KR101418431B1 - 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 ｘ-선 조영제 - Google Patents
인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 ｘ-선 조영제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 삼요오드화 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 X-선 조영제에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 삼요오드 화합물은 기존의 요오드-기반 화합물이 가지고 있던 문제점들을 개선하여 높은 친수성, 낮은 오스몰농도(osmolality) 및 점도를 가지게 할 수 있다. 따라서 상기 삼요오드화 화합물은 X-선 조영제로서 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 삼요오드화 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 X-선 조영제에 관한 것이다.
x-선 이미징은 인체의 다양한 질병 상태의 조기 탐색 및 진단에 매우 유용한 도구로 잘 알려져 있다. 조영제는 의료 x-선 이미징 과정에서 이미지 강화를 위해 광범위하게 사용된다. 현재 x-선 조영제는 다음의 두 형태로 분류할 수 있다: (1) 바륨 설페이트 서스펜션(barium sulphate suspension; 위장관 이미징에 주로 사용); (2) 요오드 유기 화합물(iodinated organic compounds). 이들 중 방사선 촬영제(radiographic agents)로 알려진, 요오드 유기 화합물은 지난 수십년간 임상 목적으로 더 많이 사용되어 왔다. 현재 사용 중인 대부분의 요오드-기반 CT 조영제의 주요 구조적 특징은 트리아이오도벤젠 유닛(triiodobenzene unit(s))의 adoption이다. 요오드(iodine)는 방사선에 대한 높은 흡수계수 뿐만 아니라 그 다양한 화학적 기능 및 상대적인 불활성도에 대해 잘 알려져 있다 (Rutten, A et al., Anti-cancer agents in Med. Che., 2007, 7, 307).
삼요오드화 화합물(triiodinated compounds)은 1950년대 처음 발견된 이래로 다양한 형태가 알려져 있다. 이들은 이온성 및 비이온성 모노머 및 다이머를 포함한다 (Krause, W et al., Topics in Curr. Chem. 2002, 222, 107). 더욱 최근의 신규 샘플들은 텅스텐 글러스터(tungsten clusters), 금속 킬레이트(metal chelates), 요오드화 디카본 카르보란 케이지(iodinated dicarbon carborane cages) 및 플러렌(fullerene)을 포함한다. 트리아이오도벤젠 구조에 N-아세톡시 또는 N-메틸 카보닐기의 도입은 수용성 및 생물학적 안정성을 크게 향상시킴과 동시에 다른 작용기를 도입함으로써 더욱 목적하는 진단을 가능하게 한다 (Parkesh, R et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3611; Estep, K. G et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1940).
요오드-기반 화합물의 다양한 이점에도 불구하고, 이들은 높은 점성, 높은 삼투질 농도(osmolality) 및 낮은 친수성과 같은 몇 가지 문제점을 나타내기 때문에 구조적 개선이 요구되고 있다.
따라서 본 발명은, 도 1에 나타낸 바와 같이, 인산염(들)을 포함하는 신규한 삼요오드 스캐폴드(tri-iodide scaffolds)의 합성을 개시하여 높은 친수성뿐만 아니라 낮은 오스몰농도(osmolality)를 달성한다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 높은 친수성 및 오스몰농도(osmolality)를 갖는 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 X-선 조영제을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R은 H 또는 COMe이고 R'는 H 또는 Et이다.
본 발명의 화합물은 도 1에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 도 1에 개시된 합성 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 삼요오드화 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 X-선 조영제를 제공한다.
본 발명의 X-선 조영제는 혈관조영술(angiography), 요로조영술(urography), 체강(body cavities)의 불투명화(opacification) 등에 사용될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 비경구 제형은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함하며, 약학적 수용액 또는 현탁액의 다양한 제조기술이 당업계에 공지되어 있다. 상기 용액은 또한 약학적으로 허용되는 완충제, 안정제, 항산화제 및 염화나트륨과 같은 전해질을 포함할 수 있다. 비경구 제형은 직접 주사되거나 대용량의 비경구 제형과 혼합될 수 있다.
경구 투여용 제형은 매우 다양할 수 있으며, 이는 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 그러한 제형은 진단적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 수용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 경구 제형은 선택적으로 완충제, 계면활성제, 보조제(adjuvant), 요변성제(thixotropic agent) 등을 포함할 수 있다. 또한 경구 투여용 제형은 향미료 및 기타 관능성을 증가시키기 위한 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 X-선 조영제는 X-선 영상의 목적하는 증강을 달성하는데 유효한 양으로 투여된다. 그러한 투여량은 요오드화 정도, 영상 절차의 대상인 기관 또는 조직, 사용되는 X-선 영상 장치 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. X-선 조영제의 통상적인 총 투여량은 약 320 내지 600 mg I/kg 체중 범위이다. 총 투여량을 더 낮은 투여량으로 몇 번에 나누어서 투여하는 것이 통상적이다. 상기 X-선 조영제의 농도는 바람직하게는 160 내지 350 mg I/mL 범위이다.
본 발명의 X-선 조영제는 X-선 검사에서 통상적인 방식으로 사용된다. 예를 들어 X-선 조영제를 포유동물에 전신적으로 또는 영상화되는 기관 또는 조직에 국부적으로, 적절한 시각화를 제공하는데 충분한 양으로 투여한 다음, 포유동물을 X-선 촬영할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 제조방법을 제공한다:
a) 피리딘의 존재 하에 디에틸 클로로포스포리데이트(diethyl chlorophosphoridate)로 구조식 1의 화합물 1을 인산화하여 구조식 2의 화합물 2를 제조하는 단계;
b) 상기 화합물 2를 염산을 이용하여 Boc를 탈보호(deprotection)하여 구조식 3의 화합물 3을 수득하는 단계; 및
c) 상기 화합물 3을 DMF에서 탄산나트륨(sodium carbonate)의 존재 하에 구조식 4의 화합물 4 또는 구조식 5의 화합물 5와 반응시켜 구조식 6의 화합물 6 또는 구조식 8의 화합물 8을 제조하는 단계.
[구조식 1]
[구조식 2]
[구조식 3]
[구조식 4]
[구조식 5]
[구조식 6]
[구조식 8]
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 c) 단계 후 트리메틸실릴브로마이드(Trimethylsilylbromide)를 이용하여 화합물 6 또는 8을 탈에스테르화(de-esterification)함으로써 구조식 7의 화합물 7 또는 구조식 9의 화합물 9를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[구조식 7]
[구조식 9]
이하, 본 발명에 따른 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 제조방법을 도 1에 개시된 합성 과정을 참고하여 단계별로 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 삼요오드인산화 화합물(triiodophosphorylated compounds)(도 1의 화합물 6-9)에 대한 신규하고 간단한 경로를 개발하였다. 초기단계(initial step)는 화합물 2를 제공하기 위해 피리딘의 존재 하에 디에틸 클로로포스포리데이트(diethyl chlorophosphoridate)로 Boc-보호 에탄올 아민(Boc-protected ethanol amine)(화합물 1)의 인산화를 포함한다. 이어서 염산을 이용하여 화합물 2로부터 Boc를 탈보호(deprotection)하여 화합물 3을 수득하였다. 그런 다음 인산화 아민(Phosphorylated amine)(화합물 3)은 (삼요오드 화합물의) 벤조일 클로라이드(benzoyl chlorides)와 같은 적당한 요오드 콘제너(iodinated congener)와 결합(tether)하여야 한다. 따라서 DMF에서 탄산나트륨(sodium carbonate)의 존재 하에 화합물 3을 화합물 4와 반응시켜 백색 고형물로서 화합물 6을 얻었다.
트리메틸실릴브로마이드(Trimethylsilylbromide, TMSBr)는 포스포네이트 에스테르(phosphonate ester)(화합물 6)의 절단물질(cleavage)로 잘 알려져 있어 그에 상응하는 산(the corresponding acid), 화합물 7을 제조하는데 사용하였다. 그러나 몰 동량(equimolar amount)의 TMSBr는 부분전환(partial conversion)만 야기하므로, 과량(large excess)(~10 molar excess)이 완전한 탈에스테르화(de-esterification)에 사용되었다. 화합물 7의 형성은 에틸 프로톤(ethyl protons)의 신호 소실을 통해 확인할 수 있다.
피네스트라(FenestraLC)는 임상개발 중 새로 발견된 요오드 조영제(iodinated contrast agent)이며 자유 방향족아민 모이어티(free aromatic amine moiety)를 가지고 있다. 이에 본 발명자들은 화합물 6과 화합물 7에 대한 합성법을 화합물 5의 합성에 사용하였다. 동일한 반응조건들 하에서 화합물 5와 화합물 3을 반응시켜 화합물 8을 제조하였다. 화합물 8에서 포스포네이트 작용기(phosphonate functionality)를 탈에스테르화 하여 화합물 9를 제조하였다.
이상 설명한 바와 같이, 화합물 2, 3, 6-9의 형성은 분광분석기법(analytical and spectroscopic technique, NMR & Mass)으로 확인하였다.
상기 화합물 6-9와 같은 신규한 요오드 인산화 화합물(iodo-phosphorylated compounds)은 아마이드 작용기(amide functionality) 뿐만 아니라 포스폰산(phosphonic acid)(또는 에스테르)을 가지고 있다. 따라서 하나는 상기 수용액(aqueous milieu)의 수소와 일시적인 결합(transient bonds) 형성하여 수용성(water solubility)의 증가를 예측할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 신규한 삼요오드 화합물은 기존의 요오드-기반 화합물이 가지고 있던 높은 점성, 높은 삼투질 농도 및 낮은 친수성과 같은 몇 가지 문제점을 개선하기 위해 발명되었다. 상술한 바와 같이, 인산염을 포함하는 신규한 삼요오드 화합물은 높은 친수성, 낮은 오스몰농도(osmolality) 및 점도를 가질 수 있어 이를 이용한 우수한 X-선 조영제의 개발이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 합성 과정을 도시한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
재료 및 시험방법: 모든 반응은 표준 Schlenk 방법을 이용하여 이질소(dinitrogen)의 대기 하에서 수행하였다. 용매는 표준방법을 사용하여 정제하고 건조하였다. 모든 시약은 Aldrich사로부터 구입하였으며 다른 설명이 없는 한 받은 대로 사용하였다. 모든 실험에는 탈이온수(deionized water)를 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 KBSI(Korean Basic Science Institute)에 따른 Bruker Advance 400 MHz Spectrometre에서 기록하였다. 원소분석은 경북대학교(Centre for Instrumental Analysis, KNU)에서 수행하였다. 질량분석 스펙트럼은 MALDI-TOF mass spectra로서 MALDI-TOF Mass Spectrometer, 및 FAB-Mass spectra로서 JMS-700 mass spectrophotometer로 기록하였다.
실시예
1: 화합물 2의 합성
CHCl3 (15 mL)에 화합물 1 (tert-butyl 2-hydroxyethycarbamate, 1.5 g, 9.3 mmol)과 피리딘(pyridine, 1.84 g, 23.26 mmol)을 넣은 용액에 클로로디에틸 포스페이트(chlorodiethyl phosphate; ClP(O)(OEt)2, 1.92 g, 11.13 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 6시간 동안 교반하였다. 상기 유기상(organic phase)을 분리하고 브라인(brine, 20 mL)으로 세척하고 MgSO4에서 건조한 다음 증발시켜 무색 액체로서 표제화합물(tert-butyl 2-(diethoxyphosphoryloxy)ethylcarbamate, 2.23 g, 80.7%)을 얻었다. 이를 추가 정제 없이 이후 단계에서 사용하였다.
실시예
2: 화합물 3의 합성
에틸 아세테이트(ethyl acetate)(20 mL)에 상기 화합물 2(tert-butyl 2-(diethoxyphosphoryloxy)ethylcarbamate, 2.0 g, 6.72 mmol)를 넣은 용액에 HCl(4 N)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에테르(diethyl ether)(25 mL)로 희석하고 10분간 교반한 후 상층액을 따라내었다. 그 잔류물을 CHCl3 (25 mL)에 녹이고, MgSO4에서 건조한 다음 증발시켜 무색 액체로서 표제화합물(2-aminoethyl diethyl phosphate, 1.14 g, 86.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (t, 6H, -CH3), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-), 4.19 (t, 4H, -CH2-), 4.48 (q, 2H, -CH2-O-), 8.52 (s, 2H, -NH2). Anal. Calcd. for C6H16NO4P: C, 36.55; H, 8.18; N, 7.10 Found: C, 36.58; H, 8.16; N, 7.12.
실시예
3: 화합물 5의 합성
400 ml의 SOCl2 400ml에 52 g(93 mmol)의 5-amino-2,4,6-triiodophthalic acid를 넣고 6시간 동안 교반시킨다. 반응이 끝난 후 감압 하에서 EtOAc를 제거시키면 짙은 노란색의 고형물을 얻는다. 이 고형물을 다시 EtOAc 425 ml에 녹인 다음 250 g의 NaCl과 100 g의 NaHCO3가 녹아있는 1.25L의 물로 여러 차례 wash(extraction)한 후 EtOAc에 녹아난 yellow-orange 용액을 감압 증류시켜서 pure한 베이지색 고형물로서 화합물 5(5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride)를 49.1 g(yield:89.3%)을 얻었다.
실시예
4: 화합물 4의 합성
Diethyl acetamide 10 ml에 상기 화합물 5를 1g 녹인 후 0℃에서 acetyl chloride 3ml을 첨가하여 24시간 상온에서 교반시킨다. 반응이 끝난 후 감압증류시켜 oliy compound를 얻은 다음 column을 통해 순수한 흰색 고형물질로서 화합물 4 (N-(2,4,6-triiodo-3,5-bis(2-oxopropanoyl)phenyl)acetamide)를 0.59 g(60.3%)얻었다. 1H NMR (CDCl3):δ2.27(3H, s).
실시예
5: 화합물 6의 합성
DMF(dimethylformamide)(6.0 mL)에 화합물 4 (N-(2,4,6-triiodo-3,5-bis(2-oxopropanoyl)phenyl)acetamide, 0.4 g, 6.2 mol)를 녹인 용액에 탄산나트륨(Na2CO3)(0.2g, 1.88 mmol)을 10분간 교반하면서 첨가하였다. DMF (2.0 mL)에 화합물 3 (2-aminoethyl diethyl phosphate, 0.27 g, 1.36 mmol)를 넣고 그 내용물을 6시간 교반하였다. 여기에 메탄올(5 mL)을 넣고 여과를 통해 무기불순물(inorganic impurities)을 제거하였다. 상기 여과물을 감압 조건하에서 증발시켜 백색 고형물(white solid)을 얻었다. 에틸 아세테이트(ethyl acetate)와 헥산(hexane)(1/4, vv)으로부터 결정화하여 백색에 가까운 고형물(off-white solid)로서 상기 표제화합물(2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-(diethylphosphatoethyl)isophthalamide, 0.44g, 73.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ1.33 (t, 12H, -CH3), 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 3.71 (t, 4H, -CH2-N-), 4.10 (q, 8H, -CH2-), 4.24 (t, 4H, -CH2-O-). MALDI-TOF : m/z = 982.05 [M+Na]+. Anal. Calcd. for C22H34I3N3O11P2: C, 27.55; H, 3.57; N,4.38. Found: C, 27.50; H, 3.60; N, 7.10.
실시예
6: 화합물 7의 합성
아세토나이트릴(acetonitrile)(10 mL)에 화합물 6 (2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-(diethylphosphatoethyl)isophthalamide, 0.15 g, 1.56 mol)을 넣은 용액에 45℃에서 3시간 동안 교반하면서 TMSBr(trimethylsilylbromide)(0.24g, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 aq. MeOH (95%)로 켄치(quench)하여 백색 침전물을 수득하였고 이를 여과를 통해 분리한 후 진공 조건에서 건조하였다. 생성물로 백색 고형물(2,4,6-triiodo-5-acetamido-1,3-(phosphate)isophthalamide)을 얻었다. 수율(yield): 0.09 g (69%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.00 (s, 3H, Ar-CH3), 3.57 (broad s, 4H, -CH2-N-), 3.85 (broad s, 4H, -CH2-O-). MALDI-TOF MS: m/z = 969 [M+Na]+. Anal. Calcd. for C14H18I3N3O11P2: C, 19.85; H, 2.14; N, 4.96. Found: C, 19.82; H, 2.17; N, 5.00.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 인산염(phosphates)을 포함하는 삼요오드화 화합물:
[화학식 1]
상기 식에서, R은 H 또는 COMe이고 R'는 H 또는 Et이다.
- 제 1항에 따른 삼요오드화 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 X-선 조영제.
- 제 2항에 있어서, 수용액 또는 현탁액의 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 X-선 조영제.
- 하기 단계들을 포함하는 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 제조방법:
a) 피리딘의 존재 하에 디에틸 클로로포스포리데이트(diethyl chlorophosphoridate)로 구조식 1의 화합물 1을 인산화하여 구조식 2의 화합물 2를 제조하는 단계;
b) 상기 화합물 2를 염산을 이용하여 Boc를 탈보호(deprotection)하여 구조식 3의 화합물 3을 수득하는 단계; 및
c) 상기 화합물 3을 DMF에서 탄산나트륨(sodium carbonate)의 존재 하에 구조식 4의 화합물 4 또는 구조식 5의 화합물 5와 반응시켜 구조식 6의 화합물 6 또는 구조식 8의 화합물 8을 제조하는 단계.
[구조식 1]
[구조식 2]
[구조식 3]
[구조식 4]
[구조식 5]
[구조식 6]
[구조식 8]
- 제 4항에 있어서, 상기 c) 단계 후 트리메틸실릴브로마이드(Trimethylsilylbromide)를 이용하여 화합물 6 또는 8을 탈에스테르화(de-esterification)함으로써 구조식 7의 화합물 7 또는 구조식 9의 화합물 9를 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물의 제조방법.
[구조식 7]
[구조식 9]
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