JP4602991B2 - イノシトール系分子輸送体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
R2及びR3はそれぞれ独立的にH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−(CH2)mNHR’、−(CH2)lCO2R’’、−COR’’’又は−SO2R’’’’であり、その際R’、R’’、R’’’及びR’’’’はそれぞれアルキルであり、mは2〜5範囲の整数で、lは1〜5範囲の整数であり;
pは0〜2範囲の整数であり;
X及びX’はそれぞれ独立的に−O−CO−O−、−O−CO−NH−(CH2)m−O−、−O−CO−(CH2)l−O−又は−O−(CH2)l−CO−NH−(CH2)m−O−であり、ここでmは2〜5範囲の整数、lは1〜5範囲の整数である。
(a)myo−又はscyllo−イノシトールの水酸基を保護して中間体を得る段階;
(b)段階(a)で得た中間体を2つ以上カップリングしてイノシトール重合体を得る段階;
(c)アシル化反応を行って段階(b)で得たイノシトール重合体に一つ以上のアミノ酸を導入する段階;及び
(d)段階(c)で得たイノシトール重合体のアミノ酸N−末端にグアニジニウム基を導入する段階を含む前記化学式(I)のイノシトール誘導体の製造方法を提供する。
(a)myo−又はscyllo−イノシトールの水酸基を保護する反応を行って中間体を得る段階;
(b)段階(a)で得た中間体を2つ以上カップリングしてイノシトール重合体を得る段階;
(c)段階(b)で得たイノシトール重合体のアシル化反応を行い一つ以上のアミノ酸を導入する段階;及び
(d)段階(c)で得たイノシトール重合体のN−末端にグアニジニウム基を導入する段階を含む方法で製造することができる。
myo−イノシトール(50g、278mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(150ml、1.2mol)及びp−トルエンスルホン酸(1g、5.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)に溶解してから100℃で21時間還流させた。この反応物を常温に冷やしてからトリエチルアミン(10ml)を加え、沈殿物を濾過した後、濾過液にトルエン(25ml)を加えて減圧蒸発させた。得られた残留物をピリジン(150ml)に溶解し、これに塩化ベンゾイル(200ml、1.74mol)を0℃で30分間シリンジで滴加した。その後、反応液を常温で2時間攪拌してから濾過し、沈殿物をピリジン、水、アセトン及びジエチルエーテルで順次洗滌して白色固体状の表題化合物(35.55g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.30、1.43、1.50、1.63(4s、3H)、3.73(dd、J=9.6Hz、11.1Hz、1H)、4.36(dd、J=9.6Hz、10.6Hz、1H)、4.41(dd、J=4.5Hz、9.6Hz、1H)、4.78(dd、J=4.5Hz、4.5Hz、1H)、5.42(dd、J=4.5Hz、10.6Hz、1H)、5.60(dd、J=9.6Hz、11.1Hz、1H)、7.45(m、5H)。
製造例1で得た(±)−1,4−ジ−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(35.5g、75.8mmol)及びNaOCH3(2.41g、45.48mmol)をCH3OH(500ml)に溶解し16時間還流させた。この反応物を常温に冷やしてから減圧蒸発させ、残留物にCH2Cl2(700ml)を加えてシリカベット(silica bed)に通して濾過し、濾過液を濃縮して白色固体状の表題化合物(18.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.38、1.46、1.48、1.54(4s、3H)、2.36(d、J=8.8Hz、1H)、2.45(d、J=2.9Hz、1H)、3.32(dd、J=9.4Hz、10.5Hz、1H)、3.83(dd、J=9.4Hz、9.4Hz、1H)、3.90(ddd、J=2.9Hz、6.4Hz、10.5Hz、1H)、4.02(ddd、J=4.8Hz、8.8Hz、9.4Hz、1H)、4.08(dd、J=4.8Hz、6.4Hz、1H)、4.48(dd、J=4.8Hz、4.8Hz、1H)。
製造例2で得た(±)−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(6g、23mmol)及びイミダゾール(5.2g、76mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)に溶解し、それに0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロライド(3.8g、25mmol)を添加して常温で14時間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、NaClとNaHCO3飽和水溶液で洗滌し、MgSO4で乾燥させてから減圧濃縮させた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:1)で精製して白色固体状の表題化合物(5.84g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):0.14(s、6H)、0.93(s、9H)、1.35、1.42、1.44、1.53(4s、3H)、2.87(brs、1H)、3.26(dd、J=9.4Hz、10.4Hz、1H)、3.87(dd、J=6.4Hz、10.4Hz、1H)、3.90(dd、J=9.4Hz、10.4Hz、1H)、3.97(dd、J=4.4Hz、4.6Hz、1H)、4.03(dd、J=4.4Hz、10.4Hz、1H)、4.29(dd、J=4.4Hz、4.4Hz、1H)。
製造例3で得た(±)−1−O−t−ブチルジメチルシリル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(5.76g、15mmol)をCH2Cl2(100ml)に溶解してから酸化銀(I)(10.7g、46mmol)、ベンジルブロマイド(5.47ml、46mmol)及びテトラブチルアンモニウム・ヨウ化物(0.55g、1.5mmol)を加えて常温で2時間攪拌させた。得られた溶液をセライトで濾過させ濾過液をCH2Cl2で洗滌した後減圧濃縮させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:40)で精製して白色固体状の表題化合物(4.91g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):0.12(s、6H)、0.90(s、9H)、1.31、1.35、1.40、1.41(4s、3H)、3.31(t、J=9.7Hz、1H)、3.65(dd、J=6.6Hz、10.4Hz、1H)、3.85(t、J=9.3Hz、1H)、3.98(dd、J=4.3Hz、10.1Hz、1H)、4.07(t、J=5.6Hz、1H)、4.27(t、J=5.6Hz、1H)、4.80(s、2H)、7.21−7.40(m、5H)
MS(FAB)m/z465.21(M++H)。
製造例4で得た(±)−4−O−ベンジル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−1−O−t−ブチルジメチルシリル−myo−イノシトール(4.6g、9.9mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、これにフッ化テトラブチルアンモニウムをTHFに溶解して作った1.0M溶液(29.7ml、29.7mmol)を加えて常温で7時間攪拌させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した後、NaCl飽和水溶液で洗滌し、有機層をMgSO4で乾燥させた後、減圧蒸発させ濃縮させてからヘキサンで再結晶して白色固体状の表題化合物(3.7g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.33、1.36、1.43、1.46(4s、3H)、2.40(d、J=8.4Hz、1H)、3.39(t、J=9.6Hz、1H)、3.65(dd、J=6.4Hz、10.4Hz、1H)、3.78(t、J=9.8Hz、1H)、3.94−4.02(m、1H)、4.18(t、J=5.6Hz、1H)、4.24(t、J=4.9Hz、1H)、4.80(s、2H)、7.22−7.40(m、5H)。
製造例2で得た(±)−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(5.59g、20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(90ml)に溶解してからNaH(0.96g、40mmol)及びp−メトキシベンジルクロライド(3.2ml、24mmol)を加えて常温で攪拌させた。10時間後反応が完結したら、0℃で水を加えて反応を中断させた。得られた溶液をCH2Cl2で抽出した後、NaHCO3飽和水溶液で洗滌し有機層をMgSO4で乾燥させてから減圧蒸発させて濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜1:1)で精製して白色固体状の表題化合物(2.2g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.32、1.44、1.46、1.52(4s、3H)、2.27(d、J=2.5Hz)、3.24(dd、J=10.1Hz、10.1Hz、1H)、3.75(dd、J=4.3Hz、10.1Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.83−3.92(m、2H)、4.01(dd、J=10.1Hz、10.1Hz、1H)、4.27(dd、J=4.3Hz、4.3Hz、1H)、4.71(dd、J=12.1Hz、1H)、4.82(d、J=12.1Hz、1H)、6.86(d、J=8.6Hz、2H)、7.32(d、J=8.6Hz、2H)。
4−アミノブタン酸(1g、9.7mmol)をtert−ブチルアルコール(15ml)に溶解してから5N NaOH(1.93ml、9.7mmol)を加えて常温で10分間攪拌させた。これにtert−ブチルアルコール(17ml)に溶解したジ−tert−ブチル−ジカーボネート(di−tert−butyl−dicarbonate)(2.33g、10.7mmol)を加えて常温で24時間攪拌させた。これに水(12ml)を加え減圧濃縮させた後0℃に冷却させ、反応溶液のpHが2になるまで2N H2SO4を滴加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して蒸留水(H2O)で洗滌した後有機層をMgSO4で乾燥させ、これを減圧濃縮させて白色固体状の表題化合物(2.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.45(s、9H)、3.19(m、2H)、4.70(brs、1H)。
6−アミノカプロン酸(6−aminocaproic acid)(10g、76mmol)をtert−ブチルアルコール(100ml)に溶解してから5N NaOH(15ml、76mmol)を加えて常温で10分間攪拌させた。前記反応液にtert−ブチルアルコール(100ml)に溶解したジ−tert−ブチル−ジカーボネート(18.3g、83mmol)を加えた後、常温で24時間攪拌させた。これに蒸留水(100ml)を加えた後、減圧蒸発させ濃縮させてから0℃に冷却させ溶液のpHが2になるまで2N H2SO4を滴加した。引き続き、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し蒸留水で洗滌した後有機層をMgSO4で乾燥させてから減圧蒸発させ濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン:酢酸=20:10:0.3)で精製して白色固体状の前記表題化合物(17.9g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.30(m、2H)、1.40(s、9H)、1.50(m、2H)、2.28(t、J=7.4Hz、2H)、3.01(m、2H)。
8−アミノカプリン酸(8−aminocaprylic acid)(970.3mg、6.1mmol)をtert−ブチルアルコール(14.7ml)に溶解してから5N NaOH(1.44ml、6.1mmol)を加え常温で10分間攪拌させた。前記反応液にtert−ブチルアルコール(10ml)に溶解したジ−tert−ブチル−ジカーボネート(1.46g、6.7mmol)を加えて常温で24時間攪拌させた。これに蒸留水(10ml)を加えた後減圧蒸発・濃縮させてから0℃に冷却させ溶液のpHが2になるまで2N H2SO4を滴加した。引き続き、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し蒸留水で洗滌した後有機層をMgSO4で乾燥させてから減圧揮発して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン:酢酸=20:10:0.3)で精製して白色固体状の前記表題化合物(1.78g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.30(m、6H)、1.45(s、9H)、1.46(m、2H)、1.63(m、2H)、2.34(t、J=7.4Hz、2H)、3.10(m、2H)。
グアニジン塩酸塩(guanidine hydrochloride)(4g、42mmol)及び4N NaOH(42ml、0.1mol)を1,4−ジオキサン(80ml)に溶解し0℃に冷却させた。これにジ−tert−ブチル−ジカーボネート(20g、92.1mol)を加えた後、常温に加熱し18時間攪拌させた。元の反応物容積の1/3になるよう減圧蒸発させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を10%クエン酸、蒸留水及びNaCl飽和水溶液順に洗滌しMgSO4で乾燥させた後、減圧蒸発させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して前記表題化合物(6.47g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.39(s、18H)、8.47(brs、2H)、10.42(brs、1H)。
製造例10で得たN,N−ビス−Boc−グアニジン(6.05g、23mmol)をCH2Cl2(40ml)に溶解してからトリエチルアミン(4.8ml、34.5mmol)を滴加し、−78℃でトリフリックアンハイドライド(triflic anhydride)(3.9ml、25.3mmol)を注射器で滴加した。得られた溶液を4時間常温に加熱した後、常温で3時間攪拌させた。反応生成物を2N NaSO4及び蒸留水で洗滌し有機層をNa2SO4で乾燥させた後減圧蒸発・濃縮させてカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製した。これをヘキサンで再結晶して白色固体状の前記表題化合物(7.09g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.45(s、18H)、11.45(brs、2H)。
myo−イノシトール(50g、278mmol)、オルトギ酸トリメチル(trimethyl orthoformate)(63ml、570mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)に溶解してから120℃で7時間攪拌した。得られた溶液を50℃で2時間減圧蒸留した後、ピリジン(100ml)を加え0℃で塩化ベンゾイル(35ml、299mmol)を滴加した。得られた溶液を常温で一日攪拌した後、蒸留水(10ml)を加え30分間攪拌してから反応液を酢酸エチルで希釈しNaHSO4、NaHCO3及びNaCl飽和水溶液で洗滌した。引き続き、有機層をMgSO4で乾燥してから濾過し濾過液を濃縮した後、酢酸エチルで再結晶して白色固体状の前記表題化合物(35.5g)を得た。
1H−NMR(acetone−d6、with drops of D2O):δ4.26(m、1H)、4.37(m、2H)、4.50(t、J=3.8Hz、2H)、5.52(d、J=1.3Hz、1H)、5.57(app q,J=1.9Hz、1H)、7.50−8.11(m、5H)。
製造例12で得た2−O−ベンゾイル−myo−イノシトールオルトギ酸塩(10g、34mmol)をCH3OH(200ml)に溶解しp−トルエンスルホン酸(646mg、3.4mmol)を加えてから、60℃で3時間攪拌した。その後、反応液の温度を常温に下げ一日放置し結晶化した後、生成された固体を濾過しCH3OH及び酢酸エチルで洗滌して白色固体状の前記表題化合物(8g)を得た。
1H−NMR(CD3OD−DMSO−d6):δ3.30(t、J=8.9Hz、1H)、3.66(dd、J=2.6、9.7Hz、2H)、3.73(dd、J=8.9Hz、9.7Hz、2H)、5.69(t、J=2.6Hz、1H)、7.51−8.09(m、5H)。
製造例13で得た2−O−ベンゾイル−myo−イノシトール(5.0g、17.6mmol)及び2−メトキシプロペン(10.1ml、105.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し0℃でp−トルエンスルホン酸(335mg、1.76mmol)を少しずつ分けて加えた。常温で20時間攪拌した後、反応液をNaHCO3飽和水溶液(200ml)に注ぎ入れて酢酸エチル(400ml)で抽出した後、抽出した有機層をNaCl飽和水溶液(400ml)で洗滌した。引き続き有機層を乾燥(MgSO4)・濃縮してカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜1:1)及び分別結晶(酢酸エチル及びn−ヘキサン)を行い白色固体状の前記表題化合物(2g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.40、1.48(2s、12H)、2.97(d、J=1.5Hz、1H)、3.83(dd、J=2.1Hz、8.4Hz、2H)、4.09−4.15(m、3H)、6.06(t、J=2.1Hz、1H)、7.47−8.09(m、5H)
MS(FAB)m/z=387(M++Na)、365(M++H)。
myo−イノシトール(50g、277mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(85ml、691mmol)及びp−トルエンスルホン酸(500mg、2.6mmol)をメチルスルホキシド(methyl sulfoxide)(160ml)に溶解してから90〜100℃で1時間攪拌させた。反応溶液を20℃に冷却させた後、エチルアルコール(200ml)及びエーテル(1L)を加えて2時間攪拌させてからトリエチルアミン(10ml)を加えて4時間攪拌させた。反応生成物を濾過した後、CH3OH/エーテル(1:5、240ml)で洗滌し、エチルアルコールで再結晶して白色固体状の前記表題化合物(51g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32、1.47(2s、6H)、3.09(app.t、J=9.1Hz、1H)、3.53(dd、J=9Hz、9.3Hz、2H)、3.90(app.t、J=8.7Hz、1H)、4.34(app.t、J=9.3Hz、1H)。
製造例15で得た(±)−2,3−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(20g、90.8mmol)及びNaH(47.5g、1090mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(600ml)に溶解してから0℃でベンジルブロマイド(108.02ml、908mmol)を入れて2時間攪拌した後、室温に上げさらに20時間攪拌させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出しNaHCO3とNaCl飽和水溶液で洗滌した後、MgSO4で乾燥させ、これを減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製してシロップ状の前記表題化合物(45g)を得た。
製造例16で得た(±)−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−2,3−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(42g、72.38mmol)を80%酢酸水溶液(290ml)に溶解し、100℃で3時間攪拌した。反応生成物を減圧蒸発・濃縮させた後、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)溶液で再結晶し、精製された白色固体状の前記表題化合物(36.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.40(d、4.5Hz、1H)、2.45(s、1H)、3.44−3.51(m、3H)、3.85(app.t、J=9.5Hz、1H)、4.0(app.t、J=9.5Hz、1H)、4.21(brs、1H)、4.7−4.97(m、8H)、7.25−7.40(m、20H)。
製造例17で得た(±)−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトール(30g、55.53mmol)、トリフェニルホスフィン(triphenyl
phosphine)(17.5g、66.63mmol)、安息香酸(8.1g、66.63mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(diethyl azodicarboxylate)(10.5ml、66.63mmol)をトルエン(300ml)に溶解して80〜85℃で4時間攪拌させた。生成された溶液を濾過した後、濾過液を減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製して固体状の前記表題化合物(30.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.45(s、1H)、3.55−3.77(m、5H)、4.7−5.0(m、8H)、5.39(app.t、J=9.8Hz、1H)、7.10−8.05(m、25H)。
製造例18で得た(±)−1−O−ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−scyllo−イノシトール(8g、12.4mmol)および20%Pd(OH)2/C(4.3g)をCH2Cl2/CH3OH(1:2、210ml)混合溶液に加えてH2(50psi)下で24時間混合させた。得られた溶液を濾過し減圧蒸発させた後、CH3OHに再結晶して固体状の前記表題化合物(3.6g)を得た。
1H−NMR(CD3OD):δ3.30−3.40(m、3H)、3.55(app.t、J=9.2Hz、2H)、5.1(t、J=9.7Hz、1H)、7.45−8.1(m、5H)。
製造例19で得た1−O−ベンゾイル−scyllo−イノシトール(6g、21.11mmol)及びp−トルエンスルホン酸(400mg、2.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、これに室温で2−メトキシプロペン(10ml、105.6mmol)をゆっくり30分間滴加した。得られた溶液を2時間攪拌させた後、2−メトキシプロペン(10ml、105.6mmol)を滴加し、8時間後にNaHCO3飽和水溶液を入れ攪拌させ、これを酢酸エチルで抽出してMgSO4で乾燥させた後減圧蒸発させた。反応生成物を再結晶(酢酸エチル:核酸2:1)して立体異性体を互いに分離させてからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して前記表題化合物(2.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.44、1.48(6H)、2.46(d、J=2.8Hz、1H)、3.76(app.t、J=9.4Hz、2H)、3.88(app.t、J=9.4Hz、2H)、4.13(dt、J=2.8Hz、8.8Hz)、5.7(t、J=9.3Hz、1H)、7.27−8.1(m、5H)。
製造例6で得た1−O−p−メトキシベンジル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(2.2g、5.8mmol)をトルエン(40ml)に溶解してからCaH2(0.59g、13.3mmol)およびカルボニルジイミダゾール(carbonyldiimidazole)(2.35g、15.4mmol)を加えて11時間攪拌させた。生成された溶液を濾過した後濾過液を減圧蒸発・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して白色固体状の前記表題化合物(2.6g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.35、1.46、1.45、1.63(4s、3H)、3.49(dd、J=9.3Hz、11.4Hz、1H)、3.80(s、3H)、3.84(d、J=4.2Hz、1H)、4.17(dd、J=2.4Hz、5.4Hz、1H)、4.21(d、J=9.6Hz、1H)、4.32(dd、J=4.5Hz、1H)、4.74(d、J=12.0Hz、1H)、4.86(d、J=12.0Hz、1H)、5.35(dd、J=6.9Hz、11.1Hz、1H)、6.89(d、J=8.7Hz、2H)、7.05(dd、J=0.6Hz、1.5Hz、1H)、7.35(d、J=8.7Hz、2H)、7.42(dd、J=1.5Hz、1H)、8.12(s、1H)
MS(FAB)m/z497(M++Na)。
製造例14で得た2−O−ベンゾイル−1,6:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−myo−イノシトール(1g、2.74mmol)、Ag2O(1.27g、5.49mmol)、p−メトキシベンジルクロライド(744μl、5.49mmol)、分子体(molecular sieve)4Å(粉末、1g)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(tetrabutylammonium iodide)(101mg、274μmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解して常温で30時間攪拌した。反応生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製して結晶化(酢酸エチル及びn−ヘキサン)し、白色固体状の前記表題化合物(837mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.35、1.44(2s、12H)、3.77(dd、J=9.5Hz、2.0Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.87(t、J=9.1Hz、1H)、4.15(t、J=9.3Hz、1H)、4.80(s、2H)、6.0(t、J=1.9Hz、1H)、6.87(d、J=8.8Hz、2H)、7.35−7.57(m、5H)、8.0(d、J=8.3Hz、2H)
MS(FAB)m/z=507(M++Na)、485(M++H)。
製造例22で得た2−O−ベンゾイル−1,6:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−5−O−p−メトキシベンジル−myo−イノシトール(700mg、1.45mmol)をCH3OH(15ml)に溶解してからNaOCH3(66μl、25%inCH3OH,0.29mmol)を加えて2時間加熱還流した。反応生成物の温度を常温に下げて一日間放置し結晶化した後、生成された固体を濾過してCH3OH及び酢酸エチルで洗滌して白色固体状の前記表題化合物(484mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.48、1.50(2s、12H)、2.22(brs、1H)、3.59(dd、J=9.4Hz、2.1Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.82(t、J=9.4Hz、1H)、4.12(t、J=9.3Hz、2H)、4.58(broadd、J=1.9Hz、1H)、4.80(s、2H)、6.89(d、J=8.6Hz、2H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)
MS(FAB)m/z=403(M++Na)。
製造例23で得た1,6:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−5−O−p−メトキシベンジル−myo−イノシトール(280mg、0.736mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した後、0℃でNaH(70mg、ミネラルオイル中55%、1.47mmol)を加え、常温で30分間攪拌した。これにベンジルブロマイド(256mg、1.47mmol)を加え、常温で1時間攪拌し、これにNaHCO3飽和水溶液(50ml)を加えて反応を終結し、酢酸エチル(300ml)で希釈した。これをNaHCO3(50ml)とNaCl(50ml)飽和水溶液で洗滌した後有機層を乾燥(Na2SO4)・濃縮してカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製して白色固体状の前記表題化合物(320mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.47、1.48(2s、12H)、3.62(dd、J=9.5Hz、2.0Hz、2H)、3.80(t、J=9.2Hz、1H)、3.82(s、3H)、4.20(t、J=9.3Hz、2H)、4.37(t、J=2.0Hz、1H)、4.80、4.85(2s、4H)、6.90(dm、J=6.7Hz、2H)、7.27−7.39(m、8H)
MS(FAB)m/z=493(M++Na)。
製造例24で得た2−O−ベンジル−1,6:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−5−O−p−メトキシベンジル−myo−イノシトール(283mg、0.60mmol)をCH2Cl2に溶解してから常温でMn(OAc)3(449mg、1.8mmol)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(147mg、0.65mmol)を加え12時間攪拌した。得られた反応液にNaHCO3飽和水溶液(30ml)をゆっくり加え、酢酸エチル(50ml)で希釈した後有機層を蒸留水(30ml×2回)及び飽和NaCl水溶液で洗滌した。洗滌した有機層は乾燥(Na2SO4)後濃縮して酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜1:1の混合溶液で精製し、白色固体状の前記表題化合物(176mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.48、1.49(2s、12H)、2.44(brs、1H)、3.64(dd、J=9.1Hz、1.9Hz、2H)、4.02(m、1H)、4.13(t、J=9.4Hz、2H)、4.40(t、J=2.0Hz、1H)、4.85(s、2H)、6.90(dm、J=6.7Hz、2H)、7.27−7.40(m、5H)
MS(FAB)m/z=373(M++Na)。
製造例23で得た1,6:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−5−O−p−メトキシベンジル−myo−イノシトール(150mg、0.39mmol)をトルエン(3ml)に溶解し常温でCaH2(41mg、0.9mmol)を加えて20分間攪拌した。これにカルボニルジイミダゾール(170mg、0.98mmol)を加えて36時間攪拌し、反応生成物を濾過した濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体状の前記表題化合物(184mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.41、1.49(2s、12H,2CMe2)、3.80(dd、J=9.5、2.3Hz、2H,H−1&H−3)、3.83(s、3H,OCH3)、3.90(t、J=Hz、9.0Hz、1H,H−5)、4.05(t、J=9.3Hz、2H,H−4&H−6)、4.82(s、2H,PhCH2)、5.92(t、J=2.2Hz、1H,H−2)、6.91(dt、J=8.7、2.9Hz、2H,Ph)、7.13(dd、J=1.54、0.7Hz、1H,imidazole)、7.38(dt、J=8.65、2.7Hz、2H,Ph)7.44(t、J=1.4Hz、1H,imidazole)、8.17(s、1H,imidazole)
MS(FAB)m/z=475(M++1)。
製造例20で得た1−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(200mg、0.549mmol)、酸化銀(silver(I)oxide)(381mg、1.64mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(40mg、0.109mmol)をCH2Cl2に溶解してから室温でベンジルブロマイド(0.19ml、1.64mmol)を滴加した。2時間後、反応液をセライトで濾過した後、CH2Cl2で数回洗滌した。洗滌した濾過液をNaHCO3とNaCl飽和水溶液で洗滌した後有機層をMgSO4で乾燥させて減圧蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製して白色固体状の前記表題化合物(200mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.44、1.46(s、6H)、3.81−3.9(m、5H)、4.86(s、2H)、5.58(app.t、J=9.3Hz、1H)、7.25−7.56(m、7H)、8.06(d、J=8.7Hz、2H)
MS(FAB)m/z478(M++Na)。
製造例27で得た1−O−ベンゾイル−4−O−ベンジル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(200mg、0.44mmol)をCH3OH(15ml)に溶解してからNaOCH3(0.04ml、0.17mmol、25% w/v in CH3OH)を滴加して3時間還流させた。得られた溶液を室温でシリカゲルを通じて濾過させてから、濾過液を濃縮し5%酢酸エチルで洗滌してメチルベンゾエイトを取り除くことにより白色固体状の前記表題化合物(150mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.46(s、12H)、2.41(d、J=2.7Hz、1H)、3.63(t、J=9.1Hz、4H)、3.71(t、J=9Hz、4H)、3.87(t、J=8.9Hz、1H)、4.1(app.t、J=9.1Hz、1H)、4.83(s、2H)、26−7.39(m、5H)
MS(FAB)m/z373(M++Na)。
製造例20で得た1−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(300mg、0.85mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解してから0℃でNaH(57.8mg、1.44mmol)を加え、p−メトキシベンジルクロライド(p−methoxybenzyl chloride)(0.12ml、0.93mmol)をゆっくり滴加した。これにテトラブチルアンモニウムヨージドを触媒量だけ滴加し、室温で4時間攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで抽出してNaHCO3とNaCl飽和水溶液で洗滌した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させて減圧蒸発させた後、CH3OH(15ml)及びNaOCH3(0.05ml、0.057mmol、25% w/v in CH3OH)を加えて3時間還流させた。反応生成物を室温に冷却させシリカゲルを通じて濾過した後、濾過液を減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して前記表題化合物(210mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.47(s、12H)、2.41(brs、1H)、3.59−3.63(m、5H)、3.65(s、3H)、3.80(app.t、J=9.1Hz、1H)、4.76(s、2H)、6.87(d、J=9Hz、2H)、7.33(d、J=9.1Hz、2H)
MS(FAB)m/z403(M++Na)。
製造例28で得た1−O−ベンジル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(70mg、0.19mmol)をトルエン(6ml)に溶解し常温でCaH2(21mg、0.49mmol)を加え、20分間攪拌した。これにカルボニルジイミダゾール(81mg、0.49mmol)を加えて18時間攪拌し、反応生成物を濾過し、得られた濾過液を濃縮した後カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して白色固体状の前記表題化合物(87mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.45、1.47(2s、12H,2CMe2)、3.80−3.87(m、5H)、4.85(s、2H,PhCH2)、5.45(app.t、J=1.9Hz、1H,H−1)、7.07(s、1H)、7.29−7.42(m、6H)、8.16(s、1H)
MS(FAB)m/z=445(M++1)、467(M++1)。
製造例20で得た1−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(500mg、1.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解してから0℃でNaH(9.8mg、2.47mmol)を加え、10分後アリールブロマイド(0.18ml、2.05mmol)を加えて室温で20時間攪拌させた。得られた反応液を酢酸エチルで抽出してNaCl飽和水溶液で洗滌し、これをMgSO4で乾燥させてから減圧揮発し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製して4−O−アリール−1−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(450mg)を得た。得られた4−O−アリール−1−O−ベンゾイル−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(400mg、0.989mmol)をCH3OH(12ml)に溶解してからNaOCH3(0.09ml、0.395mmol、25% w/v in CH3OH)を滴加して3時間還流させた。反応生成物を室温に冷却させシリカゲルを通じて濾過した後、濾過液を濃縮した後5%酢酸エチルで洗滌してメチルベンゾエイト(methylbenzoate)を取り除くことにより白色固体状の前記表題化合物(290mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.46(s、12H)、2.46(d、J=2.7Hz、1H)、3.57−3.68(m、4H)、3.83(t、J=8.1Hz、1H)、4.05(t、J=6.9Hz、1H)、4.28(d、J=5.7Hz、2H)、5.21(d、J=10.2Hz、1H)、5.33(dd、J=18.1Hz、1.5Hz1H)、5.95(m、1H)
MS(FAB)m/z301(M++1)、323(M++Na)。
製造例31で得た4−O−アリール−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(250mg、0.832mmol)及びNaHCO3(139mg、1.66mmol)をCH2Cl2/CH3OHの混合溶液(6:1、50ml)に溶解し、−78℃で反応溶液の色が青になるまでO3を滴加した。再び溶液の青色が消えてしまうまでN2を滴加した後、トリフェニルホスフィン(327mg、12.49mmol)を滴加した。ヒドロペルオキシドの還元反応が終結すると、カラムクロマトグラフィーで精製して4−O−エタナール−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(235mg)を得た。これ(150mg、0.496mmol)をジクロロエタン(15ml)に溶解し0〜5℃でジベンジルアミン(dibenzylamine)(0.04ml、0.744mmol)を加える。10分後、これにソジウムトリアセトキシボロハイドライド(sodium triacetoxyborohydride)(265mg、1.24mmol)を加えて0〜5℃で1時間攪拌させた後、室温で12時間攪拌した。反応生成物をCH2Cl2(60ml)で抽出した後、1N NaOH(30ml)溶液で洗滌し、蒸留水で5回洗滌した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させた後、減圧蒸発・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=7:3)で精製して白色固体状の前記表題化合物(180mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.44(s、12H)、2.70(brs、1H)、2.74(t、J=6Hz、2H)、3.54−3.59(m、4H)、3.64(s、4H)、3.74(t、J=6.2Hz、1H)、3.87(t、J=6.2Hz、2H)、4.0(t、J=6.3Hz、1H)、7.19−7.39(m、10H)
MS(FAB)m/z484(M++1)、506(M++Na)。
製造例32で得た4−O−(2−N,N−ジベンジルアミノエチル)−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(125mg、0.258mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解してから0℃でNaH(20mg、0.51mmol)を滴加した。反応液を0℃で20分間攪拌させた後、エチルブロモアセテート(ethyl bromoacetate)(0.05ml、0.51mmol)を滴加して常温で10時間攪拌させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出しNaCl飽和水溶液及び蒸留水で洗滌した後MgSO4で乾燥させ、これを減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製して前記表題化合物(110mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.41(s、12H)、2.72(t、J=6Hz、2H)、3.58(t、J=6.3Hz、2H)、3.63−3.89(m、13H)、4.36(s、2H)、7.12−7.40(m、10H)
MS(FAB)m/z556(M++1)、579(M++Na)。
製造例33で得た4−O−(2−N,N−ジベンジルアミノエチル)−1−O−(メチルオキシカルボニルメチル)−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(20mg、0.035mmol)をCH2Cl2−メタノール混合溶媒(1:2、12ml)に溶解し、これに水酸化パラジウム(palladium hydroxide)(20% on carbon、9.7mg)を加え、40psiの水素大気下で1時間攪拌した。反応生成物をセライトを通じて濾し、濾過液を減圧蒸発・濃縮した後、メタノール溶媒下で再結晶して白色固体状の前記表題化合物(14mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD):δ1.41(s、12H)、3.10(t、J=5.9Hz、2H)、3.27(dd、J=6.5、1.8Hz、2H)、3.69−3.90(m、11H)、4.28(s、2H)
MS (FAB) m/z 376 (M++1)。
製造例33で得た4−O−(2−N,N−ジベンジルアミノエチル)−1−O−(メチルオキシカルボニルメチル)−2,3:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−scyllo−イノシトール(20mg、0.035mmol)をメタノール(3ml)に溶解しNaOHペレット(4.3mg、0.107mmol)を加えて常温で10時間攪拌した。反応生成物を減圧蒸発させ濃縮した後蒸留水(5ml)を加え、得られた水層をジエチルエーテル(2mlずつ2回)で洗滌した。これに5%AcOH水溶液を加えてpHが6.5になるようにした後、CH2Cl2(4x4ml)で抽出し有機層を集め乾燥(Na2SO4)・減圧蒸発させて白色固体状の前記表題化合物(13mg)を得た。
1−1)myo−イノシトール二量体化合物の製造
製造例21で得た化合物(1.62g、3.4mmol)をトルエン(21ml)に溶解してから製造例5で得た化合物(1.8g、5mmol)及び1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1,8−diazobicyclo[5.4.0]undec−7−ene)(0.05ml、0.34mmol)を加え、常温で18時間攪拌させた。この反応生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥してから減圧蒸発させて濃縮させ、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いて再結晶して白色固体状のカップリングされた二量体形の化合物(2.23g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.10−1.72(m、24H)、3.35&3.36(dd、J=9.3Hz、11.0&9.5Hz、11.1Hz、2H)、3.49(t、J=9.3&10.8Hz、2H)、3.73(dd&t、J=2.6Hz、5.8&1.4Hz、2H)、4.00−4.15(m、6H)、4.12(dd、J=5.9Hz、9.1&2.6Hz、5.9Hz、4H)、4.69(t、J=2.5&4.4Hz、4H)、4.82(s、8H)、4.95&4.96(dd、J=4.1Hz、10.5&4.1Hz、10.5Hz、2H)、5.04&5.05(dd、J=6.9Hz、11.1&7.0Hz、11.0Hz、2H)、6.89(d、J=8.7Hz、4H)、7.24−7.42(m、14H)
IR(KBr):1748cm−1(CO)
MS(FAB)m/z779.82(M++Na)。
段階1−1)で得たmyo−イノシトール二量体化合物(2.21g)をCH2Cl2(25ml)に溶解し、これにCH3OH(24.3ml)及びp−トルエンスルホン酸(286.1mg、1.46mmol)を加え、常温で14時間攪拌させた。この反応生成物を濾過して白色固体状のアセトニド保護基が除去されたmyo−イノシトール二量体化合物(1.45g)を得た。
1H−NMR(DMSO):3.11−3.24(m、4H)、3.35−3.48(m、5H)、3.49(dd、J=9.6Hz、21.2Hz、4H)、3.74(s、3H)、3.90−3.97(m、3H)、4.25−4.33(m、2H)、4.53(dd、J=1.8Hz、24.9Hz、4H)、4.70−4.74(m、12H)、4.77−4.81(m、2H)、6.89(d、J=8.6Hz、2H)、7.21−7.35(m、5H)、7.43(d、J=7.1Hz、2H)
MS(FAB)m/z619(M++Na)。
段階1−2)で得た化合物(200mg、0.34mmol)、製造例8で得た化合物(1.55g、6.7mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(62.3mg、0.51mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、これに1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−エチルカルボジイミド塩酸(1−[3−(dimethyl amino)propyl]−ethylcarboiimide hydrochloride)(1.3g、6.7mmol)を加え常温で1日間攪拌した。この反応生成物をCH2Cl2で抽出した後、NaHCO3 飽和水溶液及び蒸留水で数回洗滌した。得られた有機層を分離してNa2SO4で乾燥し、濃縮して、骨格構造に8個のアミノ酸が導入された茶色固体状の目的化合物(776.6mg)を得た。
MS(FAB)m/z2324.6(M++Na)。
段階1−3)で得た化合物(705.1mg、0.31mmol)をCH2Cl2/H2O(18:1)(5ml)に溶解し、0℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2,3−dichloro−5,6−dicyano−1,4−benzoquinone)(139.0mg、0.61mmol)を添加して常温で2日間攪拌させた。これにNaHCO3飽和水溶液を加えて反応を中断させ、蒸留水で洗滌した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮してp−メトキシベンジル保護基が除去された茶色固体状の目的化合物(373.9mg)を得た。
MS(FAB)m/z2204.8(M++Na)。
段階1−4)で得た化合物(284.1mg、0.13mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(47.6mg、0.38mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、これに5−ジメチルアミノ−1−ナフタレンスルホニルクロライド(5−dimethylamino−1−naphthalenesulfonyl chloride;70.2mg、0.26mmol)を加えて常温で2日間攪拌した。これにNH4Cl飽和水溶液(8.3ml)を加えて中和させてから酢酸エチルで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗滌した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥させた後、減圧蒸発で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して蛍光物質が導入された黄色固体状の目的化合物(261.7mg)を得た。
MS(FAB)m/z2438.1(M++Na)。
段階1−5)で得た化合物(202.3mg、0.08mmol)をHClガスで飽和させた酢酸エチル(8ml)に溶解して常温で45分間攪拌した。この反応生成物を減圧蒸発させてアミノ酸末端のt−Boc保護基が除去された黄色固体状の目的化合物(180.4mg)を得た。
MS(MALDI−TOF)m/z1636.2(M++Na)。
段階1−6)で得た化合物(141.6mg、0.07mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.8ml)に溶解してからこれにトリエチルアミン(0.4ml、3mmol)及び製造例11で得たN,N−ジ−Boc−N’−トリフロロメタンスルホニルグアニジン(1.2g、3mmol)を加えて常温で2日間攪拌した。これに過量の酢酸エチルを加えて2N NaHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl水溶液で洗滌した後、有機層をNa2SO4で乾燥してから減圧蒸発で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製してグアニジニウム基が8つ導入された黄色固体状の目的化合物(93.1mg)を得た。
段階1−7)で得た化合物(38mg、0.01mmol)をトリフロロ酢酸/CH2Cl2(1:1)(2ml)に溶解して常温で5時間攪拌した。得られた反応生成物を減圧蒸発によって濃縮し、残留物に蒸留水及び酢酸エチルを加えた後、水層を分離して減圧蒸発することによってグアニジニウム基末端のt−Boc保護基が除去された黄色固体状の目的化合物(27mg)を得た。
MS(MALDI−TOF)m/z1973.1(M++Na)。
段階1−8)で得た化合物(10mg、3.5μmol)をメタノール(1ml)に溶解し、これに水酸化パラジウム(palladiumhydroxide)(20% on carbon、20mg)を加えて水素1気圧下で4時間攪拌した。得られた反応生成物をセライト(celite)に通して濾過し、濾液を減圧蒸発してベンジル保護基が取り除かれた黄色固体状の目的化合物(7mg)を得た。
前記実施例1の段階1−3)で用いた6−Boc−アミノヘキサン酸の代わりに製造例7及び製造例9で得た4−Boc−アミノブタン酸及び8−Boc−アミノオクタン酸を用いてそれぞれn=3及びn=7である化学式(II)の化合物を製造した。
3−1)製造例25で得た化合物(42mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、これに0℃でNaH(6mg、0.25mmol)を加えて常温で25分間攪拌した。この反応生成物の温度を0℃に下げた後、製造例26で得た化合物(48mg、0.10mmol)を加えて常温で2時間攪拌した。これを酢酸エチル(30ml)で希釈した後、NaHCO3飽和水溶液(30ml)と食塩水(brine)で洗滌し、得られた有機層を乾燥(Na2SO4)し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し再結晶してカップリングされた二量体形態の化合物(29mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.45、1.46(2s、24H,4CMe2)、3.68(appdt、J=9.5、2.1Hz、4H,H−1、H−1’、H−3、H3’)、3.82(s、3H,OCH3)、3.82(t、J=9.1、1H,H−5’)、4.10(t、J=9.3Hz、2H,H−4’&H−6’)、4.23(t、J=9.6Hz、2H,H−4&H−6)、4.39(t、J=1.8Hz、1H)、4.79、4.85(2s、4H,2PhCH2)、5.17(t、J=9.6Hz、H−5)、5.58(t、J=2.0Hz、H−2’)、6.89(dd、J=6.7、1.9Hz、2H,Ph)、7.28−7.40(m、8H,Ph)
MS(FAB)m/z=779(M++Na)。
4−1)製造例29で得た化合物(43mg、0.11mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、これに0℃でNaH(1.2mg、0.05mmol)を加えて常温で25分間攪拌した。この反応生成物を製造例30で得た化合物(50mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に0℃で加えて0〜5℃で1時間30分間攪拌し、これをCH2Cl2 (25ml)で希釈した後、NH4CO3飽和水溶液(30ml)で洗滌した。得られた有機層を乾燥(MgSO4)・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製してカップリングされた二量体形態の化合物(41mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.43、1.47(2s、24H,4CMe2)、3.66−3.88(m、13H)、4.47(s、2H)、4.83(s、2H)、5.12(t、J=9.3Hz、2H,H−6、H−6’)、6.88(d、J=8.7Hz、2H)、7.27−7.42(m、7H)
MS(FAB)m/z=757(M++1)、780(M++Na)。
5−1)製造例34で得た化合物(8.3mg、0.022mmol)と製造例35で得た化合物(12mg、0.022mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解し、これに常温でトリエチルアミン(3μl、0.035mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1−hydroxybenzotriazole hydrate、HOBT);(3.2mg、0.024mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−エチルカルボイミド塩酸(1−[3−(dimethylamino)propyl]−ethylcarbodiimide hydrochloride);(4.6mg、0.024mmol)を順に加えて22時間攪拌した。得られた反応生成物を酢酸エチル(15ml)で希釈した後、有機層をNH4Cl水溶液(5ml)、NaHCO3飽和水溶液(10ml×2)、蒸留水(5ml×3)で洗滌し、乾燥(Na2SO4)してから減圧蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製して白色固体状のカップリングされた二量体化合物(14mg)を得た。
前記実施例で製造された、ダンシル(dansyl)蛍光物質が付着された化合物の細胞膜透過性を次のように測定し、既存の生体膜透過性が優れていると知られたアルギニン9量体(dansyl−Arg9,d−Arg9)、及び対照群としての実施例1の段階1−6)で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体と比較した。
前記実施例で製造されたダンシル(dansyl)蛍光物質が付着された化合物の核膜透過性を次のように測定し、既存の生体膜透過性が優れていると知られたアルギニン9量体(dansyl−Arg9、d−Arg9)及び対照群としての実施例1の段階1−6)で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体と比較した。
Claims (12)
- 下記化学式(I)のイノシトール誘導体:
R1 は
R2及びR3はそれぞれ独立的にH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−(CH2)mNHR’、−(CH2)lCO2R’’、−COR’’’又は−SO2R’’’’であり(ここで、R’、R’’、R’’’及びR’’’’はそれぞれアルキル、mは2〜5範囲の整数、lは1〜5範囲の整数);
pは0〜2の範囲の整数であり;
X及びX’はそれぞれ独立的に−O−CO−O−、−O−CO−NH−(CH2)m−O−、−O−CO−(CH2)l−O−又は−O−(CH2)l−CO−NH−(CH2)m−O−であり、ここで、mは2〜5範囲の整数、lは1〜5範囲の整数である。 - 前記pが0又は1であることを特徴とする請求項1に記載のイノシトール誘導体。
- 前記nが3〜8範囲の整数であることを特徴とする請求項1に記載のイノシトール誘導体。
- 前記薬物又は診断試薬が100〜1500g/mol範囲の分子量を有する有機化合物であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 前記薬物又は診断試薬がペプチド及び核酸から選択された重合体化合物であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 化学式(I)のイノシトール誘導体が前記薬物又は診断試薬と共有結合を通じて結合体(conjugate)を形成することを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 化学式(I)のイノシトール誘導体が前記薬物又は診断試薬とイオン結合を通じてイオン結合体(ion complex)を形成することを特徴とする請求項8に記載の組成物。
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