KR20050109608A

KR20050109608A - 석회화 조직 친화성 화합물

Info

Publication number: KR20050109608A
Application number: KR1020057018116A
Authority: KR
Inventors: 노부시코 카나자시; 아키 모리시타; 오사무 이토; 미키 쿠라미
Original assignee: 니혼 메디피직스 가부시키가이샤
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2005-11-21
Also published as: US20060189567A1; TW200505934A; EP1609797A1; CN1764670A; NO20054914L; CA2520147A1; JP4723378B2; WO2004085452A1; BRPI0408717A; AU2004223955A1; JPWO2004085452A1

Abstract

본 발명은 석회화 조직으로의 축적성이 우수하고, 신속한 요중 배설및 신속한 혈액 클리어런스를 보장하고, 진단제 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 특히, 석회화 조직 친화성 화합물은 식 (AC)_a-MC-(LI)_b로 표시되며, 여기서 MC는 모핵이고, 아미노기, 아미드기, 히드록시기, 티올기, 티오에테르기, 술포닐기, 포스포닐기, 알데히드기, 카르복실기, 카르보닐기, 할로겐 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 관능기를 복수 가지는 화합물의 잔기를 나타내며; AC는 석회화 조직 친화성기이며; LI는 금속 원자와 결합할 수 있는 리간드이고; a는 1 이상의 정수이고; b는 O 또는 1 이상의 정수이다.

Description

석회화 조직 친화성 화합물{COMPOUND HAVING AFFINITY WITH CALCIFIED TISSUE}

본 발명은 석회화 조직으로의 높은 친화성을 갖고 신속한 요중(尿中) 배설을 나타내는 화합물, 및 그 진단제, 치료제 등으로서의 용도에 관한 것이다.

최근, 핵의학적 기술에 의한 골격의 신티그래피(scintigraphy)는 초기 단계의 뼈 질환을 진단하는 중요한 도구로 되어 있다. 뼈 신티그래피의 이미징제는 약제의 투여에서 촬상까지의 시간을 단축하고 높은 신티그램 화질을 얻기 위해서 높은 뼈친화성뿐만 아니라 높은 요중 배설 및 혈액과 조직으로부터의 신속한 클리어런스(clearance)를 갖는 것이 요구되고 있다. 요즘에는, 방사성 동위 원소로 라벨링된 인산 화합물이 이용되고 있다. 최초에는, 99m-테크네튬으로 라벨링된 무기 폴리 인산류가 시험되었다. 그러나, 99m-테크네튬으로 라벨링된 무기 폴리 인산류는 수용액중에서 모노 인산염으로 가수분해되므로 혈액으로부터의 클리어런스가 낮다고 하는 문제가 있었다.

이 문제를 해결하기 위해서, Yano 등은 99m-테크네튬으로 라벨링된 유기 디포스폰산인 Tc-99m-에탄-1―히드록시-1-디포스포네이트 제 1 주석(Tc-99m-HEDP)을 보고했다(J. Nucl. Med. 14, 73, (1973) 및 미국 특허 제3,735,001호 명세서). 이 화합물은 혈액으로부터의 클리어런스가 비교적 신속하기 때문에, 뼈 신티그래피 검사는 약제 투여후의 보다 짧은 시간에 행해질 수 있고, Tc-99m-HEDP와 유사한 99m-테크네튬 라벨링 인산 화합물, 즉 메탄 디포스폰산(MDP) 및 히드록시메탄 디포스폰산산(HMDP) 등의 99m-테크네튬 라벨링 유기 디포스폰산 화합물이 오늘까지 널리 이용되고 있다. 그러나, 이들의 화합물을 이용한 뼈 신티그래피 조제는 뼈의 석회화가 진행되어 있는 부위에 축적되고 약제의 투여에서 촬상까지의 시간을 더 단축할 지라도, 그것은 투여후 약 3시간이 걸려서 충분히 짧다고는 말할 수 없다.

일반적으로, 뼈 신티그래피 제제의 혈액 및/또는 연조직으로부터의 클리어런스가 늦고 요중으로의 배설이 늦으면, 약제의 투여에서 촬상까지의 시간은 화상의 콘트라스트를 향상시키기 위해서 길어진다. 테크네튬-비스포스포네이트 착체의 폴리머 구조는 테크네튬-라벨링 인산 화합물의 클리어런스에 영향을 주는 요인 중 하나인 것으로 생각되고 있다. 비스포스포네이트 화합물을 폴리머 구조에서 단분자 구조로 변화시킴으로써 투여 후의 빠른 시점에서의 클리어런스를 촉진하려고 하는 시도가 123-요오드로 라벨링된 비스포스포네이트 화합물(국제공개 제89/11877호)에 대해 이루어졌지만, 효과가 반드시 충분한 것은 아니다.

동일한 관점에서, 비스포스폰산 유도체 등의 다양한 유기 포스폰산이 또한 제안되어 있지만(일본 특허 공개소 59-205331호 공보, 일본 특허 공개소 57-50928호 공보, 일본 특허 특허 공개소 63-500849호 공보, 일본 특허 공개 2001-114792호 공보), 약제의 투여에서 촬상까지의 시간이 단축될 수 있도록 요중 배설 및 혈액 클리어런스의 향상이 기대되고 있었다.

본 발명의 목적은 유기 포스폰산기가 착화합물을 용이하게 형성할 수 없도록 포스폰산 유도체를 디자인하고 석회화 조직으로의 우수한 친화성을 갖는 화합물의 분자 사이즈를 제어함으로써 석회화 조직에 축적되지 않을 때 석회화 조직으로의 친화성이 우수하고 고속으로 요중 배설되는 화합물일 수 있는 신규한 포스폰산 유도체를 제공하는 것에 있고, 그 진단제, 치료제 등으로서의 용도를 제공하는 것에 있다.

상기의 목적을 해결하기 위해서, 본 발명자는 석회화 조직으로의 친화성을 갖는 유기 포스폰산 및 다른 화합물에 대해서 여러가지의 검토를 행했고, 하기 일반식: (AC)_a-MC-(LI)_b(여기서, MC는 모핵이며, AC는 석회화 조직 친화성기이고, LI는 금속 원자와 결합하는 리간드이며; a는 1 이상의 정수이고; b는 O 또는 1 이상의 정수임)으로 표시되는 화합물의 경우, 분자 사이즈를 제어한 모핵(MC)을 가짐으로써 석회화 조직으로의 우수한 친화성을 나타내고, 석회화 조직에 축적되지 않은 화합물이 높은 요중 배설성을 나타내는 것을 발견했고, 이것에 의해 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명의 일국면에 의하면, 하기 일반식: (AC)_a-MC-(LI)_b(여기서, MC는 모핵이고, 아미노기, 아미드기, 히드록시기, 티올기, 티오에테르기, 술포닐기, 포스포닐기, 알데히드기, 카르복실기, 카르보닐기, 할로겐 및 시아노기로부터 이루어지는 군으로부터 선택된 관능기를 복수 가지는 화합물의 잔기를 나타내며; AC는 석회화 조직 친화성기이며; LI는 금속 원자와 결합하는 리간드이고; a 및 b는 1 이상의 정수임)으로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물이 제공된다.

여기서, 리간드(LI)는 금속 원자와 결합될 수 있으므로, 금속 원자와 착체를 형성할 수 있고 착체를 형성하지 않을 수 있다. LI 부분이 착체 형성 능력의 중심적 역할을 하여 AC 부분이 착화합물을 용이하게 형성하지 못하기 때문에, 본 화합물은 혈액 및/또는 연조직으로부터의 클리어런스가 신속하고 요중으로의 배설도 신속하여 유리하다.

본 발명의 바람직한 화합물은 식: (AC)_a-MC-(LI)_b(여기서, MC는 단당, 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 잔기를 나타내고; a 및 b는 1 이상의 정수임)로 표시된다. 상기 식의 AC는 폴리아스파라긴산기, 폴리구루타민산기 및 유기 포스폰산기로 이루어지는 석회화 조직 친화성기인 것이 바람직하고, 유기 포스폰산기인 것이 더 바람직하다.

본 발명의 더 바람직한 화합물은 식: (AC)_a-MC-(LI)_b(여기서, MC는 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 잔기를 나타내며, 석회화 조직 친화성기(AC)는 모핵(MC)의 구성 단당 중 어느 하나에 결합되고, 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 상기 구성 단당과 다른 구성 단당에 결합되고; a 및 b는 1 이상의 정수임)으로 표시된다. 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 모핵(MC)에 복수 결합될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 다른 국면에 의하면, 식: (AC)_a-MC(여기서, MC는 모핵이고, 아미노기, 아미드기, 히드록시기, 티올기, 티오에테르기, 술포닐기, 포스포닐기, 알데히드기, 카르복실기, 카르보닐기, 할로겐 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 관능기를 복수 가지는 화합물의 잔기를 나타내며; AC는 석회화 조직 친화성기이고; a는 1 이상의 정수임)로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물이 제공된다. 이 화합물은 분자 사이즈를 제어한 모핵(MC)을 가져서 AC에 의해 석회화 조직으로의 우수한 친화성을 나타내고, 석회화 조직에 축적되지 않은 화합물이 MC에 의해 높은 요중 배설성을 나타내기 때문에 유리하다.

식 (AC)_a-MC로 표시되는 화합물에 있어서, MC는 단당, 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 잔기인 것이 바람직하고, AC는 폴리아스파라긴산기, 폴리글루타민산기 및 유기 포스폰산기로 이루어지는 석회화 조직 친화성기인 것이 바람직하고, AC는 유기 포스폰산기인 것이 더 바람직하다.

바람직한 실시형태에 의하면, 본 발명의 화합물은 모핵(MC), 석회화 조직 친화성기(AC) 및 리간드(LI) 중 하나 이상에 금속 원자를 포함하거나, 또는 할로겐 원자, 탄소, 산소, 질소, 유황 또는 인의 동위체를 포함한다. 이 실시형태는 특히 진단제로서의 용도에 있어서 바람직하다.

일본 특허 공개평 10-501218호 공보는 오토클레이브(autoclave) 가열, 마이크로파 가열 등의 조건에 따라 변화가능한 조성을 갖는 99m-테크네튬 모노-, 디- 또는 폴리포스포네이트 착체 조성물을 개시하고 있다. 이것은 방사성 금속 라벨링 인산 화합물의 폴리머 구조의 형성에 의해 발생되는 클리어런스의 악화를 개선하는 시도이다. 그러나, 이 방법에서, 폴리머 구조를 갖는 폴리포스포네이트의 혼재는 여전히 회피될 수 없다.

한편, 본 발명의 식(AC)_a-MC-(LI)_b로 표시되는 화합물은 리간드(LI)에 방사성 핵종에 의한 라벨링 기능을 분배하고 비스포스폰산이 착체 형성에 관여하는 기회를 저하시킴으로써, 보다 유리한 뼈로의 축적성의 향상을 예상하는 것에 특징이 있다. 동일한 기술적 사상은 비스포스폰산 이외의 석회화 조직 친화성기(AC)에 명백히 적용될 수 있다. 리간드(LI)와 석회화 조직 친화성기(AC)간의 착체 형성 능력의 차이는 본 발명의 화합물의 유사체를 이용함으로써 증명될 수 있다. 석회화 조직 친화성기(AC)가 착체를 형성하지 않는다는 사상은 방사성 금속 핵종, 농도, pH, 환원제 등의 라벨링 조건을 선택함으로써 실증될 수 있다. 예컨대, 그것은 DTPA 또는 MAG3과 HMDP를 사용하는 공존 라벨링법에 의해 실증될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 식 (AC)_a-MC로 표시되는 화합물은 그 자체에 석회화 조직 친화성을 가지므로 치료제로서 유용할뿐만 아니라, 모핵(MC) 및 석회화 조직 친화성기(AC) 중 하나 이상에 금속 원자, 또는, 할로겐 원자, 탄소, 산소, 질소, 유황 또는 인의 동위체를 포함시킴으로써 라벨링될 수 있으므로 진단제로서도 유용하다.

진단 의학에 있어서의 진단제의 사용은 급속히 증가하고 있다. 종래부터, 핵의학 진단에 있어서는 방사성 동위 원소로 라벨링된 조성물 또는 물질을 생체내에 투여하고, 상기 조성물 또는 물질이 발하는 방사선을 신틸레이션 카메라로 검출하여 그 조성물 또는 물질의 생체내에서의 분포 및 거동을 비침습적으로 화상으로서 표현하고, 이 기술은 다양한 질병의 조기 발견 및 병 상태의 해명에 이용되고 있다. 이 방사성 동위 원로 라벨링된 조성물 또는 물질은 방사성 이미징제로 칭해지고, 특정 목적에 적절한 것들이 개발되고 있다. 또한, MRI 진단에 있어서, 조직의 콘트라스트는 주위의 프로톤(proton)의 완화성을 증가시키는 상자성 금속 종을 함유하는 조성물 또는 물질을 투여함으로써 증대될 수 있다.

한편, 치료제를 참조하면, 비스포스폰산이 석회화 조직 친화성 작용에 의한 뼈흡수 및 뼈흡수의 증진에 따르는 혈청 칼슘 레벨의 상승을 억제하는 효과를 갖는 것은 공지되어 있었다. 따라서, 그것들은 뼈흡수의 증진이 병 상태에 중요한 관여를 하고 있는 것으로 여겨지고 있는 질환, 예컨대 파제트병, 고칼슘혈증, 암의 뼈전이 및 골다공증을 치료하기 위한 약제중의 작용 물질로서 치료 실무에 도입되어 있다. 또한, 약리적 작용, 예컨대 암 전이 후의 악화 예방, 뼈 진통의 완화, 치주병의 예방 등이 공지되어 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물은 석회화 조직 친화성때문에 뼈질환뿐만 아니라, 석회화된 혈관 부위 등의 동맥 경화 및 만성 염증성 질환 등의 석회화 혈관 손상의 진단 및 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 생체내의 석회화 조직 전반에 선택적으로 축적되고 신속히 요중 배설되므로, 이 화합물은 상기 각종 질병의 진단제 또는 치료제로서 유용하다.

구체적으로는, 본 발명의 화합물은 적절한 방사성 핵종 라벨링을 행하고, 뼈전이, 골다공증, 파제트병, 골절, 이소성 골화, 뼈형성 또는 뼈용해 등의 뼈질환을 진단하고 동맥 경화를 포함하는 석회화된 혈관 부위를 진단하기 위한 유효 성분으로서 유용하다. 그것이 질환 부위를 찾아내기 위한 골격의 신티그래피의 가시화에 적용될 경우, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 신체에 정맥내 투여되고, 이어서, 신체중에 있어서의 방사능 분포가 측정된다. 방사능 분포는 일반적으로 공지된 장치(감마 카메라 등)를 이용하여 측정된다.

또한, 본 발명의 화합물은 류머티즘 관절염, 요통증 등의 염증성 뼈질환 및 통증 완화의 치료제, 및 뼈의 암 및 그 암전이, 암의 뼈로의 전위 방지 등의 항암제로서 적용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 치료제의 선택 및 또한 효과 판정 등의 약효 평가를 위한 진단에 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 거기에 포함되는 라벨링 물질의 종류에 따라 방사선, 핵자기 공명, X선, 초음파 등을 이용한 각종의 화상 진단에 있어서의 이미징제, 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 하나 이상의 의약으로서 허용되는 담체와 함께 의약 조성물로서 제공될 수 있다.

(1) 모핵(MC)

본 발명에 있어서, 모핵(MC)은 석회화 조직 친화성기(AC) 및 리간드(LI)와 화학 결합하기 위해서 이용가능한 관능기를 복수 구비하면 제한되지 않는다. 구체적으로는, 아미노기, 아미드기, 히드록시기, 티올기, 티오에테르기, 술포닐기, 포스포닐기, 알데히드기, 카르복실기, 카르보닐기, 할로겐 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 관능기를 복수 가지는 화합물의 잔기가 포함된다.

따라서, 모핵(MC)은 상기 관능기를 복수 구비하면, 단당, 올리고당, 다당, 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리 뉴클레오티드, 단백질, 단백질 프레그먼트, 그 화학적 유도체 또는 합성 고분자일 수 있다.

본 발명의 화합물의 분자 사이즈는 모핵(MC)의 크기에 의해 제어될 수 있기 때문에, 혈관과 조직간의 화합물의 이행이 제어될 수 있어서, 이 화합물은 모세혈관 세공(細孔)을 효과적으로 통과하여 목표 조직에 선택적으로 작용될 수 있다.

바람직하게는, 모핵(MC)은 단당, 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 당류 화합물의 잔기이며, 더 바람직하게는 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머의 잔기이며, 특히 바람직하게는 올리고당 및 아미노 올리고당의 잔기이다.

단당은 글루코스, 만노스, 갈락토스, 글루코사민, 만노사민, 갈락토사민 등을 포함한다.

올리고당은 글루코스, 만노스, 갈락토스 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상을 구성 단당으로서 포함하는 것들을 포함한다. 이들 올리고당은 리니어 또는 분기될 수 있고, 본 발명의 화합물의 혈관과 조직간의 이행성의 관점에서 2 내지 20당 단위의 중합체인 것이 바람직하다. 올리고당은 상호 α 또는 β 결합된 구성 단당으로 형성된 것, 또는 상호 1-3, 1-4 또는 1-6 결합된 구성 단당으로 형성된 것일 수 있다. 바람직한 올리고당의 구체적인 예는 말토트리오스, 말토테트라오스, 말토펜타오스, 말토헥사오스, 말토헵타오스, 이소말토트리오스, 이소말토테트라오스, 이소말토펜타오스, 이소말토헥사오스, 이소말토헵타오스, 셀로트리오스, 셀로테트라오스, 셀로펜타오스, 셀로헥사오스, 라미나리트리오스, 라미나리테트라오스, 라미나리펜타오스, 라미나리헥사오스, 라미나리헵타오스, 엘로스, 파노스, 라피노스 등을 포함한다. 올리고당은 그 최종 말단 등의 일부분에서 환원된 것, 또는 환원되지 않은 것일 수 있지만, 환원된 것이 바람직하다. 또한, 올리고당에는 그 디알데히드화 당도 포함된다.

아미노 올리고당은 글루코사민, 만노사민, 갈락토사민 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노 당을 구성 단당으로서 포함하는 것들을 포함한다. 이들은 리니어 또는 분기될 수 있고, 본 발명의 화합물의 혈관과 조직간의 이행성의 관점에서 2 내지 20당 단위의 중합체인 것이 바람직하고, 2 내지 13당 단위의 중합체가 더 바람직하다. 또한, 아미노 올리고당은 상호 α 또는 β 결합된 구성 단당으로 형성되는 것, 또는 상호 1-3, 1-4 또는 1-6 결합된 구성 단당으로 형성되는 것일 수 있다. 구성 단당의 반복 단위가 2∼10인 키토산 올리고당이나 구성 단당의 반복 단위가 2∼10인 갈락토사민 올리고당이 특히 바람직한 아미노 올리고당으로서 이용될 수 있고, 구체적으로는 키토산 2당, 키토산 3당, 키토산 4당, 키토산 5당, 키토산 6당 등의 키토산 올리고당, 및 갈락토사민 2당, 갈락토사민 3당, 갈락토사민 4당, 갈락토사민 5당, 갈락토사민 6당 등의 갈락토사민 올리고당이 예시될 수 있다. 아미노 올리고당은 그 최종 말단 등의 일부분에서 환원된 것 또는 환원되지 않은 것일 수 있지만, 환원된 것이 바람직하다. 또한, 아미노 올리고당에는 그 아미노기의 일부가 N-아세틸화되어 있는 아미노 올리고당, 및 그 디알데히드화 당도 포함된다.

시클로덱스트린은 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린을 포함한다. 또한, 구성 단당의 2 지위와 3 지위가 환원된 디알데히드화 당이 시클로덱스트린에 포함된다.

당 덴드리머는 예컨대 폴리카르복실산 또는 알킬 폴리카르복실산으로 이루어지는 코어에 결합되어 있는 리니어 또는 분기된 당을 포함한다. 당 덴드리머의 구조는 제너레이션(세대)으로 표현되며, 이는 원이 내핵에서 외측으로 그려질 수 있는 구조를 의미하고, 폴리카르복실산의 원의 수는 1 내지 5 세대인 것이 바람직하고, 1 내지 3인 것이 더 바람직하다.

다른 당 덴드리머는 폴리아민 또는 알킬폴리아민으로 이루어지는 코어에 결합되어 있는 리니어 또는 분기된 당을 포함한다. 이 당 덴드리머는 구성하는 질소 원자에 의거하여 원이 내핵에서 외측으로 그려질 수 있는 구조를 취하고, 당이 그 최외각 질소에 결합되어, 당 덴드리머를 구성한다. 이 경우, 그 질소 원의 수는 1 내지 5 세대인 것이 바람직하고, 1 내지 3인 것이 더 바람직하다.

또한, 포스포닐기를 갖는 모핵(MC)은 이노시톨 3인산 등을 포함하고, 술포닐기를 갖는 모핵(MC)은 콘드로이틴 황산, 헤파란 황산, 케라탄 황산 등을 포함한다. 카르복실기 또는 카르보닐기를 갖는 모핵(MC)은 글루쿠론산 등을 포함하고, 할로겐을 갖는 모핵(MC)은 아세토브로모-α-D-글루쿠론산 메틸에스테르를 포함하고, 시아노기를 갖는 모핵(MC)은 시아노메틸만노스 등을 포함한다.

(2) 석회화 조직 친화성기(AC)

석회화 조직 친화성기(AC)는 화합물이 뼈, 혈관 등에서 발견되는 석회화 조직에 친화성을 갖는 한 제한되지 않고, 대표적으로는 폴리 아스파라긴산, 폴리글루타민산, 유기 포스폰산 및 그 유도체를 포함한다.

석회화 조직 친화성기(AC)를 구성하는 유기 포스폰산은 예컨대, 하기식 I로 표시되는 디포스폰산 , 그 유도체줄, 및 그 염의 잔기를 포함한다.

여기서,

동일하거나 다른 R¹ 및 R³ 각각은 식 -(CR⁵R⁶)_k-R⁷ ₁-(CR⁸R⁹)_m-R¹⁰ _n-(CR¹¹R¹²)_o-R¹³ _p-(CR¹⁴R¹⁵)_qR¹⁶(여기서, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, -SO₃H, -NR¹⁷ ₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며, R¹⁷은 각각 독립적으로 H 또는 -(CH₂)_rCH₃이며, R⁷, R¹⁰ 및 R¹³은 각각 독립적으로 유황, 산소, 아미드, 이미드, 3∼12개의 원자로 구성되는 2가의 복소환 및 환식 탄화수소(Ar-(R¹⁸ _r-R¹⁹)_s)로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며, R¹⁸은 -CR⁵R¹⁷이며, R¹⁹는 각각 독립적으로, H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, -SO₃H, -NH₂, -NHMe, -NMe₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며; k, l, m, n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 O 또는 1 이상의 정수이며, r은 0∼3이며, s는 0∼12이고, k, l, m, n, o, p 및 q의 합계는 0∼12임)을 나타내며,

R²는 H, -OH, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -CN, 및 저급 알킬기(1개 또는 2개 이상의 극성 기로 치환될 수 있음)에서 선택된 기이며;

R⁴는 H, -OH, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -CN, -SO₃H, 할로겐, 및 저급 알킬기에서 선택된 기이고(1개 또는 2개 이상의 극성 기로 치환될 수 있음);

j는 0 또는 1이다(단, j가 0인 경우 R¹은 H가 아니고, j가 1인 경우 R¹ 및 R³은 H일 수 없다.).

상기 식 I로 표시되는 유기 포스폰산은 예컨대, 에틸렌 글리콜-1,2-비스포스폰산, 디포스포노메탄술폰산, 2,2-디포스포노에탄-술폰산, 2,2-디포스포노-2-히드록시에탄-술폰산, 1,1-디포스포노-2-히드록시에탄-술폰산, N,N-디메틸-1-아미노에탄-1,1-디포스폰산, 그 유도체 등을 포함한다.

또한, 상기 식 I로 표시되는 유기 포스폰산으로서는 알파-제미널-비스포스폰산, 즉 j가 0이며 P-C-P 결합을 갖는 비스포스폰산 또는 그 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 이 경우, 그 알파 탄소의 치환기인 R¹ 및 R²는 수소, 수산기, 아미노기, 할로겐기, 카르복실산기, 술폰산기, 저급 알킬기, 저급 알킬 알코올기, 시아노기 등일 수 있고, R¹ 및 R² 중 어느 한 쪽은 모핵(MC)의 관능기와 결합한다.

즉, 상기 식 I로 표시되는 화합물 중에서, j는 0이며(따라서, R¹은 H가 아님), R¹은 식 -(CR¹⁴R¹⁵)_qR¹⁶(여기서, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로, H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, -SO₃H, -NR¹⁷ ₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며; R¹⁷은 각각 독립적으로 H 또는 -(CH₂)_rCH₃이며; q는 0 또는 1∼9의 정수이고; r은 0∼3임), 또는 식 -R¹³ _p-R¹⁶(여기서, R¹⁶은 H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, SO₃H, -NR¹⁷ ₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며; R¹⁷은 각각 독립적으로 H 또는 -(CH₂)_rCH₃이며; r은 0∼3이고; R¹³은 티오페닐렌, 피리미디닐렌, 피로리디닐렌, 페닐렌, 에테르 또는 티오에테르로 표시되는 기임)으로 표시되고, R²는 H 또는 -OH인 것이 바람직하다.

상기 식 I로 표시되는 화합물 중에서, j는 0이며(따라서, R¹은 H가 아님), R¹은 식 -(CR¹⁴R¹⁵)_qR¹⁶(여기서, R¹⁴, 및 R¹⁵은 H이며, R¹⁶은 각각 독립적으로, H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, -SO₃H, -NR¹⁷ ₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며; R¹⁷은 각각 독립적으로 H 또는 -(CH₂)_rCH₃이며; r은 0∼3이며; q는 0 또는 1∼9의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1∼5의 정수임)로 표시되고, R²는 H 또는 -OH인 것이 바람직하다.

그러한 비스포스폰산은 예컨대, 메탄 디스포스폰산(MDP), 히드록시메탄 디포스폰산(HMDP), 1-히드록시에탄-1,1-비스포스폰산(EHDP), 디메틸아미노 메틸렌 디포스폰산(DMAD), 3,3-디포스포노-1,2-프로판 디포스폰산(DPD), 틸드로네이트(tildronate) 등을 포함하고, 그 에스테르 또는 염도 사용될 수 있다. 한편, 이들 화합물의 구조식은 하기와 같다:

메탄디포스폰산(MDP) 등은 공지의 방법(예컨대, J. Org. Chem., 66 (11), 3704-3708, 2001)에 따라 하기에 나타낸 바와 같이 유도체화함으로써 본 발명의 유기 포스폰산으로서 사용될 수 있다.

히드록시비스포스폰산인 알렌드로네이트는 공지의 방법(예컨대, a method described in Heteroatom Chemistry, 11 (7), 556-561(2000))에 따라 하기에 나타낸 바와 같이 본 발명의 유기 포스폰산으로서 사용될 수 있다.

상기 유기 포스폰산을 모핵(MC)에 화학 결합시키는 방법은 예컨대, 아미드화, 에스테르화, 이미드화 등을 포함한다.

더욱이, 유기 포스폰산으로서는, 식 Ⅱ로 표시되는 기가 아민 질소 원자에 결합된 유기 아미노포스폰산 유도체, 그 에스테르 또는 염도 사용될 수 있다.

(여기서, t는 1∼8의 정수이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 히드록시기, 카르복실기, 카르보닐기, 포스폰산기 및 탄소수 1∼8의 탄화수소기로부터 선택되고, t가 1보다 큰 경우, 각각의 X 및 Y는 동일하거나 다를 수 있고; R²⁰은 수소, 실릴기, 알킬기, 벤질기, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택됨).

유기 포스폰산의 다른 예는 식 III으로 표시되는 포스폰산 유도체, 그 에스테르 또는 염을 포함한다.

(여기서, u 및 u'는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며; R²¹ , R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 -(CH₂)_v- (v=1∼5); A , B, C, D, E 및 F는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 피발로일기, 벤질기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 및 하기식 IV-1∼3의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, A, B, C, D, E 및 F 중 하나는 하기식 IV-1의 기이다.

(여기서, t, X 및 Y는 상기 식 Ⅱ에서와 동일하고; t'는 2 또는 3이며; X' 및 Y'는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되고, 각각의 X' 및 Y'는 동일 또는 다를 수 있다)).

식 III으로 표시되는 포스폰산 유도체의 예는 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산(EDTMP), 디에틸렌트리아민펜타메틸렌포스폰산(DTPMP), 히드록시에틸레틸렌디아민트리메틸렌포스폰산(HEEDTMP), 니트릴로트리메틸렌포스폰산(NTMP), 트리스(2-아미노에틸)아민헥사메틸렌포스폰산(TTHMP), 1-카르복시에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산(CEDTMP), 비스(아미노에틸피페라진)테트라메틸렌포스폰산(AEPTMP), N-메틸에틸렌디아민트리메틸렌포스폰산(MEDTMP), N-이소프로필에틸렌디아민트리메틸렌포스폰산(IEDTMP), N-벤질에틸렌디아민트리메틸렌포스폰산(BzEDTMP) 등을 포함한다.

사용가능한 다른 유기 포스폰산은 EDTMP, DTPMP 등으로 대표되는 다가 인산 유도체를 포함한다. 비스포스폰산과 유사하게, 이들의 화합물은 뼈 등의 석회화 조직으로의 친화성을 갖고, 치료제로서 유망한 것으로 고려된다.

폴리아스파라긴산 중에서는 중합도 4 내지 12의 것들이 바람직하게 이용될 수 있다. 폴리글루타민산 중에서는 중합도 4 내지 12의 것들이 바람직하게 이용될 수 있다.

상기 유기 포스폰산, 폴리아스파라긴산 또는 폴리글루타민산을 모핵(MC)에 화학 결합시키는 방법은 예컨대, 아미드화, 에스테르화, 이미드화 등을 포함한다.

(3) 리간드(LI)

본 발명의 화합물에 있어서, 금속 원자와 결합할 수 있는 리간드(LI)는 예컨대, 금속 원자 또는 금속 이온과 착체를 형성할 수 있는 리간드를 포함한다. 여기서 사용되는 리간드(LI)는 금속 원자 또는 금속 이온과 안정한 착체를 형성할 수 있는 화합물을 의미한다.

리간드(LI)의 대표적인 예는 폴리덴테이트 또는 멀티덴테이트 리간드, 즉 리간드 1분자에 대해서 복수의 배위 원자를 포함하는 리간드를 포함한다. 여기서 사용되는 배위 원자는 금속 원자에 결합할 수 있는 자유 전자 쌍을 갖는 원자로서 정의된다. 이 분자는 복수의 배위 원자를 갖는 것이 바람직하다. 배위 원자는, 질소, 산소, 유황, 인 및 탄소로부터 선택되고, 질소 및/또는 산소 및/또는 유황은 적절한 배위 원자이다.

폴리덴테이트 또는 멀티덴테이트 리간드의 대표적인 예는 사슬상 또는 환상의 폴리아미노폴리카르복실산 또는 사슬상 또는 환상의 폴리아미노폴리포스폰산, 또는 그 유도체를 포함한다. 폴리아미노폴리카르복실산의 구체적인 예는 에틸렌디아민2초산, 니트릴로3초산, 에틸렌디아민4초산(이하, EDTA라 함), 디아미노시클로헥산4초산, 디에틸렌트리아민5초산(DTPA), 트리에틸렌테트라아민6초산(TTHA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4초산(DOTA), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-4초산(TETA) 및 그 유도체를 포함한다. 폴리아미노폴리카르복실산의 구체적인 예는 EDTMP 또는 그 유도체를 포함한다.

폴리아미노폴리카르복실산의 유도체는 예컨대, 폴리아미노폴리카르복실산 중 하나 또는 복수 개의 카르복실기를 에스테르화, 할로겐화 또는 보호기 부가, 또는 카르복실산 이외의 치환기를 갖는 탄화수소 기로 치환한 화합물; 폴리아미노폴리카르복실산을 구성하는 탄화수소 부분에 카르복실산 이외의 치환기를 갖는 탄화수소기 또는 탄화수소기를 갖지 않는 치환기를 도입한 화합물; 및 폴리아미노폴리카르복실산의 탄소 골격 부분에 에테르기 등을 도입한 화합물을 포함한다. 구체적으로는, 히드록시에틸레틸렌디아민3초산, 디아미노프로파놀4초산, N,N-비스(2-히드록시벤질)에틸렌디아민2초산, 글리콜 에테르 디아민4초산 등이 언급될 수 있다.

이들 이외에, 리간드(LI)로서는, 시클람, N{1-2,3-디올레일옥시)프로필}-N,N,N,-트리에틸암모늄(DOTMA), 멜캅토아세틸글리실글리신(MAG3), 에틸렌 시스테인 다이머(ECD), 히드라지노니코티닐(HYNIC), 리진티로신-시스테인(KYC), 시스테인-글리신-시스테인(CYC), N,N'-비스(멜캅토아세트아미도)에틸렌디아민(DADS), N,N'-비스(멜캅토아세트아미도)-2,3-디아민 프로판산(CO₂DADS)(유럽 특허 제0173424호 공보, 미국 특허 제4673562호 명세서), N,N'-비스(2-멜캅토에틸)에틸렌디아민(BATs)(유럽 특허 제0163119호 및 제0200211호 공보), 티오세미카르바존, 프로필렌 아민옥심(PnAO), 다른 아민옥심 리간드(유럽 특허 제0123504호 및 제0194843호 공보) 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 예시될 수 있다.

이들 이외에, 리간드(LI)로서는, 6-히드라지노니코틴산, 디아미노디티올, 모노아미노모노아미도디티올, 디아미도디티올, 및 트리아미도티올 등의 유황과 질소를 함유하는 일군의 멀티덴테이트 리간드가 착체 형성 부위로서 이용될 수도 있다. 킬레이팅기를 참조하면, 예컨대, 디아미노디티올은 N,N'-비스(2-멜캅토에틸)에틸렌디아민, 2,2,9,9-테트라메틸-4,7-디아자-1,10-데칸티올을 포함하며; 모노아미드모노아미노디티올은 N-2-멜캅토에틸-2-멜캅토에틸아미노아세타미드 및 N-(2-멜캅토에틸)아미노에틸-2-멜캅토아세타미드를 포함하며; 디아미도디티올은 1,2-에틸렌 비스(2-멜캅토아세타미드)를 포함하고; 트리아미도티올은 멜캅토아세틸글리실글리실글리신을 포함한다.

멀티덴테이트 리간드는 다른 배위 원자 또는 불포화 결합을 가질 수 있거나 또는 가질 수 없는 환상 및 개방 사슬인 거대한 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-덴테이트 질소 함유 화합물을 더 포함한다.

이들의 리간드(LI)와 모핵(MC)의 결합은 금속과 착체를 형성하는데 중요하지 않은 리간드의 관능기와 모핵(MC)의 관능기를 상호 화학 결합시킴으로써 행해질 수 있다.

리간드(LI)는 2관능성 리간드일 수 있다. 2관능성 리간드는 분자내에 모핵(MC)과 결합하는 부위와 금속과 착체를 형성하는 부위를 갖는 화합물이다. 따라서, 모핵(MC)에 존재하고 2관능성 리간드와의 결합에 이용가능한 관능기를 통하여, 관능기의 수에 대응하는 수의 2관능성 리간드는 생리학적 용인성 물질에 화학적으로 결합될 수 있다.

금속과 착체를 형성하는 부위는 각각의 금속과 안정한 착체를 형성하는 멀티덴테이트 리간드이면 특정한 종류에 제한되지 않고, 그것은 통상 상술한 환상 또는 사슬상의 폴리아미노폴리카르복실산 또는 환상 또는 사슬상의 폴리아미노폴리포스폰산으로부터 선택될 수 있고, 예컨대, EDTA, DTPA, DOTA, TETA 또는 그 유도체, 또는 EDTMP 또는 그 유도체, 또는 MAG3, 시클람, BAT, ECD, DADS 및 PnAO 또는 그 유도체가 이용될 수 있다.

모핵(MC)과 결합하기 위한 부위를 구성하는 2관능성 리간드중의 반응성 결합 기로서는, 통상의 아미노기, 카르복실기 및 티올기뿐만 아니라, 활성 할로겐, 알콕시에스테르, N-히드록시석신이미드 에스테르, 이미드 에스테르, 마레이미드, 티오프탈이미드, 이소티오시아네이트, 산무수물 등이 구체적으로 예시될 수 있다.

2관능성 리간드의 구체적인 예는 예컨대, 1-(p-이소티오시아네이트벤질)-DTPA[Martin WB et al., Inorg. Chem., 25, p. 2772∼2781(1986)], 무수 DTPA, 2-(p-이소티오시아네이트벤질])-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라 초산[미국 특허 제4678667호 명세서], 석신이미딜-6-히드라지노니코티네이트[Abrams, M.J. et al., J. Nucl. Med., 31, p. 2022∼2028(1990)], DTPA-모노(2-아미노에틸아미드]), DTPA-모노(3-아미노프로필아미드), DTPA-모노(6-아미노헥실아미드)[일본 특허 제2815615호], 1-(4-아미노벤질)-EDTA, 1-(4―이소티오시아노벤질)-EDTA, 1-[4-(3-마레이미드프로필)아미드벤질-EDTA, 1-[4-(5-마레이미드벤틸)아미도벤질]-EDTA 등의 폴리아미노폴리카르복실산 또는 폴리아미노폴리포스폰산을 금속과 착체를 형성하는 부위로서 갖는 화합물을 포함한다.

모핵(MC)과 2관능성 리간드의 결합은 그 자체 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 예컨대, 반응성 결합기로서 산무수물[Hnatowich DJ et al., Int. J. Appl. Rad. Isot., 33 , p. 327∼332(1982)], 이소티오시아네이트[Esteban JM et al., J. Nucl. Med., 28, p. 861∼870(1987)], 알콕시에스테르[Washburn LC et al., Nucl. Med. Biol., 18, p. 313∼321(1991)] 또는 활성 할로겐[Fourie PJ et al, Eur. J. Nucl. Med., 4, p. 445∼448(1979)]을 갖는 2관능성 리간드와 모핵(MC)의 반응은 인용한 공지 문헌의 기재에 따라서 행해질 수 있다.

바람직한 리간드(LI)는 에틸렌디아민4초산(EDTA), 디에틸렌트리아민5초산(DTPA), 트리에틸렌테트라아민6초산(TTHA), 시클람, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-4초산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4초산(DOTA), N{1-2,3-디올레일옥시)프로필}-N,N,N-트리에틸암모늄(DOTMA), 멜캅토아세틸글리실글리신(MAG3), 에틸렌 시스테인 다이머(ECD), 히드라지노니코티닐](HYNI C), 리진-티로신-시스테인(KYC), 시스테인-글리신-시스테인(CYC), N,N'-비스(멜캅토아세타미도)에틸렌디아민(DADS), N,N'-비스(멜캅토아세타미도)-2,3-디아민 프로판산(CO2DADS), N,N'-비스(2-멜캅토에틸)에틸렌디아민(BATs), 티오세미카르바존, 프로필렌 아민옥심(PnAO), 다른 아민옥심 리간드 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

상기 리간드(LI)에 대한 금속 원자의 착화는 통상의 방법에 의해 행해질 수 있다. 착화하는 금속 원자는 그 용도에 따라 적절히 선택될 수 있고, 통상 라벨링 물질로서 유용한 금속 원자가 선택될 수 있다. 금속 원자는 방사성, 상자성 또는 X선 불투과성을 갖는 금속 원자 또는 그 이온을 포함한다.

본 발명의 화합물은 리간드(LI)의 존재에 관계없이 모핵(MC) 및 석회화 조직 친화성기(AC) 중 하나 이상에 금속 원자, 또는, 할로겐 원자, 탄소, 산소, 질소, 유황 또는 인의 동위체를 포함할 수 있다. 할로겐 원자로서는, 플루오르, 브롬, 요오드 등이 바람직하게 이용될 수 있다. 이들의 할로겐 원자의 도입은 토실기 등의 이탈기를 함유한 치환기를 모핵(MC) 또는 친화성 조직 친화성기(AC)에 도입한 후, 할로겐 원자와 이 치환기를 치환함으로써 행해질 수 있다. 또한, 그것은 식 Sn(R₃)로 표시되는 트리알킬 주석 등의 금속 알킬기 등의 치환기를 모핵(MC) 또는 석회화 조직 친화성기(AC)에 도입한 후, 할로겐 원자와 이 치환기를 치환함으로써 행해질 수 있다. 금속 알킬기의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등이 이용될 수 있다. 바람직한 금속 알킬기는 트리메틸주석 또는 트리부틸주석이다.

대안으로, 동위체 원소 예컨대, 11-C는 요오드화 메틸(¹¹CH₃I)을 모핵(MC)의 글루코사민의 아미노기와 반응시키거나(-NH¹¹CH₃), 또는 상기 리간드(LI)를 구성하는 폴리카르복실산(DTPA 등)의 카르복실산을 메틸아민(¹¹CH₃NH₂)과 반응시킴으로써(-CONH¹¹CH₃) 도입될 수 있다. 또한, 그것은 요오드 글루코스 유도체를 이용함으로써 도입될 수 있다(일본 특허 공개평 O9-176l79호 공보, 일본 특허 공개평 09-176050호 공보, 및 일본 특허 공개평 07-267980호 공보 참조).

상술한 착체를 구성하는 금속 원자, 또는 모핵(MC), 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 리간드(LI)에 포함되는 금속 원자 또는 동위체 원소는 용도에 따라 적절히 선택된다.

방사성 진단제의 용도에는, 감마선을 방출하고, 투여후 근원적인 정상 기관 또는 조직을 현저히 손상시키지 않는 것이 선택된다. 방사성 핵종으로서는 화상화가능한 감마선을 가지는 것 또는 화상화가능한 감마선을 포함하는 방사성 핵종을 혼합(도핑)시킬 수 있는 것이 바람직하다. 이 도핑 방사성 핵종은 그 화학적 성질이 베타 방출 핵종의 것에 충분히 가깝고, 본 발명에 따른 그 생체 분포가 베타 이미터의 분포와 동일하거나 또는 이 분포에 가까우면 동일 또는 다른 원소일 수 있다.

방사성 치료제의 용도에는, 베타 입자를 방출하고, 투여후 질환 부위를 치료하지만 근원적인 정상 기관 또는 조직을 현저히 손상시키지 않는 것이 선택된다. 이들의 방사성 핵종은 0.25 내지 2.75 Mev의 평균 β 에너지를 갖지만, 화상화가능한 감마선을 필요로 하지 않고, 0.70 내지 25.0mm의 평균 연조직 투과도 및 0.05 내지 700 시간의 반감기를 적절히 가질 수 있다.

바람직한 금속 원자 및 동위체 원소는 원자 번호 6∼9, l5∼17, 21∼29, 31, 35, 37∼44, 49, 50, 53, 56∼70, 72∼75, 81, 83 및 85의 원소로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소를 포함한다. 또한, 마찬가지로 바람직한 금속 원자 및 동위체 원소는 11-C, 15-O, 18-F, 32-P, 59-Fe, 67-Cu , 67-Ga, 81-Rb, 89-Sr, 90-Y, 99m-Tc, 111-In, 123-I, 124-I, 125-I, 131-I, 117m-Sn, 153-Sm, 186-Re, 188-Re, 201-T1, 211-At, 212-Bi 및 213-Bi로 이루어지는 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함하고, 이들 중에서는 32-P, 59-Fe, 67-Cu, 67-Ga, 81-Rb, 89-Sr, 90-Y, 99m-Tc, 111-In, 123-I, 124-I, 125-I, 131-I, 117m-Sn, 153-Sm, 186-Re, 188-Re, 201-T1 및 212-Bi로 이루어지는 군으로부터 선택된 방사성 핵종이 바람직하다.

본 발명의 화합물이 핵자기 공명(MRI) 진단제용으로 사용되는 경우, 바람직한 금속 원자 및 동위체 원소는 크롬(III), 망간(II), 철(II), 철(III), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이테르븀(III), 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소를 포함한다.

본 발명의 화합물이 X선 또는 초음파 진단용으로 사용되는 경우, 바람직한 금속 원자 및 동위체 원소는 비스무트, 텅스텐, 탄탈, 하프늄, 랜턴(lantern), 란타니드, 바륨, 몰리브덴, 니오븀, 지르코늄 및 스트론튬으로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소를 포함한다.

(4) 링커(linker)

상기 석회화 조직 친화성기(AC) 및 리간드(LI)는 링커(L)을 통하여 모핵(AC)에 연결될 수 있다. 그러한 링커(L)로서는, 폴리리신, 다른 펩티드, 알킬, 폴리아크롤레인, 및 식 -(CH₂)_w-R²⁴-(CH₂)_w-(여기서, w는 각각 독립적으로 0∼5이고, R²⁴는 O, S, NHCO, NH 또는 CH=CH임)로 표시되는 알킬 에테르, 알킬 아미드, 알킬 아민 및 알킬올레핀뿐만 아니라, 효소 면역 측정법 등에 이용되는 2가성 시약이 사용될 수 있다.

2가성 시약은 예컨대, N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), 에틸렌 글리콜-O,O'-비스(석신이미딜석시네이트)(EGS), N-(4-마레이미드부티릴옥시)석신이미드(GMBS), N-(4-마레이미드부티릴옥시)술포석신이미드 나트륨 염(Sulfo-GMBS), N-(6-마레이미드카프로일옥시)술포석신이미드 나트륨 염(Sulfo-EMCS), N-(8-마레이미드카프로일옥시)술포석신이미드 나트륨 염(Su1fo-HMCS), N-(11-마레이미드운데카노일옥시)술포석신이미드 나트륨 염(Sulfo-KMUS), 3,3'-디티오비스(술포석신이미딜프로피오네이트)(DTSSP), 글루타랄데히드 등을 포함한다.

링커(L)와 모핵(MC)의 반응, 및 링커(L), 상기 성분(AC) 및 리간드(LI)의 반응은 그 자체 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 예컨대, IgG 또는 Fab 프레그먼트의 아미노기에 EGS 또는 DTSSP를 통하여 DTPA-모노(2-아미노에틸아미드) 또는 DTPA-모노(6-아미노헥실아미드)를 결합시키는 반응은 일본 특허 제2815615호의 방법을 따라서 행해질 수 있다. 폴리리신을 이용하는 경우에 상기 반응은 일본 특허 제2548711호의 방법에 따라 행해질 수 있고, 폴리아크롤레인을 이용하는 경우에 상기 방법은 일본 특허 제1729192호의 방법에 따라 행해질 수 있으며, 모핵(MC)으로서 디알데히드 전분 및 아미노 올리고당이 이용되는 경우에 상기 반응은 일본 특허 제1721409호, 일본 특허 공개평 제7-206895호 등에 따라 행해질 수 있다.

(5) 바람직한 화합물

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 하기 일반식 V-1 또는 V-2로 표시되는 화합물이 제공된다.

(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)이며, 이들 중 하나 이상은 석회화 조직 친화성기(AC)이며; x 및 y는 각각 독립적으로 0∼19이고; x+y는 1∼19이다).

상기 일반식으로 표시되는 화합물은 모핵(MC)을 구성하는 글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 단당으로 구성되는 아미노 올리고당의 아미노기에 석회화 조직 친화성기(AC)로서 비스포스포네이트 화합물(BP)을 반응시켜, 리간드(LI)로서 폴리아미노폴리카르복실산의 카르복실산기를 반응시킴으로써 용이하게 얻어질 수 있다. 이 경우, 아미노 올리고당의 최종 말단은 환원될 수 있고 환원되지 않을 수 있다. 그러나, 최종 말단이 환원되어 있는 경우, 아미노 올리고당의 최종 말단의 아미노기가 선택적으로 보호기로 수식될 수 있고, 그 결과 소망의 화합물이 환원 올리고당의 최종 말단의 아미노기에 화학 결합될 수 있으므로 편리하다. 이 반응이 행해지는 경우, 환원 아미노 올리고당은 2∼50당인 것이 바람직하고, 2∼20당이 더 바람직하고, 2∼13당이 특히 바람직하다.

이렇게 하여, 본 발명의 다른 국면에 의하면, 글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 단당으로 구성되고 최종 말단에서 환원된 2∼50당 단위의 아미노 올리고당을 제공하는 단계, 및 상기 아미노 올리고당을 카르바메이트 화합물의 생성 반응에 종속시키는 단계를 포함하는 아미노기를 선택적으로 수식하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명의 또 다른 국면에 의하면, 글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 단당으로 구성되고 최종 말단에서 환원된 2∼13당 단위의 아미노 당을 2탄산 디부틸과 반응시키는 단계를 포함하는 최종 말단의 아미노기를 부톡시카르보닐(Boc)기로 선택적으로 수식하는 방법이 제공된다.

상기 수식 방법은 본 발명에 따른 석회화 조직 친화성 화합물인 식 (AC)_a-MC로 표시되는 화합물의 중간체에 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기의 화학식으로 표시될 수 있다.

(6) 제형, 키트 및 투여량

본 발명의 화합물은 염, 수화물, 및 용매화물의 형태일 수 있다. 염으로서는 의약적으로 허용되는 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류 금속과의 염 등의 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린 및 메글루민 등의 유기 염기와의 염, 리진, 오르니틴 및 아르기닌 등의 염기성 아미노산과의 염이 언급될 수 있다. 바람직하게는 나트륨 및 칼륨이 적절히 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 응집체, 수용액제 또는 동결 건조된 제품의 형태에 이용될 수 있다. 예컨대, 그것은 동결 건조 제제에 환원제, 안정화제 등을 공존시킴으로써 방사성 라벨링 화합물을 조제하는 키트의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 방사성 라벨링 화합물을 조제하는 키트는 동결 건조 제제로서 제공되는 것이 바람직하고, 이는 사용시에 적절한 희석제에 용해되고, 테크네튬 또는 레늄 금속염 등의 방사성 핵종에 의해 라벨링되어 투여에 제공된다. 대안으로, 그것은 상기 수용액제의 형태일 수 있고, 제제상의 관용 기술 또는 비금속 환원제의 존재하에 테크네튬 또는 레늄 금속염 등의 방사성 천이 금속에 의해 라벨링될 수 있다.

본 발명의 화합물의 형태로서는, 모핵(MC) 또는 석회화 조직 친화성기(AC)가 할로겐기, 이탈기 또는 금속 알킬기를 포함하는 치환기로 치환된 형태가 편리하다. 할로겐 원자는 플루오르, 브롬, 요오드 등인 것이 바람직하고, 금속 알킬기는 식 Sn(R₃)으로 표시되는 트리알킬주석 등을 포함하고, 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등을 포함한다. 바람직하게는, 트리메틸주석 또는 트리부틸주석이 이용될 수 있다. 치환기(X)의 방사성 라벨링 반응은 공지의 방법에 의해 행해지며, 바람직하게는 치환 반응 또는 교환 반응에 의해 행해진다.

방사성 화합물을 조제하는 키트에는 산화제, 안정화제, 완충제 및 부형제 등의 관용적으로 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 예컨대, 산화제로서 클로라민(T) 또는 과산화수소가 필요에 따라 첨가되어 라벨링 반응에 제공된다. 이 방사성 할로겐 라벨링은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있고, 온도, 농도, pH 등은 특히 한정되지 않는다.

방사성 천이 금속 라벨링을 행하는 경우 99m-퍼테크네이트(99mTcO₄ ^-) 등의 과산 이온의 화학적 환원에 사용되는 환원제로는 통상 주석, 아연 및 철 등의 금속 이온, 또는 염화크롬 및 초산 크롬 등의 금속 화합물, 예컨대 염화주석, 플루오르화 주석 등이 이용될 수 있지만, 금속 화합물 이외에 디페닐포스피노벤젠-3-술폰산 나트륨, 포름아미딘술폰산 또는 글루코헵탄산 등의 비금속성 환원제도 이용될 수 있다. 디티온산 및 아황산수소 나트륨도 이용하는 것이 가능하다. 또한, 글루콘산, 아스코르빈산 및 구연산 등의 유기산, 만노스 등의 당 등으로 예시되는 비교적 불안정 착체를 형성하는 화합물을 이용함으로써, 본 발명의 화합물과 착체 교환 반응을 행하고 방사성 천이 금속을 이행시켜서 라벨링을 행하는 것이 가능하다. 온도, 농도 및 pH 등의 반응 조건은 특히 제한되지 않고, 통상 실온 또는 가열 하에 반응이 행해져, 환원제는 이들 반응의 반응 조건에 따라 적절히 이용될 수 있다.

환원제를 포함하는 본 발명에 따른 키트 제제에 99mTc 제너레이터로부터 용리된 테크네튬산염을 포함하는 생리 식염수가 첨가되면, 환원제에 의해 테크네튬은 7가에서 보다 낮은 산화수로 환원되어, DTPA와 복합체를 형성한다. 형성된 복합체의 정확한 성질이 미지일 지라도, 환원제도 이들 복합체의 일부를 형성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 식 (AC)_a-MC-(LI)_b로 표시되는 화합물은 리간드(LI)를 가지므로, 리간드(LI)와 성분(AC)간의 배위 능력의 차이에 의해 성분(AC)이 착형성에 관여하지 않는 복합체를 얻는 것이 가능하다. 환원의 완료 복합체의 형성을 보장하기 위해서 액체가 쉐이크, 가열 또는 스탠드된 후, 이 액체가 주사에 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 생리적으로 허용가능한 완충제(예컨대, 생리 식염수, 초산, 인산, 탄산 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 pH 조정제 등) 및 다른 생리적으로 허용가능한 첨가물(예컨대, 아스코르빈산, 파라벤류 등의 안정화제, 메글루민 및 베타인 등의 용해제, 및 D-만니톨 등 부형제)를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 종래의 진단제 또는 치료제와 같게 하여 사용될 수 있고, 예컨대 액제로서 주사에 의해 인간 및 다른 포유동물에 투여되어 사용될 수 있다. 투여량은 종래의 진단제 또는 치료제의 것과 실질적으로 동일하고 진단제에 대해서는 3∼25MBq/kg, 바람직하게는 6∼12MBq/kg이고, 치료제에 대해서는 방사성 핵종에 의존한다. 투여량은 화합물의 종류, 사용되는 방사성 핵종의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상, 투여 방법, 조합으로 사용되는 다른 제 등에 의해 적절히 변화된다.

실시예

이하, 본 발명은 실시예에 의해 더 상세히 설명되지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 분석은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 수행되었다. 실시예에 있어서, NMR 스펙트럼의 측정은 JNM-500(JEOL에 의해 제조됨)을 사용하여 수행되었고 MS 스펙트럼의 측정은 Q-Tof형(Micromass에 의해 제조됨)을 사용하여 수행되었다. 실시예에 사용된 약어는 이하와 같다.

WSCD: 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드,

HOBt·H₂O: 1-히드록시트리아졸 수화물,

DTPA:디에틸렌트리아민 5초산,

HPLC: High Performance Liquid Chromatography,

-OAc: 아세틸기,

Boc-: tert-부톡시카르보닐기,

Bn-: 벤질기.

이하 기재되는 "탈염 조작"은 하기 조건하에 수행되었다:

전기 투석 장치: MICROACILYZER G3 (상품명, Asahi Chemical Co., Ltd.에 의해 제조됨);

투석막: AC-110-400 (상품명, Asahi Chemical Co., Ltd.에 의해 제조됨); 및

전극액: 0.35 mol/L 황산 나트륨 수용액

예 1 ( 키토비이톨 및 키토트리이톨에서의 선택적 Boc 화 반응 및 VI -1, VI -2, VII-1 및 VII -2의 전체 합성)

(1) VI-1의 합성

VI-1의 합성의 스킴(scheme)은 하기에 나타낸다.

키토비이톨 2염산염 4.16g(10.0mmol)이 200-mL 에그플랜트(eggplant) 플라스크로 측정되고 물 80mL에 용해되어 결과적인 혼합물이 실온에서 교반되었다. 탄산 나트륨 3.40g (32.0mmol)이 현탁되어 메탄올 60mL가 첨가되었다. 2탄산 디부틸 2.29g(10.5mmol)이 첨가되어 결과적인 혼합물이 밤새 교반되었다(약 16.5hrs). Z-클로리드 1.88g(11.0mmol)이 반응 용액에 첨가되고, 교반이 밤새 계속되었다(약 24hrs). 반응 용액의 용매가 건조로 제거되어 무색 잔사가 얻어졌다. 잔사 물질이 피리딘 60mL에 용해되고, 무수초산 22mL가 실온 교반하에 첨가되어, 결과적인 혼합물이 밤새 실온에서 교반되었다(약 23hrs). 메탄올 30mL가 반응 용액에 첨가되고, 용매가 감압하에 증발되었다. 유상 잔사가 추출되었고(클로로포름 150mL×물 2/20OmL), 유기층이 무수 황산 나트륨으로 건조된 후, 용매가 증발되어 잔사 물질 9.37g을 얻었다. 잔사 물질이 실리카겔 크로마토그래피(실리카 겔 6O 250g, 헥사/초산 에틸/메탄올=6/4/1)에 부착되고, "화합물4" 6.06g(6.95mmol, 수율 69.5%)이 얻어졌다.

화합물4 4.20g(4.82mmol)이 1OOmL 에그플랜트 플라스크로 측정되고, 팔라듐-탄소(act. 10%) 421mg(10 w/w%) 및 메탄올 80mL가 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온 교반하면서 수소 가스 분위기하에 접촉 환원되었다. 반응이 종료된 후,

글래스 필터에 의한 여과가 수행되었고, 메탄올로 세정된 후, 여과액의 용매가 증발되어 3.41g의 잔사 물질이 얻어졌다. 이 화합물에 공지의 방법, 예컨대 Page PCB et a1.의 방법(Page PCB, et a1., J. Org. Chem, 66, 3704-3708, 2001)에 의해 얻어진 3,3-비스(디벤질록시포스포닐)프로판산 3.45g(5.80mmol)이 첨가되고, 염화 메틸렌 50mL에 용해되고, WSCD 929mg(5.80mmol) 및 HOBt·H₂O 789mg(5.84mmol)이 아이스 배스(ice bath)에서의 교반하에 첨가되어, 교반이 밤새 계속되었다(약 19.5hrs). 반응액의 용매가 증발되고, 잔사 물질이 실리카겔 크로마토그래피(실리카 겔 60 25Og, 헥산/초산 에틸/메탄올=6/4/1)에 부착되고, "화합물6" 2.41g(1.83mmol, 수율:38.0%)이 얻어졌다.

이하의 번호는 "화합물6"의 ¹H-nmr 및 ¹³C-nmr에 의한 분석에서의 탄소수에 할당되었다.

¹H-nmr(50OMHz, CDCl₃, δ) : 1.4(9H, s, -C(CH₃)₃), 1.82(3H, s, -OAc), 1.94(3H, s, -OAc), 1.98(3H, s, -OAc), 1.99(3H, s, -OAc), 2.02(3H, s, -OAc), 2.10(3H, s, -0Ac), 2.64∼2.84(1H, 9'), 3.30∼3.44(2H, 8'), 3.62∼3.70(1H, 5'), 3.88∼3.96(1H, 1), 3.88∼3.96(1H, 4), 5.22∼5.36(1H, 5), 3.88∼3.96(1H, 2'), 4.06∼4.20(1H, 1), 4.06∼4.20(1H, 6), 4.06∼4.20(2H, 6'), 4.26∼4.38(1H, 2), 4.46∼4.54(1H, 6), 4.88∼5.20(1H, 3), 4.88∼5.20(1H, 4'), 4.88∼5.20(8H, m, -OCH₂-φ), 5.10∼5.16(1H, 1), 5.22∼5.36(1H, 3'), 7.3(20H, m, -φ).

¹³C-mmr(50OMHz, CDCl₃, δ) : 20.45(-COCH₃), 20.54(-COCH₃), 20.65(-COCH₃), 20.70(-COCH₃), 28.27(-COCH₃), 31.68(br s, 8'), 32.13(t, J=Hz, 9') , 48.90, 55.20, 62.32, 62.40, 63.11, 68.10, 68.15, 68.24, 68.29, 68.35, 68.40, 68.64, 69.35, 69.43, 69.53, 72.14, 72.28, 74.25, 80.30, 98.97(1'), 127.97(-Aromatic), 128.11(-Aromatic), 128.26(-Aromatic), 128.44(-Aromatic), 135.95(d, J=Hz, -Aromatic), 155.77, 169.33, 169.59, 169.70, 169.76, 170.27, 170.45, 170.54, 170.71, 170.78.

화합물6 600mg(0.46mmol)이 50mL 에그플랜트 플라스크로 측정되고, 메탄올 20mL에 용해되고, 나트륨 메톡시드 126mg(2.33mmol)이 실온 교반하에 첨가되었다. 반응이 종료된 후, 반응액이 AG^TM-50W-X8 수지(상품명, Nippon Bio-Rad Laboratories, Inc.에 의해 제조됨) 4.57g에 통과되고, 메탄올과 물로 통과된 후, 용매가 증발되어 잔사 물질 460mg(화합물7로서 0.451mmol))을 얻었다. 잔사 물질(화합물7)이 메탄올 7mL에 용해되고, 실온 교반하에 10% 염화수소-메탄올 4.0mL가 첨가되었다. 3 시간후, 용매가 증발되어 잔사 물질 392mg(화합물8로서 0.427mmol)이 얻어졌다. 잔사 392mg(화합물8로서 0.427mmol)에 공지의 방법, 예컨대 Takahashi et al.의 방법[일본 특허 공개 2002-187948호 공보]에 의해 DTPA가 도입되었다. 그것은 물 7.6mL과 8N 수산화 나트륨 2.41g에 용해되고, 80℃로 가열되었다. 온도를 일정하게 유지하면서 무수 DTPA 1.61g(4.51mmol)이 3분간 첨가되고, 30 분간 교반 가열이 계속되었다. 30℃로 냉각된 후, 8N 수산화 나트륨 0.71g이 첨가되어 pH를 9.0으로 조정하고, 그것이 다시 80℃로 가열되고, 30분간 교반 가열이 수행되었다. 그 후, 혼합물이 30℃로 냉각되고 6N 염산 0.5mL가 첨가되어 pH를 8.0로 조정하여 반응을 종료했다. 반응 액의 용매가 증발되고, 물 9.5mL가 첨가되어 그것을 용해하고, 팔라듐-탄소(act.10%) 831mg(200w/w%)가 첨가되어 혼합물은 실온 교반하면서 수소 가스 분위기하에 1.5시간 접촉 환원되었다. 반응이 종료된 후, 글래스 필터에 의한 여과가 수행되었고, 여과액의 용매가 증발되어 잔사가 얻어졌다. 이 잔사 물질는 리사이클링 HPLC에 의해 분리 정제되고, 탈염 처리후, 용매가 증발되어 "화합물10 ; VI-1"」115mg(0.123mmol; 수율27.0%)이 얻어졌다.

이하의 번호는 "화합물VI -1."의 ¹H-nmr 및 ¹³C-nmr에 의한 분석에서의 탄소수에 할당되었다.

¹H-nmr(50OMHz, D₂O, TSP) : 2.30∼2.50(9'), 2.60∼2.80(8'), 3.1∼3.4(DTPA), 3.39∼3.46(5'), 3.46∼3.52(4'), 3.52∼3.60(5), 3.60∼3.69(1), 3.61∼3.69(3'), 3.70∼3.75(2'), 3.70∼3.75(6), 3.70∼3.83(1), 3.75∼3.82(4), 3.75∼3.82(6'), 3.83∼3.8786), 3.87∼3.92(3), 3.87∼3.93(6'), 4.35∼4.40(2), 4.62∼4.6891'), 8.4(7 또는 7'), 8.7(7' 또는 7).

¹³C-nmr(5OOMHz, D₂O, TSP) : 3.70∼3.83(1), 36.41(t, J=136Hz; 9'), 51.16, 51.74, 52.00, 53.12, 55.85, 56.67, 57.90, 58.16, 58.43, 60.74, 61.22, 62.29, 68.13, 69.30, 71.30, 73.85, 75.86, 79.01, 101.14(1'), 172.02, 173.92, 174.31, 175.93, 175.98, 176.02, 176.07, 176.85.

MS(ESI-) : 932.2427 C₂₉H₅₂N₅0₂₅P₂는 932.2477([N-H]^-)을 필요로 한다.

(2) VI-2의 합성

VI-2의 합성의 스킴은 하기에 나타낸다:

키토비이톨 2염산염 15.0g(36.1mmol)이 측정되고 물 280mL에 용해되어 탄산 나트륨 12.3g(116mmol)이 현탁되고, 메탄올 210mL가 첨가되어 혼합물이 실온 교반되었다. 2탄산 디부틸 8.71mL(38.0mmol)가 첨가되어 결과적인 혼합물이 실온에서 밤새 교반되었다. Z-클로리드 5.7mL(40.0mmol)이 첨가되어, 교반이 실온에서 밤새계속되었다. 반응 액의 용매가 증발된 후, 피리딘 217mL가 잔사 물질에 첨가되고, 하이스 배스에 무수 초산 79.4mL(842mmol)과 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)가 첨가되어 결과적인 혼합물이 밤새 교반되었다. 메탄올 108mL가 아이스 배스에서 반응 용액에 첨가되어 첨가되어 용매가 증발되었다. 잔사 물질이 추출되고(클로로포름/포화 황산수소 칼륨 수용액, 포화 2탄산 나트륨 수용액), 유기층이 물로 세정되고, 무수황산 나트륨으로 건조된 후, 여과되어 용매가 증발되었다. 얻어진 조정제물이 칼럼(column) 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨), 초산 에틸/헥산/메탄올=4/6/1)에 부착되고, 용매가 증발되어 "화합물4." 18.3g(21.0mmol, 수율: 58.3%)을 얻었다.

화합물4 4.35g(5.0mmol이 측정되어, 메탄올 50mL에 용해되고, 나트륨 메톡시드 1.35g(25.0mmol)이 첨가되어 교반이 2시간 실온 수행되었다. 세정한 AG^TM-50W-X8수지(상품명, Nippon Bio-Rad Laboratories, Inc.에 의해 제조됨) 50.0g이 첨가되었다. 그것은 30분간 연속적으로 교반되어 여과되고, 여과액의 용매가 증발되었다. 그것은 메탄올 21mL에 재용해되고, 10% 염산 메탄올 용액(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.에 의해 제조됨) 12mL가 첨가되었다. 3시간 실온 교반을 수행한 후, 용매가 증발되어 잔사 물질이 얻어졌다. 3,3-비스(디벤질옥시포스포닐) 프로판산 3.57g(6.00mmol)이 이 잔사 물질에 첨가되고, 디메틸포름아미드 50mL가 첨가되어 교반되었다. 아르곤 분위기의 아이스 배스하에, WSCD 1.10mL(6.26mmol)와 HOBt-H₂O 811mg(6.00mmol)가 첨가되어, 혼합물이 밤새 교반되었다. 용매가 증발되어 피리딘 30mL가 첨가되고, 4-(N,N-디메틸아미노]) 피리딘의 촉매량이 첨가되고, 무수초산 12.0mL(127mmol)이 첨가되었다. 그것이 밤새 교반된 후, 메탄올 15mL가 첨가되어, 추출(클로로포름/포화 황산수소 칼륨 수용액, 포화 2탄산 나트륨 수용액)이 수행되었다. 유기층이 물로 세정되어 무수황산 나트륨으로 건조된 후, 용매가 증발되어 잔사 물질(약 7.7g)을 얻었다. 이 잔사 물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 약 200g, 헥산/초산 에틸/메탄올=4/6/1)에 부착되고, 흠정제물 프랙션 1, 2 및 3이 얻어졌다. 프랙션 1 및 2는 프레페러티브(preparative) TLC (Merck Co.제 Cat. No. 105717, 헥산/초산 에틸/메탄올=5/5/1)에 부착되고, "화합물8" 741.6mg(프랙션 1로부터 490.9mg, 프랙션2로부터 250.7mg)가 얻어졌다. 프랙션 3은 다시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 약 1OOg, 헥산/초산 에틸/메탄올=10/5/1)에 부착되고, "화합물8" 1.17g(0.498mmol, 수율: 14.6%)이 얻어졌다. "화합물8" 1.91g(1.42mmol, 수율: 28.4%)은 전체가 이 반응으로부터 얻어졌다.

화합물8 1.1Og(0.816mmol)이 메탄올 1OmL에 용해되고, 아르곤 분위기하에 나트륨 메톡시드 309mg(5.71mmol)이 첨가되고, 실온에서 2시간 교반되었다. AG^TM-50W-X8 수지(상품명, Nippon Bio-Rad Laboratories, Inc.에 의해 제조됨) 9.0g이 첨가되어 교반이 30분간 계속되었다. 반응 액혼합물이 여과되고, 여과액의 용매가 증발되어 551mg의 잔사 물질이 얻어졌다. 메탄올 15mL와 포화 2탄산 나트륨 수용액 5mL가 잔사 물질에 첨가되었다. 팔라듐-탄소(act.10%) 40Omg이 첨가되어 수소 분위기하에서 혼합물이 교반되었고, 2시간 접촉 환원되었다. 반응이 종료된 후, 그것이 여과되어 여과액이 증발되었다. 물 5mL와 8mo1 수산화 나트륨 수용액 4.17 mL가 잔사 물질에 첨가되어 혼합물이 교반되었다. 그것이 80℃로 가열되고, 무수 DTPA 2.97g(8.20mmol)이 첨가되어 교반이 30분간 계속되었다. 실온으로 되돌아온 후, 8mo1/L 수산화 나트륨 수용액이 첨가되어 pH9로 조정되고, 혼합물이 30분간 다시 80℃로 가열되었다. 실온으로 되돌아온 후, pH8로 조정되어 농축되었다. 이 농축 액은 리사이클링 HPLC[column: Shodex Asahipak GS 320-21G(상품명, SHOWA DENKO K.K.에 의해 제조됨, 21.5mm ID×500mm) 및 Shodex Asahipak GS 220-21G(상품명, SHOWA DENKO K.K.에 의해 제조됨, 21.5mm ID×500mm)를 직렬로 연결, 이동상: 100mmol/L 염화나트륨 수용액, 유속: 5.0mL/min, 검출기: 자외가시 흡광 광도계(검출 파장:210nm)]에 의해 분리 정제되었다. 탈염 조작은 분리액에 대해서 수행되었고, 용매가 증발되어 "화합물 VI-2" 239.9mg(0.257mmol, 수율: 31.5%)을 단리하였다.

이하의 번호는 "화합물 VI-2"의 ¹H-nmr 및 ¹³C-nmr에 의한 분석에서의 탄소수에 할당되었다.

¹H-nmr(50OHz, D₂O, TSP) : 3.80(1H, m, 1), 3.65(1H, m, l), 4.30(1H, m, 2), 3.89(1H, m, 3), 3.82(1H, m, 4), 3.83(1H, m, 5), 3.71(1H, m, 6), 3.53(1H, m, 6), 4.66(1H, d, J=8.2Hz, 1'), 3.79(1H, m, 2'), 3.71(1H, m, 3'), 3.51(1H, m, 4'), 3.48(1H, m, 5'), 3.92(1H, m, 6'), 3.81(1H, m, 6'), 2.72(dd, ³J_H _-P=15.1Hz, J=6.9Hz, -COCH ₂CH-), 2.39(dd, ²J_H _-P=21.1Hz, J=6.9Hz, -COCH₂CH-), 3.65(2H, m), 3.62(2H, s), 3.39(2H, s), 3.29(2H, s), 3.22(2H, m), 3.08(2H, m).

¹³C-nmr(5OOMHz, D₂O, TSP) : 61.30(1), 53.67(2), 68.57(3), 78.47(4), 71.42(5). 62.33(6), 101.28(1'), 56.0092'), 73.56(3'), 69.98(4'), 75.86(5'), 60.77(6'), 176.01(t, ³J_C _-P=8.6Hz), 33.70, 36.78(t, ²J_C _-P=155.2Hz), 173.66, 177.86, 174.66, 58.65, 58.73, 56.00, 58.10, 52.35, 51.51, 51.12

³¹P-nmr(50OMHz, D₂O): 19.43, 19.38.

MS(ESI-): 1066.1454 C₂₉H₄₈N₅O₂₅P₂Na₆은 1466.1500[M·Na₅+Na]^-을 필요로 한다.

(3) VII-1의 합성

VII-1의 합성의 스킴은 하기에 나타낸다.

키토트리이톨 3염산염 3.08g(5.02mmol)이 200mL 에그플랜트 플라스크로 측정되어, 탄산 나트륨 2.24g(21.10mmol)이 첨가되고, 메탄올 50mL와 물36mL가 첨가되어 혼합물이 교반되었다. 2탄산 디부틸 1.4mL(6.09mmol)이 첨가된 다음, 14시간 교반후, 반응 혼합물의 용매가 증발되었다. 메탄올 58mL가 잔사 물질에 첨가되어 교반되고, p-메톡시벤즈알데히드 1.45mL(11.92mmol)가 첨가되고, 혼합물이 24시간 교반되었다. 반응 혼합 액의 용매가 증발되고, 피리딘 43mL가 잔사 물질에 첨가되어 아이스 배스에서 교반되었고, 무수초산 11.3mL(11.98mmol)이 첨가되어, 17시간 교반되었다. 아이스 배스에 메탄올 21mL가 첨가되어, 교반이 15분간 더 계속되었다. 반응 혼합 액의 용매가 증발되어, 추출되었다(클로로포름 150mL/물100mL×2). 유기층이 무수황산 나트륨으로 건조되고, 용매가 증발되었다. 디메틸포름아미드 20mL가 잔사에 첨가되어 이 잔사가 용해된 후, 용매가 증발되어 잔사 물질(약 7.2g)이 얻어졌다. 초산 에틸 25mL가 잔사 물질에 첨가되어 실온 교반하에 1 mo1/L 염산25mL가 첨가되고, 교반이 1시간 계속되었다. 반응 액이 초산 에틸(25mL×4)로 세정되고, 염기성 수용액(5% 초산 나트륨 수용액 15mL + 포화 탄산 나트륨 수용액 35mL)이 첨가되고, pH8로 조정되어 추출되었다(클로로포름 50mL×2). 유기층이 포화 2탄산 나트륨 100mL로 세정되어 무수황산 나트륨으로 건조되고, 용매가 증발되어 "화합물5" 3.09g (3.14mmol, 수율: 62.7%, 미황색 결정)을 얻었다.

3,3-비스(디벤질포스포닐) 프로판산 5.62g(9.45mmol) 및 HOBt·H₂O 853mg(6.31mmol)이 화합물5 3.09g(3.14mmol)에 첨가되고, 디메틸포름아미드 70mL에 용해되었다. 아이스 배스 교반하에 WSCD 1.65mL(9.39mmol)이 첨가되고, 결과적인 혼합물이 17시간 교반되었다. 반응 혼합 액의 용매가 증발되어 추출되었고(클로로포름 150mL/포화 2탄산 나트륨 수용액 100mL, 물 100mL + 포화 염화나트륨 수용액 20mL×3, 포화 염화나트륨 수용액 10OmL), 유기층이 무수황산 나트륨으로 건조되고, 용매가 증발되어 잔사 물질(약 7.4g, 미황색 결정)이 얻어졌다. 잔사 물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 250g, 클로로포름/메탄올=20/1)에 부착되고, 흠정제물(Fr 2-3; 1.30(황색 유상 물질) 및 Fr 4-6; 842mg(미황색 결정))은 프랙션 2-3(약 600∼900mL; 30OmL) 및 프랙션 4-6(약 900∼1200mL; 300mL)로부터 얻어졌다. 프랙션 2-3의 흠정제물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 100g, 헥산/초산 에틸/메탄올=12/8/1)에 부착되어 이동상 100OmL로 고극성 불순물을 용리한 후, 목적 프랙션이 클로로포름/메탄올=10/1로 용리되고, "화합물6" 831mg(미황색 결정)이 얻어졌다. 한편, 프랙션 4-6의 흠정제물이 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 100g, 초산 에틸/클로로포름/메탄올=10/5/1)에 부착되어 "화합물6" 286mg(미황색 결정)이 프랙션 11-13(ca. 280∼340mL)로부터 얻어졌다. "화합물6" 1.12g(0.523mmol, 수율: 16.6%)은 전체가 이 반응으로부터 얻어졌다.

이하의 번호는 "화합물6"의 ¹H-nmr에 의한 분석에서의 탄소수에 할당되었다.

¹H-nmr: 4.42(1H, m, 1), 3.92(1H, m, 1), 4.32(1H, m, 2), 5.05(1H, m, 3),3.94(1H, m, 4), 5.29(1H, m, 5), 4.49(1H, dd, J=12, 2Hz, 6), 4.12(1H, dd, J=12, 6Hz, 6), 4.92(1H, d, J=10Hz, 2-NH), 4.81(1H, br.d, H=7Hz, 1'), 3.94(1 H, m, 2'), 5.09(1H, t, J=10Hz, 3'), 3.63(1H, t, J=10Hz, 4'), 3.46(1H, m, 5'), 4.31(1H, m, 6'), 4.25(1H, m, 6'), 4.53(1H, d, J=8Hz, "), 3.88(1H, m, 2"), 5.16(1H, t, J=10Hz, 3"), 5.02(1H, m, 4"), 3.60(1H, m, 5"), 4.36(1H, dd, J=13, 4Hz, 6"), 3.99(1H, dd, J=13, 2Hz, 6'), 6.57(1H, d, J=9Hz, 2"-NH), 2.08(3H, s, 6'-Ac), 2.05(3H, s, 6"-Ac), 2.03(3H, s, 1-Ac), 1.982(3H, s, 4"-Ac), 1.977(3H, s, 6-Ac), 1.96(3H, s, 3-Ac), 1.95(3H, s, 5'-Ac), 1.85(3H, s, 3'-Ac), 1.81(3H, s, 3"-Ac), 1.41(9H, s,-C(CH₃)₃), 2.68∼2.89((2H, m, -COCH₂CH-), 3.28∼3.46(1H, m, -COCH₂CH-), 7.24∼7.32(20H, -CH₂-Ar), 4.92∼5.05(8H, -CH₂-Ar)

¹³C-nmr(500MHz, CDCl₃, δ): 63.18, 49.02, 69.44, 74.01, 69.29, 62.30, 99.14, 54.86, 72.52, 75.95, 72.80, 62.10, 100.95, 54.86, 72.25, 67.89, 71.79, 61.51, 171.31(6'-Ac), 170.90(3''-Ac), 170.66(3'-Ac), 170.49(1-Ac, 6:-Ac), 170.46(3-Ac, 5-Ac), 169.53(6-Ac), 169.24(4"-Ac), 20.38∼20.68(-CH₃), 155.51, 80.01, 28.23, 169.44∼169.64, 31.69(m), 31.49(m), 32.08(t, J_CP=135Hz), 31.98(t, J_CP=134Hz), 135.80∼136.05(-CH₂-Ar), 127.80∼128.05(-CH₂-Ar), 68.05∼68.35(-CH₂-Ar)

³¹P-nmr(500MHz, CDCl₃): 24.54(d, J_PP=3Hz), 24.19(d, J_PP=4Hz), 24.15(d, J_PP=3Hz), 24.11(d, J_PP=4Hz).

화합물6 650mg(3.28mmol)이 100mL 에그플랜트 플라스크에서 메탄올 20mL에 용해되고, 아르곤 분위기하에 나트륨 메톡시드 138mg(2.65mmol)이 첨가되고, 혼합물이 실온에서 1시간 교반되었다. AG^TM-50W-X8 수지(상품명, Nippon Bio-Rad Laboratories, Inc.에 의해 제조됨) 4.0g이 첨가되고 물 20mL가 첨가되어, 교반이 15분간 계속되었다. 반응 액이 여과되고, 여과액의 용매이 증발되어 551mg의 잔사 물질이 얻어졌다. 잔사 물질이 메탄올 10mL에 용해되고, 10% 염산-메탄올(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.에 의해 제조됨) 5mL가 첨가되어 교반이 실온에서 3시간 교반되었다. 반응 액의 용매가 증발되고, 잔사 물질 481mg이 얻어졌다. 물 4.43mL와 8mol/L 수산화 나트륨 수용액 1.63mL가 상기 잔사 물질에 첨가되어 혼합물이 교반되었다. 그것이 0℃로 가열되고, 무수 DTPA 1.11g(3.11mmol)이 첨가되어 교반이 30분간 계속되었다. 실온으로 되돌아온 후, 8mo1/L 수산화 나트륨 수용액이 첨가되어 pH9로 조정되고, 30분간 다시 80℃로 가열되었다. 실온으로 되돌아온 후, pH8로 조정되었다. 반응 액이 클로로포름으로 세정되어 불용해성 성분을 제거하고, 팔라듐-탄소(act.1O%)의 촉매량이 수상에 첨가되어 결과적인 혼합물이 수소 분위기하에 교반되고, 3 시간 접촉 환원되었다. 반응이 종료된 후, 여과가 수행되어 여과액이 농축되었다. 이 농축 액은 리사이클링 HPLC[column: Shodex Asahipak GS 320-21G(상품명, SHOWA DENKO K.K.에 의해 제조됨, 21.5mm ID×500mm) 및 Shodex Asahipak GS 220-21G(상품명, SHOWA DENKO K.K.에 의해 제조됨, 21.5mm ID×500mm)를 직렬로 연결, 이동상: 100mmol/L 염화나트륨 수용액, 유속: 5.0mL/min, 검출기: 자외가시 흡광 광도계(검출 파장:210nm)]에 의해 분리 정제되었다. 탈염 조작은 분리액에 대해서 수행되었고, 용매가 증발되어 "화합물 VII-1" 119mg(0.09mmol, 수율: 29.7%)을 단리하였다.

이하의 번호는 화합물 VII-1의 ¹H-mmr에 의한 분석에서의 탄소수에 할당되었다.

¹H-mmr(50OHz, D₂O, TSP): 3.81(1H, m, 1), 3.68(1H, m, 1), 4.38(1H, m, 2), 3.91(1H, m, 3), 3.70(1H, m, 4), 3.88(1H, m, 5), 3.79(1H, m, 6), 3.57(1H, m, 6), 4.64(1H, d, J=8Hz, 1), 3.82(1H, m, 2'), 3.76(1H, m, 3'), 3.71(1H, m, 4'), 3.54(1H, m, 5'), 3.91(1H, m, 6'), 3.72(1H, m, 6'), 4.69(1H, d, J=8Hz, 1"), 3.73(1H, m, 2"), 3.67(1H, m, 3'), 3.47(1H, m, 4"), 3.51(1H, m, 5"), 3.92(1H, m, 6"), 3.75(1H, m, 6"), 4.00(2H, s, -NHCOCH₂-), 3.75(2H, s, -NCH₂CH₂N-), 3.62(2H, s, -NCH₂CH₂N-), 3.89(4H, s, -NCH₂CO₂H×2), 3.39(2H, m, -NCH₂CH₂N-), 3.23(2H, m, -NCH₂CH₂N-), 3.32(2H, m, -NCH₂CH₂N-)3.56(2H, m, -NCH₂CH₂N-), 2.77(2H, m, -NCH₂CH₂N-), 2.57(1H, m, -CH₂CH-).

¹³C-nmr(50OHz, D₂0, TSP): 61.09, 53.38, 68.22, 78.82, 71.30, 62.29, 101.07, 56.04, 72.53, 78.33, 74.66, 60.29, 100.95, 56.65, 73.91, 69.58, 76.20, 60.84, 168.60, 172.80, 174.30, 170.65, 57.49, 55.26, 57.63, 52.53, 51.06, 50.00, 52.25, 175.19∼175.3(m), 33.28, 33.12, 36.18(t, J_CP=189Hz), 35.67(t, J_CP=120Hz)

³¹P-nmr(500Hz, D₂O): 19.60, 19.39, 19.31, 18.85

(4) VII-2의 합성

VII-2의 합성의 스킴은 하기에 나타낸다.

키토트리이톨 3염산염 10.0g(16.3mmol)이 300mL 에그플랜트 플라스크로 측정되고, 물 160mL에 용해되어 실온 교반이 수행되었다. 탄산 나트륨 16.4g(155mmol)이 현탁되어, 메탄올 80mL가 첨가되었다. 2탄산 디부틸 5.34g(24.5mmol)이 첨가되어, 혼합물이 실온에서 41시간 교반되었다. Z-클로리드 13.1g(81.6mmol)이 첨가되어, 혼합물이 실온에서 약 24.5시간 더 교반되었다. 반응 액의 용매가 증발된 후, 잔사 물질이 피리딘 1OOmL에 현탁되었다. 이것에 무수 초산 40.0g(392mmol)과 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 50mg이 아이스 배스에서 첨가되고, 반응 액을 실온으로 되돌려 혼합물이 21시간 교반되었다. 메탄올 10mL가 아이스 배스에서 반응 용액에 첨가되어 10분 더 교반된 후, 혼합물이 포화 2탄산 나트륨 수용액 300mL중에 소량 주입되어, 추출되었다(클로로포름 200mL×3). 유기층이 포화 염화나트륨 용액 50mL로 세정되어 무수 황산 나트륨으로 건조된 후, 그것이 여과되어 용매가 증발되었다. 얻어진 흠정제물 23.4g이 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 25Og, 초산 에틸/헥산/메탄올=8/12/1→8/12/2)에 부여되고, "화합물4" 15.2g(12.2mmol, 수율: 74.5%)가 얻어졌다.

화합물4 4.26g(3.41mmol)이 100mL 에그플랜트 플라스크로 측정되어, 메탄올 50mL에 용해되고, 나트륨 메톡시드 56.6mg(1.05mmol)이 첨가되어, 실온 교반이 2시간 수행되었다. 세정된 AG^TM-50W-X8 수지(상품명, Nippon Bio-Rad Laboratories, Inc.에 의해 제조됨) 5.0g이 첨가되어 결과적인 혼합물이 연속적으로 20분간 교반되었고, 필터의 여과가 수행되어 여과액의 용매가 증발되었다. 메탄올 80mL가 아르곤 분위기하에 재용해되고, 10% 염산-메탄올 용액(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.에 의해 제조됨) 20.0mL가 첨가되어, 교반이 실온에서 1시간 수행된 후, 용매가 증발되어 3.09g의 잔사 물질이 얻어졌다. 3,3-비스(디벤질옥시포스포닐) 프로판산 2.56g(4.31mmol)이 10OmL 에그플랜트 플라스크로 측정되어, 디메틸포름아미드 30mL에 용해된 상기 잔사 물질 3.09g이 그것에 첨가되어 혼합물이 교반되었다. WSCD 0.75mL(5.47mmol)와 HOBt·H₂O 555mg(4.10mmol)이 실온에서 순차적으로 첨가되어, 실온 교반이 아르곤 분위기하에서 69시간 교반되었다. 용매가 증발되어 피리딘 30mL가 첨가되며, 무수 초산 8.0mL(84.8mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 촉매량이 교반하에 아이스 배스에 첨가되었다.

140시간후, 메탄올 10mL가 첨가되어, 클로로포름 추출이 15분후 수행되었다. 유기층이 무수 황산 나트륨으로 건조된 후, 용매가 증발되어 잔사 물질(약 6.9g)이 얻어졌다. 이 잔사 물질은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 N60(상품명, Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조됨) 200g, 헥산/초산 에틸/메탄올=12/8/1→6/4/1→5/5/1)에 부여되고, "화합물8"의 859mg(0.498mmol, 수율: 14.6%)이 얻어졌다.

화합물8 859mg(0.498mmol)이 메탄올 20mL에 용해되고, 아르곤 분위기하에서 팔라듐-탄소(act.10%) 107mg이 첨가되었다. 그것이 수소 분위기하에서 교반되어 약 4시간 접촉 환원되었다. 반응이 종료된 후, 혼합물이 여과되어 여과액의 용매가 증발되었다. 탄산 나트륨 790mg이 잔사 물질에 첨가되고, 물 50mL가 첨가되어 잔사를 용해했다. 이 용액이 실온에서 22.5시간 교반되었고, 1mo1/L 염산에서 pH7로 조정된 후 용매가 증발되어 잔사 물질이 얻어졌다.

잔사 물질에 질소 분위기하에서 8mo1/L 수산화 나트륨 5.66mL 및 물 5.00mL가 첨가되어 혼합물이 교반되었고, 80℃로 가열되었다. 이것에 무수 DTPA 3.75g(10.5mmol)이 첨가되고, 혼합물이 30분간 반응되었다. 그 후, 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 8mo1/L 수산화 나트륨 용액이 첨가되어 pH9로 조정되었고, 혼합물이 다시 80℃로 가열되어 30분간 교반되었다. 그 후, 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 농축 염산이 적하되어 pH1.8로 조정되었고, 혼합물이 밤새 방치되었다. 석출물이 여과에 의해 제거되고, 얻어진 여과액에 수산화 나트륨이 첨가되어 pH8.2로 조정되었고, 하기 조건에서 HPLC에 의한 분리 및 정제가 수행되었다.

칼럼: POROS 50HQ(제품명, PE biotechnology medical systems, 30mm ID×240mm);

유속: 70mL/min;

검출: 자외가시 흡광 광도계(흡광도:210nm);

용리 조건: 150→250mmol/L NaC1/60min (그레디언트 용리);

분리액에 대해서 탈염 조작이 수행되었고, 용매가 증발되어, "화합물 VII-2" 161mg(0.11mmol, 수율: 22.0%)가 단리되었다.

¹H-nmr(50OMHz, D₂O, TSP): 2.62(1H, m, -CH₂CH-), 2.83(2H, m, -COCH₂CH-), 3.52-3.97(54H, m,), 4.33(1H, m), 4.72(2H, m).

¹³C-nmr(50OMHz, D₂0, TSP): 33.39, 36.28(t), 50.59(m), 50.83(m), 52.03(m), 25.16(m), 52.59(m), 52.79(m), 53.40, 55.67, 56.05, 56.68, 57.72, 57.97, 58.08, 58.38, 60.33, 60.92, 61.30, 62.21, 68.58, 70.15, 71.39, 72.34, 73.57, 74.69, 76.16, 78.55, , 79.15, 100.90, 170.90, 171.06, 171.32, 171.48, 174.78, 174.95, 175.09, 175.15, 175.22.

₃₁P-nmr(50OMHz, D₂O): 19.13, 19.21.

MS(ESI-): 1467.4328 C₄₉H₈₃N₉O₃₈P₂를 1467.4314를 필요로 한다.

예 2 (Ⅵ-1의 라벨링 )

(1) 111-인듐 라벨링

키트는 합성품 VI-1을 1.5μmo1/0.5mL로 조정하여 이에 초산 나트륨 완충액(pH4.4)을 첨가함으로써 조제되고, 염화 인듐(¹¹¹InCl₃) 0.5mL가 첨가되어 혼합물이 실온에서 방치되어 라벨링 반응을 수행했다. 이 혼합물은 10% 초산 암모늄/메탄올을 전개 용매로서 사용하여 실리카 겔 TLC에 의해 분석되었다. 그 결과, ¹¹¹InCl₃은 관찰되지 않았고, VI-1이 ¹¹¹In에 의해 라벨링된 것을 확인했다.

(2) 99m-테크네튬 라벨링

합성품 VI-1은 염화 제 1 주석 수용액과 혼합되었다. 혼합액에 17∼20mCi의 과테크네튬산염을 함유하는 생리 식염수가 첨가되어 혼합물이 실온에서 방치되어 라벨링 반응을 수행했다.

예 3 ( vivo 분포 시험)

시료는 비절식하의 SD 쥐(암컷, 8-9주 나이, n≥3)를 이용하여 라보널(ravonal) 마취 하에 꼬리 정맥에 투여되었다. 투여후 각 시간 점에서 혈액이 복부 대동맥으로부터 채취되어 쥐가 혈액 감소로 인하여 죽었고, 장기가 분리되고, 방사능이 카운트되고, 장기 중량이 측정되고, 분포가 산출되었다. 측정 결과는 장기에 대해서 %ID/g, 소변에 대해서 %ID로 나타냈다.

표 1: 99 mTc-라벨링 VI-1의 vivo 분포

표 2: 99 mTc-MDP 주사의 vivo 분포

(비교 참고예)

이상에 나타낸 바와 같이, 소변 배설이 신속했고 혈액 클리어런스도 신속했다. 석회화 조직 친화성에 관해서도, 그 축적성이 관찰되었다. 또한, 비교를 위해 기재된 시판의 조성물 MDP 주사와는 현저하게 대조적으로 주목할 만한 임의의 수단에 의해 상기 예에 있어서 본 발명의 조성물이 정제되거나 최적화된다는 사실을 고려하면, 최적화된 본 발명의 조성물이 더 극적인 우위성을 나타낸다는 것은 명확할 것이다.

예 4( 키토트리이톨에서의 선택적 Boc -치환 반응)

키토트리이톨에서의 선택적 Boc-치환 반응은 하기 스킴에 나타낸 바와 같이 수행되고 유도되었다.

키토트리이톨 트리클로리드(3.06g, 5.00mmol)가 메탄올 20mL와 물 40mL에 용해되고, 탄산 나트륨 2.23g(21.1mmol)과 2탄산 디부틸 1.31g(6.00mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물이 실온에서 22시간 교반되었고, 용매가 감압하에 농축되었다. 얻어진 잔사 물질이 메탄올 50mL에 용해되고, p-아니스(anis)알데히드 1.63g(12.0mmol)이 첨가되어 혼합물이 실온에서 24시간 교반되었다. 그 다음, 반응 액이 감압하에 농축되고, 얻어진 잔사 물질이 헥산으로 세정된 후, 실온에서 밤새 감압하에 건조되었다. 이 잔사 물질이 피리딘 30mL에 현탁되고, 아이스 배스에 무수 초산 12.3g(120mnmo1)이 적하되었다. 반응 액을 실온으로 되돌려서 17.5시간 교반후, 아이스 배스에 메탄올 10mL가 첨가되어 교반이 40분간 더 교반된 다음, 그것이 빙수중에 교반되면서 주입되었다. 석출된 침전물이 여과되고, 실온에서 밤새 감압하에 건조되고, 목적물 5.34g(수율: 87.7%, 백색 분말)이 얻어졌다.

¹H-nmr(270MHz, CDCl₃, d): 1.40(s, 9H), 1.85( s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.99(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.11(s, 3H), 3.28(q, J=8.6Hz, 2H), 3.51(br d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.78(m, 1H), 4.12-3.96(m, 4H), 4.60-4.21(m, 6H), 4.82-4.71(m, 3H), 4.98(d, J=9.2Hz, 1H), 5.06(t, J=9.6Hz, 2H), 5.20(t, J=9.6Hz, 1H), 5.30(t, J=9.6Hz, 1H), 6.91(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(d, J=8.6Hz, 2H), 7.64(d, J=8.6Hz, 2H), 7.67(d, J=8.6Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 8.09(s, 1H).

본 발명에 의하면, 석회화 조직 친화성기(AC)를 분자 사이즈가 제어된 모핵(MC)에 결합시킨 화합물이 제공된다. 이 화합물은 우수한 석회화 조직으로의 친화성을 나타내고, 석회화 조직에 축적되지 않은 화합물은 높은 요중 배설성을 나타낸다. 더욱이, 리간드(LI)가 모핵(MC)에 결합되어, 착체 형성 등에 의한 라벨링 기능이 리간드(LI)에 할당되어, 석회화 조직 친화성기(AC)가 착화합물의 형성을 방지함으로써, 혈액 및/또는 연조직으로부터의 클리어런스 및 요중 배설이 더 촉진된다.

Claims

식 (AC)_a-MC-(LI)_b로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.

여기서, MC는 모핵이고, 아미노기, 아미드기, 히드록시기, 티올기, 티오에테르기, 술포닐기, 포스포닐기, 알데히드기, 카르복실기, 카르보닐기, 할로겐 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 관능기를 복수 가지는 화합물의 잔기를 나타내며;

AC는 석회화 조직 친화성기이며;

LI는 금속 원자와 결합하는 리간드이고;

a는 1 이상의 정수이고; b는 O 또는 1 이상의 정수이다.
제 1 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 단당, 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 잔기인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 AC는 폴리아스파라긴산, 폴리글루타민산 및 유기 포스폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 올리고당, 아미노 올리고당, 시클로덱스트린 및 당 덴드리머로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 잔기이고, 상기 석회화 조직 친화성기(AC)는 모핵(MC)의 구성 단당에 결합되고, 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 상기 구성 단당 이외의 구성 단당에 결합되는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 4 항에 있어서,

상기 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 상기 모핵(MC)에 복수 결합되어 있는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC), 상기 석회화 조직 친화성기(AC) 및 상기 리간드(LI) 중 하나 이상은 금속 원자를 포함하거나 또는 할로겐 원자, 탄소, 산소, 질소, 유황 또는 인의 동위체를 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

금속 원자와 착체를 형성하고 있는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 글루코스, 만노스 및 갈락토스로 이루어지는 군으로부터 선택된 구성 단당을 포함하는 리니어 또는 분기된 2 내지 20 당의 올리고당의 잔기인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 구성 단당을 포함하는 리니어 또는 분기된 2 내지 20 당의 아미노 올리고당의 잔기인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 9 항에 있어서,

상기 모핵(MC)을 구성하는 아미노 올리고당의 일부는 환원되어 있는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 9 항에 있어서,

상기 모핵(MC)을 구성하는 아미노 올리고당의 일부는 N-아세틸화되어 있는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 올리고당 또는 아미노 올리고당은 α 또는 β결합되어 있는 구성 단당을 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 올리고당 또는 아미노 올리고당은 1-3, 1-4 또는 1-6 결합되어 있는 구성 단당을 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 시클로덱스트린의 잔기를 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
재 14 항에 있어서,

상기 시클로덱스트린은 구성 단당의 2지위와 3지위가 환원된 구성 단당을 포함하는 디알데히드화 당인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 당 덴드리머의 잔기를 포함하고, 상기 당 덴드리머는 폴리카르복실산 또는 알킬 폴리카르복실산을 포함하는 코어에 결합되어 있는 리니어 또는 분기된 당을 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모핵(MC)은 당 덴드리머의 잔기를 포함하고, 상기 당 덴드리머는 폴리아민 또는 알킬폴리아민을 포함하는 코어에 결합되어 있는 리니어 또는 분기된 당을 포함하는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 석회화 조직 친화성기(AC)는 유기 포스폰산을 포함하고, 상기 유기 포스폰산은 하기 식 I로 표시되는 디포스폰산, 그 유도체 도는 그 염인 석회화 조직 친화성 화합물:

여기서, 동일하거나 다른 R¹ 및 R³ 각각은 식 -(CR⁵R⁶)_k-R⁷ ₁-(CR⁸R⁹)_m-R¹⁰ _n-(CR¹¹R¹²)_o-R¹³ _p-(CR¹⁴R¹⁵)_qR¹⁶(여기서, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, SO₃H, -NR¹⁷ ₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며, R¹⁷은 각각 독립적으로 H 또는 -(CH₂)_rCH₃이며, R⁷, R¹⁰ 및 R¹³은 각각 독립적으로 유황, 산소, 아미드, 이미드, 3∼12개의 원자로 구성되는 2가의 복소환 및 환식 탄화수소(Ar-(R¹⁸ _r-R¹⁹)_s)로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며, R¹⁸은 -CR⁵R¹⁷이며, R¹⁹는 각각 독립적으로, H, -OH, -COOH, -C(NH₂)=NH, -CN, -SO₃H, -NH₂, -NHMe, -NMe₂ 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기이며; k, l, m, n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 O 또는 1 이상의 정수이며, r은 0∼3이며, s는 0∼12이고, k, l, m, n, o, p 및 q의 합계는 0∼12임)을 나타내며,

R²는 H, -OH, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -CN, 및 저급 알킬기(1개 또는 2개 이상의 극성 기로 치환될 수 있음)에서 선택된 기이며;

R⁴는 H, -OH, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -CN, -SO₃H, 할로겐, 및 저급 알킬기(1개 또는 2개 이상의 극성 기로 치환될 수 있음)에서 선택된 기이고;

j는 0 또는 1이다(단, j가 0인 경우 R¹은 H가 아니고, j가 1인 경우 R¹ 및 R³은 H일 수 없다.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 석회화 조직 친화성기(AC)는 유기 포스폰산을 포함하고, 상기 유기 포스폰산은 식 Ⅱ로 표시되는 기가 결합된 아민 질소 원자를 갖는 유기 아미노포스폰산, 그 에스테르 또는 염인 석회화 조직 친화성 화합물.

여기서, t는 1∼8의 정수이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 히드록시기, 카르복실기, 카르보닐기, 포스폰산기 및 탄소수 1∼8의 탄화수소기로부터 선택되고, t가 1보다 큰 경우, 각각의 X 및 Y는 동일하거나 다를 수 있고; R²⁰은 수소, 실릴기, 알킬기, 벤질기, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택된다.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 석회화 조직 친화성기(AC)는 유기 포스폰산을 포함하고, 상기 유기 포스폰산은 식 III으로 표시되는 포스폰산 유도체, 그 에스테르 또는 염인 석회화 조직 친화성 화합물.

여기서, u 및 u'는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며; R²¹ , R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 -(CH₂)_v- (v=1∼5); A , B, C, D, E 및 F는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 피발로일기, 벤질기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 및 하기식 IV-1∼3의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, A, B, C, D, E 및 F 중 하나는 하기식 IV-1의 기이다.

여기서, t, X 및 Y는 상기 식 Ⅱ에서와 동일하고; t'는 2 또는 3이며; X' 및 Y'는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되고, 각각의 X' 및 Y'는 동일 또는 다를 수 있다.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,

금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 산소, 유황, 인, 질소 및 탄소로부터 선택된 배위 원자를 가지는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,

금속 원자와 결합하는 리간드(LI)는 에틸렌디아민4초산(EDTA), 디에틸렌트리아민5초산(DTPA), 트리에틸렌테트라아민6초산(TTHA), 시클람, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-4초산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4초산(DOTA), N{1-2,3-디올레일옥시)프로필}-N,N,N,-트리에틸암모늄(DOTMA), 멜캅토아세틸글리실글리신(MAG3), 에틸렌 시스테인 다이머(ECD), 히드라지노니코티닐(HYNIC), 리진티로신-시스테인(KYC), 시스테인-글리신-시스테인(CYC), N,N'-비스(멜캅토아세트아미도)에틸렌디아민(DADS), N,N'-비스(멜캅토아세트아미도)-2,3-디아민 프로판(CO2DADS), N,N'-비스(2-멜캅토에틸)에틸렌디아민(BATs), 티오세미카르바존, 프로필렌 아민옥심(PnAO), 및 다른 아민옥심 리간드 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 AC 또는 LI는 이들 AC 또는 LI과 모핵(MC)을 연결하는 링커(L)를 가지는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 22 항에 있어서,

상기 링커(L)는 펩티드, 알킬, 및 식 -(CH₂)_w-R²⁴-(CH₂)_w-(여기서, w는 각각 독립적으로 0∼5이고, R²⁴는 O, S, NHCO, NH 또는 CH=CH임)으로 표시되는 알킬 에테르, 알킬 아미드, 알킬아민 및 알킬 올레핀으로 이루어지는 군으로부터 선택된 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 식 V-1 또는 V-2로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.

여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 금속 원자와 결합하는 리간드(LI)이며, 이들 중 하나 이상은 석회화 조직 친화성기(AC)이며; x 및 y는 각각 독립적으로 0∼19이고; x+y는 1∼19이다.
하기 식 Ⅵ-1로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.
하기 식 Ⅵ-2로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.
하기 식 Ⅶ-1로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.
하기 식 VII-2로 표시되는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,

금속 원자와 착체를 형성하고 있는 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

착체를 형성하는 금속 원자, 또는 모핵(MC), 석회화 조직 친화성기(AC) 또는 리간드(LI)에 포함되는 금속 원자 또는 동위체 원소는 원자 번호 6∼9, 15∼17, 21∼29, 31, 35, 37∼44, 49, 50, 53, 56∼70, 72∼75, 81, 83 및 85의 원소로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 31 항에 있어서,

상기 금속 원자는 방사성, 상자성 또는 X선 불투과성인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 금속 원자 및 동위체 원소는 11-C, 15-O, 18-F, 32-P, 59-Fe, 67-Cu , 67-Ga, 81-Rb, 89-Sr, 90-Y, 99m-Tc, 111-In, 123-I, 124-I, 125-I, 131-I, 117m-Sn, 153-Sm, 186-Re, 188-Re, 201-T1, 211-At, 212-Bi 및 213-Bi로 이루어지는 군으로부터 선택된 방사성 핵종인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 금속 원자 또는 동위체 원소는 크롬(III), 망간(II), 철(II), 철(III), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이테르븀(III), 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 금속 원자 또는 동위체 원소는 비스무트, 텅스텐, 탄탈, 하프늄, 랜턴, 란타니드, 바륨, 몰리브덴, 니오븀, 지르코늄 및 스트론튬으로 이루어지는 군으로부터 선택된 원소인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,

염, 수화물, 용매화물, 응집체, 수용액, 또는 동결 건조된 형태인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 입자 사이즈는 1nm∼50㎛인 석회화 조직 친화성 화합물.
제 1 항 ∼ 제 6 항 또는 제 8 항 ∼ 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물, 천이 금속의 과산화 이온, 및 환원제를 포함하는 석회화 조직 친화성 착화합물을 생성하는 조성물.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물 또는 그 염과 하나 이상의 의약으로서 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물을 함유하는 방사성 라벨링 화합물을 조제하는 키트.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물을 함유하는 진단제, 이미징제 또는 치료제.
제 33 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물, 그 염 또는 그 응집체를 함유하는 방사성 라벨링 화합물 진단제, 이미징제 또는 치료제.
제 34 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물, 그 염 또는 그 응집체를 함유하는 핵자기 공명 이미징제.
제 35 항에 기재된 석회화 조직 친화성 화합물, 그 염 또는 그 응집체를 함유하는 X선 이미징제.
글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 단당으로 구성되고 최종 말단에서 환원된 2∼50당 단위의 아미노 올리고당을 제공하는 단계; 및

상기 아미노 올리고당을 카르바메이트 화합물의 생성 반응에 종속시키는 단계를 포함하는 최종 말단의 아미노기를 선택적으로 수식하는 방법.
글루코사민, 만노사민 및 갈락토사민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 단당으로 구성되고 최종 말단에서 환원된 2∼13당 단위의 아미노 당을 2탄산 디부틸과 반응시키는 단계를 포함하는 최종 말단의 아미노기를 부톡시카르보닐(Boc)기로 선택적으로 수식하는 방법.