WO2005049046A1 - 血圧降下剤及びその製造方法 - Google Patents

血圧降下剤及びその製造方法 Download PDF

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oligosaccharide
agent according
glucose
antihypertensive agent
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Syuichi Oka
Akinori Tsuruda
Yasuhiro Kawano
Susumu Maruyama
Yoshimitsu Yamazaki
Miyuki Kikuchi
Hideaki Ono
Original Assignee
National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology
Kikuchi Foods Industry Co., Ltd.
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides

Definitions

  • the present invention relates to a hypotensive agent containing an oligosaccharide having a specific structure, and a method for producing the same.
  • Hypertension has been a problem since ancient times. Since hypertension causes cerebral hemorrhage disorder, heart disease and kidney disease, it is important to prevent or prevent its progression. In particular, it is often a serious problem for the elderly. Furthermore, in the present age, as a lifestyle learning first prize disease, not only elderly people but also young people are becoming a problem.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-274224 discloses an antihypertensive-related ingestion containing sodium alginate oligosaccharide sodium salt as an active ingredient.
  • many of the above-mentioned blood pressure-lowering agents and the like used as foods and medicines having a blood pressure lowering action require a plurality of raw materials or are often expensive.
  • hypertension is a problem in modern people in general, cheap and safe antihypertensive drugs are strongly desired.
  • elderly people who use a variety of drugs and modern people who tend to consume many dietary supplements such as supplements need harmless or less blood pressure lowering drugs when used in combination. . Disclosure of the invention
  • the inventor has studied a blood pressure lowering agent that has solved the above-mentioned problems. That is, the present invention provides a hypotensive agent that is safe and can be obtained at low cost.
  • a hypotensive agent comprising an oligosaccharide composed of one or more hexoses and having one or more 1-6 bonds.
  • the hexose includes glucose, galactose, mannose, altroth, talose, arose, idose, growth, fructose, psicose, tagatose, sorbose, mannitol, anoretritol, talitol, iditor, galactitol,
  • the antihypertensive agent according to (1) which is selected from the group consisting of aritol, glitol and glycitol.
  • hexose is selected from the group consisting of glucose, galactose and fructose.
  • the oligosaccharide is G lc ( ⁇ 1 -6) G 1 c, G 1 c (j31-6) G lc, Gal ( ⁇ 1-6) G lc, Gal (/ 31-6)
  • the antihypertensive agent according to any one of (1) to (4), comprising a structural unit represented by Gal and / or G1c ( ⁇ 1-6) Fru.
  • a blood pressure lowering agent comprising oligosaccharide having only one and having one or more 1-6 bonds.
  • oligosaccharide is a disaccharide and / or a trisaccharide.
  • the oligosaccharide does not contain a structural unit represented by G 1 c ( ⁇ 1-3) F ru and G 1 c ( ⁇ 1-2 j3) F ru (1) to (10)
  • the blood pressure lowering agent according to any one of the above.
  • FIG. 1 shows the ACE inhibitory activities of various oligosaccharides. Detailed description of the invention
  • the oligosaccharide employed in the present invention is composed of one or more hexoses and has one or more 1-6 bonds.
  • the hexoses used in the present invention include, for example, glucose, galactose, mannose, altrose, talose, arose, idose, growth, fructose, psicose, hawk, toose, sorbose, mannitol. , Altri tonore, talitol, iditol, galactitol, aritol, daritol, glycitol. In addition, it is preferable that it is not raffinose.
  • the oligosaccharide employed in the present invention is Physically, it is composed of only one or more hexoses selected from the group consisting of glucose, galactose, mannose and fructose, and has one or more 116 bonds. More specifically, it is composed of only one or more hexoses selected from the group consisting of glucose, galactose, and fructose, and has one or more 16 bonds.
  • the oligosaccharide is G1c ( ⁇ 1-6) Glc, Glc ( ⁇ -6) Glc, Gall-6) Glc, Gal (j31-6 ) Those containing a structural unit represented by Gal and Z or Glc (a1-6) Fru are preferred.
  • an oligosaccharide composed of only glucose and / or galactose and having one or more 16 bonds or an oligosaccharide containing a structural unit represented by G1c (a1-6) Fru is preferred.
  • the oligosaccharide refers to one having 2 to 20 saccharides, preferably 2 to 10 saccharides, more preferably 2 to 5 saccharides, and still more preferably disaccharide or trisaccharide.
  • a 1-6 bond means that the carbon at position 1 of one hexose is bonded to the carbon at position 6 of another hexose.
  • the bond may be in the a-position or the -position.
  • the hexose employed in the present invention may be either the D-form or the L-form.
  • the oligosaccharide used in the present invention contains one or more 16 bonds, but it is preferable that all bonds between hexoses are 16 bonds. When the bond has a bond other than the 1-6 bond, the other bond is preferably a 1-2 bond and Z or a 1-4 bond.
  • the ratio of each hexose is not particularly limited, for example, when glucose, galatose, mannose and fructose are used, when one of the sugars is set to 1, the ratio of the other saccharide is 0.1 to 10
  • the amount of glucose is preferably 0.5 or less and 0.4 or less with respect to galactose 1.
  • it is preferable that at least one of the sugars constituting the 1-6 bond is fructose.
  • a saccharide constituting a bond other than the 1-6 bond is a saccharide other than fructose (preferably, glucose and glucose). And / or galactose). Further, it is preferable not to contain 1-3 bonds. It goes without saying that the oligosaccharide used in the present invention does not exclude other sugars.
  • the oligosaccharides used in the present invention include Glc ( ⁇ 1-6) Glc, G1c (/ 31-6) G1c, Ga1 (a1-6) G1c, Ga 1 (1-6) G lc, Gal (a 1-6) Gal, Gal (/ 31— 6) Gal, G lc (a 1-6) Man, G lc (a 1-6) Those containing the structural unit represented by F ru are preferable, and those not containing G lc (a 1-3) F ru and G 1 c (a 1-2 / 3) F ru are preferable. .
  • the 1-6 bond at the a position is a 1-6 bond
  • the carbon at position 1 of glucose (G lc) and the carbon at position 6 of galactose (Gal) are 3]
  • the bond is represented by G lc ( ⁇ 1-6) Ga 1.
  • the oligosaccharide used in the present invention may be only one kind, or two or more kinds. These oligosaccharides may be commercially available products or natural materials. Therefore, the present inventor has studied a wide range of natural materials existing in nature, and found that leguminous plants, among them, legumes of leguminous plants, and soybeans, particularly black beans, contain the above-mentioned oligosaccharides. I found that. Although it was suggested that this kind of plant may contain oligosaccharides, the content was very small and no specific oligosaccharide type was identified. This time, the present inventors have identified the types of oligosaccharides contained in black beans and further clarified which of these components is effective in lowering blood pressure. Furthermore, it has been found that the components can be obtained by extracting these plants with water or an organic solvent.
  • the legumes referred to in the present invention mean not only legumes but also leaves, roots, stems and the like.
  • it is a legume.
  • These natural products may be used, or dried or powdered products may be widely used.
  • industrial waste such as black bean broth or okara can be used.
  • the extraction method of the present invention is an extraction method using water or an organic solvent, and the water here is intended to include any of cold water, hot water, hot water, and steam.
  • the organic solvent referred to in the present invention is not particularly limited as long as it achieves the object of the present invention, that is, as long as it is soluble in an oligosaccharide, and is not limited to water or other organic solvents.
  • the purpose is to include the following. Specifically, 3 ⁇ 4; ananolone (eg, methanol, ethanol), acetone, hexane, petroleum ether, petroleum benzene, ethyl acetate, methylene chloride, ether, isopropyl / ether, and chloropho / rem. Further, two or more stages of extraction may be performed.
  • the extraction time is a force S that can be appropriately set according to the type and storage state of the plant, the seeds of water and organic solvent used, and is preferably 30 minutes to 1 week, and more preferably, 1-3 days.
  • the extraction may be static extraction or shaking. Further, the extraction is preferably performed a plurality of times with a new solvent.
  • Conditions such as extraction time and temperature, pH of extraction or eluate, and the like can be appropriately set according to the plant to be used.
  • the antihypertensive agent used in the present invention can be used by humans and animals for lowering blood pressure, for example, as pharmaceuticals, pharmaceutical compositions or health foods.
  • the oligosaccharide of the present invention may be administered by itself, but preferably by a method known to those skilled in the art.
  • it can be administered as a pharmaceutical composition that can be produced.
  • the pharmaceutical composition include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • the above pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, pigments, diluents, bases, dissolution Agents, disintegration aids, tonicity agents, pH regulators, stabilizers, sprays, adhesives and the like.
  • One or more other blood pressure lowering agents may be added to the above pharmaceutical composition. Les ,.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the kind of the active ingredient and the like. It can be increased or decreased as appropriate depending on the factors. Generally, it can be used in the range of 0.0001 g to 100 g, preferably 0.004 g to 40 g per adult day.
  • the administration method is not particularly limited, and it may be administered as an injection or infusion by intravenous injection, or may be administered orally.
  • Health foods include medical foods for hypertensives or for prevention of hypertension. It can also be used as a health supplement, dietary supplement, supplement, beverage, seasoning, retort food, prepared food, etc. for hypertensives or for prevention of hypertension.
  • ACE inhibitory activity angiotensin converting enzyme inhibitory activity
  • Glc (a1-1a) Glc:, a-trehalose (Distributor: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., part number: KP7915)
  • Glc (j3 1-3)
  • Glc Laminaribiose (Distributor: Sigma, Product code: L-6384)
  • Glc (al-4)
  • Glc Maltose (Distributor: Sigma, Part number: M-9171)
  • Glc (/ 31-4) Glc: Cellobiose (Distributor: Nakarai, Product code: 075-11)
  • G1C J31-6) G1C: Gentiobiose (Distributor: Sigma, part number: G-3000) 12) Gal (al-6) Glc: Melibiose (Distributor: Sigma, part number: M-5500)
  • Glc (a 1-6) Glucitol: Glc (al-6) annitol ( 50: 50): (Distributor: Sigma, Product code: P8583-500)
  • Glc (al-3) Fru (j32-la) Glc: Merezitose (Distributor: Nacalai, product number: 214-01)
  • G 1 c is glucose
  • G a 1 is galactose
  • F ru Indicates fructose, respectively.
  • each of the above oligosaccharides was dissolved in water (MilliQ water).
  • the samples were prepared so that the final concentrations at the time of activity measurement were 10, 30 or 100 mM, respectively (Table 1).
  • 30 / zL of the above measurement samples (Sample Nos. 1 to 17 in Table 1) were placed in test tubes under ice cooling.
  • OO L ACE supplier: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product number: A6778
  • borate buffer (6 mU / mL) (pH 8.3) was added.
  • a reaction stopper IN HC1 250 was added at the same time!].
  • Fig. 1 is a graph of Table 1.
  • the obtained active fraction was freeze-dried, and the residue was dissolved again in MilliQ water to make a 20-fold concentrated solution.
  • the concentrate was added to a C18 column, and the adsorbed components were eluted with MilliQ water to obtain an active fraction.
  • the obtained active fraction was added to an LH-20 column and chromatographed (twice).
  • a safe, easy-to-produce, and low-cost blood pressure lowering agent was obtained by employing an oligosaccharide consisting of hexose alone and having 1-6 bonds.

Abstract

　安全、かつ、低コストで得られる血圧降下剤を提供する。１種類以上のヘキソースから構成され、かつ、１以上の１−６結合を有するオリゴ糖を含む血圧降下剤を採用した。

Description

明 細 書
血圧降下剤及びその製造方法 技術分野
本願発明は、 特定の構造を有するオリゴ糖を含む血圧降下剤、 及びその製造方 法に関する。 背景技術
古くから、 高血圧症は問題となっている。 高血圧症は、 脳出血障害、 心臓病、 腎疾患などを引き起こすためその予防や進行の防止が重要である。 特に、 高齢者 にとつては、 深刻な問題となるケースも多い。 さらに、 現代では生活習 1賞病とし て高齢者のみではなく若年層についても問題となってきている。
そこで、 特開 2 0 0 2— 2 7 2 4 2 0号公報には、 アルギン酸オリゴ糖ナト リゥム塩を有効成分として含む抗高血圧関連摂取物について開示されている。 ここで、上記血圧降下作用を有する食品や医薬として利用されている血圧降下 剤等は、複数の原料が必要であったり、原料コストの高いものが多かった。また、 常用すると安全性等について問題のあるものも多かった。 しかし、 高血圧症が、 現代人全般に問題となっている今日、 安価、 かつ、 安全な血圧降下剤は強く望ま れている。 さらに、 薬を多種併用している老人や、 サプリメント等の栄養補助食 品を多く摂取しがちな現代人にとっては、 これらと併用しても害がない、 あるい は少ない血圧降下剤が求められる。 発明の開示
そこで、 発明者は、 上記課題をクリアした血圧降下剤について検討することに した。 すなわち、 本願発明では、 安全、 かつ、 低コストで得られる血圧降下剤を 提供する。
上記課題の下、 発明者が鋭意検討を行った結果、 オリゴ糖であって特定の構造 のものが血圧降下効果を有することを見出した。 特に、 単糖同士の結合の仕方を 詳述に検討することによって、 その効果に大きな違いがあることを見出した。 具 体的には、 以下の手段を採用した。
(1) 1種類以上のへキソースから構成され、 かつ、 1以上の 1—6結合を有す るオリゴ糖を含む血圧降下剤。
(2) 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトース、 マンノース、 アルトロー ス、 タロース、 ァロース、 イドース、 グロース、 フルクトース、 プシコース、 タ ガトース、 ソルボース、 マンニトーノレ、 ァノレトリ トール、 タリ トール、 ィディ ト ール、 ガラクチトール、 ァリ トール、 グリ トールおよびグリシトールからなる群 より選択される、 （1) に記載の血圧降下剤。
(3) 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトース、 マンノースおよびフルク トースからなる群より選択される、 （ 1) に記載の血圧降下剤。
(4) 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトースおよびフルクトースからな る群より選択される、 （1) に記載の血圧降下剤。
(5)前記ォリゴ糖が、 G l c (α 1 -6) G 1 c, G 1 c (j31— 6) G l c、 Ga l (α 1-6) G l c, Ga l (/31 - 6) Ga l及び 又は G 1 c (α 1 -6) F r uで表される構造単位を含む （1) 〜 （4) のいずれかに記載の血圧 降下剤。
(6) グルコース及び Z又はガラタ ] ^一スのみからなり、 かつ、 1以上の 1—6 結合を有するォリゴ糖を含む血圧降下剤。
(7)前記オリゴ糖は、へキソースが 1一 6結合のみによって結合している （1) 〜 （6) のいずれかに記載の血圧降下剤。
(8) 前記オリゴ糖が、 2糖及び/又は 3糖である （1) 〜 （7) のいずれかに 記載の血圧降下剤。
(9) 前記オリゴ糖が豆科植物由来のものである （1) 〜 （8) のいずれかに記 載の血圧降下剤。
(10) 前記オリゴ糖が黒豆由来のものである （1) 〜 （8) のいずれかに記載 の血圧降下剤。
(1 1) 前記オリゴ糖が、 G 1 c (α 1 - 3) F r u及び G 1 c ( α 1— 2 j3 ) F r uで表される構造単位を含まない （1) 〜 （1 0) のいずれかに記載の血圧 降下剤。
(1 2) 前記へキソースは、 ラフイノースではなレ、、 (1) 〜 （1 1) のいずれ かに記載の血圧降下剤。
(1 3) 豆科の植物を、 水又は有機溶媒で抽出する、 （1) 〜 （1 2) のいずれ かに記載の血圧降下剤の製造方法。
(1 4) 豆科の植物を、 水又は有機溶媒で抽出し、 該抽出液を濃縮する、 （1) 〜 （1 2) のいずれかに記載の血圧降下剤の製造方法。
(1 5) 黒豆を、 水又は有機溶媒で抽出する、 （1) 〜 （1 2) のいずれかに記 載の血圧降下剤の製造方法。 図面の簡単な説明
図 1は、 各種ォリゴ糖の ACE阻害活性を示す。 発明の詳細な説明
以下において、本発明のについて詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」 はその前後に記載される数値をそれぞれ最小修およぴ最大値として含む範囲を 意味する。
本願発明で採用するオリゴ糖は、 1種類以上のへキソースから構成され、かつ、 1以上の 1— 6結合を有するものである。 ここで、 本願発明で採用するへキソー スとしては、 例えば、 グルコース、 ガラクトース、 マンノース、 アルトロース、 タロース、 ァロース、 イ ドース、 グロース、 フ/レク トース、 プシコース、 タカ、ト ース、 ソルボース、マンニトール、 アルトリ トーノレ、 タリ トール、 ィディトール、 ガラクチトール、 ァリ トール、 ダリ トール、 グリシトールが挙げられる。 また、 ラフイノースでないことが好ましい。 本願発明で採用されるオリゴ糖は、 より具 体的には、 グルコース、 ガラクトース、 マンノース又はフルクトースからなる群 より選択される 1以上へキソースのみからなり、 かつ、 1以上の 1一 6結合を有 するものである。 さらに具体的には、 グ 7レコース、 ガラクトース、 フルクトース からなる群より選択される 1以上のへキソースのみからなり、 かつ、 1以上の 1 一 6結合を有するものである。
上記のオリゴ糖の中でも好ましくは、 前記オリゴ糖が、 G 1 c (α 1 - 6) G l c、 G l c ( ΐ— 6) G l c、 Ga l l— 6) G l c、 Ga l (j31 - 6) Ga l及び Z又は G l c (a 1 -6) F r uで表される構造単位を含むもの が好ましい。 この中でも好ましくは、 グ コース及び/又はガラクトースのみか らなり、 かつ、 1以上の 1一 6結合を有するオリゴ糖又は G 1 c (a 1-6) F r uで表される構造単位を含むオリゴ糖である。
ここで、 オリゴ糖とは、 2〜20糖のものをいい、 好ましくは 2〜 10糖、 よ り好ましくは 2〜5糖、 さらに好ましくは 2糖又は 3糖である。 また、 1—6結 合とは、 一のへキソースの 1位の炭素が、 他のへキソースの 6位の炭素と結合し ているものをいう。 結合は、 a位でも 位でもよい。 さらに、 本願発明で採用す るへキソースは、 D体、 L体のいずれであってもよい。 また、 本願発明で採用す るオリゴ糖は、 1以上の 1一 6結合を含むが、 へキソース間のすべての結合が 1 一 6結合である場合が好ましい。 また、 1—6結合以外の結合を有する場合、 他 の結合は、 1一 2結合及び Z又は 1一 4結合であるのが好ましい。
各へキソースの比率は、 特に定めるものではないが、 例えば、 グルコース、 ガ ラタトース、 マンノース及びフルクトースからなる場合、 いずれかの糖を 1とし た場合に、 他の糖を 0. 1〜10の比率で含むものが好ましレ、。 特に、 ダルコ一 スとガラタトースのみからなる場合は、ガラクトース 1に対し、グルコースを 0. 5以下、 0. 4以下とするのが好ましい。 また、 フルクトースを含むオリゴ糠の 場合、 1一 6結合を構成する糖の少なく とも一方がフルクトースである場合が好 ましい。 この場合、 さらに、 1一 6結合以外の結合 （例えば、 1— 2結合や 1一 4結合） を構成する糖がフルクトース以外の糖 （この好ましくは、 グルコース及 び/又はガラクトース） であることが好ましい。 また、 1—3結合は含まない方 が好ましい。 もちろん、 本願発明で採用するオリ ゴ糖は、 これ以外の糖を排除す るものでないことは言うまでも無い。
さらに、 本願発明で採用するオリゴ糖は、 G l c (α 1-6) G l c、 G 1 c (/31— 6) G 1 c、 G a 1 ( a 1— 6 ) G 1 c、 G a 1 ( 1一 6) G l c、 Ga l (a 1-6) Ga l , Ga l (/31— 6) Ga l、 G l c (a 1 - 6) M a n、 G l c (a 1 - 6) F r uで表される構造単位を含むものが好ましく、 さ らに、 G l c (a 1 - 3) F r u及ぴ G 1 c (a 1-2 /3) F r uを含まないも のが好ましい。
尚、 本願発明においては、 例えば、 a位での 1 — 6結合を a 1— 6結合、 グル コース （G l c) の 1位の炭素とガラクトース （Ga l) の 6位の炭素が] 3位で 結合した場合を G l c (β 1-6) Ga 1のように示すことがある。
本願発明で採用するオリゴ糖は 1種類のみでも良いし、 2種類以上でも良い。 また、 これらのオリゴ糖は市販品を採用しても良いし、 天然素材を採用しても良 レ、。 そこで、 本願発明者は、 自然界に存在する天然素材を広く検討したところ、 豆科植物、 その中でも、 豆科植物の豆果、 さらには大豆、 特に、 黒豆に、 上記ォ リゴ糖が含まれていることを見出した。 この種の植物にオリゴ糖が含まれている 可能性は示唆されていたものの、 その含有量は微量であり、 具体的なオリゴ糖の 種類の特定はなされていなかった。 今回、 本願 明者は、 黒豆に含まれるオリゴ 糖の種類について特定し、 さらに、 この中でど 成分が、 血圧降下に効を奏する か明らかにしたものである。 さらに、 これらの植物を、 水又は有機溶媒で抽出す ることにより、 当該成分が得られることを見出した。
ここで、 本願発明でいう豆科植物とは、 豆果のみならず、 葉、 根、 茎等を含む 趣旨である。 好ましくは、 豆果である。 これら【ま、 天然のものを採用しても良い し、 乾燥した物、 粉状のもの等広く採用できる。 例えば、 黒豆の煮汁やおから等 の産業廃棄物も採用できる。 これらは、 近年環竟面から積極的な利用が望まれて おり、 この観点からも本願発明は好ましい。 また、 本願発明の抽出方法は、 水又は有機溶媒で抽出するものであるが、 ここ での水とは、 冷水、 温水、 熱水、 水蒸気のいずれも含む趣旨である。 さらに、 本 願発明でいう有機溶媒とは、本願発明の目的を達成するものであれば、すなわち、 オリゴ糖可溶性のものであれば、 特に定めるものではなく、 水或は他の有機溶媒 とからなるものを含む趣旨である。 具体的に ¾；、 ァノレコーノレ （例えば、 メタノー ル、 エタノール）、 アセトン、 へキサン、 石油エーテル、 石油ベンゼン、 酢酸ェ チル、 塩化メチレン、 エーテル、 イソプロピ/レエ一テル、 クロロホ /レムである。 さらに、 2段階以上の抽出を行っても良い。
具体的には、 豆科植物を、 上記水等に浸して抽出する。 抽出時間は、 上記植物 の種類や保存状態、用いる水や有機溶媒の種鎮等に応じて適宜設定することがで きる力 S、好ましくは、 3 0分〜 1週間であり、より好ましくは、 1〜3日である。 また、 抽出は静置抽出でも良いし、 振とうしても良い。 さらに、 抽出は、 溶媒を 新たにして、 複数回にわたって行うことが好ましい。
抽出時間や温度、抽出又は溶出液の p H等の条件については、採用する植物に あわせて適宜設定することができる。
本願発明で採用する血圧降下剤は、人や動物が血圧降下のために採用するもの、 例えば、 医薬品、 医薬組成物あるいは健康食品等として利用することが出来る。 また、 医薬品若しくは医薬部外品としての 1圧降下剤やその有効成分として利 用する場合、 本願発明のオリゴ糖をそれ自体で投与してもよいが、 好ましくは、 当業者に周知の方法によつて製造可能な医薬組成物として投与することができ る。 医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、 液剤、及ぴシロップ剤等をあげることができる。上記の医薬組成物は、薬理学的、 製剤学的に許容し得る添加物を加えて製造することができる。 薬理学的、 製剤学 的に許容し得る添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コーティング剤、 色素、 希釈剤、 基剤、 溶解剤ないし崩壊補助 剤、 等張化剤、 p H調節剤、 安定化剤、 噴射斉、 及び粘着剤等をあげることがで きる。 上記の医薬組成物には、他の血圧降下斉!]を 1種又は 2種以上配合してもよ レ、。 本願発明の医薬の投与量は特に限定されず、 有効成分の種類などに応じて適 宜選択することができ、 さらに患者の体重や年齢、 疾患の種類や症状、 投与経路 など通常考慮すべき種々の要因に応じて、 適宜増減することができる。 一般的に は、 成人一日あたり 0 . 0 0 0 0 0 1 g〜： 1 0 0 g、 好ましくは 0 . 0 0 4 g〜 4 0 gの範囲で用いることができる。また、投与方法も特に限定されず、注射剤、 輸液剤等として、 静脈注射により投与してもよいし、 経口的に投与してもよレ、。
健康食品としては、 高血圧症者向けあるいは高血圧予防のための医療用食品が 挙げられる。 また、 高血圧症者向けあるいは高血圧予防のための健康捕助食品、 栄養補助食品、 サプリメント、 飲料、 調味料、 レトルト食品、 惣菜等として採用 することも可能である。 実施例
以下、 本発明の実施例について説明する。 具体例として挙げられている材料、 使用量、 割合、 処理内容、 処理手順等は、 本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変 更することができる。 したがって、 本発明の範囲は以下に示す具体例により限定 的に解釈されるべきものではない。
(オリゴ糖によるアンジォテンシン変換酵素阻害活性）
本願発明で採用するオリゴ糖の血圧降下作用について、 アンジォテンシン変換 酵素阻害活性 （以下、 A C E阻害活ャ生という） を測定することにより検討した。 すなわち、 以下に示す各種オリゴ糖について、 A C E阻害活性を検討した。
1 ) Glc( a 1-1 a )Glc: ， a-トレハロース （販売元：和光純薬（株）、品番： KP7915)
2 ) Glc( a 1-1 β )Glc: α , β-トレハロース （販売元：シグマ、 品番： Τ-0299)
3 ) Glc( β 1-1 β )Glc: ， β-トレハロース （販売元：シグマ、 品番： T-0917)
4 ) Glc( a l-2)Glc ： コジビオース （販売元：シグマ、 品番： T-0¾99)
5 ) Glc( j3 1-2)Glc ： ソホロース （販売元：シグマ、 品番： S-1404)
6 ) Glc( o; l-3)Glc ： ニゲロース （販売元：和光純薬 （株）、 品番： 142-06433)
7 ) Glc( j3 1-3)Glc ： ラミナリビオース （販売元：シグマ、 品番： L-6384) 8) Glc(al-4)Glc ： マルトース （販売元：シグマ、 品番： M-9171)
9) Glc(/31-4)Glc ： セロビオース （販売元：ナカライ、 品番： 075-11)
10 ) Glc( a l-6)Glc ： イソマルトース （販売 55：シグマ、 品番： 1-7253)
1 1) G1C(J31-6)G1C ： ゲンチオビオース （販 元：シグマ、 品番： G-3000) 12)Gal(al-6)Glc ： メリビオース （販売元 ：シグマ、 品番： M-5500)
13 ) Gal( β l-6)Gal (販売元：シグマ、 品番： G-5643)
14) Glc (a 1-6) Glucitol： Glc (al-6) annitol (=50:50) ： (販売元： シグマ、 品番： P8583-500)
15) Glc ( a 1-6) Fru： パラチノース （販売元：シグマ、 品番： M-5500) 16 ) Fru( β 2-la)Glc: ショ糖（販売元：和光純薬 （株）、 品番： 192-00012)
17)Glc(al-3)Fru(j32-la)Glc: メレジトース （販売元：ナカライ、品番： 214-01) 尚、 G 1 cはグルコースを、 G a 1はガラク 卜ースを、 F r uはフルクトースを それぞれ示す。
上記各ォリゴ糖を、 水 (MilliQ水)に溶解した。 ここで溶解性の都合等から、 試 料を活性測定時における最終濃度がそれぞれ 10、 30又は 100 mMとなるように 調製した （表 1)。 次に、 氷冷下、 試験管に、 30 /zL の上記測定試料 （表 1の試 料 No. 1〜1 7) を取った。 これらの試朴に、 lOO L の ACE (販売元：和 光純薬（株）、品番： A6778)ホゥ酸緩衝液（6ひ mU/mL) (pH 8.3) を添カ卩した。 また、ブランクとして、反応停止液である IN HC1 250 を同時添!]口したもの を採用した。 これらを、 37°C、 5分間プレインキュベーションした。 さらに、 基 質として 7.6 mM の Hip-His-Leu (販売元：シグマ、品番： 012-02195)及び 608 mM塩化ナトリウム （販売元：和光純薬 （株）、 品番： 191-01665) を含む 250 の ホウ酸緩衝液（pH 8.3)を添カ卩した。 これらを、 37°C、 30分間反応させた 後、 250 ;zL の IN HC1を添加'撹拌し、反 を停止させた。 そして、 1.5 mLの 酢酸ェチル （販売元：和光純薬 （株）、 品番： 051-00356) を添加し、 遊離した馬 尿酸を抽出した。 抽出後、 3000 rpmで 10分間遠心分離した後、 上清 （酢酸ェチ - ル層） 0.5 mLを回収した。 回収した酢酸ェチノレを減圧除去した後、 4mLの水を 加えて撹拌し、 溶解した馬尿酸の有する 228 nmの吸収（OD)を測定した。 尚、 ホウ酸緩衝液は、 Na2B407 (販売元：和光純薬 （株）、 品番： 194-01415)及ぴ H3B03 (販売元：和光純薬 （株）、 品番： 012-02195)を用いて pH8.3になるよ うに調整した。 得られたデータは以下に示した計算式にて算出し、 表 1およぴ図 1に ACE阻害活性 (％)で示した。 (溶媒 0D - 溶媒 Blank OD) - (検体 OD -検体 Blank OD)
AGE阻害活性 (%) = X 100
(溶媒 OD - 溶媒 Blank OD) 表 1
Figure imgf000010_0001
ここで、 表 1及ぴ図 1に示すとおり、 試料 Νο.10〜15は、 高い ACE阻害活性 が認められた。さらに、試料 No.10 (Glc( a l-6)Glc)と試料 No.ll (Glc( β l-6)Glc) に示すとおり、 異性体による A C E阻害活性に違いは認められなかった。 尚、 図 1は、 表 1をグラフ化したものである。
(黒豆からの血圧効果作用を有するオリゴ糖の抽出）
黒豆 1 kgに、水 4 Lを加え、 1 0〜 5 0分間 1 0 0 °Cで加熱して黒豆煮汁を得 た。 次に、 黒豆煮汁 （1 2 L) に DEAE トヨパール陰イオン交換樹脂を添カロし、 室温にてー晚放置した後、 上清をろ過 ·回収した。 回収した上清に CM トヨパー ル陽イオン交換樹脂を添カ卩し、 室温にてー晚放置した。 CM トヨパール陽イオン 交換樹脂に吸着した成分を MilliQ水にて溶出した。 得られた画分について、 実 施例 1と同様に ACE阻害活性を測定し、 その活性があることを確認した。
得られた活性画分は凍結乾燥し、 残留物を再度 MilliQ水に溶解し、 20倍濃縮液 とした。 濃縮液は C18カラムに添加し、 吸着した成分を MilliQ水にて溶出し、 活性画分を得た。 得られた活性画分は LH-20 カラムに添加し、 クロマトグラフ ィーを行った （2回）。
活性画分について 1H-および 13C-NMR解析を行った。 13C-NMR解析におい て、糖質特有のスぺクトル（ァノメリック炭素； lOO ppm付近）が検出された。 さらに、 単糖 （標準品） 及ぴ Gal ( l-6)Glc：メリビオース （標準品） の Ή-およ び isC-NMRスペク トルと照らし合わせ、 詳細に解析した。 その結果、 活性本体 は Gal( a l-6)Glc及ぴ Gal( a l-6)Gal( a l-6)Glcの 2種類のォリゴ糖であること を確認した。
表 2
Figure imgf000012_0001
発明の効果
本願発明では、 へキソースのみからなり、 1— 6結合を有するオリゴ糖を採用 することにより、 安全であり、 かつ、 容易に製造でき、 さらに、 低コストな血圧 降下剤が得られた。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 1種類以上のへキソースから構成され、 かつ、 1以上の 1—6結合 を有するオリゴ糖を含む血圧降下剤。
2. 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトース、 マンノース、 アル トロース、 タロース、 アロース、 イ ドース、 グロース、 フノレク トース、 プシコ一 ス、 タガトース、 ソノレボース、 マンニトール、 アルトリ トール、 タリ トール、 ィ ディ トール、 ガラクチトール、 ァリ トール、 グリ トールおょぴグリシトールから なる群より選択される、 請求項 1に記載の血圧降下剤。
3. 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトース、 マンノースおょぴ フノレクトースからなる群より選択される、 請求項 1に記載の血圧降下剤。
4. 前記へキソースは、 グルコース、 ガラクトースおよびフルクトース からなる群より選択される、 請求項 1に記載の血圧降下剤。
5. 前記ォリゴ糖が、 G l c (α 1 - 6) G l c、 G l c (]31— 6) G l c、 Ga l (a l— 6) G l c、 Ga l (j31 - 6) Ga l及び Z又は G 1 c (a 1— 6) F r uで表される構造単位を含む請求項 1〜4のいずれかに記載 の血圧降下剤。
6. グルコース及ぴ 又はガラクトースのみからなり、 かつ、 1以上の 1一 6結合を有するオリゴ糖を含む血圧降下剤。
7. 前記オリゴ糖は、 へキソースが 1一 6結合のみによって結合してい る請求項 1〜 5のいずれかに記載の血圧降下剤。
8. 前記オリゴ糖が、 2糖及び Z又は 3糖である請求項 1〜 6のいずれ かに記載の血圧降下剤。
9. 豆科の植物を、 水又は有機溶媒で抽出する、 請求項 1〜 8のいずれ かに記載の血圧降下剤の製造方法。
10. 黒豆を、 水又は有機溶媒で抽出する、 請求項 1〜 8のいずれかに 記載の血圧降下剤の製造方法。
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