ligand LI is bound to MC, and label leakage due to complex formation and the like is shared with ligand LI, making it difficult for the affinity group AC to form a complex compound. Clearance of urine and ⁇ tt into urine can be done further J ⁇ !

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Abstract

　本発明は、石灰化組織への集積性が良好で、尿中排泄および血液クリアランスも速やかな、診断剤、治療剤として有用な化合物を提供する。上記化合物は、式（ＡＣ）ａ−ＭＣ−（ＬＩ）ｂで表される石灰化組織親和性化合物である。上式中、ＭＣは母核にして、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、ホスホニル基、アルデヒド基、カルボキシル基、カルボニル基、ハロゲンおよびシアノ基からなる群より選ばれる官能基を複数有してなる化合物の残基。ＡＣは石灰化組織親和性基。ＬＩは金属原子と結合し得るリガンド。ａは１以上の整数。ｂは０又は１以上の整数。

Description

mm 石灰化 籠和性化合物 擺分野
本発明は、 石灰化紙 の親和性カ犒ぐ 速やかな尿中お離を示す化合物、 および、 その診断薬、 治療薬等としての用途に関する。 背景漏
近年、 核医学的手法による骨格のシンチグラフィ一は初期段階の骨疾患を診断する上 で重要な道具となってきている。 骨シンチグラフィ一のィメージング剤は、 薬剤投与後 から撮像までの時間を短箱し、 かつ高いシンチグラム画質を得るために、 骨親和性の他 に尿中排 搞いこと、 血 組織からのクリァランスが速いことなどが要求されてい る。 今日では、 放射性同 で標識されたリン酸化合物が用いられている。 最初に試 みられたのは, 9 9 m—テクネチウムで標 ϋされた無機ポリリン酸類であつた。 しか し、 9 9m—テクネチウムで標識された無機ポリリン酸類は、 ZK溶液中で加水 を起 こしてモノリン酸塩になるため血液からのクリアランスが低いという問題があった。 この問題を解決するために、 Y a η ο等は 9 9 m—テクネチウムで標識された有機ジ ホスホン酸である T c一 9 9 m—エタンー 1ーヒドロキシー 1ージホスホネ一ト第一ス ズ（T c一 9 9m— HED P) を報告している ( J . Nu c 1 . M e d. 1 4, 7 3，
, .一
( 1 9 7 3) および米国特許第 3 , 7 3 5 , 0 0 1号明細書） 。 この化合物1«^ら のクリァランスが比較的速いため、 薬剤投 のより速い時間に骨シンチグラフィー検 査を行うこと力 き、 現状においては、 T c— 9 9m—HED Pの類似化合物である 9 9m—テクネチウム標識リン酸化合物、 即ち、 メタンジホスホン酸 (MDP) 、 および ヒドロキシメタンジホスホン酸 (HMD P) 等の有機ジホスホン酸を 9 9m—テクネチ ゥムで標識した化合物が広く用いられている。 しかし、 これらの化合物を用いた骨シン チグラフィ一製剤は、 骨の石灰化の行われている部位に鐘すると共に、 薬剤の投機 撮像までの時間がより纖されてはいるものの、 投 ぁ約 3時間が必要であり十^ い とは言えない。
に、 骨シンチグラフィー纖 IJの血液および Zまたは軟糸纖からのクリアランスが 遅くまた尿中へのぉ¾ ^遅いと、 画肚のコントラストを向上させる必要があるため、 薬剤の投 麦から撮像までの時間が長くなる。 テクネチウム標識リン酸化合物のクリァ ランスに影響を与える要因の一つは、 テクネチウム一ビスホスホネ一ト錯体のポリマー 構造であると考えられている。 ビスホスホネート化合物をポリマ—構 から単肝構造 に変えることによって、 投与後の速い時点でのクリァランスを促進しょうとする試みと しては、 1 2 3—ヨウ素を標識したビスホスホネ一 M匕合物 (国!^開第 8 9/ 1 1 8 7 7号パンフレツ卜) が挙げられるが、 必ずしも十分な効果が得られていない。
同様の観点から、 ビスホスホン酸誘^などの有機ホスホン酸についても様々な化合 物が驗されているが（特開昭 5 9— 2 0 5 3 3 1号公報、 特開昭 5 7— 5 0 9 2 8号 公幸 特開昭 6 3 - 5 0 0 8 4 9号公報、 特開 2 0 0 1— 1 1 4 7 9 2号公幸 g) 、 投与 後撮像時間の短縮を可能とする尿中排泄性及び血液クリァランスの向上が まれてい た。 発明の開示
そこで、 本発明の目的は、 有機ホスホン酸が錯化合物を形成しにくいようにデザイン し、 しかも、 肝サイズを制御することで、 優れた石灰化辦 の親和性を示し、 石灰 化糸纖に鐘しなかった化合物力犒ぃ尿中お隨性を示す新規な有機ホスホン酸誘難、 及び、 その診断剤、 治麟 Uなどとしての用途を ίΐί共することにある。
上記の Ι¾ を角 すべく、 本発明者は有機ホスホン酸などの石灰化 ΙβΙ和性化合物 について様々な検討を重ねてきたところ、 下記 HIS式 (AC) a— MC— (L I ) to (式中、 MCは職、 ACは石灰化編漏口'隨、 L Iは金属原子と結合し得るリガン ド。 aは 1以上の整数。 bは 0または 1以上の整数。 ) で表される化合物の場合、 サイズを制御された母核 M Cを備えることにより、 優れた石灰化糸1戠への親和性を示 し、 石灰化糸應に鐘しなかった化合物力犒レ镢中お赚性を示すことを見出し、 本発明 を完 fiTTるに至った。
すなわち、 本発明の一局面によれば、
式（AC) a -MC- (L I ) b
(なお、 上式中、
MCは母核にして、 アミノ基、 アミド基、 ヒドロキシル基、 チオール基、 チォエーテル 基、 スルホニル基、 ホスホニル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 カルポニル基、 ハ ロゲンおよびシァノ基からなる群より選ばれる^^基を複数有してなる化合物の歹進
A Cは石灰化雄丽口'隨。
L Iは金属原子と結合し得るリガンド。
aおよび bは 1以上の »：。 )
で表される石灰化 ¾!»口性化合物が提供される。 ここにおいて、 リガンド L Iは金属 原子と結合し得るものであり、 すなわち、 金属原子と錯体を形成していてもよいし、 錯 体を形成していなくてもよい。 この化合物は、 L I部分が錯体形成能の中心的役割を担 うので、 A C部分が錯化合物を形成しにくく、 血液および,または軟紙鶴、らのクリア ランスが速くまた尿中への排泄も速いため好都合である。
好ましい本発明の化合物は、 式 (AC) a - MC— (L I ) b
(なお、 上式中、
嫌己 Mcは、 m オリゴ糖、 アミノォリコ糖、 シクロデキストリンおょぴ糖デンドリ マーからなる群より選ばれる化合物の歹 aおよび bは 1以上の整数。 ) で表され 上式中、 ACはポリアスパラギン纏、 ポリグルタミン醒およ 機ホス ホン からなる石灰化紙 β和 ttSであることが好ましく、 有機ホスホン酸基である ことが に好ましい。
さらに好ましい本発明の化合物は、 式（AC) a— MC— (L I ) b
(なお、 上式中、
MCは、 オリゴ糖、 アミノォリゴ糖、 シクロデキストリンおよび糖デンドリマーからな る群より選ばれるィ匕合物の ¾Sであり、 纖 MCの構成職のいずれか一つに石灰化組 丽口'隨 ACが結合され 当議^ Wとは別の構^ Mに金属原子と結合し得るリ ガンド L Iが結合されている。 aおよび bは 1以上の整数。 )
で表わされる。繊 MCに対して、 石灰化鶴謝口'隨 AC又は金属原子と結合し得る リガンド L Iは、 複数結合してもよい。
さらに、 本発明の他の局面によれば、 式（AC) a -MC
(なお、 上式中、
MCは職にして、 アミノ基、 アミド基、 ヒドロキシル基、 チオール基、 チォエーテル 基、 スルホニル基、 ホスホニル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 カルボエル基、ノ、 ロゲンおよびシァノ基からなる群より選ばれる官能基を複数有してなる化合物の歹 ACは石灰化觸議和 f進
aは 1以上の難。 )
で表される石灰化 Ιϋ»Π性化合物が提供される。 この化合物は、 サイズを制御さ れた繊 M Cを備え、 A Cにより優れた石灰化鶴 の親和性を示し、 石灰化 織に集 積しなかつた化合物 tCにより高い尿中ぉ隱性を示すために好都合である。
式 （AC) a—MCで表わされる化合物において、 MCは、 単糖、 才リゴ糖、 アミ ノオリゴ糖、 シクロデキストリンおよび膽デンドリマーからなる群より選ばれる化合物 の残基であり、 ACはポリアスパラギン酸基、 ポリグルタミン酸基および有機ホスホン 酸基からなる石灰化 ΙβΜ和性基であることが好ましく、 有機ホスホン酸基であること が に好ましい。
本発明の化合物における好ましい態様は、 繊 MC、 石灰化糸 II丽ロ tt¾ACおよび リガンド L Iの少なくとも一つに、 金属原子を含むものであるか、 またはノヽロゲン原 子、 炭素、 鐘、 硫黄もしくはリンの同位体を含むものである。 この態様は、 特 に、 診断薬としての用途において好ましい。
特表平 1 0— 5 0 1 2 1 8号公報には、 オートクレープ加熱、 マイクロ勵卩熱等の条 件によって異なる誠を； る 9 9m—テクネチウムモノ、 ジまたはポリホスホネート 錯体糸滅物が開示されている。 これは放射性 fe ^識リン酸化合物がポリマ一職を形 βΚ*することによるクリアランスの ¾ (匕を改善する試みである。 しかし、 この方法では依 然としてポリマー職を^ Τるポリホスホネー卜の混在は避けられない。
これに対し、 本発明の式 (AC) a— MC— (L I ) bで表される化合物は、 リガ ンド L Iに放射' I生 による標識漏 gを分配し、 ビスホスホン酸が $昔体形成に関与する 機会を低下させることにより、 より有利な骨への «性の向上を図った点に 1 [を有す る。 同様の 思、想、は、 ビスホスホン酸 £Wの石灰化纏 »tltt¾ACにおいても できることは明らかである。 なお、 リガンド： L Iと石灰化組 和性基 ACの錯体形成 能の差は本発明の化合物の鎮禄体を禾 Mすることで証明できる。 放射性金属核種、 濃 度、 pH、 剤などの標 件を選択することにより石灰化纏謹口性基 ACが錯体 を形成していないことが実証できる。 たとえば DTP Aまたは MAG 3と HMD Pとの 標識法によつて HIEできる。
また、 本発明の式 (AC) a— MCで表される化合物は、 それ自体石灰化紕漏和 性を有するので治療薬として有用なだけでなく、 職 MCおよ 灰化繊働性基 A cの少なくとも一つに、 金属原子、 または、 ハロゲン原子、 炭素、 m , 窒素、 硫黄も しくはリンの同 ί立体を含ませることによって標識できるので、 診断薬としても有用であ る。
診断医学における診断剤の使用は急速に増加している。 ¾έ¾より、 核医学診断におい ては放射性同^ で標識された繊物または物質を生体内に投与し、 当識滅物また は物質の発する放射線をシンチカメラで検出してその組成物または物質の生体内での分 布、 挙動を非纏的に画像として表現すること力珩われており、 さまざまな舗の聊 発見や病態の解明に利用されている。 この放射性同ィ 4 ^で標識された糸滅物または物 質は、 放射性イメージング剤と呼ばれ、 それぞれの目的に適したものが開発されてい る。 また、 MR I診断において、 周囲のプロトンの織 Π性を増力 P "る常碰生金属種を含 る糸滅物または物質を投与することにより、 S戠のコントラストが増大されうる。 一方、 治藤としては、 ビスホスホン酸は石灰化細鰣見和性作用による、 骨吸収およ び骨吸収の¾1に伴う血清カルシウム値の上昇を抑制する効果が以前より知られてお り、 骨吸収の； ¾1が病態に重要な関与をしていると考えられている疾患、 例えばページ エツト病、 高カルシウム血症、 癌の骨転移、 骨粗鬆症を治薪するための難 IJ中の作用物 質として、 治鶴務に導入されている。 また、 例えば 機の増悪予防、 骨疼痛の緩 和、 歯周病予防などの薬理的作用が^)]となっている。
さらに、 本発明の化合物は、 石灰化纏應ロ性作用のため、 骨疾患のほか、 石灰化し た血管部位などの動脈硬化や慢性炎症性疾患などの石 lfiL管病変への ^ff ,治療にお ける麵も可能となる。
したがって、 本発明の化合物は、 生体内の石灰化應全般に選択的に鍾し、 かつ尿
Figure imgf000007_0001
上記した各 の診断薬または治療薬として有用である。 具体的には、 本発明の化合物は、 適切な放射性核種標識を行って、 骨転移、 骨纏 症、 パジェット病、 骨折、 異所性骨化、 骨形成あるいは骨溶解等の骨疾患診断及ぴ丽 硬化などの石灰化した血管部位の診断のための棚成分として有用である。 疾患部位を 見つけ出すための骨格のシンチグラフィーの可視化に適用する場合は、 本卿の化合物 をヒトをはじめとする哺乳動物の身体に静脈内投与し、 次いで、 身体中における放射能 分布を測^ることにより行う。 方 f 分布は "^に知られた装置 (ガンマ力メラなど） を用いて根 «定される。
また、 本発明の化合物は、 慢性関節リウマチ、 謹症などの炎症 I'生骨疾患や疼痛,徽ロ の治藤として骨の癌およびその癌転移、 癌の骨への転移防止等の制癌剤としての目的 にも翻できる。 さらに本発明の化合物は、 治纏の選択や効辦啶などの難 の ための診断にも用いること力 きる。
本発明の化合物は、 それに含まれる標識物質の種類に応じて、 放射線、 核藏共鳴、 X線、 超音波などを用いた各種の画像診断におけるイメージンク または治療薬として 使用できる。 また、 本発明の化合物またはその塩は、 少なくとも 1つの医薬として許容 されるキ旦体とともに医薬 物として提供できる。 発明を実施するための最良の形態
( 1 )母核 MC
本発明において、 職 MCは、 石灰化紙画口' およびリガンド L Iと化学結 合するために禾,可能な官能基を複数備えているものであればよい。 具体的には、 アミ ノ基、 アミド基、 ヒドロキシル基、 チオール基、 チォエーテル基、 スルホニル基、 ホス ホニル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 カルポニル基、 ハロゲンおよび'シァノ基か らなる群より選ばれる舗基を複数有してなる化合物の藤が挙げられる。
したがって、 繊 MCは、 上記官能基を複数備えるかぎり、 単糖、 オリゴ糖、 多糖、 アミノ酸、 オリゴペプチド、 ポリペプチド、 ヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド、 ポリ ヌクレオチド、 タンパク、 夕ンパクフラグメントもしくはこれらの化学的誘 ί本又は合 成高肝などであってよい。
本発明の化合物は、 母核 MCの大きさにより分子サイズを制御し得るため、 用途によ りその肝サイズを ¾ することで血管と紙織間樹亍を制御でき、 毛細血管細孔 （5〜 1 Ο ΠΟ を効果的に ffi させて Ιβ!択的に作用さ¾ る。 "
好ましくは、 繊 MCは、 職、 オリゴ糖、 ァミノオリゴ糖、 シクロデキストリンお よび餹デンドリマ一からなる群より選ばれる糖類化合物の難であり、 さらに好ましく はオリゴ糖、 ァミノオリゴ糖、 シクロデキストリンおょぴ糖デンドリマーの残基であ り、 特に好ましくはオリゴ糖およびァミノオリゴ糖の藤である。 としては、 グルコース、 マンノース、 ガラクトース、 ダルコサミン、 マンノサミ ン、 ガラクトサミンなどが挙げられる。
オリゴ糖としては、 グルコース、 マンノース、 ガラクトースなどからなる群より選ば れた 1種以上を構成職とするものが挙げられる。 これらは、 直鎖であっても搬して もよく、 また、 本発明の化合物の血管—糸纖間の 亍性の観点から、 2から 2 0糖の重 合体であることが好ましい。 また、 オリゴ糖は、 構成^ Hが相互にひもしくは /3結合し ているものであってよく、 または、 構成 が相互に 1— 3、 1—4もしくは 1一 6結 合しているものであってもよい。 好ましいオリゴ糖の具体例としては、 マルトトリオ一 ス、 マルトテトラオース、 マルトペン夕オース、 マルトへキサオース、 マルトへプタオ —ス、 イソマレトトリオース、 イソマルトテトラオース、 イソマルトペン夕オース、 ィ ソマルトへキサオース、 イソマルトヘプタ才一ス、 セロトリオース、 セロテ卜ラオ一 ス、 セロペン夕才ース、 セ口へキサオース、 ラミナリトリオース、 ラミナリテトラオ一 ス、 ラミナリペン夕オース、 ラミナリへキサオース、 ラミナリへプ夕オース、 エルロー ス、 パノース、 ラフイノースなどが挙げられる。 オリゴ糖はその最終 などの"^分 において されていても ¾されていなくてもよいが、 ¾されているものが好まし レ^ また、 オリゴ糖には、 これらのジアルデヒド化糖も含まれる。
ァミノオリゴ糖としては、 ダルコサミン、 マンノサミン、 ガラクトサミンなどからな る群より選ばれた 1 WJiのアミノ糖を構成霸とするものが挙げられる。 これらは、 纖であっても してもよく、 また、 本発明の化合物の血管— 織間の新性の観点 ら、 2から 2 0糖の重合体であることが好ましく、 2〜1 3糖の重合体がさらに好ま しい。 また、 ァミノオリゴ糖は、 構成^!が相互に αもしくは )3結合しているものであ つてよく、 または、 構成 が相互に 1— 3、 1—4もしくは 1—6結合しているもの であってもよい。 特に好ましいァミノオリゴ糖としては、 構成職の繰り返し単位が 2 〜1 0であるキトサンオリゴ糖ゃ構成単瑭の繰り返し単位が 2〜1 0であるガラクトサ ミンオリゴ糖など用いられ、 具体的にはキトサン 2糖、 キトサン 3糖、 キトサン 4糖、 キトサン 5糖、 キトサン 6糖等のキトサンオリコ糖、 ガラクトサミン 2糖、 ガラクトサ ミン 3糖、 ガラクトサミン 4糖、 ガラクトサミン 5糖、 ガラクトサミン 6糖等のガラク トサミンオリゴ糖が例示される。 ァミノオリゴ糖はその:^^などの 盼において 還元されていても 51¾されていなくてもよいが、 還元されているものが好ましい。 ま た、 ァミノオリゴ糖には、 そのアミノ基の^ が N—ァセチル化されているもの、 およ び、 そのジァルデヒド化糖も含まれる。
シクロデ'キストリンとしては、 ひ一、 /3—およびアーシクロデキストリンが包含され る。 また、 シクロデキストリンには、
Figure imgf000010_0001
3位が ji¾されたジァ ヒド 化糖も含まれる。
糖デンドリマーとしては、 例えば、 ポリカルボン酸またはアルキルポリカルボン酸か らなるコアに纖または分岐した糖が結合されているものが挙げられる。糖デンドリマ 一は、 ジェネレーション (世代) で表現され、 内核から外側へ円を描ける構造をとり、 ボリカルボン酸の円の数が 1から 5世代が好ましく、 1から 3がより好ましい。
他の糖デンドリマーとしては、 ポリアミンまたはアルキルポリアミンからなるコアに 直鎖または分岐した糖が結合されたものが挙げられる。 この糖デンドリマ一は、 構^" る窒素原子を »に内核から外側へ円を描ける^ iをとり、 その:！^ に糖が結合 して、 糖デンドリマーを構 Stする。 このとき、 その窒素円の数が 1から 5世代が好まし く、 1から 3がより好ましい。
その他、 ホスホニル基を る繊 MCとしては、 イノシトール一 3—リン酸などが 挙げられ、 スルホ二ル基を ¾1 "る母核 MCとしては、 コンドロイチン硫酸、 へパラン硫 酸、 ケラタン硫酸などが挙げられ 力ルポキシル基またはカルポニル基を^ Τる繊 Μ Cとしては、 グルクロン酸などが挙げられ ハロゲンを^ 1~る繊 MCとしては、 ァセ トブロモ一ひ一D—ダルクロン酸メチルエステル （Acetobromo— a - D-glucuronic acid methyl ester) が挙げられ シァノ基を る繊 MCとしては、 シァノメチルマンノ ースなどが挙げられる。 ( 2 )石灰化纏丽纏 AC
石灰化 »髓和性基 A Cは、 ^血管などに見られる石灰化編戠に繊口性を #fる化 合物であれば制限さ ょいが、 代表的には、 ポリアスパラギン酸、 ポリグルタミン酸、 有機ホスホン酸およびこれらの誘 ^が挙げられる。
石灰化細繊和性基 ACを構 る有機ホスホン酸としては、 例えば、 下記式 Iに示 すジホスホン酸およびその誘 ¾ί本並びにこれらの塩の藤が挙げられる。
ffl
Figure imgf000011_0001
(式中、
R1および R3は同一でも異なっていてもよく、
Figure imgf000011_0002
R13 p-(CR¾15)qR16 (式中、 R5、 R6、 R\ R9、 R"、 R12、 R14、 R15および R16は、 それぞれ独 立に、 H、 -OH, " OOH、 -C(NH2)=NH. -CN, -SO 、 ·Μ117 2およびハロゲン原子力、ら なる群より選ばれる基であり、 R17はそれぞれ独立に Ηまたは <0¾€¾であり、 R7、 R10および R13は、 それぞれ独立に、 硫黄、 酸素、 アミド、 イミド、 3〜12個の原子から 構成される二価の複素環およ 式炭化水素 (Ar R r 19)s)からなる群より選ばれる基 であり、 R18は" CR 17であり、 R19は、 それぞれ独立に、 H、 -OH, -COOH> - C(NH2)=NH, -CN, "S(¾H、 擢 2、 ^HMe、 權 eaおよびハロゲン原子からなる群より 選ばれる基であり、 k、 1、 m、 n、 o、 pおよび Qはそれぞれ独立に 0または 1以上 の置であり、 rは 0〜3、 sは 0〜： 1 2、 k、 1、 m、 n、 o、 pおよび Qの合計は 0 ~ 1 2である） で表され、
R2ttH、 -OH, ^¾、 -NHMe, ^M¾、 ^C および低級アルキル基 （1個または 2個以 上の極性基により置換されていてもよい） から選ばれる基であり、 R4¾H、 "OH、 、 ^JHMe、 福 、 -CN, -S(¾H、 ハロゲンおよび低級アルキル基 ( 1個または 2個以上の極性基により置換されていてもよい） から選ばれる基であり、 jは 0または 1である （ただし jが 0である場合 R ^Hでなく、 jが 1である場合 お よび R3が双方とも Hであることはできない。
上記式 Iで示される有機ホスホン酸としては、 例えば、 エチレングリコール— 1， 2 一ビスホスホン酸、 ジホスホノメタンスルホン酸、 2 , 2—ジホスホノエタンスルホン 酸、 2 , 2—ジホスホノ一 2—ヒドロキシエタンスルホン酸、 1， 1ージホスホノー 2 ーヒドロキシエタンスルホン酸、 N, N—ジメチレ一 1一アミノエタン一 1， 1—ジホ スホン酸およびこれらの誘^などが挙げられる。
また、 上記式 Iで示される有機ホスホン酸としては、 アルフ 7 -ジエミナル -ビスホ スホン酸、 即ち jが 0であって p-c-p結合を: るビスホスホン酸またはその誘 ί本 が好ましく使用でき、 この場合、 そのアルファ炭素の置換基 R 1および R 2は水素、 7酸基、 アミノ基、 ハロゲン基、 カルボン酸基、 スルホン ms、 低級アルキル基、 アルキルアルコール基、 シァノ基などでよく、 R 1および R 2の何れか一方は母核 M Cの官肯基と結合する。
すなわち、 上記式 Iで示される化合物のうち、 jは 0であり （すなわち、 R¾Hでな く） 、 R1は、 式 "(CR14R15)qR16 (式中、 R14、 R15および R16は、 それぞれ独立に、 H、 - OH、 -COOH, -C( H2)=NH, -CN -S(¾H、 视 17 2およびハロゲン原子からなる群より 選ばれる基であり、 R17はそれぞれ独立に Hまたは "(C¾ CH3であり、 Qは 0または 1〜 9の整数であり、 rは 0〜3である)、 または、 式 16 (式中、 R'16は、 H、 -OH, - COOH、 -C(NH2)=NH, "CN、 "SO 、 17 2およびハロゲン原子からなる群より選ばれ る基であり、 R17はそれぞれ独立に Hまたは "(CHa Ctfeであり、 rは。〜 3であり、 R13 はチォフエ二レン、 ピリミジェレン、 ピロリジニレン、 フエ二レン、 エーテルまたはチ ォェーテルで表される基である)で表され つ、 R2«Hまたは ·ΟΗであるものが好ま しい。 また、 上記式 Iで示される化合物のうち、 jは 0であり （すなわち、 R1は Hでなく） 、 R1は、 式 CR14!?15^^式中、 R14および k15¾Hであり、 R16は、 それぞれ独立に、 H、 - OH、 "COOH、 -C(NH2)= H, ~C 、 -θ(¾Η, · 117 2およびハロゲン原子からなる群より 選ばれる基であり、 R17はそれぞれ航に Ηまたは であり、 rは。〜 3であり、 qは 0または 1〜9の整数、 好ましくは 0または 1〜5の整数である）で表され、 か つ、 R2½Hまたは OHTあるものか ^さらに好ましい。
かかるビスホスホン酸としては、 例えば、 メタンジホスホン酸 (MDP) 、 ヒドロキ シメタンジホスホン酸 (HMDP) 、 1-ヒドロキシェタン- 1, 1-ビスホスホン酸 (E HDP) 、 ジメチレアミノメチレンジホスホン酸 (DMAD) 、 3， 3—ジホスホノ- 1, 2-プロパンジホスホン酸 (DPD) 、 チルド口ネート （Tildronate)など力寧げら れ そのエステルまた雄も できる β なお、 これらの化合物の ^式 下記のと おりである β
Figure imgf000013_0001
MDP HMDP EH0P DMAD DPD Tildronate メタンジホスホン酸 (MD P) などは、 の方法 (例えば、 J. Org. ChenL, 66(11),
370 708(2001)に記載の に従い、 下記に示すように誘^ Wることにより本発 明の有機ホスホン酸として麵することが きる。
Figure imgf000013_0002
また、 ヒドロキシビスホスホン酸であるアレンドロネ一ト （Alendronate) などは、 の方法（例えば、 Heteroatom Chemistry, 11 (7) , 556-561 (2000)に記載の方法） \ 従い、 下記に示すように本発明の有機ホスホン酸として^することが きる。 差替え用弒 m )
Figure imgf000014_0001
上記有機ホスホン酸を繊 MCに化学結合させる方法としては、 例えば、 アミド化、 エステレイ匕、 イミド化などがある。
さらに、 有機ホスホン酸としては、 式 IIで表される基がァミン »原子に結合した有 機ァミノホスホン酸誘導体、 そのエステレまた〖ま塩も使用できる。
Figure imgf000014_0002
(式中、 tは 1〜8の難、 Xおよび Yはそれぞれ に水素、 ハロゲン基、 ヒドロキ シル基、 力ルポキシル基、 カルボ二ル基、 ホスホン酸基および炭素数 1〜8の炭ィ z素 基から選ばれ、 tが 1よりも大きい場合、 それぞれの Xおよび Yは同一でも異なってい てもよい。 R 2 oは、 水素、 シリル基、 アルキル基、 ベンジル基、 ナトリウムおよび カリウムから選ばれる。 )
有機ホスホン酸の他の具体例としては、 式 IIIで表されるホスホン酸誘導体、 そのェ ステルまたは塩が挙げられる。
Figure imgf000014_0003
[III] (式中、 uおよび u， はそれぞれ独立に 0から 5の整数で、 好ましくは 0、 1または 2。 R2 ェ、 R2 2および R2 3それぞれ粒に— （CH2) v— (v=l〜5)。 A、 B、 C、 D、 Eおよび Fはそれぞれ に水素、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ ル基、 ビバロイル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基および下記式 IV— 1〜3からなる群から選ばれ、 A、 B、 C、 D、 Eおよび Fのレずれか 1つが下記 式 IV— 1の基である。 ）
pV-3]
Figure imgf000015_0001
(t、 Xおよび Y«_h記式 IIと同じ。 は 2または 3、 X' および Y' はそれぞれ独 立に水素、 メチル基およびェチル基から選ばれ、 それぞ、れの X' および Y' は同一でも 異なっていてもよい。 ）
式 IIIで表されるホスホン酸誘導体の具体例としては、 エチレンジアミンテトラメチ レンホスホン酸 (e thyl ened i amine te t rame t yl enephosphon ic acid (EDTMP))、 ジ エ チ レ ン ト リ ア ミ ン ペ ン タ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 (d i e thyl ene t r i aminepent ame thyl enephosphon ic acid (DTPMP))、 ヒドロキシェチ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン ト リ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 (hydroxye thy 1 e thyl ened i amine t r ime thy 1 enephosphon i c acid (HEEDTMP))、 二 トリロトリメチレンホスホン酸(11 1 10 111161:1^161^11(^11011 acid (NTMP))、 トリス （2—アミノエチル） ァミンへキサメチレンホスホン酸（tris(2- aminoethyl) aminehexamethylenephosphonic acid (TTHMP))、 1—カレポキシ工チ レ ン ジ ア ミ ン テ ト ラ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 （1 - carboxye thyl ened i amine t e t rame thyl enephosphoni c acid (CEDTMP))、 (ビス (ア ミ ノ エチルピペ ラ ジ ン） テ ト ラ メ チ レ ンホス ホ ン酸 (bis (aminoethylpiperazine) tetramethylenephosphonic acid (AE P TMP) )、 N— メ チル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン ト リ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 （ - methylethylenediaminetrimethylenephosphonic acid (MEDTMP) )、 N—^ ソプロ ピ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン ト リ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 （N - i sopropyl e thy 1 ened i amine t r ime thy 1 enephosphon i c acid ( I ED TMP) )、 N—ベン ジ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン ト リ メ チ レ ン ホ ス ホ ン 酸 （ - benzyl e thy 1 ened i amine t r ime thyl enephosphon ic acid (B z EDTMP) )など力 s挙げら れる。
その他の使用可能な有機ホスホン酸としては、 EDTMPや DT PMPなどに代表さ れる飾リン酸誘 が挙げられる。 これらの化合物もビスホスホン酸と同様に骨など
Figure imgf000016_0001
治翻として とされている。
ポリアスパラギン酸は、 重合度 4から 1 2のものを好ましく用いることができる。ま た， ポリグルタミン酸としては， 重合度 4から 1 2のものを好ましく用いることができ る。
上記有機ホスホン酸， ポリァスパラギン酸またはボリダルタミン酸を母核 MCに化学 結合させる方法としては、 例えば、 アミド化、 エステル化、 イミド化などがある。
(3 ) リガンド (L I )
本発明の化合物において、 金属原子と結合し得るリガンド （L I ) としては、 例え ば、 金属原子または金属イオンと錯形成可能なものが挙げられる。 ここでいうリガンド (L I ) は、 金属原子または金属イオンと魏な錯体を形成し得る化合物を意味する。 リガンド （L I ) としては、 代表的には、 ボリデンテ一卜あるいは多座配位子、 すな わちリガンド 1好につき 2つ以上の配位原子を含むものが挙げられる。 ここで、 配位 原子とは、 金属原子に結合できる 電子対を する原子と定義づけられる。 この は好適には 2個以上の配位原子から構成される。 配位原子は、 窒素、 , 硫黄、 リン 及び炭素から選ばれ、 および zまたは酸素および zまたは硫動 ¾位原子であ る。
ボリデンテートまたは多座配位子としては、 代表的には、 鎖状もしくは環状のポリア ミノポリカルボン酸また〖纖状もしくは環状のポリアミノポリホスホン酸、 あるいはこ れらの誘 本などが挙げられる。 ポリアミノポリカルボン酸の具体例としては、 ェチレ ンジァミン二酢酸、 二トリ口三酢酸、 エチレンジァミン四酢酸 （以下 ED TAと略 す） 、 ジアミノシクロへキサン四酢酸、 ジエチレン卜リアミン五酢酸 (DTPA) 、 卜 リエチレンテトラアミン六酢酸 （TTHA) 、 1 , 4, 7 , 1 0—テ卜ラァザシクロド デカン一 1， 4, 7 , 1 0—四酢酸（DOTA) 、 1 , 4, 8 , 1 1ーテトラァザシク ロテトラデカン一 1 , 4, 8 , 1 1一四酢酸 (TETA) またはそれらの誘導体が挙げ られる。 ポリアミノポリホスホン酸の具体例としては E DTMPまたはその誘導体が挙 げられる。
ポリアミノポリカルボン酸の誘 ί本としては、 例えば、 ポリアミノポリカルボン酸の 1個または複数個の力ルポキシル基をエステル化 ハロゲン化もしくは保護 S ^口また はカルボン酸 の置換基を る炭化水素基に置換した化合物、 同じくボリアミノポ リカルボン酸を構 figrる炭化水素部分にカルボン酸 の置換基を衬る炭ィは素基ま たは炭ィは素を含まなレ欐換基を導入した化合物、 ポリァミノポリカルボン酸の炭素骨 格部分にエーテル基などを導入した化合物が挙げられる。 具体的にはヒドロキシェチル エチレンジァミン三酢酸、 ジァミノプロパノール四酢酸、 N, N—ビス （2—ヒドロキ シベンジル） エチレンジァミン二酢酸、 グリコールエーテルジァミン四酢酸などが挙げ られる。
これら にも、 リガンド （L I ) としては、 シクラム （c y c 1 am) 、 N { 1— 2 , 3—ジォレイ口キシ） プロピル } -N, N， N， 一トリェチルアンモニゥム （DO TMA) 、 メルカプトァセチルダリシルグリシルグリシン (MAG 3) 、 エチレンシス ティンダイマー (ECD) 、 ヒドラジノニコチェレ（HYNI C) 、 リジンーチロシン 一システン （KYC) 、 システィン一グリシン一システィン （CYC) 、 N， N，一ビ ス （メルカプトァセタミド） エチレンジァミン （DADS) 、 N， N，—ビス （メルカ ブトァセ夕ミド） —2, 3ジァミンプロパン酸 （C〇2DADS) (^fcW第◦ 173 424号公報及び米国特許第 4673562号明細書） 、 N， N，一ビス （2—メルカ プトェチル） エチレンジアミン （BAT s ) (gfe)、l、l第 0163119および 02002 11号公幸 g) 、 チォセミカルバゾン、 プロピレンアミン才キシム (PnAO) 、 その他 のアミンォキシムリガンド (欧州特許第 0123504および 0194843号公 、 およびこれらの誘 »f本からなる群より選ばれるものが例示される。
これら にも、 リガンド （LI) としては、 6—ヒドラジノニコチン酸またはジァ ミノジチオール、 モノアミノモノアミドジチオール、 ジアミドジチオール、 トリアミド チォ一リ等の硫黄と窒素を配位原子とする一群の多座配位子を錯体形成 立として用い ることもできる。 例えば, ジアミノジチオールとしては N， N'—ビス (2—メルカプ トェチル) エチレンジァミンや 2， 2, 9, 9ーテ卜ラメチリレー 4， 7—ジァザ一 1, 10—デカンチオール、 モノアミドモノアミノジチオールとしては N— 2—メルカプト ェチル一2—メルカプトェチルアミノアセ夕ミドゃ N— (2—メルカプトェチル) アミ ノエチル一 2一メルカプトァセタミド、 ジアミドジチオールとしては 1， 2—エチレン ビス （2—メルカプトァセタミド） 、 トリアミドチオールとしてはメルカプトァセチル ダリシルダリシルダリシン等のキレート基が具体的に例示される。
さらに、 多座配位子としては、 その他の配位原子または不飽和結合をもつまたはもた ない巨大環状及び開鎖四， 五、 六、 七及び八配 有化合物がある。
これらのリガンド （LI) と纖 MCとの結合は、 金属を錯体化するために ¾S要で ないリガンドの官能基と繊 MCの官能基とを相互に化学結合させることによって行え る。
また、 リガンド （LI) は、 二官能性配位子であってもよい。 二官能性配位子は、 分 子内に、 職 MCとの結^ §啦と金属との錯体形成部位とを併せ持つ化合物である。 し たがって、 職 MCに る二官能性配位子との結合に利用可能な官^ ¾を介して、 その fg基数に応じた数の二官能性配位子を生理学的容認性物質に化学的に結合させる ことが、できる。
金属との錯体形成咅啦としては、 個々の金属と魏な錯体を形 Sg "る多座配位子であ れば種類は問わないが、 通常、 した環状もしく〖纖状のポリアミノポリカルボン酸 または環状もしくは鎖状のポリアミノポリホスホン酸から選択することができ、 例え ば、 EDTA、 DTPA、 DOTA、 TETAもしくはそれらの誘難または EDTM Pもしくはその誘 、 もしくは MAG 3、 シクラム、 BAT、 ECD、 DADS及び P n AOもしくはそれらの誘 ¾{本などが用いられる。
職 MCとの結 啦を構 j¾Tる二官能性配位子中の反応性結合基としては、 通常の アミノ基、 力ルポキシル基、 チオール基の他に活性八ロゲン、 アルコキシエステル、 N —ヒドロキシスクシンイミドエステル、 イミドエステル、 マレイミド、 チオフタルイミ ド、 イソチ才シァネ一卜、 酸無水物などが具体的に例示される。
二官能性配位子の具体例としては、 例えば、 1 - (p—イソチオシァネー卜ベンジル) -DTPA [Ma r t i n WBら、 I no r g. Ch em. 、 25、 2772〜27 81頁 （1986年） ] 、 無水 DTPA、 2— (p—ィソチオシァネ一トベンジル) - 1， 4, 7， 10—テトラァザシク口ドデカン一 1 , 4, 7, 10—テ卜ラ酢酸 [アメリカ特 許第 4678667号明細書] 、 スクシンィミジル一 6 _ヒドラジノニコチナート [A b r ams, M. J.ら、 J. Nuc 1. Me d.、 31、 2022〜2028頁（19 90年)] 、 DTPA—モノ (2—アミノエチルアミド） 、 DTPA—モノ (3 -アミ ノプロピルアミド） 、 DTPA—モノ （6—ァミノへキシルアミド） [特許第 2815 615号] 、 1— (4—ァミノべンジレ） 一 EDTA、 1— (4一イソチオシァノベン ジル） 一 EDTA、 1一 [4— (3—マレイミドプロピル） アミドベンジル]— EDT A、 1— [4— (5—マレイミドペンチル） アミドベンジル]— EDTAなどの、 ポリア ミノポリカルボン酸またはポリアミノポリホスホン酸を金属との錯体形成咅啦とする化 合物が挙げられる。
MCと二官能性配位子との結合は、 それ自体^ 0の方法によって行えばよい。 た とえば、 二官能性配位子の反応性結合基が酸無水物 [Hn a t ow i c h D Jら、 I n t. J. App 1. Rad. I so t. 、 33、 327〜332頁（1982年)] 、 イソチオシァネート [Es t eban JMら、 J. Nuc 1. Med. 、 28、 861
〜870頁（1987年)]、 アルコキシエステル [Wa s hbu r n LCら、 Nuc
1. Med. B i o l. 、 18、 313〜321頁（1991年)]あるいは活 ロゲ ン [Four i e P Jら、 Eur. J. Nu c 1. Med. 、 4、 445〜448頁 (1979年） ]である二官能性配位子と母核 MCとの反応は引用した^ Π の記載 に準じて行うことができる。
好ましいリガンド (L I) は、 エチレンジァミン四酢酸 (EDTA) 、 ジエチレン卜 リアミン五酢酸 (DTPA) 、 卜リエチレンテ卜ラァミン六酢酸 (ΤΤΗΑ) 、 シクラ ム (eye 1 am) 、 1, 4, 8, 11ーテトラァザシクロテトラデカン一 1, 4， 8, 11一四酢酸 （TETA) 、 1, 4, 7, 10—テトラァザシクロドデカン一 1， 4, 7, 10—四酢酸 (DOTA) 、 N {1— 2， 3—ジォレイ口キシ) プロピル } 一 N, N, N, 一トリェチルアンモニゥム (DOTMA) 、 メルカプトァセチルダリシル グリシン (MAG 3) 、 エチレンシスティンダイマー (ECD) 、 ヒドラジノニコチニ ル（HYNIC) 、 Uジン一チロシン一システン (KYC) 、 システィン一グリシン一 システィン (CYC) 、 N, N，—ビス (メルカプトァセタミド) エチレンジァミン (DADS) 、 N, N，—ビス （メルカプトァセタミド） 一 2， 3ジァミンプロパン酸 (C02DADS) 、 N, N，一ビス (2—メルカプトェチル) エチレンジァミン (B ATs) , チォセミカルバゾン、 プロピレンアミン才キシム (PnAO) 、 その他のァ ミンォキシムリガンドおよびこれらの誘 本からなる群より選ばれる。
上記リガンド （LI) に対する金属原子の錯化は常法により行われる。錯化する金属 原子は、 その用途に応じて «31択でき、 通常、 標睡質として有用な滅原子が選択 される。 かかる金属原子としては、 放射性、 常磁 I生または X線不透過性を備える金属原 子またはそのィオン力寧げられる。
本発明の化合物は、 リガンド L Iの雜の有無にかかわらず、 職 MCおよ ϋ¾灰化 雄織和性基 ACの少なくとも一つに、 金属原子、 または、 ハロゲン原子、 炭素、 酸 素、 鶴、 硫黄もしくはリンの同位体を含むことができる。 ハロゲン原子としては、 フ ッ素、 歸、 ヨウ素などが好ましく用いられる。 これらのハロゲン原子の導入は、 トシ ル藤の脱 ¾を導入した置換基を纖 M Cまたは石灰化繊 和'! «A Cに導入した 後、 ハロゲン原子とこの置換基とを置換することにより行える。 また、 式 S n (R3)で 示されるトリアルキルスズなどの金属アルキル基などの置換基を繊 MCまたは石灰化 編 1¾和性基 ACに導入した後、 ハロゲン原子とこの置換基とを置換することでも行え る。 当該金属アルキル基のアルキル基にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基 などが用いられる。 好ましい金属アルキル基は、 トリメチルスズまたは 1、リプチルスズ である。
別法として、 これらの同位体元素は 例えば、 1 1—Cをヨウ化メチル (η Η3Ι) として母核 MCのダルコサミンのァミノ基と反応させる (-NH^ CH s ) か、 また は、 上記リガンド （L I ) を構^ Tるポリカルボン酸（DT P Aなど） のカルボン酸と メチルァミン (u CHgNHs) とを反応させる (-CONH^ CHg) ことにより導入 できる。 また、 ョ一ドグルコース誘導体を用いることによつても導入できる (特開平 0 9 - 1 7 6 1 7 9号公報、 特開平 0 9 - 1 7 6 0 5 0号公報、 特開平 0 7— 2 6 7 9 8
0号公報参照）
±¾sした錯体を構^ る金属原子、 または、 纖 MC、 石灰化 ia»和' |4¾ACもし くはリガンド L Iに含まれる金属原子もしくは同位体赫は、 用途に応じて M31択さ れる。
放射性診断剤の用途には、 ガンマ線を放出し、 投 菱、 »にある正常器官または組 織を著しく損傷しないようなものが選択される。放射 ffl鐘は画像化可能のガンマ線を もっか、 または、 画像化可能のガンマ線を含む放射性核種を混ぜる （ドーピング） こと ができるのが好適である。 このドーピンク は、 その化学的性質がベータ放出 核種に十分近く、 本発明の使用におけるその生体分布がベ一タエミッタ一のそれに近い か同じであるならば、 同じ であっても、 異なる であってもよい。
放射性治麵の用途には、 ベー夕粒子を放出し、 ¾m疾患部位を治^ るが纖 にある正常器官または組織を著しく損傷しないようなものが選択される。 これらのお射
Figure imgf000022_0001
25-2. 75Me Vの平均 βエネルギーをもち、 画像化可能のガンマ線 はもっていてもいなくてもよく、 平均軟組 は 0. 70ないし 25. 0mmで、 0. 05ないし 700時間の半 を有するとよい。
好ましレ金属原子及び同位体元素としては、 原子番号 6〜 9、 15〜17、 21〜2 9、 31、 35、 37〜44、 49, 50、 53、 56〜70、 72〜75、 81、 8 3および 85の元素からなる群より選ばれる が挙げられる。 また、 同様に好ましい 金属原子及び同 ί立体¾としては、 11一 C、 15—0、 18— F、 32— P、 59— Fe, 67— Cu、 67— Ga、 81— Rb、 89— Sr、 90— Y、 99m— Tc、 111一 In、 123—1、 124—1、 125—1、 131-1, 117m— Sn、 1 53— Sm、 186— Re、 188— Re、 201— Tl、 211— At、 212— B iおよび 213-B iからなる群より選ばれる放射性 が挙げられ これらのうち、 好ましくは、 32— P、 59— Fe、 67— Cu、 67— Ga、 81— Rb、 89-S r、 90— Y、 99m— Tc、 111一 In、 123—1、 124—1、 125—1、 131— 1、 117m— Sn、 153— Sm、 186_Re、 188— Re、 201— T 1および 212-B iからなる群より選ばれる放射性難である。
また、 核觀共鳴 (MRI)診断剤用に本発明の化合物を用いる場合、 好ましい金属 原子及び同位体元素としては、 クロム （III) 、 マンガン （II) 、 鉄 （II) 、 鉄 (III)、 プラセオジム (III)、 ネオジム (III)、 サマリウム （III)、 イツテルピウ ム （III) 、 ガドリニウム （III) 、 テルビウム （III) 、 ジスプロシウム （III) 、 ホル ミゥム （III) およびエルビウム （III) 力^なる群より選ばれる適が挙げられる。 また、 X線または超音勝断用に本発明の化合物を用いる場合、 好ましい金属原子及 び同位体元素としては、 ビスマス、 タングステン、 タンタル、 ノ、フニゥム、 ランタン、 ランタニド、 ノ リウム、 モリブデン、 ニオブ、 ジルコニウムおよびストロンチウムから なる群より選ばれる ¾¾が挙げられる。
(4) リンカ一
上記石灰化糸!!繊和' I4¾A Cおよびリガンド L Iは、 リンカ一 Lを介して職 A Cに 連結させてもよい。 力かるリンカ一 Lとしては、 ポリリシン、 その他のペプチド、 アル キル、 ポリアクロレイン、 式—（CH2)W— R24— (CH2)W— (式中、 wは ί粒し てそれぞれ。〜 5、 R 2 4は〇、 S、 NHCO、 NHまたは CH=CH) で示される アルキルエーテル、 アルキルアミド、 アルキルァミンおよびアルキル才レフィンの他、 酵素免疫測定法などで用いられている二価性 が使用できる。
二価性試薬としては、 例えば、 N—スクシンィミジル— 3— (2—ピリジルジチォ） プロピオネート (SPDP) 、 エチレングリコール一 O, 0， 一ビス （スクシンイミジ ルスクシネート） (EGS) 、 N— (4—マレイミドブチリ口キシ） スクシンイミド (GMBS) 、 N— (4一マレイミドブチリ口キシ) スルフォスクシンイミド ナトリ ゥム塩 (Su 1 f o-GMBS) 、 N— (6—マレイミドカプロィルォキシ) スルフォ スクシンイミド ナトリウム塩 (Su 1 f o-EMCS) 、 N— (8—マレイミドカプ リルォキシ） スルフォスクシンイミド ナトリウム塩 (Su 1 f o-HMCS) 、 N— (11—マレイミドウンデカノィルォキシ） スルフォスクシンイミド ナトリウム塩 (Su 1 f o-KMUS) 、 3， 3， 一ジチオピス (スルホスクシンィミジルプロピオ ナート） (DTSSP) 、 ダル夕ールアルデヒドなどが挙げられる。
リンカ一 Lと繊 MCとの反応、 及び、 リンカ一 Lと上記成分 ACおよびリガンド L Iとの反応は、 それ自体^ Πの方法によって行うことができ、 例えば、 1 ^0または？ a bフラグメントのアミノ基に E G Sまたは DT S S Pを介して DT P A—モノ （ 2一 アミノエチルアミド） または DTPA—モノ （6—ァミノへキシルアミド） を結合させ る反応は特許第 2 8 1 5 6 1 5号の方法に従って行うこと力 き、 ポリリシンを用いる 場合には特許第 2 5 4 8 7 1 1号、 ポリアクロレインを用いる場合には特許第 1 7 2 9 1 9 2号、 職 MCとしてジアルデヒドデンプンゃァミノオリゴ糖を用いる場合には特 許第 1 7 2 1 4 0 9号、 特開平 7— 2 0 6 8 9 5などに従って行うことが きる。
(5)好ましい化合物
本発明の好ましい^ 様によれば、 下記一般式 V— 1または V— 2で示される化合 物が提供される。
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rおよび R， はそれぞれ敝に石灰化紙観和'隨 ACまたは金属原子と結合 し得るリガンド L Iであり、 少なくとも 1つは石灰化組»和性基 ACである。 X及び yはそれぞ、 lBsiに 0〜1 9。 x + yは 1〜1 9。 ）
上記 示される化合物は、 職 MCを構 るダルコサミン、 マンノサミンお よびガラクトサミンからなる群から選ばれた 1種以上の職から構成されるァミノオリ ： ί糖のアミノ基に、 石灰ィ匕組»和性基 ACとしてビスホスホネートイ匕合物 (B P) を 反応させ、 且つ、 リガンド L Iとしてポリアミノポリカルボン酸のカルボン酸基を反応 させすることにより容易に得られる。 この場合、 ァミノオリゴ糖の;^ され ていても ¾されていなくても良い。 しかしながら、 最終末端が還元されている場合 は、 ァミノオリゴ糖の最終 のァミノ基を; S的に保護基で修 n?き、 その結果、 還 元オリゴ糖の最終末端のァミノ基に所望の化合物を化学結合できるので、 好都合であ る。 この反応を行う^、 ¾¾ァミノオリゴ糖は 2〜5 0糖であることが好ましく、 2 〜2 0糖がさらに好ましく、 2~ 1 3糖が特に好ましい。
かくして、 本発明の他の局面によれば、 ダルコサミン、 マンノサミンおよびガラクト サミンからなる群より選ばれた 1種以上の職から構成される織«が された 2 〜5 0糖のァミノオリゴ糖を用い、 力ルバメイト化合物の生成反応を行うことにより、 最終 のアミノ基を選択的に修 する方法カ是供される。
また、 本発明のさらに他の局面によれば、 ダルコサミン、 マンノサミンおよびガラク トサミンからなる群より選ばれた 1種以上の: Mから構成される最終 «が ϋ¾された 2〜1 3糖のァミノ糖と、 二炭酸ジブチルとを反応させ、 最終 のアミノ基をブトキ シカ.ルポ二 Jレ（B o c ) 基で選択的に修 f る方法が 共される。
なお、 上記修 法において、 式 （AC) a—MCで表される本発明の石灰化鉱織 親和性化合物の中間体として用いると好都合である。
本発明の最も好ましい化合物は、 下記の化学 示される。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Z
Ϊ0簡 tOOZdf/ェ:) d
Figure imgf000027_0001
随一 2]
(6) 剤型、 キット、 投与量
本発明の化合物は、 塩、 フ嫌物、 溶媒和物の形態であってもよい。塩としては医薬的 に許容されるリチウム、 ナトリウム、 力リゥムなどのアル力リ金属との塩、 カルシゥ ム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩などの無 ί«基との塩、 アンモニゥム 塩、 メチレアミン、 ェチレアミン、 ジメチレアミン、 ジェチルアミン、 トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 シクロへキシルァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールアミ ン、 モルホリン、 メグルミンなどの有瞧基との塩、 リジン、 オル二チン、 アルギニン などの塩基性アミノ酸との塩が例示される。 好ましくはナトリウム、 カリウムが謹に 用いられる。
また、 本発明の化合物は、 纏体、 水激翻、 または、 結車 喿された形態で用いる ことができる。 例えば、 m mMizmjx i 安定化剤等を させることにより、 放射性標謝匕合麵翻キット製剤の形態とすることもできる。 本発明の化合物を含有 する放射性標識化合嫌周翻キット翻は、 ？雄乾^ M剤として樹共されるのが好まし く、 使用時に〖雄当な に溶解して、 テクネチウムまたはレニウム金属塩などの放 射性核種による標識を行って投与に用いられる。 また、 嫌 漏 IJを用いて、 翻上 の慣用手段あるいは非金属性の還元剤の存在下にテクネチウムまたはレニウム金属塩な どの放射性遷移金属による標識を行って調製して投与に供することができる。
本発明の化合物の形態としては、 S^MCまたは石灰化纏 和' I 基 ACがハロゲン 基、 脱 USまたは金属アルキル基を含む置換基で置換された形態が好都合である。 ハロ ゲン基にはフッ素、 ヨウ素などが好ましく用いられ 金属アルキル基には式 S n (R3)で示されるトリアルキルスズなどが挙げられ アルキル基にはメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 ブチル基などが用いられる。好ましくは、 トリメチルスズまたはトリ プチルスズが用いられる。 置換基 Xの放射 ttAロゲン標 応は、 の方法により行 われ 好ましくは置 または 3¾Κ応によって行われる。
放射性化合物調製用キットには酸化剤、 ^m mm 賦形剤、 などの慣用的に 用いられる鋤口剤が勸口されていてもよい。例えば、 酸化剤としてクロラミン τあるい «ii酸ィは素などを必要に応じて添加して^ ¾応に供される。 この方姊寸 ロゲン標 識は^ Πの方法によって行ってよぐ 、 ί 、 ρΗなどは特に Ρ腕さ 0¾い。
放射性遷移金属標識を行うに際して、 過 9 9 m—テクネチウム酸（ 9 9 mT c O 4 -） 等の過酸イオンの化学的 に使用される M^Jは、 通常はスズ、 亜鉛、 鉄などの金属 イオンまたは塩化クロム、 酢酸クロムなどの金属化合物、 例えば塩化スズ、 フッ化スズ 等が用いられるが、 金属化合物に限らずジフェニルホスフィノベンゼン— 3—スルホン 酸ナトリゥム、 ホルムアミジンスルホン酸またはダルコヘプ夕ン酸等の非金属 tt ^剤 を用いることができる。 ジチオン酸、 亜硫酸水素ナ卜リゥムも用いることが可能であ る。 また、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 クェン酸などの有機酸、 マンノースなどの糖 など比較的不安 ¾1昔体を形) する化合物を用いることにより、 本発明の化合物との錯体 を行レ放射†權移金属を樹亍させて標識をすることができる。 、 ？艇、 p Hなどの反応条件は、 特に制限はなぐ 通鍵温ないし加熱下に反応力^1われ ¾剤 はこれらの反応の反応条件に応じて いられる。
¾剤を含む本発明のキット製剤に、 9 9mT cジェネレータから溶出した過テクネ チウム酸塩を含む生理偷 を加えると、 ^ よりテクネチウムは 7価からより低 レ 化数に ¾され DTPAと複合体を形 β¾ "る。 形成された複合体の正確な性質は 判らないが、 ¾剤もこれらの複合体の を形成しうる。 しかしながら、 本発明の式 (AC) a -MC- (L I ) bで表される化合物はリガンド L Iを備えているので、 成分 ACとの配 fef の違いにより、 成分八。が»成に関与しなレ液合体を与えること が^!能となる。 ¾の完了およ 合体の形成を確実にするため振とう、 加熱あるいは 静置した後、 その液体は に用いることができる。
本発明の化合物は、 生理的に許容しうる緩歸 IJ (例えば生理食 、 酢酸、 リン酸、 炭酸、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン等の ρΗ調觀！ Iなど)や他の生理的に許 容しうる励口物 (例えばァスコルビン酸、 パラベン類などの安定化剤、 メダルミン、 ベ 夕インなどの溶角竊ム D-マンニトールなど賦形剤など)を含有していてもよい。
本発明の化合物は、 徹の診断剤あるいは治歸！ Iと同様にして使用でき、 例えば翻 を tトをはじめとする哺乳動物に対して ft により投与されて使用される。 投与量は従 来の診断剤あるいは治療剤と実質的に同様であり、 診断剤は 3〜25MBd/kg程度、 好まし くは 6〜12M¾/kg程度、 あるいは治 は用いる方女 ΙΦΙ生機重による。 投与量は化合物の 種類、 麵する の種類、 患者の年齢、 体重、 症状、 投与方法、 他剤との併用 等により適宜増減される。 難例
以下、 本発明を«例によりさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの «例に限 定されるものではない。 また、 分析は当業者に周知の方法を使用して行った。 難例に おいて腿スぺクトルの測定は JNM- 500 (日本電子製） を MSスぺクトルの測定には Q- Τοί 型 （マイクロマス製） を用いた。 実施例において用いた ID鑷は、 以下のとおりである。 WSCD： 1—ェチル一 3 - (3—ジェチルアミノプロピル） カルポジィミド、 HO B t · H 2 0： 1—ヒドロキシトリァゾールー 7 f口物、 DTPA：ジエチレントリアミン五 酢酸、 HP L C： High Performance Liauid Chromatography, —〇Ac：ァセチル基、 B o c -： t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 B n -：ベンジル基。 また、 記載中の 「薩操作」 は、 下記条件で行った。 载透ネ腺置： MICROACILYZER G 3 滴品名、 旭化纖式会棚
透析膜： AC- 110-400 滴品名、 旭化纖式
β液： 0.35 mol L硫酸ナトリゥム水激夜 1 (キトビィ ] ^一ル及びキトトライトールでの藤的 B o cィ b jSおよび VI -
Figure imgf000030_0001
(1) VHの合成
Vト 1の合成スキームを下記に示す。
Figure imgf000030_0002
12^28 ^^Ζ^0 3 ¾5"^2^13
Mol. W : 415.26 Mo ill. Wt.: 576.59
Figure imgf000030_0003
7 8 C43H56 2016P2
- Mol. Wt.: 1018.97 - ol. Wt.: 918.86 9 C57H77N5025P2
Mol. Wt: 1294.1!
Figure imgf000031_0001
10： VI- 1 overall yield 7.1%
ol. W : 933.70
27.0% yield
200mLナスコルにキトビィトール二塩酸塩 416g (10.0腿 ol)を量り取り、 水 80mLに溶 解して室温辦した。 炭酸ナトリウム 3.40g (32.0腿 ol) を懸濁させ、 メタノール 60mL を加えた。 二炭酸ジブチル 2.29g(10.5塵 ol)を加え、一 (約 16.5hrs)した。 反応溶 液に、 Z—クロリド 1.88g(ll. Omniol)を添加し、 一晩 » (約 24hrs)を続けた。 反鎌の 溶媒を留去して乾燥し無色残渣を得た。 残渣をピリジン 60IIILに溶解し、 室温 下、 無 7酢酸 2¾iLを加え、一 B魅温翻半 (約 23hrs)した。 反応溶液にメタノール 30 を加え、 減圧下溶媒を留去した。 油状残渣を抽出 （クロ口ホルム 150mLX2Z水 200niL) して有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 9.37gを得た。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (S i 1 i c age 1 60 250g, へキサン/酢酸ェチル / メタノール =6/4Zl) に付し、 「化合物 4」 6.06g(6.95麵 1， 収率 69.5%)を得 た。
10 OmLナスコルに化合物 4 420g(4.82讓 ol)を量り取り、 パラジウム-炭素 (act.10%) 421mg(10w/w%), メタノール 80mLを加えた。 室温;！ しながら水素ガス雰 囲気下、 元を行った。 反応終了後、 グラスフィルタ一ろ過し、 メタノール洗浄 後、 ろ液の溶媒を留去して 3.41gの残渣を得た。 これに、 公知の方法、 例えば P age PCBらの方法（Page PCB, e t a 1., J. Org. Chem, 66， 370 4-3708, 2001) により得られた化合物 3, 3—ビス (ジベンジルォキシホス ホリル)プロパン酸 3.45g(5.80腿 ol)を加え、 塩化メチレン 50mLに溶解し、 氷浴中禱 下、 WS CD 929mg(5.80腿 ol)および HOB t ·Η2〇 789mg(5.84i皿 ol)を加え、 ー晚 H (約 19.5hrs)を続けた。 反 j¾夜の溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （Silicagel 60 250g, へキサン/酢酸ェチル /メタノール =6 /4Z1) に 付し、 「化合物 6」 2.41g (1.83画 ol， 収率 38.0%)を得た。
「化合物 6」 の1 H- nmrおよび13 C- nmrによる角晰は、 炭素に以下の番号を付けた。
Figure imgf000032_0001
l-nmr (500MHz, CDC13, δ) ： 1.4 (9H, s, -C (C¾) 3) , 1.82 (3H, s， -OAc) , 1.94 (3H, s， -OAc) , 1.98 (3H, s, -OAc)， 1.99 (3H, s, -OAc) , 2.02 (3H, s, -OAc) , 2.10 (3H, s, ― OAc), 2.64〜 2.84 (1H, 9，), 3.30〜 3.44 (2ft 8，), 3.62〜 3.70 ( 5'), 3.88-
3.96 (IE 1), 3.88〜3.96 (1H 4), 5.22〜5.36 (1H, 5), 3.88〜3.96(111 2，)， 4.06-
4.20 (1H, 1), 406〜420(111 6), 406〜420 (2H, 6，)， 4.26〜438(1H 2), 4.46- 4.54 (1¾ 6), 488〜5.20(Πί 3), 488〜5.20(1H， 4，), 488〜5· 20 (8H, m, -0CH2- Φ), 5.10〜5.16( 1'), 5.22〜5.36 (lH 3'), 7.3 (20H, ¾ — Φ).
13C-醒 r (500MHz, CDC13, δ) ： 20.45 K0CH3) , 20.54 (-C0CH3) , 20.65 (-C0C¾) , 20.70 (- C0CH3), 28.27 (-C0CH3), 31.68 (br s, 8，)， 32.13 (t, J=Hz, 9，)， 48.90, 55.20, 62.32, 62.40, 63.11, 68.10, 68.15, 68.24, 68.29, 68.35, 68.40， 68.64, 69.35, 69.43, 69.53, 72.14, 72.28, 74.25, 80.30, 98.97 (1'), 127· 97 (-Aromatic), 128. 11 (-Aromat ic) , 128. 26 (-Aromat ic) , 128. 44 (-Aromat ic) , 135. 95 (d, J=Hz, 一 Aromatic) , 155. 77, 169. 33, 169. 59， 169. 70, 169. 76, 170. 27, 170. 45, 170. 54, 170. 71, 170. 78.
50mLナスコルに化合物 6 600mg (0. 46腿 ol)を量り取り、 メタノール 20mLに溶解し、 室温撹捽下、 ナトリウムメトキシド 126mg (2. 33醒 ol)を加えた。 反応終了後、 反応液を AG™- 5 0W-X 8 (商品名、日本バイオ ·ラッドラボラトリーズ株式会誦 測旨 4. 57gに通し、 メタノールと水で洗い出しを行った後、 溶媒を留去し、 残渣 460mg (化合 物 7として 0. 451腿 ol)を得た。 残渣 （化合物 7) をメタノール 7mLに溶解し、 室温賺 下、 10%塩化水素-メタノ一ルを 4 OmL加えた。 3時間後、 溶媒を留去して残渣 392mg (化合物 8として 0. 427画 ol)を得た。 残渣 392mg (化合物 8として 0. 427腿 ol) の方法、 例えば高橋らの方法 〔特開 2 0 0 2 - 1 8 7 9 4 8公幸 S3 により DTP Aを導 入した。水 7. 6mLと 8N水酸化ナトリゥム 2. 41gに溶解し、 80でに加温した。 その溶液に を一定に保ちながら無水 DTPA 1. 61g (4. 51腿 ol) を 3分間で励口し、 30分間撹 拌加温を続けた。 30°Cに御してから 8N7K酸化ナトリゥム 0. 71gを加えて pH9. 0に調製 し、 再び 8(TCに加温し 30分間撹拌加温した。 その後、 30 に冷却して 6N塩酸 0. 5iiiLを加 えて PH8. 0として反応を終了した。 反 夜の溶媒を留去し、 zK9. 5niLを加えて溶解し、 パ ラジウム -炭素 (act. 10%) 83 ling (200w/w%) を加え、 室温 if しながら水素ガス雰囲 気下、 1. 5時間 を行った。 反応終了後、 グラスフィルターろ過し、 ろ液の溶媒 を留去して残渣を得た。 この残渣をリサイクル HP L Cにより分取精製し、 脱驅理 後、 溶媒を留去して 「化合物 10 ; VI— 1」 115mg (0. 123励 1, 収率 27. 0%) を得た。 「化合物 VI— 1」 の Ή-nmrおよび13 C -腹 rによる餅斤は、 炭素に以下の番号を付けた。
Figure imgf000034_0001
- nmr (500MHz, D20, TSP) ： 2.30〜2· 50 (9，)， 2.60〜2· 80 (8，)， 3.1-3.4 (DTPA)， 3.39 〜3.46(5，)， 3.46〜3· 52 (4')， 3, 52〜3.60 (5) , 3.60〜3· 69 (1)， 3.61〜3.69(3，)， 3.70 〜3.75 (2') , 3.70〜3.75 (6) , 3.70〜3.83(1), 3.75〜3.82 (4), 3.75〜3.82 (6'), 3.83 〜3.87 (6) , 3.87〜3.92 (3)， 3.87〜3· 93 (6') , 4.35-4.40 (2), 4.62〜4.68(1，), 8.4(7 or 7，)， 8.7 (7' or 7) .
13C-mr (500fflz, D20, TSP) ： 33.49 (8'), 36.41 (t, J=136Hz; 9'), 51.16, 51.74, 52.00, 53.12, 55.85, 56.67, 57.90, 58.16, 58.43, 60.74, 61.22, 62.29, 68.13, 69.30, 71.30, 73.85, 75.86, 79.01, 101.14(1'), 172.02, 173.92, 174.31, 175.93, 175.98, 176.02, 176.07, 176.85.
MS (ESI-)： 932.2427 C29H52N5025P2 requires 932.2477 ( M一) .
(2) Vト 2の合成
VI- 2の合成スキームを下記に示す。
Figure imgf000035_0001
3ΰΪΜο1. Wt.: 415.26 ώ Mol. Wt: 2.4
Figure imgf000035_0002
i9H54N2O20
[ol. Wt.: 870.85 - Mol. Wt.: 576.59 6 C^NA
- Mol. Wt.: 44776.47
8.3% yield
Figure imgf000035_0003
7 PsiHs2N2018P2
丄 Mol. WL: 1052.99 2 Mol. Wt.: 1347.24 I Mol. WL: 852.62
28.4% yield
Figure imgf000035_0004
overall yield 5.2%
31.5% yield
キトビィトール:^酸塩 15.0g(36.1腿 ol)を量り取り， 7j280mLに溶解して炭酸ナトリ ゥム 12.3g(116腿 ol)を觀させ， メタノール 210mLを加え室 した。二炭酸ジブチ ル 8.71IIIL(38.0腿 ol)を加え， 室温にて一晩攪拌した。 Z-クロリ ド 5.7mL (40. Omol) を 加え、 さらに室温で一晩攪拌した。 反) ¾夜にっき溶媒を留去したのち、 残渣に ピリジ ン 217mLを加え、 氷浴下で無水酢酸 79.4mL (842 mmol) と匪量の 4一 (N， N—ジメ チルァミノ）ピリジンを加えて一晩攪拌した。 反応鹿夜に氷浴下でメタノール 108 niLを 加えて攪拌したのち、 溶媒を留去した。 残渣を抽出 (クロ口ホルム Z飽和硫 ζ素カリ ゥム水溶液， 飽和炭 ΜτΚ素ナトリウム水溶樹し、 有機層を水で洗浄したのち、 無水硫 酸ナトリウム ¾ί纖、 ろ過して溶媒を留去した。 得られた粗精纖をカラムクロマト グラフィー （S i 1 i c age 1 N60 (商品名、 関東ィ匕学株式会 ¾ ) , 酢酸ェチ ル _ へキサン/メタノール =4/6/1) に付し、 溶媒を留去して「化合物 4」 18.3 g (21.0藤 1, 収率 58.3%) を得た。
化合物 4 4.35g(5.0讓 ol)量り取り、 メタノール 50mLに溶解し、 ナトリウムメトキシ ド 1.35g(25.0腿 ol)を加え、 2時間室温撹拌した。 洗浄した AGTM50 W— X 8樹脂 (商品名、 日本バイオ ·ラッド ラボラトリーズ株式会社 SO 50. Ogを加えて引き続き 30分間 H#してろ過し、 ろ液の溶媒を留去した。 メタノール 21 に 解し、 10¾»- メタノール赚 化成ェ難式会權 12inLを加え、 3時間室 した後、 溶媒 を留去して残渣を得た。 この歹 查に 3, 3—ビス（ジベンジルォキシホスホリル)プロパ ン酸 3.57g(6.00腿 ol)を加え、 ジメチルホルムアミド 50mLを加えて撹拌した。 アルゴン 雰囲気の氷浴下、 WS CD 1.10mL (6.26画 ol)、 HOB t ·Η20 811mg(6. OOmmol)を 順^ C¾]え、 ー晚辦した。 溶媒を留去してピリジン 30mLを加え、 4— (N， N_ジメチ ルァミノ）ピリジンを讓量勸口し、 無水酢酸 12.0mL(127讓 ol)を加えた。 一 メ 夕ノール 15mLを加え、 抽出 (クロ口ホルム/飽和硫^ K素カリウム水溶液， 飽和炭 素ナトリウム水溶樹した。 有機層を水で洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒留去して残渣 mi.7g) を得た。 この残渣をカラムクロマトグラフィー（S i 1 i cage 1 N60 (商品名、 関東化学株式会機） 約 200g， へキサン/酢酸ェチ ル Zメタノール =4Z6/1)に付し、 粗精製物フラクション 1, 2および 3を得た。 フラクション 1および 2はプレパラティブ一 TLC (メルク機 Cat. No. 105 717, へキサンノ酢酸ェチルダメ夕ノ一ル = 5/5/1) に付し、 「化合物 8」 741.6mg (フラクション 1から 490.9mg， フラクション 2から 250.7mg) を得た。 フラク ション 3は再びカラムクロマ卜グラフィ一（S i l i c age l N60 (関東化学株式 会標） 約 100g， へキサン/酢酸ェチル Zメ夕ノ一ル = 10/5/1)に付し、 「化合 物 8」 L 17g (0.498薩 ol， 収率 14.6¾)を得た。 本反応から 「化合物 8」 を総 l.91g (1.42腿 ol， 収率 28.4%) で得た。
化合物 8 1.10g (0.816MO1) をメタノール IOHILに溶解し、 アルゴン雰囲気下ナトリ ゥムメトキシド 309mg (5.71inmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 AG™50W-X
8 (商品名、 日本バイオ 'ラッド ラボラトリーズ株式会誦 樹脂 9. Ogを加え 30分間 ■を続けた。 反 J¾夜をろ過し、 ろ液の溶媒を留去して 55 lmgの残渣を得た。 残渣をメ 夕ノール 15mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5mLを加え、 パラジウム-炭素 (act. ) 400mgを加えて水素雰囲気下で攪拌し、 2時間機 ¾を行った。 反応終了 後、 ろ過してろ液の溶媒を留去した。 この残渣に水 5mLと 8 mol/L水酸化ナトリウム水 溜夜 417mLを加えて勝した。 80 に加熱し、 無冰 DTPA 2.97g (8.20腿 ol) を加え 30分間 を続けた。室温に戻し、 8 mo ζΚ酸化ナトリウム水溜夜を加えて PH9に調製 し、 再び 80でで 30分間加温した。 室温に戻して pH8に調整して濃縮した。 この濃縮液を リサイクル HPLC (カラム ·· Shodex As ah i pak GS 320— 21G (商 品名、 昭和電工株式会機、 21.5謹 ID X 500腿） 及び S hodex As ah i p a k GS 220-21G (商品名、 瞻電工株式会標、 21.5 MIDX500 mm) を直列 で鬼結、 移動相： 100腿 οΙΛ塩化ナトリゥム水鹿夜、 «： 5.0 mL/min、検出器：紫外
-^ rn (検出波長： 210 nno ) にて分取精製を行いた。 分取液につさ 作 を行い、 溶媒を留去して「化合物 VI— 2」 239.9mg (0.257画 ol, 収率 31· 5%) を単離し ノ
「化合物 VI— 2」 の Ή-rnirおよび13 C- nmrによる角晰は、 炭素に以下の番号を付けた。
SI
•_[BN+¾N-l¾]]OOSI ·99 S9iin¾9J 9 < o 8¾¾ \ ·990Ι： (- IS3)SW
π '6ΐ ' ·6Ι： (0¾ 'Z 005)™-di£ τ\ "IS 9 "IS '98 'Z^ '01 '83 '00 "9S 'CZ *83 'S9 "89 '99 'UI 'ΖΙ '98 ί\ '99 ΈΖΐ 'ϊ) 8 '9C 'ΟΖ 'CC '( 9'8=d— ) ΐθ -9ΖΙ
'('9) II Ό9 '(-3) 98 "S '( ) 86·69 '('S)9S ΈΖ '('Z)00'9S '(Ί)82 ΊΟΙ ' (9) 01 ' (S) ΊΖ ' (f) If SI ' (0 IS ·89 ' (Z) 9 ' (I) OS Ί9 - (dSI ' 0¾ 聊 OS)眉 - •(in ¾) 80 Έ '(m ΉΖ) Z Έ '(s ΉΖ)6 ε '(s Ή¾ Έ '(s Ή¾ 68 Έ '(s
'(m ΉΖ) S9 Έ ' (-HD¾300- H6 ·9=ί ¾HI ΊΖ=ά 'ΡΡ) 69 -C ' (-HD¾03- ¾H6 -9-i 'ΖΗΐ -Sl^is 'PP) ZL Ί '('9 ¾ 'Ηΐ) 18 "C '('9 ¾ ¾ΐ) 6 Έ ' S ¾ ¾I) 8^ Έ ' ¾ ¾Ι)ΐ3Έ ¾ ΉΙ) U τ ' ¾ Ήΐ) 6Z '('ΐ 'zffi ·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 99 f '(9 ¾ Ήΐ) 8S Έ '(9 ¾ ¾ΐ) U 'S '(S in 'HI) S8 '2 '( ¾ ¾I)Z8'S '(S ¾ ¾l) 68 Έ '(Ζ ΐπ ¾ϊ) θε '(ϊ ¾ ¾ΐ) 99 Έ '(ΐ Ήΐ)08 ： (dSI '0¾ ' OOS 腿—
Figure imgf000038_0001
610簡 tOOidf/IOd 請 OOZ ΟΛ\ (3) VII— 1の合成
VII-1の合成スキームを下記に示す。
*
Figure imgf000039_0001
200mLナスコルにキトトライトール三塩酸塩 3. 08g (5. 02mmol) を量りとり、 炭酸ナ トリウム 2. 24g (21. lOmmol) を加え、 メタノール 50mLと水 36mLを加えて »した。 二 炭酸ジブチル 1. 4mL (6. 09顧01) を添加し、 14時間撹兩臭、 反応混合液の溶媒を留去し た。 残澄にメタノール 58mLを加えて撹拌し、 p-メトキシベンズアルデヒド 1. 45mL (11.92MO1) を添加し、 24時間 した。 反応混合液の溶媒を留去し、 残渣にピリジ ン 43mLを加えて水浴下»し、 無水酢酸 11.3mL (11.98mmol) を添加し、 17時間辦し た。 氷浴中、 メタノール 21mLを加えて、 さらに 15分間,を続けた。 反応混合液の溶媒 を留去し、 抽出 （クロ口ホルム 150mL/水 100mLX2) を行って有機層を無水硫酸ナト リウムで鎌し、 溶媒を留去した。 残渣にジメチルホルムアミド 20mLを励 Qして溶解後、 溶媒を留去して残渣 （約 7. g) を得た。 残渣に酢酸ェチル 25niLを加え室温撹拌下、 1 mol/L塩酸 25mLを添加し、 1時間灘を続けた。 反応液を酢酸ェチル（25mLX4) で洗 浄し、 塩基性水溶液 （5%酢酸ナトリウム水溶液 15mL+飽和炭酸ナトリウム水溶液 35mL) を加えて液性を pH8とし、 抽出 (クロ口ホルム 50niLx 2) した。 有機層を飽和 炭酸水素ナ卜リゥム lOOniLで洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して 「化合物 5」 3.09g (3.14讓 ol, 収率 62· 7%, 織色結晶） を得た。
化合物 5 3.09g (3.14nmiol)に 3 , 3 -ビス (ジベンジルホスホリル)プロパン酸 5.62g (9.45画 ol) および HOB t ·Η2〇 853mg (6.31画 ol) を加え、 ジメチルホルムアミ ド 70mLに溶解した。 氷？ 下、 WSCD 1.65mL (9.39画 ol) を加え、 17時間辦し た。 反応混合液の溶媒を留去し.，抽出 （クロ口ホルム 150niL/飽和炭酸 素ナトリウム 水赚勵 iL, 水 lOOmL +飽和塩化ナトリゥム水溶液 20mL X 3， 飽和塩化ナトリゥム水 溶液謂 ML) して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒留去して残渣 （約 7.4g， 麟色結晶) を得た。 残渣をカラムクロマトグラフィー (S i 1 i c age 1 N60 (商品名、 関東化 式会謂 250g, クロ口ホルム/メタノール =20Z1) に付し、 フラクション 2— 3 ( ¾600~900mL； 300mL) およびフラクション 4— 6 (約 900〜1200 mL； 300mL) から粗精製物 （Fr2— 3； 1.30 (黄色油状物） ， Fr4— 6； 842mg ( 色結晶） ) を得た。 フラクション 2— 3の粗精製物は、 カラムクロマトグラフィー （S i 1 i cage 1 N60 (商品名、 関東ィ匕学株式会 ¾M) 100g, へキサン/ 酸工チ ル Zメタノール =12Z8/1) にて移動相 lOOOmLで高極性不純物を溶出したあと、 ク ロロホルム メタノール =10/1にて目的物を溶出し、 「化合物 6」 831mg (藤色結 晶） を得た。 一方、 フラクション 4— 6の粗精勸は、 カラムクロマトグラフィー （S i 1 i c age 1 N60 (商品名、 関東ィ匕学株式会漏 100g, 酢酸工チレ/クロ口 ホルム/メタノール =10/5/1) にてフラクション 11一 13 (ca.280~340mL) から 「化合物 6」 286mg (^^色結晶） を得た。 本反応から 「化合物 6」 を総 «1.12g (0.523塵 ol, 収率 16.6%)で得た。
「化合物 6」 の - mrによる角科斤は、 炭素に以下の番号を付けた。
Figure imgf000041_0001
Ή—imr (500MHz, CDC13, δ) ： 4.42QH, m, 1), 3.92 ( ¾ 1), 4.32 (1H, m, 2) 5.05 (IE in, 3), 3.94 (IE ¾ 4)， 5.29 (1H, m, 5), 4.49 (IE dd, J=12, 2Hz, 6) 4.12 (IE dd, J=12, 6Hz, 6), 4.92 (IE d, J=丽 z， 2—励， 4.81 (1H, br. d, MHz 1，)， 3.94 (IE ¾ 2'), 5.09 (IK t, J=10Hz, 3，), 3.63 (1H, t, J=10Hz, 4，) 3.46 (IE m 5'), 4.31 (Hi ¾ 6，)， 4.25 (IE ¾ 6'), 4.53 (1H, d, J=8Hz, 1") 3.88 (1H ¾ 2"), 5.16 (1H, t， J=10Hz, 3"), 5.02 (IE ¾ 4"), 3.60 (1H, m, 5") 4.36 (IE dd, J=13, 4Hz, 6"), 3.99 (1H, dd, J=13, 2Hz, 6"), 6.57 (IE d, J=9Hz 2"-画， 2.08 (3E s， 6，一 Ac)， 2.05(311 s, 6"-Ac), 2.03 (3E s, 1-Ac), 1.982 (3H, s， 4"-Ac) , 1.977 (3E s, 6- Ac), 1.96 (3E s， 3- Ac), 1.95 (3E s, 5'-Ac), 1.85 (3E s， 3，_Ac)， 1.81 (3ft s， 3" - Ac)， 1.41 (9H, s， _C(C¾)3), 2.68〜 2· 89 ( (2H, m, - C0C¾CH -)， 3.28〜 3.46 (1H, m, -C0CH2CH-), 7.24〜 7· 32 (20H -CHrAr), 4.92- 5.05 (8E -C¾-Ar) 13C-nmr (500MHz, CDC13， δ) : 63.18， 49.02, 69.44, 74.01, 69.29, 62.30， 99.14, 54.86, 72.52, 75.95, 72.80, 62.10, 100.95, 54.86, 72.25, 67.89, 71.79, 61.51, 171.31 (6，一 Ac), 170.90 (3"-Ac), 170.66 (3'-Ac), 170.49(1 - Ac, 6，，一 Ac)， 170.46 (3-Ac, 5- Ac), 169.53 (6— Ac), 169.24 (4，，— Ac) , 20.38〜20.68 (— C¾), 155.51, 80.01, 28.23, 169.44〜 169.64， 31.69 (m), 31.49 (m), 32.08 (t, JCP=135Hz), 31.98 (t, JCP=134Hz) , 135.80-136.05 (-C¾-Ar) , 127.80-128.05 (-C¾-Ar)， 68.05〜68.35 (-CH2-Ar)
31P—mnr (500MHz， CDCI3) ： 24.54 (d, JPP=3Hz), 24.19 (d, JPP=4Hz), 24.15 (d, JPP=3Hz),
Figure imgf000042_0001
lOOmLナスコル中で化合物 6 650mg (3.28腿 ol) をメタノール 20mLに溶解し、 アル ゴン雰囲気下ナトリウムメトキシド 138mg (2.65腿 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 AG™ 50W-X8 (商品名、 日本バイオ'ラッド ラボラトリーズ株式会社 M) 樹脂 4 Ogと水 20mLを加え 15分間灘を続けた。 反 J¾夜をろ過し、 ろ液の溶媒を留 去して 55 lmgの残渣を得た。 残渣をメタノール lOmLに溶解し、 10%塩酸-メタノール溶液 (東京化成工業株式会社製） 5mLを加えて 3時間室温辦した。 反応液の溶媒を留去 し、 残渣 481mgを得た。 この残渣に水 4.43mLと 8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 1.63mL を加えて勝した。 80 に加熱し、 無水 DTPA 1. Ug (3.11画 ol) を加え 30分間勝 を続けた。 室温に戻し、 8 πιοΙΛζ酸化ナトリウム水溶液を加えて pH9に調製し、 再び 80でで 30分間力 Π温した。 室温に戻して pH8に調整した。 反応液をクロ口ホルムで洗浄し て不溶成分を! ^し、 7相に層某量のパラジウム -炭素 (act.10%)を加えて水素雰囲気下 で攪拌し、 3時間 を行った。 反応終了後、 ろ過してろ液を謹した。 この膽 液をリサイクル HP LC (カラム： Shod ex As ah i p ak GS 320-2 1 G (商品名、 昭和電工株式会機、 21.5画 IDX500画） 及び S hodex As a h i pak GS 220-21G (商品名、 昭和電工株式会社製、 21.5薩 ID X 500 mm) を直列で連結、 移動相： 100墮 ol/L塩化ナトリウム水溶液、 流速： 5.0 mL/min、 検 出器 ··紫外可視 計 （検出波長： 210 nm) ) にて分取精製を行い、 分取液につき 脱塩操作を行い、 溶媒を留去して 「化合物 VII - 1」 119 mg (0.09腿 ol， 収率 29.7%) を 単離した。
「化合物 VII— 1」 の Ή- mrによる角科斤は、 に以下の番号を付けた。
Figure imgf000043_0001
Ή—nmr (500Hz, D20, TSP) ： 3.81 (IE ¾ 1), 3.68 (IE ¾ 1), 4.38 (IE n 2), 3.91 (IE m, 3), 3.70 (IE in, 4), 3.88 (IE ¾ 5)， 3.79 (IE m, 6), 3.57 (IE ¾ 6), 4.64QH, d， J=8Hz, 1，), 3.82 (IE ¾ 2'), 3.76 (lft m, 3，), 3.71 (IE in, 4') 3.54 (la 5'), 3.91 (IE m 6，)， 3.72 (1H, m, 6') , 4.69 (IE d, J=8Hz, 1") 3.73 (IE ¾ 2"), 3.67 (Hi m, 3"), 3.47 (IE m, 4"), 3.51 (IE ¾ 5"), 3.92 (IE ¾ 6"), 3.75 (IE ¾ 6"), 4.00 (2E s, — NHC0C¾ -)， 3.75 (2H, s， -NC¾C02H) 3.62 (2E s, -醫揮 , 3.89 (4H, s， -NC¾C02H X 2), 3.39 (2E m, - NC¾C¾N- ) 3.23 (2E ¾ -NC¾C¾N-), 3.32 (2H, ¾ 一 NC¾C¾N -)， 3.56 (2E ¾ - NC¾C¾N— ) 2.77 (2E m, — C0C¾CH_), 2.57 (IE ¾ -C¾CH-).
13C-nmr (500Hz , D20, TSP) ： 61.09, 53.38, 68.22, 78.82, 71.30， 62.29, 101.07, 56.04, 72.53, 78.33, 74.66, 60.29, 100.95, 56.65, 73.91, 69.58, 76.20, 60.84, 168,60， 172.80, 174.30, 170.65, 57.49, 55.26, 57.63, 52.53, 51.06, 50.00, 52.25, 175.19 〜 175.31(m)， 33.28, 33.12, 36.18 (t, JCP=189Hz) , 35.67 (t JCP=120Hz).
31P-nmr (500Hz, D20) ： 19.60, 19.39， 19.31, 18.85. (4) Vn— 2の合成
VII- 2の合成スキームを下記に示す。
Figure imgf000044_0001
A C57H75N3028 5 C39H57N3Oi9 6 3017 ― Mol. Wt.: 1250.21 ― Mol. Wt.: 871 - Mol. Wt.: 771.'
74.5% yield
Figure imgf000044_0002
7 Cg5H79 3024P; Cg3Hg7N3033p2
丄 Mol. Wt.: 1348. ^ MoI. Wt.: 1726.61 L Mol. Wt.: 1097.S5
146% yield
Figure imgf000044_0003
overall yield 2.4%
22.0% yield
300mLナスコルにキトトライ 1 ル三塩酸塩 0g (16. 3画 ol)を量り取り、 水 160mL に溶解して室温辦した。 炭酸ナトリウム 16. 4g (155腿 ol)を懸濁させ， メタノール 80m Lを加えた。 二炭酸ジブチル 5. 34g (24 5腿 ol)を加え、 室温にて 41時間勝した。 Z-クロ リ ド 13.1 g (81.6腿 ol) を加え、 さらに室温で約 24.5時間攪拌した。 反 夜につき溶 媒を留去したのち、 赚を ピリジン则 mLに懸濁した。 これに氷浴下で無 τΚ酢酸 40. Og (392腿 ol) と触媒量の 4- (N， N—ジメチルァミノ）ピリジン 50 mgを加え、 反 J¾夜を 室温に戻して 21時間攪拌した。 反応溶液に氷浴下でメタノール 10 mLを加えてさらに 10 分間攪拌したのち、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 300 iL中に少量ずつ注ぎ入 れ、 抽出 (クロ口ホルム 200 mLx 3) した。 有機層を飽和食; feK50 mLで洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過して溶媒を留去した。 得られた粗精製物 3.4 gを カラムクロマトグラフィー （S i 1 i c age 1 N60 (商品名、 関東化学株式会社 製） 250g, 酢酸ェチル /へキサン Zメタノール = 8/12/1→8/12/2) に付 し、 「化合物 4」 15.2 g (12.2腿 ol, 収率 745%) を得た。
lOOmLナスコルに化合物 4 4.26g(3.41nimol)量り取り， メタノール 50mLに溶解し， ナ トリゥムメトキシド 56.6ing (1.05画 ol)を加え、 2時間室温撹拌した。 洗浄した AG™ 50 W—X 8樹脂 （日本バイオ 'ラッド ラボラトリーズ株式会社 5. Ogを加えて引 き続き 20分間»した後フィルターろ過し、 ろ液の溶媒を留去した。 メタノール 80mLに 再溶解し、 アルゴン雰囲気下， 觀塩酸 -メタノール溶液 （東京化成工業株式会握） 20.0mLを加え， 1時間室¾ した後、 溶媒を留去して 3.09gの殲查を得た。 lOOmLナス コルに 3, 3 -ビス (ジベンジルォキシホスホリル)プロパン酸 2.56g (4.31腿 ol)を量り 取り， ジメチルホルムアミド 30mLに溶解した先ほどの残渣 3.09gを加え撤半した。 室温 下， WSCD 0.75DIL (5.47腿 ol)、 HOB t ·Η2〇 555ing( 10腿 ol)を順次加え， ァルゴ ン雰囲気下で 69時間室谢辦した。溶媒を留去してピリジン 30niLを加え、 氷 ί« 下、 無水酢酸 8. OIIIL (84.8讓 ol)、 4- (N, N—ジメチルアミノ）ピリジンを触媒量添加した。 140時間後メタノール lOniLを加え、 15分後、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで草 喿後、 溶媒留去し赚（約 6.9g) を得た。 この赚をカラムクロマトグ ラフィー（S i 1 i c age 1 N60 (商品名、 関東ィ匕 式会ネ： t$¾) 200g, へキサン /^酸ェチル Zメタノール =12/8/1→6/4 1→5 5/1)に付し、 「化合 物 8」 859mg (0. 498腿 ol, 収率 14. 6%)を得た。
ィ匕合物 8 859mg (0. 498腿 ol) をメタノール 20mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下でパ ラジウム-炭素 (act. 10¾) 107 mgを添加し 水素雰囲気下で攪拌し、 約 4時間擻 を行った。反応終了後、 ろ過し、 ろ液の溶媒を留去した。残渣に炭酸ナトリウム 790mgを 加え、 水 50mLを加えて溶解した。この溶液を室温で 22. 5時間攪拌し、 lmol/L塩酸にて PH7に調整し、 溶媒を留去し、 歹撤を得
残渣に、 窒素雰囲気下、 8 mol/L水酸化ナトリウム 5. 66mLおよび水 5. 00mLを加えて勝 し、 80°Cに加温した。 ここに、 無水 DTPA 3. 75g (10. 5画 ol) を加え、 30分間反応さ せた。その後、 反応溶液を室温に戻し、 8 mol/L水酸化ナトリウム溶液を加えて pH9と し、 再び 80でに加温して 30分間攪拌した。その後、 反応溶液を室温に戻し、 濃塩酸を滴 下して PH1. 8とし、 ー晚静置した。 析出物をろ別し、 得られたろ液に水酸化ナトリウム を鋤卩して PH8. 2に調整し、 下記条件にて HPLCにより分取精製を行った。
カラム： P ORO S 5 0 HQ (製品名、 PEパイオメディカルシステムズ製、 30腿 ID
X 240mm)
M： 70mL/min
検出：紫外可視 計 .： 2iom)
溶出条件： 150→250ΜΟ1Λ NaCl I 60min (グラジェン卜溶出)
分取液につき脱塩操作を行い、 溶媒を留去して 「化合物 VII— 2」 を 161mg (0. 11讓 ol， 収率 22. 0%) で単離した。
Ή -皿 r (500MHz, D20, TSP) ： 2. 62 (IE ¾ - C¾CH-)， 2. 83 (2¾ ra, - C0C¾CH -) , 3. 52- 3. 97 (54H, IE) , 4. 33 (IS m) , 4. 72 (2H, m) .
13C -歷 r (500MHz， D20 , TSP) ： 33. 39, 36. 28 (t) , 50. 59 (m) , 50. 83 (in) , 52. 03 (m) , 25. 16 (m) , 52. 59 (m) , 52. 79 (m) , 53. 40, 55. 67, 56. 05, 56. 68, 57. 72, 57. 97, 58. 08, 58. 38， 60. 33, 60. 92, 61. 30, 62. 21， 68. 58, 70. 15, 71. 39, 72. 34, 73. 57, 74. 69, 76. 16, 78. 55, 79. 15, 100. 90, 170. 90, 171. 06, 171. 32, 171. 48, 174 78, 174. 95, 175. 09, 175. 15, 175. 22.
31P-nmr (500MHz, D20) ： 19. 13, 19. 21.
MS (ESI- ) ： 1467. 4328 C 83N9038P2 reauires 1467. 4314. 例 2 (Vト 1の »
( 1 ) 111一インジウム標識
合成品 VI— 1を 1. 5 mol/0. 5mLとなるように酢酸ナトリウム緩衝液 (pH4. 4)を加えてキ ットを調製し、 塩化インジウム（^InCls)を 0. 5mL加えて室温に放置して標 応を行 つた。 10%酢酸ァンモニゥム /メ夕ノールを展開溶媒にしてシリ力ゲル T L Cにより分析 した。 その結果、 inClgは認められず、 VI— 1が1 1 1 Inにより標識されたことを確認 した。
(2) 9 9m—テクネチウム標識
合成品 VI— 1を、 塩化第一スズ水鹿夜と混合した。 混液に 17〜20mCiの過テクネチウ ム酸塩を含 ¾ る生理^ 7JCを加えて室温に放置して標 応を行つた。 例 3 (体内分繊聽
非絶食下の S Dラッ卜 （雌性、 8— 9週齢、 n≥3) を用いて、 ラボナ一^/麻酔下、 試料を尾静脈投与した。 投 ί絡時間点で腹部 ¾J脈から撤して JWEさせ、 悲摘 出を行い、 放!^カウントおよび を測定し、 分布を算出した。測 結果は、 % ID/g、 尿については％ IDで示した。 表 1： 9 9 mT c - VI - 1標謝本の体内分布 丄 H守间 Λ？、 乙 P守 |¾L、
血液 0. 038±0. 009 0. 014±0, 002
下肢骨 2. 826±0. 167 2. 956±0. 114
肝臓 0. 024±0. 005 0. 018±0. 005
腎臓 1. 281 ±0. 997 0. 992±0. 797
尿（％ID) 57. 598±7. 869 62. 899±2. 590 表 2： 9 9 mT c -MD P注の体内分布 〔比較誇例〕
1時間点
血液 0. 068±0. 012
下肢骨 2. 649 ± 1. 835
肝臓 1. 389 ±0. 296
腎臓 2. 649 ±1. 835
尿 (%ID) 44. 674±2. 565 以上に示したごとく、 尿中 隨は速やかに行われ また、 血液クリアランスも速やか であった。 石灰化 口性に関しても、 その集積性の高さを示した。 また、 比較のた め記載した市販の組成物 DP注とは著しく対照的に、 上記例において、 本発明の誠物 には何の精製も最適化も行っていない点を考慮すれば、 最適化された本発明の組成物 は、 さらに劇的な優位性を示すことは明らかであろう。 例 4 (キトトライトールでの纖的 B o cィ JiS
下記反応式のようにして、 キトトライトールの選択的 B o c化反応を行い、 誘導し た。
Figure imgf000049_0001
、ール三塩酸塩 (3. 06g, 5. 00顧 ol ) をメタノール 20mLと水 40mLに溶解 し、 炭酸ナトリウム 2. 23g (21. 1腿 ol) と二炭酸ジブチル 1. 3 lg (6. 00腿 ol) を加えた。 この反応混合物を室温にて 22時間勝し、 溶媒を赃下灘した。 得られた赚をメ夕 ノール 50mLに溶解し、 P-ァニスアルデヒド 1. 63g (12. Ommol) を加え、 室温にて 24時間 攪拌した。 次いで反厳を 下謹して、 得たれた歹避をへキサン 先浄した後 室 温にて一晩 «Ε ¾燥した。 この赚をピリジン 30niLに懸濁し、 氷浴下無水酢酸 12. 3g (120腫 ol) を滴下した。 反 液を室温に戻して 17. 5時間攪裕爱、 氷浴下でメタノール lOmLを加えてさらに 40分間攪拌したのち、 これを氷水 (約 800mL) 中に攪拌しながら注 いだ。 析出した 物を濾取して、 室温にて一晩減圧下乾燥し、 目的物 5. 34 g (収率 87. 1%, 白色粉末） を得た。
Ή -面 (270MHz, CDC13, δ ) ： 1. 40 (s, 9H) , 1. 85 (s, 3H) , 1. 91 (s， 3H) ， 1. 92 (s, 3H) , 1. 99 (s, 3H) ， 2. 01 (s, 3H) ， 2. 03 (s， 3H) ， 2. 05 (s, 3H) , 2. 10 (s, 3H) ， 2. 11 (s, 3H) ， 3. 28 (q, J=8. 6Hz, 2H) ， 3. 51 (br d, 1H) , 3. 84 (s， 3H) , 3. 85 (s， 3H) , 3. 88-3. 78 (m, 1H) ， 4. 12-3. 96 (m, 4Ή) , 4. 60-4. 21 (m, 6H) , 4. 82-4. 71 (m, 3H) , 4. 98 (d, J=9. 2¾ 1H) , 5. 06 (t， J=9. 6Hz, 2H) ，5. 20 (t， J=9. 6Hz, 1H) ， 5. 30 (t, J=9. 6Hz, 1H) ， 6. 91 (d， J=8. 6Hz, 2H) , 6. 93 (d, J=8. 6Hz, 2H) , 7. 64 (d， J=8. 6Hz， 2H) ， 7. 67 (d, J=8. 6Hz, 2H) ， 8. 07 (s, 1H) ， 8. 09 (s, 1H) · 産業上の利用可能性
本発明によれば、 石灰化鶴繊和性基 ACを、 サイズの制御された母核 MCに結 合させた化合物が提供される。 この化合物は、 優れた石灰化纏 の鏃ロ性を示し、 石 灰化纏戠に鐘しなかった化合物力缟レ尿中お隱性を示す。 更に、 リガンド L Iを職 MCに結合させ、 錯体形成などによる標識漏 gをリガンド L Iに分担させ、 石灰化組織 親和性基 ACが錯化合物を形成しにくくすることにより、 血液および Zまたは軟組織か らのクリァランス及び尿中へのお^ ttを更にィ J©!できる。

Claims

1. 式 （AC) a -MC- (L I ) bで表される石灰化纏應ロ性化合物。
なお、 上式中、
MCは職にして、 アミノ基、 アミド基、 ヒドロキシル基、 チオール基、 チォエーテル 基、 スルホニル基、 ホスホニル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 カルポニル基、 ハ ロゲンおよびシァノ基からなる群より選ばれる官^ Sを複数有してなる化合物の醒。
A Cは石灰化繊謹口'隨。
L Iは金属原子と結合し得るリガンド。
aは 1以上の整数、 bは 0又は 1以上の整数。
2. 嫌 3纖 MCは、 職、 オリ： f糖、 ァミノオリゴ糖、 シクロデキストリンおよび 糖デンドリマ一からなる群より選ばれる化合物の藤である、 請求項 1に記載の石灰化 鋤漏和性化合物。
3. 嫌己 ACが、 ポリアスパラギン酸、 ポリグルタミン酸およ 0 ^機ホスホン酸より なる群より選ばれる石灰化組 ¾和性基である請求項 1または 2に記載の石灰化組 β 和性化合物。
4. 嫌己繊 MCは、 オリゴ糖、 ァミノオリゴ糖、 シクロデキストリンおよび «デン ドリマーからなる群より選ばれる化合物の歹幾であり、 繊 MCを構 j¾ "る職のレず れか一つに石灰化組謹口 '14SACが 合され 当該職とは別の職に金属原子と結 合し得るリガンド L Iが結合されている、 請求項 1に記載の石灰化鶴丽ロ性化合物。
5. 繊 MCに対して、 石灰化編親和性基 AC又は金属原子と結合し得るリガンド L Iが ϋ 結合されている請求項 4に記載の石灰化糸1»和性化合物。
6. 繊 MC、 石灰化雄繊和' 1'據 A Cおよびリガンド L Iの少なくとも一つが、 金 属原子を含むものであるか、 また 、ロゲン原子、 炭素、 隨、 鶴、 硫黄もしくはリ ンの同位体を含むものである、 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の石灰化繊丽ロ性 化合物。
7. 金属原子と錯体を形成している請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の石灰化繊 親和性化合物。
8. 母核 MCは、 直鎖または分岐した 2から 2 0糖のオリゴ糖の歹惑であり、 そ の構成職はグルコース、 マンノースおよびガラクトースからなる群より選ばれたもの からなる請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の石灰化雄謹口性化合物。
9. 嫌 3職 MCは、 直鎖または分岐した 2から 2 0糖のアミノオリゴ糖の薩であ り、 その構 はダルコサミン、 マンノサミンおよびガラクトサミンからなる群より 選ばれたものからなる請求項 1 ~ 7のいずれか 1項に記載の石灰化編舊ロ性化合物。 1 0.
Figure imgf000052_0001
ゴ糖の が ¾されている請求項 9に記 載の石灰化細藤口性化合物。
1 1. 觸己繊 MCを構 fiir るァミノオリコ の^^が N—ァセチル化されている請 求項 9に記載の石灰化娜灘口性化合物。
1 2. 嫌己オリゴ糖またはァミノオリゴ糖は、 構成 βが αまたは している請 求項 8〜； L 1のいずれか 1項に記載の石灰化 mi織和性化合物。
1 3. 嫌己オリゴ糖またはァミノオリゴ糖は、 構成職が 1— 3、 1—4または 1— 6結合している請求項 8〜： L 1のいずれか 1項に記載の石灰化 ISM和性化合物。
1 4. 嫌己母核 MCは、 ひ一、 )3—およびアーシクロデキストリンからなる群より選 ばれるシクロデキストリンの藤からなる請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の石灰化 細丽ロ性化合物。
1 5. 嫌ンクロデキストリンは、 構成職の 2位と 3位が ¾されたジァルデヒド 化糖である請求項 1 4に記載の石灰化織贜和性化合物。
1 6. 嫌 3職 MCは、 糖デンドリマーの歹幾からなり、 言亥糖デンドリマ一が、 ポリ カルボン酸またはアルキルポリカルボン酸からなるコアに、 直鎖または儘した糖が結 合されたものである請求項 1〜 Ίのいずれか 1項に記載の石灰化鶴請口性化合物。
1 7. 編 3職 MCは、 糖デンドリマーの藤からなり、 該糖デンドリマ一が、 ポリ アミンまたはアルキルポリアミンからなるコアに、 直鎖または分岐した糖が結合された ものである請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の石灰化組観和性化合物。
1 8 · 石灰化細 »ロ性基 ACを構 βδ "る有機ホスホン酸が、 下記式 Iに示すジホス ホン酸もしくはその誘 ·またはこれらの塩の ¾Sからなる請求項；!〜 1 7のいずれか 1項に記載の石灰化鶴囊ロ性化合物。
[I]
Figure imgf000053_0001
(式中、
R1および R3は同一でも異なっていてもよく、
Figure imgf000053_0002
R13 P"(CR14R15)qR16 (式中、 R5、 R6、 R8、 R9、 R"、 R12、 R14、 R15および R16は、 それぞれ独 立に、 H、 -OH, -COOH, "C( H2)=丽、 -CN, -S(¾H, 17 2およびハロゲン原子から なる群より選ばれる基であり、 R17はそれぞれ独立に Hまたは" (0¾0¾であり、 R7、 R10および R13は、 それぞれ独立に、 硫黄、 酸素、 アミド、 イミド、 3〜12個の原子から 構成される二価の複素環およぴ環式炭化水素 (Ai R18 r 9) s)からなる群より選ばれる基 であり、 R18は "CR5R17であり、 R19は、 それぞれ独立に、 H、 -OH, -COOH, - C( H2)=NH、 "CN、 "SO 、 ^H2、 ^HMe、 ^!Μ およびハロゲン原子からなる群より 選ばれる基であり、 k、 1、 m、 n、 o、 pおよび Qはそれぞれ独立に 0または 1以上 の整数であり、 rは 0〜3、 sは 0〜1 2、 k、 1、 m、 n、 o、 pおよび qの合計は 0〜1 2である） で表され、
R2«H、 -OH, -Μί2^ ^HMe、 崔¾、 >C および低級アルキル基（1個または 2個以 上の極性基により置換されていてもよい） 力^選ばれる基であり、
R4ttH、 -OH, H2、 -NHMe, M¾、 ~CN、 -SOJI, ハロゲンおよび低級アルキル基 ( 1個または 2個以上の極性基により置換されていてもよい） から選ばれる基であり、 jは 0または 1である （ただし jが 0である場合 Ι^άΗでなく、 jが 1である場合 お よび R3が双方とも Hであることはできない。 )o
1 9. 石灰化細 和性基 ACを構^ "る有機ホスホン酸が、 式 IIで表される基がァ ミン織原子に結合した有機ァミノホスホン酸誘難、 そのエステルまたは塩からなる 請求項 1〜 1 7のいずれか 1項に記載の石灰化紙籠和性化合物。
Figure imgf000054_0001
(式中、 tは：!〜 8の撤、 Xおよび Yはそれぞれ独立に水素、 ハロゲン基、 ヒドロキ シル基、 カルボキシル基、 カレポニル基、 ホスホン酸基および炭素数 1〜8の炭化水素 基から選ばれ、 tが 1よりも大き ( 場合、 それぞれの Xおよび Yは同一でも異なってい てもよい。 R 2 °は、 水素、 シリル基、 アルキル基、 ベンジル基、 ナトリウムおよび カリウムから選ばれる。 )
2 0. 石灰化組 和性基 ACを構成する有機ホスホン酸が、 式 IIIで表されるホス ホン酸誘 (本、 そのエステルまたは:^^らなる請求項 1〜 1 7のいずれか 1項に記載の 石灰化繊纏和性化合物。
Figure imgf000054_0002
(式中、 uおよび u ' はそれぞれ独立に 0から 5の整数で、 好ましくは 0、 1または 2。 R2 1、 R 2 2および R 2 3それぞれ ¾ϋに一 （CH2) v- (v=l〜5) 。
A、 B、 C、 D、 Eおよび Fはそれぞれ粒に水素、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ ル基、 ピパロイル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基および下記式
IV— 1〜 3からなる群から選ばれ、 A、 B、 C、 D、 Eおよび Fのいずれか 1つ力 記 式 Iト 1の基である。 ) PV-3]
Figure imgf000055_0001
(t、 ぉょび丫«±記式11と同じ。 t' は 2または 3、 X' および Y' はそれぞれ独 立に水素、 メチル基および工チル基から選ばれ、 それぞれのお' および Y' は同一でも 異なっていてもよい。 ）
21. 金属原子と結合し得るリガンド （LI) が、 酸素， 硫黄、 燐、 織または炭素 より選ばれる原子を配ィ 子として有したものである請求項 1力 ^ら 20のいずれか 1項 に記載の石灰化 ffi鐡和性化合物。
22. 金属原子と結合し得るリガンド （L I ) が、 エチレンジアミン四酢酸 (EDT A) 、 ジェチレントリアミン五酢酸 (DTPA) 、 トリエチレンテトラアミン六酢酸 (TTHA) 、 シクラム (eye 1 am) 、 1, 4， 8, 11一テ卜ラァザシクロテ卜 ラデカン一1, 4, 8, 11—四酢酸（TETA) 、 1， 4, 7, 10—テトラァザシ クロドデカン一 1, 4， 7, 10—四酢酸 (DOTA) 、 N {1— 2, 3—ジォレイ口 キシ } プロピル } —N, N, N, 一トリェチルアンモニゥム （DOTMA) 、 メルカプ トァセチルダリシルグリシン (MAG 3) 、 エチレンシスティンダイマー (ECD) 、 ヒドラジノニコチニル（HYNIC) 、 リジン一チロシン一システン （KYC) 、 シス ティン一グリシン一システィン （CYC) 、 N, N，一ビス （メルカプトァセ夕ミド） エチレンジァミン (DADS) 、 N, N，一ビス (メルカプトァセタミド) 一 2， 3ジ ァミンプロパン酸 (C02 DAD S) 、 N, N，—ビス （2—メルカプトェチル） ェチ レンジァミン （BAT s ) 、 チォセミカルバゾン、 プロピレンアミンォキシム (P nA 〇） 、 その他のアミンォキシムリガンドおよびこれらの誘 ^からなる群より選ばれる 請求項 1〜 2 0のいずれか 1項に記載の石灰化 口性化合物。
2 3. ACまたは L Iは、 これらと繊 MCとの間を るリンカ一 Lを備えてい る請求項 1〜 2 1のいず'れか 1項に記載の石灰化糸 和性化合物。
2 4. 廳3リンカー Lは、 ペプチド、 アルキル、 式— (CH2) W- 2 4一 (CH2) w― (式中、 wは独立してそれぞれ 0〜 5、 2 4は0、 S、 NHCO、 NHまたは CH = CH) で示されるアルキルエーテル、 アルキルアミド、 アルキルアミンおよびアルキ ルォレフインからなる群より選ばれる請求項 2 2に記載の石灰化紙 iffil性化合物。
2 5. 下記式 V— 1または V— 2で表わされる請求項 1に記載の石灰化紙籠和性化 合物。
Figure imgf000056_0001
(式中、 Rおよび R， はそれぞれ ¾5Ϊに石灰化繊 和性基 ACまたは金属原子と結合 し得るリガンド L Iであり、 少なくとも 1つは石灰化組籠和性基 A Cである。 X及び yはそれぞ、れ ίΰϊに 0〜1 9。 x + yは；!〜 1 9。 ）
6. 下記式 VI— 1で示される、 石灰化 口性化合物。
Figure imgf000057_0001
7 · 下記式 VI - 2で示される、 石灰化細齲和性化合物。
Figure imgf000057_0002
[VI- 2]
8. 下記式 VII— 1で示される、 石灰化繊纏和性化合物。
Figure imgf000057_0003
[VII- 1 ]
29. 下記式 Vn— 2で示される、 石灰化雄漏口性化合物。
Figure imgf000058_0001
30. 金属原子と錯体を形成している、 請求項 25〜 29のいずれか 1項に記載の石 灰化 m»和性化合物。
31. 錯体を構 β¾Τる金属原子、 または、 纖 MC、 石灰化 I»織和 tt¾ACもしく はリガンド L Iに含まれる金属原子もしくは同位体元素が、 原子番号 6〜 9、 15〜 1 7、 21〜29、 31、 35、 37〜44、 49、 50、 53、 56〜70、 72〜7 5、 81、 83および 85の からなる群より選ばれる である請求項 1〜 30の いずれか 1項に記載の石灰化纏識和性化合物。
32. 編己金属原子が腿性、 常 Γ 生または X線不透. である請求項 31記載の石 灰化 «I和性化合物。
33. 金属原子または同立 ί本 が、 11— C、 15— 0、 18— F、 32— P、 5 9一 Fe、 67— Cu、 67— Ga、 81— Rb、 89— S r、 90— Y、 99m— Τ c、 111_Ιη、 123—1、 124— 1、 125—1、 131— 1、 117m- S n、 153_Sm、 186— Re、 188_Re、 201— Tl、 211_At、 21 2-B iおよび 213— B iからなる群より選ばれる放射性難である請求項 1〜 30 のいずれか 1項に記載の石灰化鶴謝口性化合物。
34. 金属原子または同位体元素が、 クロム （III) 、 マンガン （II) 、 鉄 （II) 、 鉄（III) 、 プラセオジム (III) 、 ネオジム (III) 、 サマリウム （in) 、 イツテルビ ゥム （III) 、 ガドリニウム （III) 、 テルビウム （III) 、 ジスプロシウム （in) 、 ホ ルミゥム （III) およびエルビウム （III) からなる群より選ばれる ^である請求項 1 〜 3 0のいずれか 1項に記載の石灰化組観和性化合物。
3 5. 金属原子または同位体元素が、 ビスマス、 タングステン、 タンタレ、 ハフニゥ ム、 ランタン、 ラン夕ニド、 ノ リウム、 モリブデン、 ニオブ、 ジレコニゥムおよびスト ロンチウムからなる群より選ばれる ^である請求項 1〜3 0のいずれか 1項に記載の 石灰化繊丽ロ性化合物。
3 6 . 塩、 水和物、 溶媒和物、 凝集体、 水溶液、 または、 凍結乾燥された形態であ る、 請求項 1〜 3 5のいずれか 1項に記載の石灰化細腹和性化合物。
3 7. 粒子の大きさが 1 nm〜 5 0 zmである、 請求項：！〜 3 6のいずれか 1項に記 載の石灰化糸 I»和性化合物。
3 8. 請求項 1〜 βおよび 8〜 2 9のレ fれか 1項に記載の石灰化 li iS和性化合物 と、 遷移金属の過酸化イオンと、 とを含む、 石灰化繊繊和性錯化合物を生^ T るための «物。 .
3 9. 請求項 1〜 3 7のいずれか 1項に記載の石灰化糸！！應ロ性化合物を含: Τる治 麟。
4 0. 請求項 1〜 3 7のいずれか 1項に記載の石灰化糸 SM和性化合物またはその塩 と、 少なくとも 1つの医薬として許容される担体とを含んでなる医薬 «物。
4 1 . 請求項 1〜 3 7のいずれか 1項に記載の石灰化 織和性化合物を含衬る放 射性標識化合麵細キット。
4 2. 請求項 1 - 3 7のいずれか 1項に記載の石灰化繊繊和性化合物を含 る診 断薬、 イメージング剤または治療薬。
4 3. 請求項 3 3に記載の石灰化細»口性化合物、 その塩またはその «体を含有 する放射性標識化合物診断薬、 イメージング剤もしくは治療薬。
4 4. 請求項 3 4に記載の石灰化組 和性化合物、 その塩またはその ? 体を含有 する核 共鳴ィメージング斉
4 5. 請求項 3 5に記載の石灰化繊 »Π性化合物、 その塩またはその «体を含有 する X線イメージング剤。
4 6. ダルコサミン、 マンノサミンおよびガラクトサミンからなる群より選ばれた 1 種以上の単糖から構成される最終末端が還元された 2〜 5 0糖のアミノオリゴ糖を用 レ 力ルバメイト化合物の生成反応を行うことにより、 最終 のアミノ基を選択的に 修 る方法。
4 7. ダルコサミン、 マンノサミンおよびガラクトサミンからなる群より選ばれた 1 種以上の から構成される^! が された 2〜1 3糖のアミノ糖と、 二炭酸ジ プチルとを反応させ、 末端のアミノ基をブトキシカルポニル (B o c) 基で選択的 に修食 る方法。
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