JP3048628B2 - 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
スを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
スを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
近年、抗悪性腫瘍剤として、各種菌体あるいは菌生産
物から得られる多糖体を有効成分とするものが提供さ
れ、例えばシイタケ子実体より抽出される多糖体、レン
チナンを有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭47−37002号
公報、特公昭49−484号公報）、カワラタケから抽出さ
れる歪白多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−
23271号公報、特公昭57−40159号公報）、人型結核菌か
ら抽出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特
開昭57−19619号公報）等が提供されている。
物から得られる多糖体を有効成分とするものが提供さ
れ、例えばシイタケ子実体より抽出される多糖体、レン
チナンを有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭47−37002号
公報、特公昭49−484号公報）、カワラタケから抽出さ
れる歪白多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−
23271号公報、特公昭57−40159号公報）、人型結核菌か
ら抽出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特
開昭57−19619号公報）等が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ−ア
セチルグルコサミン分子の多数が結合してなる多糖体で
あるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭59−2782
6号公報）、及びキチンを加水分解して得られる水溶性
のキチンオリゴ糖（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖ともい
う）またはキトサンオリゴ糖（キトオリゴ糖ともいう）
を有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭62−123123号公報）
を提供した。なお、本発明者らはキチンオリゴ糖もしく
はキトサンオリゴ糖を有効成分とする抗感染症剤につい
ての発明（特開昭61−130230号公報）も行っている。
セチルグルコサミン分子の多数が結合してなる多糖体で
あるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭59−2782
6号公報）、及びキチンを加水分解して得られる水溶性
のキチンオリゴ糖（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖ともい
う）またはキトサンオリゴ糖（キトオリゴ糖ともいう）
を有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭62−123123号公報）
を提供した。なお、本発明者らはキチンオリゴ糖もしく
はキトサンオリゴ糖を有効成分とする抗感染症剤につい
ての発明（特開昭61−130230号公報）も行っている。
なお、キチン、キトサン及びそのオリゴ糖の抗腫瘍活
性については鈴木茂生，別冊フードケミカル−I,食品化
学新聞社，昭和62年８月20日発行,47−53に、キチン、
キトサン及びそれらの誘導体の抗腫瘍活性については戸
倉清一，別冊フードケミカル−I,食品化学新聞社，昭和
62年８月20日発行,5−11にも記載がある。またキチンオ
リゴ糖及びキトサンオリゴ糖の製法、物性、用途の総説
として坂井和男、別冊フードケミカル−I,食品化学新聞
社，昭和62年８月20日発行,106−111がある。
性については鈴木茂生，別冊フードケミカル−I,食品化
学新聞社，昭和62年８月20日発行,47−53に、キチン、
キトサン及びそれらの誘導体の抗腫瘍活性については戸
倉清一，別冊フードケミカル−I,食品化学新聞社，昭和
62年８月20日発行,5−11にも記載がある。またキチンオ
リゴ糖及びキトサンオリゴ糖の製法、物性、用途の総説
として坂井和男、別冊フードケミカル−I,食品化学新聞
社，昭和62年８月20日発行,106−111がある。
さらに特開昭64−79194号公報に還元キトサンオリゴ
糖が記載され、キトサンオリゴ糖と同様広く利用できる
とされている。
糖が記載され、キトサンオリゴ糖と同様広く利用できる
とされている。
またキチンオリゴ糖の還元についてはAkira Ohtakara
及びMasaru Mitsutomi,Methods in Enzymology,161,453
−457,（1988）に記載があり、さらにキチンオリゴ糖の
重合度の測定法に関する論文中に化学変換の中間物質と
して還元キチンオリゴ糖が記載されている〔C.S.Tsai,A
nalytical Biochemistry 36,114−122（1970）〕。
及びMasaru Mitsutomi,Methods in Enzymology,161,453
−457,（1988）に記載があり、さらにキチンオリゴ糖の
重合度の測定法に関する論文中に化学変換の中間物質と
して還元キチンオリゴ糖が記載されている〔C.S.Tsai,A
nalytical Biochemistry 36,114−122（1970）〕。
前記のキチンを有効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫
瘍活性を有するが、キチンが水不溶性の高分子であるた
めに、注射剤等の液剤の製剤化が困難なこと、静脈内投
与ができない等実用面において問題点があった。また、
水溶性の前記キチンオリゴ糖またはキトサンオリゴ糖を
有効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍活性を有する
が、有効成分の安定性、特に水溶液における安定性に問
題があった。
瘍活性を有するが、キチンが水不溶性の高分子であるた
めに、注射剤等の液剤の製剤化が困難なこと、静脈内投
与ができない等実用面において問題点があった。また、
水溶性の前記キチンオリゴ糖またはキトサンオリゴ糖を
有効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍活性を有する
が、有効成分の安定性、特に水溶液における安定性に問
題があった。
本発明者らはキチンオリゴ糖の有する上記問題点を解
決してより実用的な抗腫瘍剤を提供すべく鋭意研究を重
ねた結果、キチンオリゴ糖を還元して得られる還元キチ
ンオリゴ糖中特に６単糖単位よりなる還元キチンオリゴ
糖すなわち還元ヘキサン−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースが出発原料であるヘキサーＮ−アセチル−キトヘキ
サオースと同等もしくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと
共に、安定性特に水溶液における安定性に優れることを
見い出し、本発明を完成するに至った。この還元ヘキサ
−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースは以下の式で表され
る： この化合物は正式には２−アセタミド−２−デオキシ−
４−グルシトイル ペンタ−Ｎ−アセチル−β−キトペ
ンタノシドと称せらされるが、以下便宜上前述の如く還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースという。
決してより実用的な抗腫瘍剤を提供すべく鋭意研究を重
ねた結果、キチンオリゴ糖を還元して得られる還元キチ
ンオリゴ糖中特に６単糖単位よりなる還元キチンオリゴ
糖すなわち還元ヘキサン−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースが出発原料であるヘキサーＮ−アセチル−キトヘキ
サオースと同等もしくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと
共に、安定性特に水溶液における安定性に優れることを
見い出し、本発明を完成するに至った。この還元ヘキサ
−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースは以下の式で表され
る： この化合物は正式には２−アセタミド−２−デオキシ−
４−グルシトイル ペンタ−Ｎ−アセチル−β−キトペ
ンタノシドと称せらされるが、以下便宜上前述の如く還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースという。
かくして本発明は還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースを有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。
キサオースを有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースは前出
の特開昭64−79194号公報の特許請求の範囲に名目上包
含されるが、具体的には何ら記載されておらず、またそ
の抗腫瘍活性についても記載されていない。すなわち、
特開昭64−79194号の発明は実質的には還元キトヘキサ
オースを含む還元キトサンオリゴ糖に関し、しかも還元
キサトンオリゴ糖の生理的活性についても具体的に何ら
記載されていない。還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースはまた前出のMethods in Enzymology,161,45
3−457（1988）の記載にも包含されるが、この論文では
キチンの酸加水分解によって得られるＮ−アセチルグル
コサミン及びキチンオリゴ糖混合物を含有する試料を還
元反応に付してＮ−アセチルグルコサミトール及び還元
キチンオリゴ糖混合物を生成させており、反応混合物よ
り還元ヘサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはもとよ
り還元キチンオリゴ糖混合物をも分離していない。還元
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはさらに前出
のAnalytical Biochemistry 36,114−122（1970）の記
載にも名目上包含されるが、この論文ではキチンオリゴ
糖の還元については具体的にはトリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオースの還元しか扱っておらず、このトリ−Ｎ−
アセチル−キトトリオースも単離されることなく次の変
換工程に付され変換されている。上記２つの論文には還
元キチンオリゴ糖の生理的活性について何ら記載されて
いない。
の特開昭64−79194号公報の特許請求の範囲に名目上包
含されるが、具体的には何ら記載されておらず、またそ
の抗腫瘍活性についても記載されていない。すなわち、
特開昭64−79194号の発明は実質的には還元キトヘキサ
オースを含む還元キトサンオリゴ糖に関し、しかも還元
キサトンオリゴ糖の生理的活性についても具体的に何ら
記載されていない。還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースはまた前出のMethods in Enzymology,161,45
3−457（1988）の記載にも包含されるが、この論文では
キチンの酸加水分解によって得られるＮ−アセチルグル
コサミン及びキチンオリゴ糖混合物を含有する試料を還
元反応に付してＮ−アセチルグルコサミトール及び還元
キチンオリゴ糖混合物を生成させており、反応混合物よ
り還元ヘサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはもとよ
り還元キチンオリゴ糖混合物をも分離していない。還元
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはさらに前出
のAnalytical Biochemistry 36,114−122（1970）の記
載にも名目上包含されるが、この論文ではキチンオリゴ
糖の還元については具体的にはトリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオースの還元しか扱っておらず、このトリ−Ｎ−
アセチル−キトトリオースも単離されることなく次の変
換工程に付され変換されている。上記２つの論文には還
元キチンオリゴ糖の生理的活性について何ら記載されて
いない。
以上述べた如く、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースは従来の文献には単に名目上包含されている
にすぎないか、他の同族体及び出発原料との混合物とし
て溶液中に存在したにすぎなず、従って単離もされてい
ない。さらにその抗腫瘍活性も認識されていない。
キサオースは従来の文献には単に名目上包含されている
にすぎないか、他の同族体及び出発原料との混合物とし
て溶液中に存在したにすぎなず、従って単離もされてい
ない。さらにその抗腫瘍活性も認識されていない。
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの還元によって得
ることができる： 上記還元は当業者に既知の種々の還元法によって行うこ
とができ、例えばヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースの水溶液をオートクレーブに入れ、これに加圧した
水素を導入し、ラネー・ニッケル触媒またはルテニウム
触媒の存在下、常温または加温下に維持することによっ
て行うことができる。製造の具体例及び物性を後記参考
例１に示す。
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの還元によって得
ることができる： 上記還元は当業者に既知の種々の還元法によって行うこ
とができ、例えばヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースの水溶液をオートクレーブに入れ、これに加圧した
水素を導入し、ラネー・ニッケル触媒またはルテニウム
触媒の存在下、常温または加温下に維持することによっ
て行うことができる。製造の具体例及び物性を後記参考
例１に示す。
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはマウ
スサルコーマ180固形腫瘍及びマウスメス−Ａ固形腫瘍
に対しヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等
もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍活性を示すと共に、安
定性特に水溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースより優れている。なお、後記実施例
１に示すごとく、同族体である還元テトラ−Ｎ−アセチ
ル−キトテトラオース及び還元ペンタ−Ｎ−アセチル−
キトペンタオースが抗腫瘍活性を実質上殆ど示さないの
で、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースが示
す抗腫瘍活性はその意味でも顕著である。さらに還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトヘキサオースに比し、水に対する溶解性
が飛躍的に増大している。水溶性の向上により、注射剤
とするときの濃度を上げること、従って、液量を少なく
することができ、またこれにより、皮下注射、筋肉注射
が可能となる； HPLC及びGPCでの分取・精製時に、水溶性が高い分だけ
水の使用量を少なくすることができ、後の工程での水濃
縮の負荷が軽減でき、生産効率の向上を図れる等の利点
が生ずる。さらに出発原料であるヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースは既知物質でキチンの部分加水分解
によって得られるが〔J.Chem.Soc.,1654−1655（197
0）〕、他のキチンオリゴ糖との分離が比較的困難であ
る（例えばHPLC分離におけるピークが重なりやすい）の
に対し、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
では合成原料として他のキチンオリゴ糖の混在したヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、またはキチンの
部分加水分解物を用いる場合でも同時に生成する他の還
元キチンオリゴ糖から分離が容易である（例えばHPLC分
離におけるピークが明確に区別されている）というメリ
ットがある。
スサルコーマ180固形腫瘍及びマウスメス−Ａ固形腫瘍
に対しヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等
もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍活性を示すと共に、安
定性特に水溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースより優れている。なお、後記実施例
１に示すごとく、同族体である還元テトラ−Ｎ−アセチ
ル−キトテトラオース及び還元ペンタ−Ｎ−アセチル−
キトペンタオースが抗腫瘍活性を実質上殆ど示さないの
で、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースが示
す抗腫瘍活性はその意味でも顕著である。さらに還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトヘキサオースに比し、水に対する溶解性
が飛躍的に増大している。水溶性の向上により、注射剤
とするときの濃度を上げること、従って、液量を少なく
することができ、またこれにより、皮下注射、筋肉注射
が可能となる； HPLC及びGPCでの分取・精製時に、水溶性が高い分だけ
水の使用量を少なくすることができ、後の工程での水濃
縮の負荷が軽減でき、生産効率の向上を図れる等の利点
が生ずる。さらに出発原料であるヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースは既知物質でキチンの部分加水分解
によって得られるが〔J.Chem.Soc.,1654−1655（197
0）〕、他のキチンオリゴ糖との分離が比較的困難であ
る（例えばHPLC分離におけるピークが重なりやすい）の
に対し、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
では合成原料として他のキチンオリゴ糖の混在したヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、またはキチンの
部分加水分解物を用いる場合でも同時に生成する他の還
元キチンオリゴ糖から分離が容易である（例えばHPLC分
離におけるピークが明確に区別されている）というメリ
ットがある。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはマ
ウス実験腫瘍に対し優れた抗腫瘍活性を有し、ヒトまた
は動物（家畜、動物園の動物、ペット等）の腫瘍の治療
に有効であると期待される。
ウス実験腫瘍に対し優れた抗腫瘍活性を有し、ヒトまた
は動物（家畜、動物園の動物、ペット等）の腫瘍の治療
に有効であると期待される。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはそ
のまま、または通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬
組成物にして使用する。
のまま、または通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬
組成物にして使用する。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースは非
経口的〔すなわち、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、直腸
投与等〕または経口的に投与し、各投与方法に適した形
態に製剤することができる。なかでも本有効物質の水溶
性を利用した静脈内、皮下、皮内、筋肉内投与等、特に
静脈内投与が好適である。
経口的〔すなわち、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、直腸
投与等〕または経口的に投与し、各投与方法に適した形
態に製剤することができる。なかでも本有効物質の水溶
性を利用した静脈内、皮下、皮内、筋肉内投与等、特に
静脈内投与が好適である。
注射剤としての製剤形態は、通常滅菌水水溶液を包含
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤・pH調節剤（リン酸
水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メ
チル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以外
の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は細
菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混
入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができ
る。該製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅
菌水等に溶解して使用することもできる。
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤・pH調節剤（リン酸
水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メ
チル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以外
の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は細
菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混
入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができ
る。該製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅
菌水等に溶解して使用することもできる。
経口投与剤は胃腸器官による吸収に適した形に製剤す
る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用
の製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形
剤（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。錠剤は常法によりコー
ティングすることができる。経口液剤は水溶液等にした
り、ドライプロダクトにすることができる。そのような
経口液剤は常用の添加剤例えば保存剤（ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包
含していてもよい。
る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用
の製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形
剤（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。錠剤は常法によりコー
ティングすることができる。経口液剤は水溶液等にした
り、ドライプロダクトにすることができる。そのような
経口液剤は常用の添加剤例えば保存剤（ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包
含していてもよい。
本抗腫瘍剤中の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの量は種々変化させることができるが、通常１
〜100％（w/w）が適当である。本抗腫瘍剤の投与量は投
与対象種、年齢、腫瘍の種類、症状、投与方法等によっ
て種々変化するが、成人に対し有効成分として0.1〜500
mg/kg/day、特に１〜10mg/kg/dayが適当である。還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの急性毒性はLD
50（ddy系マウス、iv投与）＞3 g/kgである。
サオースの量は種々変化させることができるが、通常１
〜100％（w/w）が適当である。本抗腫瘍剤の投与量は投
与対象種、年齢、腫瘍の種類、症状、投与方法等によっ
て種々変化するが、成人に対し有効成分として0.1〜500
mg/kg/day、特に１〜10mg/kg/dayが適当である。還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの急性毒性はLD
50（ddy系マウス、iv投与）＞3 g/kgである。
次に本発明の実施例を示す。
参考例１ 合成例及び物性 ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度75.9
％）2.0g（1.92mmol）を水100mlに溶解し、ラネー・ニ
ッケル10.0gを添加し、オートクレーブ中32〜37kg/cm2
の水素圧下50〜70℃で８時間攪拌した。
％）2.0g（1.92mmol）を水100mlに溶解し、ラネー・ニ
ッケル10.0gを添加し、オートクレーブ中32〜37kg/cm2
の水素圧下50〜70℃で８時間攪拌した。
ラネー・ニッケル濾別後、内容物を凍結乾燥して還元
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの粗生成物1.
6g（収率80.0％、純度72.4％）を得た。
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの粗生成物1.
6g（収率80.0％、純度72.4％）を得た。
これをHPLC分取〔ODSカラム、20mm（φ）×1m、カラ
ム温度：常温、溶離液：水〕で精製して還元ヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオース0.64g（収率31.9％、純
度100％）を得た。これを更にペリコンカセットシステ
ム（UF膜:10,000NMWL）日本ミリポア・リミテッド社製
による限外濾過システムでパイロジェンを除去し、濾液
を凍結乾燥して還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースの白色粉末を得た。パイロジェンの定量は生化学
工業（株）社製の“EndotoxineTest−Ｄ（LPS定量キッ
ト）”を使用した。
ム温度：常温、溶離液：水〕で精製して還元ヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオース0.64g（収率31.9％、純
度100％）を得た。これを更にペリコンカセットシステ
ム（UF膜:10,000NMWL）日本ミリポア・リミテッド社製
による限外濾過システムでパイロジェンを除去し、濾液
を凍結乾燥して還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースの白色粉末を得た。パイロジェンの定量は生化学
工業（株）社製の“EndotoxineTest−Ｄ（LPS定量キッ
ト）”を使用した。
なお、上記一連の操作で目的物の追跡及び純度の分析
は以下の条件のHPLCにより行った： （カラム）YMC−Pack PA−03（（株）YMC社製） 4.6×250mm （溶離液）CH3CN:H2O（65:35） 0.8ml/min （検出器）UV（220nm）。
は以下の条件のHPLCにより行った： （カラム）YMC−Pack PA−03（（株）YMC社製） 4.6×250mm （溶離液）CH3CN:H2O（65:35） 0.8ml/min （検出器）UV（220nm）。
最終的に取得した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースの物性は以下の通りであった。
キサオースの物性は以下の通りであった。
融点 ＞300℃ 性状 白色粉末 比旋光度 ▲〔α〕30 D▼（１％、水）−18.2゜ 溶解度 ＞100mg/0.2ml（水、22℃） （なおヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの水に
対する溶解度は20℃±１℃で1.4g/100mlである） IR 第１図（KBr法）13 C−NMR（D2O中）δ（ppm） 177.600,177.441,177.251,104.376,104.194,104.156,
103.974,82.177,82.116,81.957,78.838、77.433、77.26
6、76.394、75.172、75.073、75.012、74.246、72.69
0、70.990、64.827,64.023,63.522、62.907,58.528,58.
126,57.981,57.852,55.735,25.073 （第２図） 参考例２ 合成例 ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度93.0
％）2.38g（1.92mmol）を水220mlに溶解し、NaBH40.146
gを添加し、室温で５時間攪拌した。反応液にアセトン3
mlを加えて30分間攪拌したのち、ロータリーエバポレー
ターで少量の溶媒を蒸発させ、ついで、数滴の塩酸を加
えて弱酸性にしたのち、メタノール10mlを加え、約半量
になるまで濃縮した。この溶液をイオン交換樹脂 HCR
−W2 （ザ・ダウケミカル・カンパニー）及び1RA−400
（ローム・アンド・ハース・カンパニー）で処理した
のち、凍結乾燥して白色粉末2.07g（収率87.0％、純度9
3.5％）を得た。これを参考例１と同様にHPLCにて精製
することにより純度98.6％の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースを得た（回収率78.1％）。
対する溶解度は20℃±１℃で1.4g/100mlである） IR 第１図（KBr法）13 C−NMR（D2O中）δ（ppm） 177.600,177.441,177.251,104.376,104.194,104.156,
103.974,82.177,82.116,81.957,78.838、77.433、77.26
6、76.394、75.172、75.073、75.012、74.246、72.69
0、70.990、64.827,64.023,63.522、62.907,58.528,58.
126,57.981,57.852,55.735,25.073 （第２図） 参考例２ 合成例 ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度93.0
％）2.38g（1.92mmol）を水220mlに溶解し、NaBH40.146
gを添加し、室温で５時間攪拌した。反応液にアセトン3
mlを加えて30分間攪拌したのち、ロータリーエバポレー
ターで少量の溶媒を蒸発させ、ついで、数滴の塩酸を加
えて弱酸性にしたのち、メタノール10mlを加え、約半量
になるまで濃縮した。この溶液をイオン交換樹脂 HCR
−W2 （ザ・ダウケミカル・カンパニー）及び1RA−400
（ローム・アンド・ハース・カンパニー）で処理した
のち、凍結乾燥して白色粉末2.07g（収率87.0％、純度9
3.5％）を得た。これを参考例１と同様にHPLCにて精製
することにより純度98.6％の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースを得た（回収率78.1％）。
実施例１ サルコーマ180固形腫瘍に対する抗腫瘍活性 SPF−ddy雄性マウス（１群８匹）の鼠径部皮下ヘサル
コーマ180腫瘍細胞１×106個を移植し、移植後14日目に
注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースを尾静脈へ0.1ml注入した。移植後3
0日目に腫瘍を取り出して重量を測定し、コントロール
（生理食塩水投与）と比べて抑制率を求めた。
コーマ180腫瘍細胞１×106個を移植し、移植後14日目に
注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースを尾静脈へ0.1ml注入した。移植後3
0日目に腫瘍を取り出して重量を測定し、コントロール
（生理食塩水投与）と比べて抑制率を求めた。
比較のため関連物質の抗腫瘍活性も求めた。関連物質
がキチン及びキトサンの場合は静脈注射できないので注
射用生理食塩水への懸濁液を腹腔内投与した。
がキチン及びキトサンの場合は静脈注射できないので注
射用生理食塩水への懸濁液を腹腔内投与した。
結果を表１に示す。
実施例２ メスＡ（Meth−Ａ）固形腫瘍に対する抗腫瘍
活性 BALB/c雄性マウス（１群８匹）の鼠径部皮下にメスＡ
腫瘍細胞３×105個を移植し、移植後14日目に注射用生
理食塩水に溶解した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースを尾静脈へ0.1ml注入した。移植後27日目に
腫瘍を取り出して重量を測定し、コントロール（生理食
塩水投与）と比べて抑制率を求めた。
活性 BALB/c雄性マウス（１群８匹）の鼠径部皮下にメスＡ
腫瘍細胞３×105個を移植し、移植後14日目に注射用生
理食塩水に溶解した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースを尾静脈へ0.1ml注入した。移植後27日目に
腫瘍を取り出して重量を測定し、コントロール（生理食
塩水投与）と比べて抑制率を求めた。
比較のため関連物質の抗腫瘍活性も求めた。
結果を表２に示す。
なお、Ｃ及びＤはそれぞれテトラ−Ｎ−アセチル−キ
トテトラオース及びペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタ
オースより参考例１と同様にして製造した。
トテトラオース及びペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタ
オースより参考例１と同様にして製造した。
実施例３ 静脈注射剤 還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを20〜
100倍（容量／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無菌
的にフィルター（孔径0.45μｍ）で濾過した濾液を注射
剤とする。
100倍（容量／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無菌
的にフィルター（孔径0.45μｍ）で濾過した濾液を注射
剤とする。
実施例４ 錠剤 還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース７ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １ 部 ラクトース 10.9部 ポテトスターチ １ 部 ステアリン酸マグネシウム 0.1部 ヒドロキシプロピルセルロース１部を含む60％エタノ
ール水溶液20部を調製し、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−
キトヘキサオース７部およびラクトース10.9部を加えて
十分に混練した後、減圧下で乾燥し、得られた乾燥物に
ポテトスターチ１部及びステアリン酸マグネシウム0.1
部を加えて混和して、打錠機により製錠する。
ール水溶液20部を調製し、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−
キトヘキサオース７部およびラクトース10.9部を加えて
十分に混練した後、減圧下で乾燥し、得られた乾燥物に
ポテトスターチ１部及びステアリン酸マグネシウム0.1
部を加えて混和して、打錠機により製錠する。
本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
スはヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等も
しくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に安定性特に水
溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースより優れている。
スはヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等も
しくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に安定性特に水
溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースより優れている。
第１図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの赤外部吸収スペクトル（KBr法）を示す。 第２図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの13C−NMRスペクトル（D2O中）を示す。
サオースの赤外部吸収スペクトル（KBr法）を示す。 第２図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの13C−NMRスペクトル（D2O中）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 有房 秀樹 静岡県庵原郡富士川町中之郷2256番地 イハラケミカル工業株式会社研究所 (56)参考文献 Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏ ｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．161，ｐ．453−457 （1988) Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙ ｓｉｃｓ，Ｖｏｌ．253，Ｎｏ．１，ｐ. 168−175（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 5/16 A61K 31/702 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】２−アセタミド−２−デオキシ−４−グル
シトイル ペンタ−Ｎ−アセチル−β−キトペンタノシ
ドを有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330449A JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330449A JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202197A JPH04202197A (ja) | 1992-07-22 |
| JP3048628B2 true JP3048628B2 (ja) | 2000-06-05 |
Family
ID=18232746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2330449A Expired - Lifetime JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3048628B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200505934A (en) * | 2003-03-26 | 2005-02-16 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Compound having affinity with calcified tissue |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2330449A patent/JP3048628B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，Ｖｏｌ．２５３，Ｎｏ．１，ｐ．１６８−１７５（１９８７） |
| Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６１，ｐ．４５３−４５７（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04202197A (ja) | 1992-07-22 |
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