JP4602991B2 - イノシトール系分子輸送体及びその製造方法 - Google Patents

イノシトール系分子輸送体及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4602991B2
JP4602991B2 JP2006546800A JP2006546800A JP4602991B2 JP 4602991 B2 JP4602991 B2 JP 4602991B2 JP 2006546800 A JP2006546800 A JP 2006546800A JP 2006546800 A JP2006546800 A JP 2006546800A JP 4602991 B2 JP4602991 B2 JP 4602991B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inositol
mmol
compound
added
production example
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006546800A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007523889A (ja
Inventor
チュン、スン−ケ
ジョン、オク−ユン
マイティ、カウスタブー・クマル
ユ、ソク−ホ
Original Assignee
ポステック・ファウンデーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ポステック・ファウンデーション filed Critical ポステック・ファウンデーション
Publication of JP2007523889A publication Critical patent/JP2007523889A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4602991B2 publication Critical patent/JP4602991B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D85/00—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials
    • B65D85/30—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for articles particularly sensitive to damage by shock or pressure
    • B65D85/42—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for articles particularly sensitive to damage by shock or pressure for ampoules; for lamp bulbs; for electronic valves or tubes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
    • G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
    • G02F1/01—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour 
    • G02F1/13—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour  based on liquid crystals, e.g. single liquid crystal display cells
    • G02F1/133—Constructional arrangements; Operation of liquid crystal cells; Circuit arrangements
    • G02F1/1333—Constructional arrangements; Manufacturing methods
    • G02F1/1335—Structural association of cells with optical devices, e.g. polarisers or reflectors
    • G02F1/1336—Illuminating devices

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nonlinear Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、イノシトール系分子輸送体及びその製造方法に関する。
細胞の細胞膜（ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ）は細胞内小器官が存在している細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍ）を外部環境から保護する役割を果たし、リン脂質二重層及びこれらの内部にまたは表面に結合されている蛋白質で構成されている。一般的に細胞膜は特定物質のみを細胞内外に出入りさせる門番（ｇａｔｅ−ｋｅｅｐｅｒ）の役割をする。しかし、このような細胞膜の選択的透過性のために有用な治療剤の細胞膜透過が制限され、特に親水性分子、多荷電分子、およびペプチド、オリゴヌクレオチド（例：核酸及び遺伝子）等のような巨大分子等は細胞膜を通過しにくい。従って、このような薬物及び巨大分子達を細胞内へ効率的に輸送するための方法について研究が進んでいる。
今まで多くの輸送体分子が様々な種類の薬物及び巨大分子等を細胞内へ輸送するため開発されており、例として陽電荷を帯びた脂質、ポリ−リジンのような陽電荷の重合体及び陽電荷を帯びたデンドリマーなどがある。しかし、一般的にこのような脂質、重合体及びデンドリマーは細胞内で不溶性を示したり生分解されないので沈殿を形成し、毒性を引き起こすなどの問題があった。
一方、ＨＩＶウィルス複製に必須の転写活性因子（ｔｒａｎｓ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ）として知られているＴａｔ（ｔｒａｎｓａｃｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）蛋白質の塩基性領域（即ち、４９−５７番目アミノ酸）がペプチドの細胞膜透過に決定的な役割を果たすことが報告されている。また、このようなＴＡＴの塩基性領域と類似した細胞膜透過機能を行う蛋白質変換領域（ＰＴＤ、ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ）を有する蛋白質として、下記表１のようなＡｎｔｐホメオドメイン（Ａｎｔｅｎｎａｐｅｄｉａ ｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎ）蛋白質、ヘルペス（Ｈｅｒｐｅｓ）ウィルス蛋白質ＶＰ２２、ＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ）序列等が報告されている。
Figure 0004602991
前記蛋白質は細胞に存在する特定受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）や輸送体（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）の助けを受けずに生体膜を透過でき、これらＰＴＤは主に塩基性アミノ酸残基、特にアルギニン及びリジンで構成されるという共通点を有している。
これら蛋白質の細胞膜透過メカニズムに対しては様々な意見があるが、最近の研究によるとＰＴＤを有する細胞透過性蛋白質はエンドサイトーシス（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）により細胞内に通過する可能性が高いと提案されている。Ｌｅｂｌｅｕなどは蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析を通じてＨＩＶ−１Ｔａｔ（４８−６０番目アミノ酸）及びアルギニン９量体（Ａｒｇ９）がエンドサイトーシスによって細胞内に移動することを報告したが、その詳しいメカニズムは未だ究明されていない（Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８，５８５，（２００３））。
また、高い細胞膜透過性を付与するため、複数のアルギニンを有する様々な形態のオリゴメールを合成する研究が試みられてきた。例えば、１９９１年マン（Ｍａｎｎ）らはＴａｔ蛋白質がこれらに結合されている分子の生体膜透過輸送には効果的であるが、水不溶性でありしかも細胞膜に過剰に強く結合することにより凝集を起こすので実質的に細胞内に移動するＴａｔ蛋白質の数には限界があることを報告した（Ｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１０、１７３３（１９９１））。
バルソウム（Ｂａｒｓｏｕｍ）らはＴａｔ蛋白質の短い断片（１−７２番目アミノ酸）及び塩基性領域（３７−５８番目アミノ酸）を含む他の断片もまたそれに結合された分子の生体膜透過輸送を効果的に向上させると報告した。このような研究は塩基性領域を有する小さいペプチドもそれらに結合された分子の生体膜透過輸送を行うことを示すものである（Ｂａｒｓｏｕｍ、Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１，６６４（１９９４））。
フタキ（Ｆｕｔａｋｉ）らは複数のアルギニン残基を有する様々なペプチドに蛍光物質を付着し、これらのマウスマクロファージＲＡＷ２６４．７細胞に対する膜透過性を調査した結果、アルギニン豊富なペプチドがＴａｔ蛋白質（４９−５７番目アミノ酸）と類似した膜透過性を現すことと、その中、８個のアルギニン残基を有するオリゴメールがこれらに結合された分子の生体膜透過輸送に最も効果的であることを確認した（Ｆｕｔａｋｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，５８３６（２００１））。このような研究はアルギニンのグアニジニウム基が生体膜透過輸送において重要な要素であることを示す。
ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）らは生体膜透過性がペプチド内グアニジニウム基数、リンカーチェーン（ｌｉｎｋｅｒ ｃｈａｉｎ）の長さ及びキラリティ等に依存するという事実に基づいてペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）分子輸送体を製作し、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞に対するＦＡＣＳ分析を行った結果、Ｌ−アルギニン９量体がＴａｔ蛋白質（４９−５７番目アミノ酸）より生体膜透過輸送において２０倍程高効率を示し、Ｄ−アルギニン９量体も又遥かに高い透過輸送効率を示すことを確認した。それにより、グアニジニウム基を有するペプトイドの膜透過性はアミノ酸のキラリティによって大きく影響されないことが分かる（米国特許第６，４９５，６６３号；及びＷｅｎｄｅｒ，Ｐ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７、１３００３（２０００））。しかし、ポリアルギニンペプチド又はペプトイド分子は生体内で毒性を示すだけでなく、短時間内に代謝された後、肝と腎臓を通じて早期に除去されるという問題がある。
そこで本発明者らは、ミオ（ｍｙｏ）−イノシトール及び複数の陽電荷を帯びたグアニジニウム基から製造したイノシトール誘導体がこれらに結合された様々な治療物質の生体膜透過輸送に効果的であることを発見し、本発明に至った。
米国特許第6,495,663号 Lebleu, B.ら著、Biol.Chem., 278, 585、2003年発行 Mann, D. A.ら著、EMBO J.,10, 1733、1991年発行 Barsoum, J.ら著、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91, 664、1994年発行 Futaki, S.ら著、J. Biol. Chem., 276, 5836、2001年発行 Wender, P. A.ら著、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,97,13003、2000年発行
本発明の目的は、治療物質の生体膜透過輸送を効果的に向上させるイノシトール系分子輸送体及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記イノシトール系分子輸送体を含む細胞内治療物質輸送用組成物を提供することである。
本発明の一実施形態によって、本発明は、下記化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体を提供する：
Figure 0004602991
前記式で、
Ｒ１は
Figure 0004602991
であり、ここでｎは１〜１２範囲の整数であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ’、−（ＣＨ２）lＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’又は−ＳＯ２Ｒ’’’’であり、その際Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれアルキルであり、ｍは２〜５範囲の整数で、ｌは１〜５範囲の整数であり；
ｐは０〜２範囲の整数であり；
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立的に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）l−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）l−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、ここでｍは２〜５範囲の整数、ｌは１〜５範囲の整数である。
本発明の他の実施形態によって、本発明は、
（ａ）ｍｙｏ−又はｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの水酸基を保護して中間体を得る段階；
（ｂ）段階（ａ）で得た中間体を２つ以上カップリングしてイノシトール重合体を得る段階；
（ｃ）アシル化反応を行って段階（ｂ）で得たイノシトール重合体に一つ以上のアミノ酸を導入する段階；及び
（ｄ）段階（ｃ）で得たイノシトール重合体のアミノ酸Ｎ−末端にグアニジニウム基を導入する段階を含む前記化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体の製造方法を提供する。
本発明によれば、イノシトール骨格構造にグアニジニウム基を導入して製造された本発明によるイノシトール誘導体は、細胞膜、核膜、血液−脳関門等のような生体膜に対する透過性が優れ、制限された生体膜通過のため医薬品として開発が困難であった薬物又は診断試薬等を細胞、組織、臓器内へ輸送できる分子輸送体として活用することができる。
本発明による化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体は側鎖に多数のグアニジニウム基を有するイノシトール骨格構造を示し、これらの作用基の位置関係によって様々な異性体（ｉｓｏｍｅｒ）として存在し得る。また、本発明の化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体は、イノシトール２量体（ｄｉｍｅｒ）（ｐ＝０の場合）、イノシトール３量体（ｔｒｉｍｅｒ）（ｐ＝１）又はイノシトール４量体（ｔｅｔｒａｍｅｒ）（ｐ＝２）であるか、イノシトール２量体及び３量体が好ましい。
本発明の好ましい実施例としては、ｎが３〜８範囲の整数である式（II）の誘導体であり、このようなｎ値を有する化合物はこれらに結合された分子らの生体膜透過輸送を向上させる効果を提供する。
本発明による好ましいイノシトール誘導体としては下記化学式（ＸＶ）の化合物である：
Figure 0004602991
前記式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ’及びｐは前記で定義した通りである。
化学式（Ｉ）の化合物中、好ましいイノシトール２量体（ｐ＝０）としては下記化学式（II）〜（IV）の化合物である：
Figure 0004602991
前記式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記で定義した通りである。
前記化学式（II）〜（IV）のイノシトール誘導体における置換基Ｒ２及びＲ３は、作用基を通じて本発明のイノシトール誘導体に結合できる薬物及び診断試薬のような治療物質であり得る。このような物質は分子量が１００〜１，５００ｇ／ｍｏｌである薬物、または、ペプチド及び核酸等のような重合体化合物であり得る。
本発明の好ましい実施例としては、イノシトール誘導体が多様な鎖長のグアニジニウム側鎖を有しながら炭酸塩、カルバマート、エステル又はアミド基で繋がった形のイノシトール２量体でもあり得る。
本発明によるイノシトール誘導体は、これらに結合された薬物、診断試薬又は蛍光物質等のような様々な種類の物質を細胞膜、核膜及び血液−脳関門（blood−brain barrier）などのような生体膜を透過させて容易に輸送することができる。
前記化学式（II）〜（IV）のイノシトール誘導体は、
（ａ）ｍｙｏ−又はｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの水酸基を保護する反応を行って中間体を得る段階；
（ｂ）段階（ａ）で得た中間体を２つ以上カップリングしてイノシトール重合体を得る段階；
（ｃ）段階（ｂ）で得たイノシトール重合体のアシル化反応を行い一つ以上のアミノ酸を導入する段階；及び
（ｄ）段階（ｃ）で得たイノシトール重合体のＮ−末端にグアニジニウム基を導入する段階を含む方法で製造することができる。
具体的には、段階（ａ）では、公知の方法、例えば文献［Ｃｈｕｎｇ、Ｓｕｎｇ−Ｋｅｅら、Ｄａｅｗｏｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋ ｓｅｒｉｅｓ、Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２２，Ｍｉｎｕｍｓａ（１９９８）］に記載された方法に基づいて、myo−又はscyllo−イノシトールの水酸基に位置選択的にそれぞれ適切な保護基を導入することができ、このように得られた好ましい中間体の例としては下記化学式（Ｖ）〜（ＸIII）の化合物がある：
Figure 0004602991
前記式でＲ’、Ｒ’’、ｌ及びｍは前記で定義した通りであり、Ｂｎはベンジル、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである。
前記化学式（Ｖ）〜（VII）の化合物は本発明の化学式（II）の化合物を製造するための中間体であり、それらのうち、化学式（Ｖ）及び（VI）の化合物は下記反応式１に示したように、myo−イノシトールを出発物質として２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールを合成し、該化合物の１−ＯＨ又は４−ＯＨに位置選択的にそれぞれ適切な保護基を導入して製造することができる。
Figure 0004602991
前記式で、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル、Ｂｎはベンジルである。
化学式（II）の化合物の製造において出発物質として使われるmyo−イノシトールは価格が比較的安く、かつ工程を単純化させ得る。しかし、前記反応式１に示したようにmyo−イノシトールから製造された化学式（II）の化合物は立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）の混合物であるため一つの形態の異性体として得るためには化学式（III）及び（IV）の化合物の一つを利用して化学式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
前記化学式（VIII）〜（Ｘ）の化合物は化学式（III）の化合物を製造するための中間体であり、それらのうち、化学式（VIII）及び（IX）の化合物らは、下記反応式２に示したように、myo−イノシトールを出発物質として１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールを合成した後、該化合物の２−ＯＨ又は５−ＯＨに位置選択的にそれぞれ適切な保護基を導入して製造することができる。
Figure 0004602991
前記式でＢｚはベンゾイルでありＰＭＢ及びＢｎは反応式１で定義した通りである。
また、化学式（XI）〜（ＸIII）の化合物は本発明の化学式（IV）の化合物を製造するための中間体であって、それらのうち、化学式（XI）及び（XII）の化合物は、下記反応式３に示したように、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を通じてmyo−イノシトールの２−ＯＨの立体構造を反転させてから、ここから１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを合成した後、該化合物の２−ＯＨ又は５−ＯＨに位置選択的にそれぞれ適切な保護基を導入して製造することができる。
Figure 0004602991
前記式でＢｚ、Ｂｎ及びＰＭＢは前記反応式１及び２に定義された通りである。
前記反応式２又は３により、純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）を得ることができる。
また、カルボキシラート基及びアミン基を含む化学式（VII）、（Ｘ）及び（ＸIII）の化合物は、それぞれ１つの水酸基を有する化学式（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（IX）、（XI）又は（XII）の化合物を位置選択的にアルキル化させて製造することができ、その例として、化学式（ＸIII）の化合物の製造工程を下記反応式４に示した。化学式（VII）及び（Ｘ）の化合物もそれぞれ下記反応式４と類似する工程で製造することができる。
Figure 0004602991
前記式で、Ｒ’、Ｒ’’、ｌ、ｍ、Ｂｎ及びＢｚは前記で定義された通りである。
段階（ｂ）では文献［Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｊ．Ｊｏｎｅｓ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１］に記載された方法に基づき、段階（ａ）で得た２つ以上の中間体を様々な作用基（Ｘ及びＸ’）を利用してカップリングさせてから、アセトニド保護基を取り除くことによりイノシトール重合体を製造することができる。前記作用基（Ｘ及びＸ’）はイノシトール誘導体をカップリングさせるためのリンカーとして作用し、本発明では通常的に使われる様々なリンカーがＸ及びＸ’として使用可能であるが、特に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）l−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）l−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは２〜５範囲の整数であり、ｌは１〜５範囲の整数である）を使うことが好ましい。
段階（ｃ）では、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−エチルカルボジイミド塩酸塩のような縮合剤（ｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用して多様な鎖長を有するアミノ酸を段階（ｂ）で得たイノシトール重合体に導入することができる。
本発明で使われる多様な鎖長を有するアミノ酸は商業的に利用可能なω−アミノ酸から得ることができ、好ましくは文献［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９］に記載されたように、アミノ保護基で保護された下記化学式（ＸIV）のアミノアルカン酸（ａｍｉｎｏａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を使うことができる。
Figure 0004602991
前記アシル化反応は、段階（ｂ）で得たイノシトール重合体１当量当り化学式（ＸIV）の化合物１０〜２０当量を用いて０〜６０℃範囲の温度で５〜９６時間行うことができる。
段階（ｄ）では、段階（ｃ）で得たイノシトール重合体のアミノ酸Ｎ−末端に存在するｔ−Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）のようなアミノ酸保護基を取り除いた後、有機溶媒中で塩基存在下でＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフロロメタンスルホニルグアニジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ）と反応させグアニジニウム基を導入することができる。前記Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフロロメタンスルホニルグアニジンは、製造例１０および１１に示したように、文献［Ｔ．Ｔ．Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，９０５４,（２０００）］に記載された方法に基づいて製造することができる。
前記段階（ｄ）で使える有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、クロロホルム及び酢酸エチル等があり、塩基はトリエチルアミン等があり得る。また、前記反応は０〜６０℃で１２〜１２０時間行うことができる。
前記段階（ｂ）〜（ｄ）において、化学式（Ｖ）〜（ＸIII）の中間体は多様な組合せでカップリングされて化学式（II）〜（IV）の化合物に変換することができる。本発明によるイノシトール誘導体の製造方法の一例を下記反応式５に示す。
Figure 0004602991
前記式で、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記で定義した通りである。
前記反応式５に示したように、炭酸塩（Ｘ＝−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−）リンカーを用いてカップリングされたイノシトール２量体形態である、グアニジニウム基を有するイノシトール誘導体は化学式（Ｖ）及び（VI）の化合物を縮合剤の存在下でカップリングさせて製造することができる。具体的に言えば、化学式（VI）の化合物と化学式（Ｖ）の化合物をカップリングさせ、それからアセトニド保護基を除去する。このように得たイノシトール２量体にｔ−Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）基で保護された多様な鎖長（Ｒ１に当たる）を有するアミノ酸をアシル化（ａｃｙｌａｔｉｏｎ）反応を通じて導入し、ＰＭＢ保護基を除去してからダンシル（ｄａｎｓｙｌ，５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ））基（Ｒ２）のような蛍光マーカー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｔａｇ）を導入する。それからアミノ酸Ｎ−末端のｔ−Ｂｏｃ保護基を取り除き、そこにグアニジニウム基を導入して本発明のイノシトール誘導体を製造することができる。
さらに、前記で得られた蛍光物質で表示されたイノシトール誘導体のベンジル保護基を取り除いた後、治療物質（薬物）又は診断試薬（Ｒ３に当たる）等を結合させることができる。
エステル（Ｘ＝−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）l−Ｏ−）、アミド（Ｘ＝−Ｏ−（ＣＨ２）l−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−）及びカルバマート（Ｘ＝−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−）基を通じて繋がったイノシトール単位を有するイノシトール重合体は文献［Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｊ． Ｊｏｎｅｓ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１］に記載された方法に基づいて製造することができる。
本発明の化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体は、前記例示した中間体、すなわち化学式（Ｖ）〜（ＸIII）の化合物ばかりでなく、他の中間体からも前記カップリング及びグアニジニウム基を有するアミノ酸の導入工程を含む方法と類似した方法で製造することができる。
本発明によるイノシトール誘導体は、薬物及び診断試薬のような治療用物質との結合体でもあり得、本発明によるイノシトール誘導体は様々な治療用物質が細胞膜、核膜及び血管−脳関門等の生体膜を透過して移動することを効果的に向上させる。
以下、本発明を下記実施例によって更に詳細に説明する。但し、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
［製造例１］：（±）−１，４−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
myo−イノシトール（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１５０ｍｌ、１．２ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解してから１００℃で２１時間還流させた。この反応物を常温に冷やしてからトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過した後、濾過液にトルエン（２５ｍｌ）を加えて減圧蒸発させた。得られた残留物をピリジン（１５０ｍｌ）に溶解し、これに塩化ベンゾイル（２００ｍｌ、１．７４ｍｏｌ）を０℃で３０分間シリンジで滴加した。その後、反応液を常温で２時間攪拌してから濾過し、沈殿物をピリジン、水、アセトン及びジエチルエーテルで順次洗滌して白色固体状の表題化合物（３５．５５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝３２２−３２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０、１．４３、１．５０、１．６３（４ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）。
［製造例２］：（±）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
製造例１で得た（±）−１，４−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（３５．５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＣＨ３（２．４１ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）に溶解し１６時間還流させた。この反応物を常温に冷やしてから減圧蒸発させ、残留物にＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）を加えてシリカベット（ｓｉｌｉｃａ ｂｅｄ）に通して濾過し、濾過液を濃縮して白色固体状の表題化合物（１８．２１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１６９−１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８、１．４６、１．４８、１．５４（４ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例３］：（±）−１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
製造例２で得た（±）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、それに０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１４時間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、ＮａＣｌとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから減圧濃縮させた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）で精製して白色固体状の表題化合物（５．８４ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１４８−１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．３５、１．４２、１．４４、１．５３（４ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例４］：（±）−４−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−myo−イノシトールの製造
製造例３で得た（±）−１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（５．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解してから酸化銀（Ｉ）（１０．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（５．４７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・ヨウ化物（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌させた。得られた溶液をセライトで濾過させ濾過液をＣＨ２Ｃｌ２で洗滌した後減圧濃縮させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４０）で精製して白色固体状の表題化合物（４．９１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．３１、１．３５、１．４０、１．４１（４ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．４０（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６５．２１（Ｍ＋＋Ｈ）。
［製造例５］：（±）−４−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（化学式（Ｖ）の化合物）の製造
製造例４で得た（±）−４−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−myo−イノシトール（４．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、これにフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦに溶解して作った１．０Ｍ溶液（２９．７ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えて常温で７時間攪拌させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した後、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧蒸発させ濃縮させてからヘキサンで再結晶して白色固体状の表題化合物（３．７ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３、１．３６、１．４３、１．４６（４ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
［製造例６］：（±）−１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（化学式（VI）の化合物）の製造
製造例２で得た（±）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（５．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）に溶解してからＮａＨ（０．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシベンジルクロライド（３．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えて常温で攪拌させた。１０時間後反応が完結したら、０℃で水を加えて反応を中断させた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗滌し有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてから減圧蒸発させて濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して白色固体状の表題化合物（２．２ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１５３−１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２、１．４４、１．４６、１．５２（４ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
［製造例７］：４−Ｂｏｃ−アミノブタン酸（４−Ｂｏｃ−ａｍｉｎｏｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
４−アミノブタン酸（１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍｌ）に溶解してから５Ｎ ＮａＯＨ（１．９３ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１０分間攪拌させた。これにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１７ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えて常温で２４時間攪拌させた。これに水（１２ｍｌ）を加え減圧濃縮させた後０℃に冷却させ、反応溶液のｐＨが２になるまで２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を滴加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して蒸留水（Ｈ２Ｏ）で洗滌した後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを減圧濃縮させて白色固体状の表題化合物（２．１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝５７−５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
［製造例８］：６−Ｂｏｃ−アミノヘキサン酸（６−Ｂｏｃ−ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
６−アミノカプロン酸（６−ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍｌ）に溶解してから５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を加えて常温で１０分間攪拌させた。前記反応液にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１８．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２４時間攪拌させた。これに蒸留水（１００ｍｌ）を加えた後、減圧蒸発させ濃縮させてから０℃に冷却させ溶液のｐＨが２になるまで２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を滴加した。引き続き、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し蒸留水で洗滌した後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてから減圧蒸発させ濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン：酢酸＝２０：１０：０．３）で精製して白色固体状の前記表題化合物（１７．９ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝３８−３９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）。
［製造例９］：８−Ｂｏｃ−アミノオクタン酸（８−Ｂｏｃ−ａｍｉｎｏｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
８−アミノカプリン酸（８−ａｍｉｎｏｃａｐｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（９７０．３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１４．７ｍｌ）に溶解してから５Ｎ ＮａＯＨ（１．４４ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加え常温で１０分間攪拌させた。前記反応液にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えて常温で２４時間攪拌させた。これに蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後減圧蒸発・濃縮させてから０℃に冷却させ溶液のｐＨが２になるまで２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を滴加した。引き続き、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し蒸留水で洗滌した後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてから減圧揮発して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン：酢酸＝２０：１０：０．３）で精製して白色固体状の前記表題化合物（１．７８ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝５７−５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）。
［製造例１０］：Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−グアニジンの製造
グアニジン塩酸塩（ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＮａＯＨ（４２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却させた。これにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２０ｇ、９２．１ｍｏｌ）を加えた後、常温に加熱し１８時間攪拌させた。元の反応物容積の１／３になるよう減圧蒸発させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を１０％クエン酸、蒸留水及びＮａＣｌ飽和水溶液順に洗滌しＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧蒸発させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して前記表題化合物（６．４７ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１４４−１４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｓ、１８Ｈ）、８．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
［製造例１１］：Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフロロメタンスルホニルグアニジン（Ｎ，Ｎ−ｄｉ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ）の製造
製造例１０で得たＮ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−グアニジン（６．０５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解してからトリエチルアミン（４．８ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃でトリフリックアンハイドライド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．９ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）を注射器で滴加した。得られた溶液を４時間常温に加熱した後、常温で３時間攪拌させた。反応生成物を２Ｎ ＮａＳＯ４及び蒸留水で洗滌し有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後減圧蒸発・濃縮させてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。これをヘキサンで再結晶して白色固体状の前記表題化合物（７．０９ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１１４−１１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
［製造例１２］：２−Ｏ−ベンゾイル−myo−イノシトールオルトギ酸塩（２−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）の製造
myo−イノシトール（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）（６３ｍｌ、５７０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解してから１２０℃で７時間攪拌した。得られた溶液を５０℃で２時間減圧蒸留した後、ピリジン（１００ｍｌ）を加え０℃で塩化ベンゾイル（３５ｍｌ、２９９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を常温で一日攪拌した後、蒸留水（１０ｍｌ）を加え３０分間攪拌してから反応液を酢酸エチルで希釈しＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌した。引き続き、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してから濾過し濾過液を濃縮した後、酢酸エチルで再結晶して白色固体状の前記表題化合物（３５．５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２０６−２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６、ｗｉｔｈ ｄｒｏｐｓ ｏｆ Ｄ２Ｏ）：δ４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−８．１１（ｍ、５Ｈ）。
［製造例１３］：２−Ｏ−ベンゾイル−myo−イノシトールの製造
製造例１２で得た２−Ｏ−ベンゾイル−myo−イノシトールオルトギ酸塩（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸（６４６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えてから、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液の温度を常温に下げ一日放置し結晶化した後、生成された固体を濾過しＣＨ３ＯＨ及び酢酸エチルで洗滌して白色固体状の前記表題化合物（８ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２４０−２４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、９．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６９（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−８．０９（ｍ、５Ｈ）。
［製造例１４］：２−Ｏ−ベンゾイル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
製造例１３で得た２−Ｏ−ベンゾイル−myo−イノシトール（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプロペン（１０．１ｍｌ、１０５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し０℃でｐ−トルエンスルホン酸（３３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。常温で２０時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ入れて酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した後、抽出した有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（４００ｍｌ）で洗滌した。引き続き有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）・濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）及び分別結晶（酢酸エチル及びｎ−ヘキサン）を行い白色固体状の前記表題化合物（２ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１８１−１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０、１．４８（２ｓ、１２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−８．０９（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋＋Ｎａ）、３６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
［製造例１５］：（±）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
myo−イノシトール（５０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（８５ｍｌ、６９１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメチルスルホキシド（ｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（１６０ｍｌ）に溶解してから９０〜１００℃で１時間攪拌させた。反応溶液を２０℃に冷却させた後、エチルアルコール（２００ｍｌ）及びエーテル（１Ｌ）を加えて２時間攪拌させてからトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加えて４時間攪拌させた。反応生成物を濾過した後、ＣＨ３ＯＨ／エーテル（１：５、２４０ｍｌ）で洗滌し、エチルアルコールで再結晶して白色固体状の前記表題化合物（５１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１６５−１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２、１．４７（２ｓ、６Ｈ）、３．０９（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例１６］：（±）−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
製造例１５で得た（±）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（２０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（４７．５ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解してから０℃でベンジルブロマイド（１０８．０２ｍｌ、９０８ｍｍｏｌ）を入れて２時間攪拌した後、室温に上げさらに２０時間攪拌させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出しＮａＨＣＯ３とＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製してシロップ状の前記表題化合物（４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７、１．５５（２ｓ、６Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．９０（ｍ、８Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ、２０Ｈ）。
［製造例１７］：（±）−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−myo−イノシトールの製造
製造例１６で得た（±）−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（４２ｇ、７２．３８ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（２９０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。反応生成物を減圧蒸発・濃縮させた後、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）溶液で再結晶し、精製された白色固体状の前記表題化合物（３６．５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１２６．５−１２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｄ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７−４．９７（ｍ、８Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、２０Ｈ）。
［製造例１８］：（±）−１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例１７で得た（±）−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−myo−イノシトール（３０ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ
ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１７．５ｇ、６６．６３ｍｍｏｌ）、安息香酸（８．１ｇ、６６．６３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１０．５ｍｌ、６６．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に溶解して８０〜８５℃で４時間攪拌させた。生成された溶液を濾過した後、濾過液を減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して固体状の前記表題化合物（３０．８ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１３５−１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．７７（ｍ、５Ｈ）、４．７−５．０（ｍ、８Ｈ）、５．３９（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−８．０５（ｍ、２５Ｈ）。
［製造例１９］：１−Ｏ−ベンゾイル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例１８で得た（±）−１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１：２、２１０ｍｌ）混合溶液に加えてＨ２（５０ｐｓｉ）下で２４時間混合させた。得られた溶液を濾過し減圧蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨに再結晶して固体状の前記表題化合物（３．６ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２４５−２４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−８．１（ｍ、５Ｈ）。
［製造例２０］：１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例１９で得た１−Ｏ−ベンゾイル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（６ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、これに室温で２−メトキシプロペン（１０ｍｌ、１０５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり３０分間滴加した。得られた溶液を２時間攪拌させた後、２−メトキシプロペン（１０ｍｌ、１０５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、８時間後にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れ攪拌させ、これを酢酸エチルで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた後減圧蒸発させた。反応生成物を再結晶（酢酸エチル：核酸２：１）して立体異性体を互いに分離させてからカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して前記表題化合物（２．１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２８４−２８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４、１．４８（６Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、５．７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−８．１（ｍ、５Ｈ）。
［製造例２１］：４−Ｏ−（１’−イミダゾリルカルボニルオキシ）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトールの製造
製造例６で得た１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解してからＣａＨ２（０．５９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（２．３５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えて１１時間攪拌させた。生成された溶液を濾過した後濾過液を減圧蒸発・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して白色固体状の前記表題化合物（２．６ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１４４−１４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５、１．４６、１．４５、１．６３（４ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２２］：２−Ｏ−ベンゾイル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトールの製造
製造例１４で得た２−Ｏ−ベンゾイル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（１．２７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロライド（７４４μｌ、５．４９ｍｍｏｌ）、分子体（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）４Å（粉末、１ｇ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（１０１ｍｇ、２７４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解して常温で３０時間攪拌した。反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して結晶化（酢酸エチル及びｎ−ヘキサン）し、白色固体状の前記表題化合物（８３７ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１５０−１５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５、１．４４（２ｓ、１２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．５７（ｍ、５Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋＋Ｎａ）、４８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
［製造例２３］：１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトール（化学式（VIII）の化合物）の製造
製造例２２で得た２−Ｏ−ベンゾイル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトール（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）に溶解してからＮａＯＣＨ３（６６μｌ、２５％ｉｎＣＨ３ＯＨ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応生成物の温度を常温に下げて一日間放置し結晶化した後、生成された固体を濾過してＣＨ３ＯＨ及び酢酸エチルで洗滌して白色固体状の前記表題化合物（４８４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９１−１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８、１．５０（２ｓ、１２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｂｒｏａｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２４］：２−Ｏ−ベンジル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトールの製造
製造例２３で得た１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトール（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した後、０℃でＮａＨ（７０ｍｇ、ミネラルオイル中５５％、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、常温で３０分間攪拌した。これにベンジルブロマイド（２５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間攪拌し、これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を終結し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。これをＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）とＮａＣｌ（５０ｍｌ）飽和水溶液で洗滌した後有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）・濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して白色固体状の前記表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１８０−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７、１．４８（２ｓ、１２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０、４．８５（２ｓ、４Ｈ）、６．９０（ｄｍ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、８Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２５］：２−Ｏ−ベンジル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトール（化学式（IX）の化合物）の製造
製造例２４で得た２−Ｏ−ベンジル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトール（２８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解してから常温でＭｎ（ＯＡｃ）３（４４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え１２時間攪拌した。得られた反応液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）をゆっくり加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した後有機層を蒸留水（３０ｍｌ×２回）及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗滌した。洗滌した有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮して酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１の混合溶液で精製し、白色固体状の前記表題化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９０−１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８、１．４９（２ｓ、１２Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄｍ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２６］：２−Ｏ−（１’−イミダゾール−イル−カルボニルオキシ）−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−myo−イノシトールの製造
製造例２３で得た１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−myo−イノシトール（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し常温でＣａＨ２（４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。これにカルボニルジイミダゾール（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えて３６時間攪拌し、反応生成物を濾過した濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体状の前記表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１５９−１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１、１．４９（２ｓ、１２Ｈ，２ＣＭｅ２）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．３Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−１＆Ｈ−３）、３．８３（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９０（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ，Ｈ−５）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−４＆Ｈ−６）、４．８２（ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、５．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ，Ｈ−２）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ，Ｐｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．５４、０．７Ｈｚ、１Ｈ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．６５、２．７Ｈｚ、２Ｈ，Ｐｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、８．１７（ｓ、１Ｈ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋＋１）。
［製造例２７］：１−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例２０で得た１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、酸化銀（ｓｉｌｖｅｒ（I）ｏｘｉｄｅ）（３８１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解してから室温でベンジルブロマイド（０．１９ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、反応液をセライトで濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗滌した。洗滌した濾過液をＮａＨＣＯ３とＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌した後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して白色固体状の前記表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１７５−１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４、１．４６（ｓ、６Ｈ）、３．８１−３．９（ｍ、５Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．５６（ｍ、７Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２８］：１−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（化学式（XII）２の化合物）の製造
製造例２７で得た１−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）に溶解してからＮａＯＣＨ３（０．０４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ、２５％ ｗ／ｖ ｉｎ ＣＨ３ＯＨ）を滴加して３時間還流させた。得られた溶液を室温でシリカゲルを通じて濾過させてから、濾過液を濃縮し５％酢酸エチルで洗滌してメチルベンゾエイトを取り除くことにより白色固体状の前記表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２１５−２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、１２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例２９］：１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（化学式（XI）１の化合物）の製造
製造例２０で得た１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解してから０℃でＮａＨ（５７．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、ｐ−メトキシベンジルクロライド（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１２ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。これにテトラブチルアンモニウムヨージドを触媒量だけ滴加し、室温で４時間攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで抽出してＮａＨＣＯ３とＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）及びＮａＯＣＨ３（０．０５ｍｌ、０．０５７ｍｍｏｌ、２５％ ｗ／ｖ ｉｎ ＣＨ３ＯＨ）を加えて３時間還流させた。反応生成物を室温に冷却させシリカゲルを通じて濾過した後、濾過液を減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して前記表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、１２Ｈ）、２．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例３０］：１−Ｏ−ベンジル−４−（１−イミダゾール−イル−カルボニルオキシ）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例２８で得た１−Ｏ−ベンジル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解し常温でＣａＨ２（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。これにカルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて１８時間攪拌し、反応生成物を濾過し、得られた濾過液を濃縮した後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して白色固体状の前記表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２１４−２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５、１．４７（２ｓ、１２Ｈ，２ＣＭｅ２）、３．８０−３．８７（ｍ、５Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、５．４５（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ，Ｈ−１）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ、６Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋＋１）、４６７（Ｍ＋＋１）。
［製造例３１］：４−Ｏ−アリール−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例２０で得た１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解してから０℃でＮａＨ（９．８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、１０分後アリールブロマイド（０．１８ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０時間攪拌させた。得られた反応液を酢酸エチルで抽出してＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌し、これをＭｇＳＯ４で乾燥させてから減圧揮発し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製して４−Ｏ−アリール−１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（４５０ｍｇ）を得た。得られた４−Ｏ−アリール−１−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１２ｍｌ）に溶解してからＮａＯＣＨ３（０．０９ｍｌ、０．３９５ｍｍｏｌ、２５％ ｗ／ｖ ｉｎ ＣＨ３ＯＨ）を滴加して３時間還流させた。反応生成物を室温に冷却させシリカゲルを通じて濾過した後、濾過液を濃縮した後５％酢酸エチルで洗滌してメチルベンゾエイト（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）を取り除くことにより白色固体状の前記表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２００−２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、１２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１．５Ｈｚ１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋＋１）、３２３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例３２］：４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例３１で得た４−Ｏ−アリール−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２５０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨの混合溶液（６：１、５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で反応溶液の色が青になるまでＯ３を滴加した。再び溶液の青色が消えてしまうまでＮ２を滴加した後、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。ヒドロペルオキシドの還元反応が終結すると、カラムクロマトグラフィーで精製して４−Ｏ−エタナール−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２３５ｍｇ）を得た。これ（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し０〜５℃でジベンジルアミン（ｄｉｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）（０．０４ｍｌ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、これにソジウムトリアセトキシボロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えて０〜５℃で１時間攪拌させた後、室温で１２時間攪拌した。反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）で抽出した後、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）溶液で洗滌し、蒸留水で５回洗滌した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧蒸発・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）で精製して白色固体状の前記表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１４４−１４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ、１２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３９（ｍ、１０Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋＋１）、５０６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例３３］：４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−１−Ｏ−（メチルオキシカルボニルメチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（化学式（ＸIII）の化合物）の製造
製造例３２で得た４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（１２５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解してから０℃でＮａＨ（２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を０℃で２０分間攪拌させた後、エチルブロモアセテート（ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（０．０５ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴加して常温で１０時間攪拌させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出しＮａＣｌ飽和水溶液及び蒸留水で洗滌した後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを減圧蒸発させカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製して前記表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１３０−１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ、１２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．８９（ｍ、１３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．４０（ｍ、１０Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋＋１）、５７９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
［製造例３４］：４−Ｏ−（２−アミノエチル）−１−Ｏ−（メチルオキシカルボニルメチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例３３で得た４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−１−Ｏ−（メチルオキシカルボニルメチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール混合溶媒（１：２、１２ｍｌ）に溶解し、これに水酸化パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（２０％ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ、９．７ｍｇ）を加え、４０ｐｓｉの水素大気下で１時間攪拌した。反応生成物をセライトを通じて濾し、濾過液を減圧蒸発・濃縮した後、メタノール溶媒下で再結晶して白色固体状の前記表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９３−１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４１（ｓ、１２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．９０（ｍ、１１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）
ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋＋１）。
［製造例３５］：４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−１−Ｏ−（カルボキシメチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
製造例３３で得た４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−１−Ｏ−（メチルオキシカルボニルメチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解しＮａＯＨペレット（４．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１０時間攪拌した。反応生成物を減圧蒸発させ濃縮した後蒸留水（５ｍｌ）を加え、得られた水層をジエチルエーテル（２ｍｌずつ２回）で洗滌した。これに５％ＡｃＯＨ水溶液を加えてｐＨが６．５になるようにした後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４ｍｌ）で抽出し有機層を集め乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）・減圧蒸発させて白色固体状の前記表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１＆１．４４（２ｓ、１２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．９１（ｍ、１２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、１０Ｈ）。
［実施例１］：化学式（II）（ｘ＝Ｏ−ＣＯ−Ｏ、ｎ＝５の場合）の化合物の製造
１−１）myo−イノシトール二量体化合物の製造
製造例２１で得た化合物（１．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２１ｍｌ）に溶解してから製造例５で得た化合物（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚｏｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）（０．０５ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間攪拌させた。この反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥してから減圧蒸発させて濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて再結晶して白色固体状のカップリングされた二量体形の化合物（２．２３ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２２５−２２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０−１．７２（ｍ、２４Ｈ）、３．３５＆３．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１１．０＆９．５Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝９．３＆１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ＆ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、５．８＆１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ、６Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、９．１＆２．６Ｈｚ、５．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝２．５＆４．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．８２（ｓ、８Ｈ）、４．９５＆４．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１０．５＆４．１Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４＆５．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１１．１＆７．０Ｈｚ、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、１４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４８ｃｍ−１（ＣＯ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７７９．８２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−２）myo−イノシトール二量体のアセトニド保護基除去
段階１−１）で得たmyo−イノシトール二量体化合物（２．２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解し、これにＣＨ３ＯＨ（２４．３ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２８６．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１４時間攪拌させた。この反応生成物を濾過して白色固体状のアセトニド保護基が除去されたmyo−イノシトール二量体化合物（１．４５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．１１−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２１．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．７０−４．７４（ｍ、１２Ｈ）、４．７７−４．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−３）アシル化反応を通したアミノ酸の導入
段階１−２）で得た化合物（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、製造例８で得た化合物（１．５５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６２．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、これに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え常温で１日間攪拌した。この反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液及び蒸留水で数回洗滌した。得られた有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、骨格構造に８個のアミノ酸が導入された茶色固体状の目的化合物（７７６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３−１．３２（ｍ、１６Ｈ）、１．３６（ｓ、７２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、３２Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、１６Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、１６Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０−５．６８（ｍ、１０Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．２６（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２３２４．６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−４）ｐ−メトキシベンジル保護基の除去
段階１−３）で得た化合物（７０５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１８：１）（５ｍｌ）に溶解し、０℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｃｙａｎｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ）（１３９．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加して常温で２日間攪拌させた。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて反応を中断させ、蒸留水で洗滌した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してｐ−メトキシベンジル保護基が除去された茶色固体状の目的化合物（３７３．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１７−１．２６（ｍ、１６Ｈ）、１．３７（ｓ、７２Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ、３２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、１６Ｈ）、２．０７−２．４１（ｍ、１６Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３１−５．５６（ｍ、２４Ｈ）、７．１１−７．２７（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２２０４．８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−５）蛍光物質の導入
段階１−４）で得た化合物（２８４．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４７．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、これに５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロライド（５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；７０．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて常温で２日間攪拌した。これにＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８．３ｍｌ）を加えて中和させてから酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧蒸発で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して蛍光物質が導入された黄色固体状の目的化合物（２６１．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｓ、１６Ｈ）、１．３８（ｓ、７２Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、３２Ｈ）、１．９９−２．３３（ｍ、１６Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、１６Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９−５．５４（ｍ、１１Ｈ）、７．１１−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２４３８．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−６）アミノ酸末端のｔ−Ｂｏｃ保護基の除去
段階１−５）で得た化合物（２０２．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽和させた酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解して常温で４５分間攪拌した。この反応生成物を減圧蒸発させてアミノ酸末端のｔ−Ｂｏｃ保護基が除去された黄色固体状の目的化合物（１８０．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３７（ｍ、１６Ｈ）、１．６９（ｍ、３２Ｈ）、２．２３（ｍ、１６Ｈ）、２．９４（ｍ、１６Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９５−５．６２（ｍ、１１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．８７−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１６３６．２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−７）グアニジニウム基の導入
段階１−６）で得た化合物（１４１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍｌ）に溶解してからこれにトリエチルアミン（０．４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び製造例１１で得たＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフロロメタンスルホニルグアニジン（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて常温で２日間攪拌した。これに過量の酢酸エチルを加えて２Ｎ ＮａＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗滌した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧蒸発で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製してグアニジニウム基が８つ導入された黄色固体状の目的化合物（９３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３−１．６５（ｍ、１９２Ｈ）、１．６０−２．３１（ｍ、１６Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、３．２４−３．３６（ｍ、１６Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−５．５１（ｍ、１３Ｈ）、７．１１−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ、８Ｈ）、１１．４６（ｓ、８Ｈ）。
１−８）グアニジニウム基末端のｔ−Ｂｏｃ保護基の除去
段階１−７）で得た化合物（３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトリフロロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２ｍｌ）に溶解して常温で５時間攪拌した。得られた反応生成物を減圧蒸発によって濃縮し、残留物に蒸留水及び酢酸エチルを加えた後、水層を分離して減圧蒸発することによってグアニジニウム基末端のｔ−Ｂｏｃ保護基が除去された黄色固体状の目的化合物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１３−１．３５（ｍ、１６Ｈ）、１．４２−１．６１（ｍ、３２Ｈ）、２．１３−２．４３（ｍ、１６Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、１６Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１−５．６１（ｍ、１１Ｈ）、７．１６−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１９７３．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
１−９）ベンジル（Ｂｎ）保護基の除去
段階１−８）で得た化合物（１０ｍｇ、３．５μｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、これに水酸化パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（２０％ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ、２０ｍｇ）を加えて水素１気圧下で４時間攪拌した。得られた反応生成物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、濾液を減圧蒸発してベンジル保護基が取り除かれた黄色固体状の目的化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１−１．６（ｍ、４８Ｈ）、２．１−２．５（ｍ、１６Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、３．０−３．２６（ｍ、１６Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０−５．７（ｍ、１１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ），８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例２］：化学式（II）（ｘ＝Ｏ−ＣＯ−Ｏ、ｎ＝３及びｎ＝７の場合）の化合物の製造
前記実施例１の段階１−３）で用いた６−Ｂｏｃ−アミノヘキサン酸の代わりに製造例７及び製造例９で得た４−Ｂｏｃ−アミノブタン酸及び８−Ｂｏｃ−アミノオクタン酸を用いてそれぞれｎ＝３及びｎ＝７である化学式（II）の化合物を製造した。
［実施例３］：化学式（III）（ｘ＝Ｏ−ＣＯ−Ｏの場合）の化合物の製造
３−１）製造例２５で得た化合物（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＮａＨ（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて常温で２５分間攪拌した。この反応生成物の温度を０℃に下げた後、製造例２６で得た化合物（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。これを酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）と食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗滌し、得られた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し再結晶してカップリングされた二量体形態の化合物（２９ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１６８−１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５、１．４６（２ｓ、２４Ｈ，４ＣＭｅ２）、３．６８（ａｐｐｄｔ、Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ、４Ｈ，Ｈ−１、Ｈ−１’、Ｈ−３、Ｈ３’）、３．８２（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｔ、Ｊ＝９．１、１Ｈ，Ｈ−５’）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−４’＆Ｈ−６’）、４．２３（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−４＆Ｈ−６）、４．３９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９、４．８５（２ｓ、４Ｈ，２ＰｈＣＨ２）、５．１７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ−５）、５．５８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ，Ｐｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、８Ｈ，Ｐｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７７９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
３−２）前記カップリングされた二量体形態の化合物を用いて実施例１と同じ方法でアシル化反応を行ってアミノ酸を導入した後、アミノ酸が導入された化合物のアミノ酸Ｎ−末端にグアニジニウム基が導入された化学式（III）の化合物を製造した。
［実施例４］：化学式（IV）（ｘ＝Ｏ−ＣＯ−Ｏの場合）の化合物の製造
４−１）製造例２９で得た化合物（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、これに０℃でＮａＨ（１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて常温で２５分間攪拌した。この反応生成物を製造例３０で得た化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に０℃で加えて０〜５℃で１時間３０分間攪拌し、これをＣＨ２Ｃｌ２ （２５ｍｌ）で希釈した後、ＮＨ４ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗滌した。得られた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製してカップリングされた二量体形態の化合物（４１ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２８４−２８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３、１．４７（２ｓ、２４Ｈ，４ＣＭｅ２）、３．６６−３．８８（ｍ、１３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−６、Ｈ−６’）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋＋１）、７８０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
４−２）前記カップリングされた二量体形態の化合物を用いて実施例１と同じ方法でアシル化反応を行いアミノ酸を導入した後、アミノ酸が導入された化合物のアミノ酸Ｎ−末端にグアニジニウム基が導入された化学式（IV）（ｘ＝Ｏ−ＣＯ−Ｏの場合）の化合物を製造した。
［実施例５］：化学式（IV）（ｘ＝Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏの場合）の化合物の製造
５−１）製造例３４で得た化合物（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と製造例３５で得た化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解し、これに常温でトリエチルアミン（３μｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ、ＨＯＢＴ）；（３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボイミド塩酸（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を順に加えて２２時間攪拌した。得られた反応生成物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した後、有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ×２）、蒸留水（５ｍｌ×３）で洗滌し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して白色固体状のカップリングされた二量体化合物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０、１．４３（２ｓ、１２ＨｅａｃＨ，４ＣＭｅ２）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．８８（ｍ、２５Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ），４．３６（ｓ、２Ｈ），７．０２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ、１０Ｈ）。
５−２）前記カップリングされた二量体形態の化合物を用いて実施例１と同様な方法でアシル化反応を行いアミノ酸を導入した後、アミノ酸が導入された化合物のアミノ酸Ｎ−末端にグアニジニウム基が導入された化学式（IV）（ｘ＝Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏの場合）の化合物を製造した。
試験例１：細胞膜透過効率測定
前記実施例で製造された、ダンシル（ｄａｎｓｙｌ）蛍光物質が付着された化合物の細胞膜透過性を次のように測定し、既存の生体膜透過性が優れていると知られたアルギニン９量体（ｄａｎｓｙｌ−Ａｒｇ９，ｄ−Ａｒｇ９）、及び対照群としての実施例１の段階１−６）で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体と比較した。
先ず、Ｃ１２ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）をカバーガラスを覆い、該プレート上でＣＯＳ７細胞（ｍｏｎｋｅｙ ｋｉｄｎｅｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）を培養した。培地は１０％ＦＢＳが含まれたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）を用いて２４時間安定化させた後、該細胞を飢餓（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）させるため無血清培地（ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ）で再び２４時間培養した。その後、これらの細胞をダンシル−Ａｒｇ９、実施例１の段階１−６）で製造された中間体、又は実施例１又は２で得た化合物で５分間処理（〜７μＭ）した後、カバーガラスを取り出してＰＢＳで洗滌し、スライドにマウンティング（ｍｏｕｎｔｉｎｇ）し、共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）で細胞断面を観察した。その際、蛍光物質を観察するため、Ａｒレーザー（波長４５５ｎｍ）を装備した顕微鏡を用いて対物レンズ４０ｘ・対眼レンズ１０ｘ、総４００倍拡大して観察した。その結果を図１に示す。
図１の（１）はダンシル−Ａｒｇ９で処理したＣＯＳ７細胞の蛍光イメージ；（２）はグアニジニウム基を有しない中間体化合物（実施例１の段階１−６で得た中間体）で処理したＣＯＳ７細胞の蛍光イメージ；（３）、（４）及び（５）は本発明による化学式（II）の化合物で処理したＣＯＳ７細胞の蛍光イメージである。ここで緑色部分は蛍光であり、蛍光が多く見えるほど細胞内に該化合物が多く透過されていることを示す。
図１に示したように、本発明の化合物（（３）〜（５））はダンシル−Ａｒｇ９（（１））より高い細胞膜透過性を示し、グアニジニウム基を有しない中間体化合物（（２））は細胞内に透過されないことを確認した。また、本発明の化合物のうち、ｎ＝５の鎖長を有する化合物（（４））が最も高い細胞膜透過率を有することを確認した。
試験例２：核膜透過性測定
前記実施例で製造されたダンシル（ｄａｎｓｙｌ）蛍光物質が付着された化合物の核膜透過性を次のように測定し、既存の生体膜透過性が優れていると知られたアルギニン９量体（ｄａｎｓｙｌ−Ａｒｇ９、ｄ−Ａｒｇ９）及び対照群としての実施例１の段階１−６）で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体と比較した。
Ｃ１２ウェルプレートをカバーガラスで覆い、該プレート上でマウスマクロファージＲＡＷ２６４．７細胞を培養した。培地は１０％ＦＢＳが含まれているＤＭＥＭを用いて２４時間安定化させた後、該細胞を飢餓させるため無血清培地で再び２４時間培養した。該細胞を室温でリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）（１００μｇ／ｍｌ）で処理してから、常温（２３〜２５℃）で５分間ヨウ化プロピジウム（２μｇ／ｍｌ）で処理して核を染色した後、ＰＢＳで３回洗滌した。その後、該細胞をダンシル−Ａｒｇ９、実施例１の段階１−６）で製造された中間体、又は実施例１又は２で得た化合物で５分間処理（〜７μＭ）した後、カバーガラスを取り出して洗滌し、これをスライドにマウンティングして共焦点顕微鏡で細胞断面を観察した。その際、蛍光物質を観察するためＡｒレーザー（波長４５５ｎｍ）を装備した顕微鏡を用いて対物レンズ４０ｘ・対眼レンズ１０ｘ、総４００倍拡大して観察した。その結果を図２に示す。
図２の（１）はダンシル−Ａｒｇ９で処理したＲＡＷ２６４．７細胞の蛍光イメージ；（２）はグアニジニウム基を有しない中間体化合物（実施例１の段階１−６）で得た化合物）で処理したＲＡＷ２６４．７細胞の蛍光イメージ；（３）〜（５）はそれぞれｎ＝３、５及び７である本発明による化学式（II）の化合物で処理したＲＡＷ２６４．７細胞の蛍光イメージである。図２の左カラムのイメージの緑色はそれぞれの輸送体化合物が細胞内に透過されたことを示し、中央のカラムのイメージの赤色はヨウ化プロピジウムで核が染色されたことを示し、右カラムのイメージにおいては赤色と緑色が重なり黄色に近くなるほど化合物が核膜内に多く透過されていることを示す。
図２に示したように、本発明による化合物（（３）〜（５））は既存の分子輸送体であるダンシル−Ａｒｇ９（（１））より核膜透過性が高いことを確認した。また、本発明の化合物のうち、鎖長がｎ＝３（（３））又はｎ＝７（（５））である場合が核膜透過性が特に優れていることが分かる。
また、蛍光物質が付着されたmyo−イノシトール燐酸［Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ． Ｄ．，Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．，２９，５０３ （１９９６）； Ｃｈｕｎｇ Ｓ． Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，６７，５２５６（２００２）］を蛍光表示されていない本発明の化学式（II）〜（IV）の化合物と混合して製造されたイオン結合体の組成物も優れた生体膜透過性を現すことを確認した。
本発明に関する多くの実施形態を記述したが、本発明の範囲を外れない様々な変形が可能であることを理解できるであろう。したがって、他の実施形態も後述する請求項の範囲に含まれる。
ダンシル（ｄａｎｓｙｌ）−Ａｒｇ９（（１））、実施例１の段階１−６）で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体（（２））及び本発明の実施例１〜２に基づいて製造されたイノシトール誘導体ら（（３）〜（５））の細胞膜透過程度を比較した結果を示す図である。 ダンシル（ｄａｎｓｙｌ）−Ａｒｇ９（（１））、実施例１の段階１−６）で製造されたグアニジニウム基を有しない中間体（（２）） 及び本発明の実施例１〜２に基づいて製造されたイノシトール誘導体ら（（３）〜（５））の核膜透過程度を比較した結果を示す図である。

Claims (12)

  1. 下記化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体：
    Figure 0004602991
     前記式で、
    Ｒ１ は
    Figure 0004602991
    (ｎは１〜１２範囲の整数)であり；
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ’、−（ＣＨ２）lＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’又は−ＳＯ２Ｒ’’’’であり（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれアルキル、ｍは２〜５範囲の整数、ｌは１〜５範囲の整数）；
    ｐは０〜２の範囲の整数であり；
    Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立的に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）l−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）l−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、ここで、ｍは２〜５範囲の整数、ｌは１〜５範囲の整数である。
  2. 下記化学式（ＸＶ）で表現される請求項１に記載のイノシトール誘導体：
    Figure 0004602991
     前記式で、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ’及びｐは請求項１で定義された通りである。
  3. 前記ｐが０又は１であることを特徴とする請求項１に記載のイノシトール誘導体。
  4. 前記ｎが３〜８範囲の整数であることを特徴とする請求項１に記載のイノシトール誘導体。
  5. 下記化学式（II）、（III）又は（IV）に表現される請求項１に記載のイノシトール誘導体：
    Figure 0004602991
     前記式で、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＸは請求項１で定義された通りである。
  6. （ａ）myo−又はscyllo−イノシトールの水酸基を保護する反応を行って中間体を得る段階；
    （ｂ）段階（ａ）で得た中間体を２つ以上カップリングしてイノシトール重合体を得る段階；
    （ｃ）アシル化反応を行って段階（ｂ）で得たイノシトール重合体に一つ以上のアミノ酸を導入する段階；及び
    （ｄ）段階（ｃ）で得たイノシトール重合体のＮ−末端にグアニジニウム基を導入する段階を含む、下記化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体を製造する方法：
    Figure 0004602991
     前記式で、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ’及びｐは請求項１で定義された通りである。
  7. 段階（ａ）で得た中間体が下記化学式（Ｖ）〜（ＸIII）によって表される化合物から選択されることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
    Figure 0004602991
     前記式で、Ｒ’、Ｒ’’、ｌ及びｍは請求項１で定義された通りであり、Ｂｎはベンジル、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである。
  8. 下記化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体を含む、生体膜を通過して細胞又は核内に薬物又は診断試薬を輸送するための組成物：
    Figure 0004602991
     前記式で、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ’及びｐは請求項１で定義された通りである。
  9. 前記薬物又は診断試薬が１００〜１５００ｇ／ｍｏｌ範囲の分子量を有する有機化合物であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
  10. 前記薬物又は診断試薬がペプチド及び核酸から選択された重合体化合物であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
  11. 化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体が前記薬物又は診断試薬と共有結合を通じて結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を形成することを特徴とする請求項８に記載の組成物。
  12. 化学式（Ｉ）のイノシトール誘導体が前記薬物又は診断試薬とイオン結合を通じてイオン結合体（ｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成することを特徴とする請求項８に記載の組成物。
JP2006546800A 2004-03-05 2004-08-06 イノシトール系分子輸送体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP4602991B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040014833A KR100578732B1 (ko) 2004-03-05 2004-03-05 분자 수송체로서의 이노시톨 유도체 및 이의 제조방법
PCT/KR2004/001982 WO2005085159A1 (en) 2004-03-05 2004-08-06 Inositol-based molecular transporters and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007523889A JP2007523889A (ja) 2007-08-23
JP4602991B2 true JP4602991B2 (ja) 2010-12-22

Family

ID=36569704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006546800A Expired - Fee Related JP4602991B2 (ja) 2004-03-05 2004-08-06 イノシトール系分子輸送体及びその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7589072B2 (ja)
EP (1) EP1678110A4 (ja)
JP (1) JP4602991B2 (ja)
KR (1) KR100578732B1 (ja)
WO (1) WO2005085159A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
KR100849033B1 (ko) * 2006-09-07 2008-07-29 포항공과대학교 산학협력단 알디톨 또는 이노시톨 유도체를 골격으로 한 분자 수송체
KR100699279B1 (ko) * 2005-04-28 2007-03-23 학교법인 포항공과대학교 당 또는 당 유사체를 골격으로 하는 분자 수송체 및 그의제조방법
EP2068936B1 (en) * 2006-09-27 2016-06-22 Paolo Botti Means and methods of enhancing delivery to biological systems
WO2009117728A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The General Hospital Corporation Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
KR101021078B1 (ko) * 2008-07-22 2011-03-14 포항공과대학교 산학협력단 이노시톨 또는 트리할로스 유도체 및 이를 함유하는 퇴행성뇌신경계 질환 치료용 약학 조성물
US7939621B2 (en) * 2009-04-30 2011-05-10 International Business Machines Corporation Oligocarbonate molecular transporters
CN103923094A (zh) * 2014-04-14 2014-07-16 石河子大学 一种采用离子液体支撑液膜分离纯化光甘草定的方法
KR20160001419A (ko) 2014-06-27 2016-01-06 포항공과대학교 산학협력단 양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하는 피부 투과용 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931276A (en) * 1987-10-30 1990-06-05 Franco Robert S Method for introducing desired agents into red blood cells
US5834436A (en) * 1993-04-09 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Membrane-permeant second messengers
BR9809138A (pt) * 1997-05-21 2001-08-28 Trustees For The Leland Stanfo Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica
US6187335B1 (en) * 1997-12-31 2001-02-13 Orasomal Technologies, Inc. Polymerizable fatty acids, phospholipids and polymerized liposomes therefrom
US5955453A (en) * 1998-04-24 1999-09-21 The Regents Of The University Of California Membrane-permeant phosphoinositides
DE60233137D1 (de) 2001-02-16 2009-09-10 Univ R Transporter mit beabstandeten arginin-teilchen

Also Published As

Publication number Publication date
US20060280796A1 (en) 2006-12-14
US7589072B2 (en) 2009-09-15
EP1678110A4 (en) 2006-11-29
KR100578732B1 (ko) 2006-05-12
EP1678110A1 (en) 2006-07-12
WO2005085159A1 (en) 2005-09-15
JP2007523889A (ja) 2007-08-23
KR20050089422A (ko) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7071430B2 (ja) 糖質コンジュゲートｒｎａ剤およびその調製方法
JP4955659B2 (ja) 糖及びその類似体を骨格とする分子輸送体並びにその製造方法
US10501496B2 (en) Chemical synthesis and screening of bicyclic peptide libraries
CA2647316C (en) Process for preparation of hiv protease inhibitors
JP4602991B2 (ja) イノシトール系分子輸送体及びその製造方法
WO2005105826A1 (ja) チロペプチンａ類縁体
CN109415391B (zh) 新型二苯基甲烷保护剂
WO2021002408A1 (ja) ペプチド及びその製造方法
TW201418278A (zh) 製備巨環縮肽之溶液相方法及新穎中間物
WO2018083335A1 (en) Dchbs-active esters of peg compounds and their use
RU2715233C2 (ru) Способ получения производных азотистого иприта
JP4723526B2 (ja) アルジトールまたはイノシトール誘導体を骨格とする分子輸送体
McGeary et al. Carbohydrate-based templates for synthetic vaccines and drug delivery
Maiti et al. Design, Synthesis, and Delivery Properties of Novel Guanidine‐Containing Molecular Transporters Built on Dimeric Inositol Scaffolds
US7973084B2 (en) Molecular transporters based on alditol or inositol and processes for the preparation thereof
JPH06306092A (ja) 接着分子ｅｌａｍ‐１に特異的結合能を有する化合物
WO2024090491A1 (ja) コンジュゲート用細胞膜透過性ペプチド
WO2022149584A1 (ja) ペプチド
JP3837633B2 (ja) 新規な機能性ペプチド核酸およびその製法
JP2009221122A (ja) 蛍光誘導体の製造方法
FR2821841A1 (fr) Composes carbadendrimeres fonctionalises a leurs extremites et presentant des proprietes antimicrobiennes, leurs procedes de preparation et les compositions les contenant
JPH02240052A (ja) リジン残基を含むレトロヒドロキサム酸デフェリフェリオキサミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091006

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20091007

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100106

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100518

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100804

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100831

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100930

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees