ES2671155T3

ES2671155T3 - Derivados de metaloceno con actividad anticancerosa

Info

Publication number: ES2671155T3
Application number: ES14792468.2T
Authority: ES
Inventors: Gérard Jaouen; Pascal Pigeon; Siden Top
Original assignee: Paris Sciences et Lettres Quartier Latin
Current assignee: Paris Sciences et Lettres Quartier Latin
Priority date: 2013-10-30
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2018-06-05
Anticipated expiration: 2034-10-30
Also published as: EP3063158A1; EP3063158B1; WO2015063201A1; CN105980394A; EP2868664A1; US20170166600A1; PL3063158T3; AU2014343754A1; US9758541B2; CN105980394B; AU2014343754B2

Abstract

Compuesto de la fórmula (I) siguiente: **Fórmula** o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros en cualquier relación, en particular mezcla de enantiómeros, y más particularmente mezcla racémica, o derivado soluble en agua, en el que: - M es Fe, Ru u Os, - n es un número entero comprendido entre 1 y 8, particularmente entre 2 y 6, - R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, CF3, CN, OR4 o NR5R6, y - R3 es CO2R7, OR8 o NR9R10, en el que: - R4 es H, alquilo (C1-C6), -CO-alquilo (C1-C6) o -(CH2)mNR11R12, - R5, R6, R11 y R12 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), o -CO-alquilo (C1-C6), - R7 es H o alquilo (C1-C6), - R8 es H, alquilo (C1-C6) o -CO-alquilo (C1-C6), - R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6) o -CO-alquilo (C1-C6), o - R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un ciclo de la fórmula siguiente:**Fórmula** en la que: - ----- representa un enlace sencillo o doble, - X1 y X2 son, independientemente entre sí, C>=O, SO2, CH-OR19, CH-SR20, CH-NR21R22 o CH-NHC(O)R23, - R13 y R14 son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), o R13 y R14 forman junto con los átomos de carbono que los portan un ciclo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros, - R19, R20, R21 y R22 son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), y - R23 es un grupo alquilo (C1-C6), y - m es un número entero comprendido entre 1 y 8, en el que un derivado soluble en agua de un compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) en el que por lo menos uno de entre R1, R2 y R3 representa un éster, una porción sacarídica, o una porción de polímero soluble en agua que se une al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de metaloceno con actividad anticancerosa.

La presente invención se refiere a derivados de metaloceno útiles para el tratamiento de cáncer, así como a los procedimientos para prepararlos, y a sus utilizaciones como un medicamento, principalmente en el tratamiento de cáncer.

Debido a la mayor esperanza de vida, el cáncer, la principal causa de mortalidad en Francia, está afectando a cada vez más personas.

Sin embargo, aproximadamente 1/3 de los cánceres todavía siguen siendo incurables (más de 90% de mortalidad dentro del año de diagnóstico) debido al hecho de que tienen resistencia intrínseca a estímulos proapoptóticos, y a que más del 85% de los tratamientos de cáncer actualmente disponibles son compuestos proapoptóticos, tales como agentes alquilantes del ADN. Tales cánceres incurables incluyen, por ejemplo, gliomas, melanomas, cánceres de pulmón no microcíticos, cánceres ováricos, cánceres esofágicos, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de próstata, y cáncer de mama no dependiente de hormonas, y afectan a alrededor de 13,5 millones de pacientes.

De este modo, existe la necesidad de nuevos tratamientos que induzcan la muerte celular vía una ruta no apoptótica, para combatir estos cánceres actualmente incurables.

Tras el descubrimiento de Rosenberg de los efectos anticancerosos de cisplatino (Rosenberg, B. et al. Nature 1969, 222, 385-386; Rosenberg, B. et al. Nature 1965, 205, 698-699; Wong, E. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 24512466), se ha desarrollado el uso de derivados coordinados con metales en medicina. Actualmente hay comercialmente disponibles cuatro clases de estos tipos de representantes de complejos de coordinación. Estos son los siguientes:

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Con la hidrólisis, inicialmente actúan combinándose directamente con ADN para prevenir la replicación celular (Lippert, B. Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons: New York, 1999). Sin embargo, a pesar de su valor terapéutico, estos complejos sufren varias deficiencias, tales como una grave toxicidad sistémica, comienzo rápido de resistencia, baja selectividad, daño renal, e intervalo relativamente estrecho de eficacia terapéutica. Además, son ineficaces en la resistencia del cáncer a la apoptosis.

Sin embargo, es posible introducir nuevos paradigmas en el campo de los metalofármacos aprovechando la versatilidad de la química organometálica que proporcionó la abertura de una nueva interfaz (Vessiéres, A. et al. Dalton Trans. 2006, 4, 529-541; Jaouen, G. et al. Organometallics targeted to specific biological sites: The development of new therapies. En Bioorganometallics, Jaouen, G., Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2005; p. 65-95).

De este modo, los compuestos ferrocénicos, que son análogos estructurales de la cloroquina, un fármaco que es desafortunadamente resistente a nuevas cepas de malaria, mostraron una actividad antimalárica a la vez que fueron capaces de superar esta resistencia, dando así como resultado que la ferroquina, es decir, uno de estos compuestos ferrocénicos, esté en fase clínica IIb en Sanofi-Aventis. Igualmente, dos complejos arénicos de rutenio (A) y (B) han entrado en ensayos clínicos como antimetastásicos (Wand, F. et al. Inorg. Chem. 2002, 41, 4509-4523; Allardyce, C. S. et al. Chem. Commun. 2001, 1396-1397).

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Igualmente, las moléculas 1, 2, 3 y 4, a continuación, se han ensayado in vitro (Top, S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236; Vessiéres, A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940; Top, S. et al. J. Organomet. Chem. 2001, 637, 500-506; Hillard et al. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 1315-1326; Hillard et al. Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45(2), 285-290; Hillard et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081; documento WO 2006/005856) e in vivo (Lainé, A.-L. et al. Biomaterials 2013, 34, 28, 6949-6956; Huynh, N. T et al. Pharm. Res. 2011, 28, 3189-3198).

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De este modo, la molécula 1 es parcialmente similar en sus efectos al tamoxifeno, puesto que tiene el mismo tipo de actividad antiestrogénica sobre tumores de mama dependientes de hormonas (tipo ER+), pero es diferente de aquél en su comportamiento antiproliferativo sobre tumores no dependientes de hormonas (ER-).

Las moléculas 2 y 3 presentan actividad antiproliferativa sobre estirpes de cánceres de mama (MCF-7, MDA-MB- 231) y cánceres de próstata (PC-3, DU-145).

La molécula 4 presenta también actividad antiproliferativa en las mismas estirpes de cánceres de mama (MCF-7, MDA-MB-231), pero su actividad es menor que la de la molécula 2 (análogo no sustituido).

Desafortunadamente, las moléculas abiertas mencionadas anteriormente 1, 2, 3 y 4 todavía no son óptimas como tales para un probable desarrollo.

De este modo, en el documento WO 2010/000793 se han desarrollado y descrito otros derivados ferrocénicos. Estos derivados tienen las siguientes fórmulas:

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En el contexto de la presente invención se ha descubierto sorprendentemente una nueva familia de derivados metalocénicos, y en particular derivados ferrocénicos, que presentan una actividad anticancerosa mayor que la de las moléculas 1,2, 3, o 4, principalmente sobre cánceres incurables.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):

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o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros en cualquier relación, en particular una mezcla de enantiómeros, y más particularmente una mezcla racémica, o un derivado soluble en agua,

en la que:

- M es Fe (hierro), Ru (rutenio) u Os (osmio), preferentemente Fe,

- n es un número entero comprendido entre 1 y 8,

- R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, CF3, CN, OR4 o NR5R6, y

- R3 es CO2R7, OR8 o NR9R10, en los que:

- R4 es H, alquilo (CrCa), -CO-alquilo (CrCa) o -(CH2)mNR11R12,

- R5, R6, R11 y R12 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ca), o -CO-alquilo (Ci-Ca),

- R7 es H o alquilo (C1-Ca),

- R8 es H, alquilo (C1-Ca) o -CO-alquilo (CrCa),

- R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCa) o -CO-alquilo (CrCa), o

- R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un ciclo de la siguiente fórmula:

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en la que:

o-----representa un enlace sencillo o un doble enlace,

o X1 y X2 son, independientemente entre sí, C=O, SO2, CH-OR19, CH-SR20, CH-NR21R22 o CH-NHC(O)R23, o R13 y R14 son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), o

R13 y R14 forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros,

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o R , R , R y R son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), y o R23 es un alquilo (C1-C6), y - m es un número entero comprendido entre 1 y 8.

En la presente invención, “farmacéuticamente aceptable” se debería entender que designa lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, lo que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente indeseado ni indeseado de otro modo, y lo que es aceptable tanto para uso veterinario como para sustancias farmacéuticas humanas.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable o solvato” pretende significar, en el marco de la presente invención, una sal o solvato de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, y que posee la actividad farmacológica del compuesto correspondiente.

Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden:

(1) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como acético, bencenosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroxinaftoico, 2- hidroxietanosulfónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucónico, 2- naftalenosulfónico, propiónico, succínico, dibenzoil-L-tartárico, tartárico, p-toluenosulfónico, trimetilacético, y trifluoroacético, y similares, y

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto es sustituido por un ion metálico, tal como un ion de metal alcalino, un ión de metal alcalino-térreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden dietanolamina, etanolamina, N- metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Los solvatos aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales tales como los formados durante la última etapa de la preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de disolventes. Como ejemplo, se puede hacer mención de solvatos debido a la presencia de agua (estos solvatos también se denominan hidratos) o de etanol.

El término “estereoisómero”, dentro del significado de la presente invención, se debería entender que designa diastereoisómeros o enantiómeros. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan de este modo “diastereoisómeros”, y los estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí, pero que no se pueden superponer, se denominan enantiómeros.

Un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un “centro quiral”. Se afirma que una molécula que tiene un centro quiral es quiral, y tiene dos formas enantiómeras. Una molécula que tiene varios centros quirales tiene así varias formas diastereoisómeras y enantiómeras.

Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina mezcla racémica.

La expresión “derivado soluble en agua” debería entenderse que designa, dentro del significado de la presente invención, compuestos de fórmula (I) según la invención con una mayor solubilidad en agua, y de este modo con una mayor biodisponibilidad. Tales compuestos serán, en particular, compuestos de fórmula (I) en los que al menos uno de R1, R2 y R3 representa un grupo hidroxilo esterificado o acoplado a una especie soluble en agua, tal como un sacárico o un polímero soluble en agua. De este modo, en este caso, al menos uno de R1, R2 y R3 representa un éster (-CO-alquilo (C1-C6)), un resto sacarídico, o un resto de polímero soluble en agua unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno (por ejemplo, -

OCOCH2A1CH2COA2(CH2CH2O)pCH2CH2A3, como se describe más abajo).

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El término “sacárido” debe entenderse que incluye en particular, dentro del significado de la presente invención, eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, o también tagatosa, ya sea en forma D o L. Ventajosamente, es glucosa o ramnosa.

La expresión “resto sacarídico”, como se usa en la presente invención, se refiere a un sacárido como se define anteriormente unido al resto de la molécula por medio de su átomo de oxígeno presente en la posición anomérica.

La expresión “polímero soluble en agua” debería entenderse que incluye en particular, dentro del significado de la presente invención, un dendrímero o un derivado de polietilenglicol (pEg). Un dendrímero puede ser en particular un dendrímero de tipo poliamidoamida (PAMAM).

Un resto de polímero soluble en agua puede ser principalmente una cadena derivada de PEG de la fórmula - COCH2A1CH2COA2(CH2CH2O)pCH2CH2A3, en la que:

- A1 representa un enlace directo, O, CH2 o CH2-CH2,

- A2 representa O o NH,

- A3 representa OR15 o NR16R17,

- R15, R16 y R17 son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), y

- p es un número entero comprendido entre 1 y 20.

La expresión “alquilo (C1-C6)” debería entenderse que designa, dentro del significado de la presente invención, un grupo hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y ventajosamente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

La expresión “ciclohidrocarbonado de 5 o 6 miembros” debería entenderse que designa, dentro del significado de la presente invención, un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromático, de 5 o 6 miembros. En particular, puede ser un anillo fenílico.

El término “arilo”, como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático que comprende preferentemente 6 a 19 átomos de carbono, y que comprende uno o más anillos condensados, tal como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, será un grupo fenilo.

El término “aril-alquilo (C1-C6)”, como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente unido a la molécula vía un grupo alquilo (C1-C6) como se define anteriormente. En particular, es un grupo bencilo.

El término “alquil (C1-C6)-arilo”, como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo (C1-C6) como se define anteriormente unido a la molécula vía un grupo arilo como se define anteriormente. En particular, puede ser un grupo tolilo (CH3Ph).

El término “halógeno” debería entenderse, dentro del significado de la presente invención, que es un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo.

Según una forma de realización preferida, M representa un átomo de hierro Fe.

Según una forma de realización particular, n está comprendido entre 2 y 6, principalmente entre 2 y 5.

Según una forma de realización particular, R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, OR4 o NR5R6.

Ventajosamente, al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; incluso más ventajosamente, R1 no es hidrógeno; y principalmente, tanto R1 como R2 no son hidrógeno.

En particular, al menos uno de R1 y R2 es OR4 o NR5R6, y el otro es principalmente H, OR4 o NR5R6, preferentemente OR4 o NR5R6.

En una forma de realización preferida, al menos uno de R1 y R2 es OR4, y el otro es principalmente H u OR4, preferentemente OR4, con R4 como se define anteriormente, y principalmente con R4 = H.

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En una forma de realización adicional, R1 y/o R2 está/están situados en la posición para en el anillo fenílico, en particular R1 está situado en la posición para en el anillo fenílico. Ventajosamente, R1 y R2 están situados en la posición para en el anillo fenílico, y entonces los compuestos de la presente invención tienen la siguiente fórmula (Ia) o preferentemente (Ia-Fe):

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preferentemente

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en las que n, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, v principalmente siendo al menos uno de R1 y R2, y preferentemente R1 y R2, OR4 o NR5R6, ventajosamente OR4, y preferentemente OH.

Según una forma de realización particular, R1 y R2 son idénticos.

R3 es CO2R7, OR8 o NR9R10

R7 puede ser en particular alquilo (CrCa).

R8 puede ser en particular H.

Al menos uno de R9 y R10 pueden ser en particular, independientemente entre sí, -CO-alquilo (Ci-Ca), o R9 y R10 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un ciclo de la siguiente fórmula:

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en la que-----, X1, X2, R13 y R14 are son como se definen anteriormente, y preferentemente al menos uno de X1

y X2 es C=O. Principalmente, X1 y X2 son, independientemente entre sí, C=O o CH-OR19, y preferentemente al menos uno de X1 y X2 es C=O, siendo el otro C=O o CH-OR19.

Según una forma de realización particular, R3 es CO2-alquilo (CrCa), OH o NR9R10 siendo al menos uno de R9 y

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R , independientemente entre sí, -CO-alquilo (CrCa), o formando R y R , junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un ciclo de la siguiente fórmula:

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en la que-----, X1, X2, R13 y R14 son como se definen anteriormente, y preferentemente al menos uno de X1 y X2

es C=O. Principalmente, X1 y X2 son, independientemente entre sí, C=O o CH-OR19, y preferentemente al menos uno de X1 y X2 es C=O, siendo el otro C=O o CH-OR19.

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puede ser en particular

o

El compuesto de la presente invención se puede seleccionar en particular a partir de los compuestos P64, P49, P189, P188, P504, P680, P632, P110, P53, P536, P537, P681, P651, P54, P697, P686, P720, P722, P723, P710, P721, P727, W2 y W3 descritos en la parte experimental más abajo, así como sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para uso como un medicamento, en particular en el tratamiento de cáncer.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento, destinado especialmente para el tratamiento de cáncer.

El cáncer se puede escoger entre gliomas, melanomas (principalmente melanomas malignos uveales), retinoblastomas, cánceres de mama (principalmente cánceres de mama no dependientes de hormonas), cánceres de próstata, cánceres de pulmón (principalmente cánceres de pulmón no microcítico), cánceres ováricos, cánceres esofágicos, cánceres hepáticos, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza y cuello, cánceres de colon y cánceres de riñón.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta composición farmacéutica puede incluir al menos un principio activo adicional, que puede ser en particular un agente contra el cáncer seleccionado ventajosamente de 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irinotecán, topotecán, etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfán, carmustina, fotemustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazol, letrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.

Los compuestos según la invención se pueden administrar oralmente, sublingualmente, parenteralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, tópicamente o rectalmente.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención a administrar oralmente, sublingualmente, parenteralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, tópicamente o rectalmente, el principio activo se puede administrar en formas de dosificación unitarias, como una mezcla con vehículos farmacéuticos convencionales, a animales o a seres humanos. Las formas de dosificación unitarias adecuadas incluyen formas orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, y disoluciones o suspensiones orales, formas de dosificación sublinguales y bucales, formas de dosificación parenterales, subcutáneas, intramusculares, intravenosas, intranasales o intraoculares, y formas de dosificación rectales.

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Para preparar una composición sólida en forma de un comprimido, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, o similar. Los comprimidos se pueden revestir con sacarosa u otros materiales adecuados, o también se pueden procesar a fin de que tengan una actividad sostenida o retrasada y para suministrar continuamente una cantidad predeterminada de principio activo.

Una preparación en forma de cápsulas se obtiene mezclando el principio activo con un diluyente, e introduciendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabes o elixires puede contener el principio activo junto con un edulcorante, un agente antiséptico, así como un agente saborizante y un colorante adecuado.

Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en una mezcla con agentes dispersantes o agentes humectantes, o agentes de suspensión, así como modificadores del sabor o edulcorantes.

Para la administración rectal, se emplean supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura del recto, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.

Para la administración parenteral, intranasal o intraocular, se usan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas, o disoluciones estériles para inyección que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles.

El principio activo se puede formular además en forma de microcápsulas o nanocápsulas, opcionalmente con uno o más vehículos adecuados.

Los compuestos de la invención se pueden usar en dosis diarias en el intervalo de entre 0,01 mg y 1000 mg, tomadas en una única dosis una vez al día, o divididas en varias dosis individuales dadas en intervalos durante el día, por ejemplo dos veces al día en dosis iguales. La dosis diaria está ventajosamente en el intervalo de entre 5 mg y 500 mg, incluso más ventajosamente entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos, de una manera conocida por un experto en la materia.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende:

(i) al menos un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, y

(ii) al menos un principio activo adicional,

como productos de combinación para ser administrados simultáneamente, separadamente o secuencialmente.

De hecho, para tratar el cáncer, se usan convencionalmente terapias duales o triples. El principio activo usado es ventajosamente un compuesto contra el cáncer.

Los ejemplos de principios activos que se pueden combinar con un compuesto de fórmula (I) en una composición según la invención incluyen, pero no se limitan a, 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irinotecán, topotecán, etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfán, carmustina, fotemustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L- asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazol, letrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica como se define anteriormente para uso en el tratamiento de cáncer.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para uso como un medicamento, en particular en el tratamiento de cáncer, solo o en combinación, simultánea, separada o secuencialmente, con radiaciones ionizantes o no ionizantes, o con al menos un principio activo adicional.

La presente invención también se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento a administrar solo o en combinación, simultánea, separada o secuencialmente, con radiaciones ionizantes o no ionizantes, o con al menos un principio activo adicional, en particular para el tratamiento de cáncer.

Las radiaciones usadas pueden ser en particular rayos X o rayos gamma, radiaciones las cuales se usan

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normalmente en radioterapia para el tratamiento de cáncer.

El al menos un principio activo adicional puede ser en particular un compuesto contra el cáncer seleccionado ventajosamente de 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irinotecán, topotecán, etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfán, carmustina, fotemustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L- asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazol, letrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.

El cáncer se puede seleccionar de entre gliomas, melanomas (principalmente melanomas malignos uveales), retinoblastomas, cánceres de mama (principalmente cánceres de mama no dependientes de hormonas), cánceres de próstata, cánceres de pulmón (principalmente cánceres de pulmón no microcítico), cánceres ováricos, cánceres esofágicos, cánceres hepáticos, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza y cuello, cánceres de colon y cánceres de riñón.

La presente invención también proporciona un primer método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la que R3 es CO2-alquilo (Ci-Ca) u OR8, con R8 t H, que comprende las siguientes etapas:

(i) el acoplamiento de McMurry entre un compuesto de la siguiente fórmula (II):

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en la que M, n y R3 son como se definen anteriormente, y un compuesto de la siguiente fórmula (III):

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en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente,

para proporcionar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, y

(ii) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) para dar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Etapa (i):

El acoplamiento de McMurry se describe en particular en las siguientes publicaciones: Nakayama J. et al. Chem. Com. -986, 12, 974-975; Top S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236; Vessiéres A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940; o Hillard E.A. et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081.

El acoplamiento de McMurry emplea como reactivo un complejo de titanio que tiene un número de valencia bajo, tal como TiCU o TiCU, en presencia de un agente reductor, tal como litio, sodio, magnesio, cinc, LiAlH4, o amalgama de Zn-Cu.

Preferiblemente, la reacción de acoplamiento de McMurry se lleva a cabo en presencia de TiCU y cinc,

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preferentemente en forma de un polvo, y particularmente en presencia de piridina.

Dicho acoplamiento de McMurry puede ser seguido opcionalmente de una reacción de desprotección y/o modificación y/o funcionalización de R1, R2 y R3 mediante métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, y más particularmente descritos en los siguientes artículos: Top, S. et al. Journal of Organometallic Chemistry 1997, 541(1-2), 355-361; Hillard, E. A. et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081; Metay, E. et al. European Journal of Organic Chemistry 2008, 25, 4304-4312; Kumar, J. et al. Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido) 2008, 22, 2526-2528; Ferreira, A. et al. Organometallics 2009, 28, 18, 5412-5423; M. Aslam Siddiqi et al. Materials 2010, 3, 1172-1185.

Los compuestos de fórmula (III) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En particular, 4,4'-dihidroxibenzofenona es vendida por Alfa Aesar.

Etapa (ii):

La etapa de salificación o de solvatación se puede llevar a cabo mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, en particular mediante reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) con un ácido (ácido orgánico o inorgánico), base (ácido orgánico o inorgánico), o disolvente, farmacéuticamente aceptable, como se define previamente.

El disolvente puede ser principalmente el disolvente usado en la última etapa de la preparación del compuesto según la invención, en particular el disolvente usado en la etapa (i).

De este modo, las etapas (i) y (ii) se pueden llevar a cabo en una única etapa, sin aislar compuestos intermedios.

La presente invención también proporciona un segundo método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la que R3 es OR8, que comprende las siguientes etapas:

(a) reducir un compuesto de la siguiente fórmula (Ib):

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en la que M, n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, y Alk es alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es OH,

(b) opcionalmente sustituir el compuesto obtenido en la etapa (a) para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es OR8, con R81 H, y

(c) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (a) o (b) para dar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Etapa (a):

Esta etapa se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor en condiciones bien conocidas para el experto en la materia. El agente reductor puede ser LiAlH4. La reacción se puede llevar a cabo en éter dietílico como disolvente, principalmente a reflujo.

El compuesto de fórmula (Ib) se puede preparar principalmente mediante el primer método descrito anteriormente.

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Etapa ib):

Esta etapa de sustitución se puede llevar a cabo en condiciones bien conocidas para el experto en la materia. Principalmente, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R3 = OH, con un compuesto de fórmula R8-LG, con R8 t H y representando Lg un grupo saliente, principalmente en presencia de una base.

La expresión “grupo saliente”, como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo químico que se puede sustituir fácilmente por un nucleófilo durante una reacción de sustitución nucleofílica, siendo el nucleófilo en el presente caso un alcohol, es decir, una molécula que tiene un grupo OH. Tal grupo saliente puede ser en particular un átomo de halógeno o un sulfonato. El sulfonato es en particular un grupo -OSO2-R18, representando R18 un grupo alquilo (Ci-Ca), arilo, aril-alquilo (Ci-Ca) o alquil (Ci-Ca)-arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, tales como átomos de flúor. El sulfonato puede ser principalmente un mesilato (CH3-S(O2)O-), un triflato (CF3-S(O)2O-) o un tosilato (p-Me-CaH4-S(O)2O-).

Etapa (c): ver la etapa (ii).

La presente invención también proporciona un tercer método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la que R3 es COOH, que comprende las siguientes etapas:

(1) saponificar un compuesto de la siguiente fórmula (Ic):

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en la que M, n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, y Alk es alquilo (CrCa), para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es COOH, y

(2) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (1) para dar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Etapa (1):

Esta etapa se puede llevar a cabo en condiciones bien conocidas por el experto en la materia. Principalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de K2CO3.

Etapa (2): ver la etapa (ii).

La presente invención también proporciona un tercer método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la que R3 es NR9R10, que comprende las siguientes etapas:

(A) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (Id):

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en la que M, n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, y Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula HNR9R10,

para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es NR9R10, y

(B) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (A) para dar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Etapa (A):

Esta etapa se puede llevar a cabo en condiciones bien conocidas por el experto en la materia, principalmente en presencia de una base tal como K2CO3.

El compuesto de fórmula (Id) se puede preparar principalmente mediante una reacción de acoplamiento de McMurry como se describe anteriormente o como se describe en el siguiente artículo: Hillard et al. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 1315-1326.

Etapa (B): ver la etapa (ii).

Se pueden llevar a cabo etapas de funcionalización/protección/desprotección adicionales en los procedimientos descritos anteriormente, siendo tales etapas y sus condiciones de reacción bien conocidas por el experto en la materia.

El compuesto de la invención se puede recuperar del medio de reacción mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, especialmente mediante filtración o evaporación del disolvente, especialmente a vacío. Las etapas de lavado de la capa orgánica que contiene el compuesto de la invención, y las etapas de extracción, se pueden llevar a cabo previamente.

El producto obtenido se puede purificar, si es necesario, mediante métodos de purificación convencionales bien conocidos por los expertos en la materia, tales como mediante recristalización, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía de líquidos de altas prestaciones (conocida normalmente como HPLC), o cromatografía en columna con gel de sílice. Ventajosamente, el método preferido es recristalización cuando el producto es cristalino, y/o cromatografía en columna con gel de sílice.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar más claramente la presente invención, pero no se han de interpretar como limitativos de su alcance.

Ejemplos

Abreviaturas usadas:

CI Ionización química

DCM Diclorometano

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

EI Ionización electrónica

ESI Ionización por electropulverización

Et Etilo

HRMS Espectrometría de masas de alta resolución IR Infrarrojo

Me Metilo

MS Espectrometría de masas

RMN Resonancia magnética nuclear

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PE Éter de petróleo

THF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografía de capa fina

Ejemplo 1: Preparación de compuestos de la invención

1.1. Preparación de derivados de éster

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con Alk = alquilo (C-i-Ca) y n, R1 y R2 como se definen anteriormente.

Protocolo General (reacción de McMurry):

Se añadió gota a gota cloruro de titanio a una suspensión de polvo de cinc en THF seco a 10°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se preparó una segunda disolución disolviendo la cetona correspondiente (equimolar) en THF seco. Esta última disolución se añadió gota a gota a la primera disolución, y después se continuó el reflujo durante 2 horas o más. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agitó con agua y diclorometano. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido hasta que desapareció el color oscuro, y se decantó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y la combinación de las capas orgánicas se secó sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar a presión reducida, el producto bruto se cromatografió en una columna de gel de sílice con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo como el eluyente.

3-Eno-3-ferrocenil-4.4-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-butanoato de etilo, P64.

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Rendimiento: 40%. RMN 1H (acetona Da): 8 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH3), 3,65 (s, 2 H, CH2), 3,93 (t, J = 2,0 Hz, 2 H, C5H4), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2O) 4,11 (t, J = 2,0 Hz, 2 H, C5H4), 4,17 (s, 5 H, Cp), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 8,31 (s, 1 H, OH), 8,33 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 15,3 (CH3), 44,1 (CH2), 61,5 (CH2), 69,5 (2CH C5H4), 70,6 (5 CH Cp), 70,7 (2 CH C5H4), 88,8 (C C5H4), 116,5 (2 CH C6H4), 116,6 (2 CH C6H4), 128,9 (C), 131,8 (2 CH C6H4),

132,4 (2 CH C6H4), 137,2 (C), 137,3 (C), 142,8 (C), 157,7 (2 C), 173,2 (CO). IR (KBr, v cm'1): 3361 (OH), 2933, 2986, 3035 (CH2, CH3), 1682 (CO). MS (CI, NH3) m/z: 483 [M+H]+, 500 [M+NH4]+. HRMS (CI, NH3, C2sH27FeO4: [M+H]+) calc.: 483,1259, encontrado: 483,1265. Anal. Calc. para C2sH26FeO4: C, 69,72; H, 5,43. Encontrado: C, 69,63; H, 5,45.

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4-Eno-4-ferrocenil-5.5-b¡s-í4-h¡drox¡fen¡l)-pentanoato de etilo, P49

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Rendimiento: 51%. RMN 1H (acetona Da): 8 1.22 (t. J = 7.2 Hz. 3 H. CH3), 2.44 (t. J = 8.2 Hz. 2 H. CH2), 2.98 (t. J = 8.2 Hz. 2 H. CH2). 3.99 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.07 (q. J = 7.1 Hz. 2 H. CH2O). 4.12 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.18 (s. 5 H. Cp). 6.74 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 6.87 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 6.90 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. CaH4). 7.11 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 8.26 (s. 1 H. OH). 8.32 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona Da): 8 14.6 (CH3).

30.9 (CH2). 35.4 (CH2). 60.6 (CH2). 68.8 (2 CH C5H4). 69.9 (5 CH Cp). 70.0 (2 CH C5H4). 88.1 (C C5H4). 115.8 (2 CH C6H4). 116.0 (2 CH C6H4). 131.2 (2 CH Ca^). 131.8 (2 CH Ca^). 133.5 (C). 136.7 (C). 137.2 (C). 140.2 (C).

156.8 (2 C). 173.3 (CO). IR (KBr. v cm'1): 3330. 3396 (OH). 2986. 3026. 3058. 3094 (CH2.CH3). 1690 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 496 [M]+. 451 [M-OEt]+. 431 [M-Cp]+. 121 [FeCp]+. HRMS (EI. 70 eV. C2gH2aFeO4: [M]+) calc.: 496.1337. encontrado: 496.1331. Anal. Calc. para C29H2sFeO4: C. 70.17; H. 5.68. Encontrado: C. 69.89; H. 5.66.

4-Eno-4-ferrocen¡l-5.5-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-pentanoato de metilo. P189.

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Rendimiento: 94%. RMN 1H (acetona Da): 8 8 2.46 (t. J = 8.2 Hz. 2 H. CH2). 2.98 (t. J = 8.2 Hz. 2 H. CH2). 3.43 (s. 3 H. CH3). 3.98 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.12 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.18 (s. 5 H. Cp). 6.74 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.86 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 6.89 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 7.11 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. Ca^). 8.29 (s. 1 H. OH). 8.35 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona Da): 8 31.7 (CH2). 35.9 (CH2). 52.3 (CH3). 68.6 (2 CH C5H4). 70.6 (5 CH Cp). 70.7 (2 CH C5H4). 88.8 (C C5H4). 116.6 (2 CH Ca^). 116.8 (2 CH Ca^). 131.9 (2 CH Ca^). 132.5 (2 CH C6H4). 134.2 (C). 137.4 (C). 137.9 (C). 141.1 (C). 157.6 (2 C). 174.4 (CO). IR (KBr. v cm‘1): 3393 (OH). 3098. 3031. 2953 (CH2. CH3). 1698 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 482 [M]+. 451 [M-OMe]+. 121 [CpFe]+. HRMS (FAB. C28H26FeO4: [M]+) calc.: 482.1181. encontrado: 482.1196. Anal. Calc. para C2sH26FeO4: C. 69.72; H. 5.43. Encontrado: C. 69.79; H. 5.56.

5-Eno-5-ferrocen¡l-6.6-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-hexanoato de metilo. P188.

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Rendimiento: 12%. RMN 1H (DMSO Da): 8 1.63-1.78 (m. 2 H. CH2). 2.23 (t. J = 8.2 Hz. 2 H. CH2). 3.31-3.39 (m. 2 H. CH2). 3.57 (s. 3 H. CH3). 3.89 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.11 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. C5H4). 4.13 (s. 5 H. Cp). 6.66 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. C6H4). 6.75 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. Ca^). 6.81 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. Ca^). 6.98 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. C6H4). 9.30 (s. 1 H. OH). 9.34 (s. 1 H. OH). RMN 13C (DMSO Da): 8 26.4 (CH2). 34.2 (CH2). 34.3 (CH2). 52.1

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(CHs), 68,7 (2 CH C5H4), 69,6 (2 CH C5H4), 69,9 (5 CH Cp), 87,6 (C C5H4), 115,9 (2 x 2 CH C6H4), 130,8 (2 CH C6H4), 131,3 (2 CH C6H4), 133,9 (C), 136,1 (C), 136,5 (C), 139,3 (C), 156,5 (C), 156,6 (C), 174,1 (CO). IR (KBr, v cm-1): 3420 (OH), 3028, 2948 (CH2, CH3), 1706, 1693 (CO). MS (CI, NH3) m/z: 497 [M+H]+, 514 [M+NH]+. HRMS (CI, NH3, C29H29FeO4: [M+H]+) calc.: 497,1416, encontrado: 497,1430. Anal. Calc. para C29H2sFeO4: C, 70,17; H, 5,68. Encontrado: C, 69,96; H, 5,71.

6-Eno-6-ferrocen¡l-7,7-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-heptanoato de metilo, P504

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Rendimiento: 39%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,49-1,60 (m, 4 H, CH2), 2,21 (t, J = 6,8 Hz, 2 H, CH2), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, CH2), 3,63 (s, 3 H, CH3), 3,97 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,11 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,17 (s, 5 H, Cp), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 8,24 (s, 1 H, OH), 8,28 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 26,5 (CH2), 31,6 (CH2), 34,8 (CH2), 35,8 (CH2), 52,2 (CH3), 69,4 (2 CH C5H4), 70,7 (5 CH Cp), 70,8 (2 CH C5H4), 89,2 (C C5H4), 116,5 (2 CH C6H4), 116,6 (2 CH C6H4), 132,1 (2 CH C6H4), 132,5 (2 CH C6H4), 133,1 (C), 135,8 (C), 137,9 (C), 138,2 (C), 156,5 (C), 157,5

(C), 180,5 (CO). MS (ESI) m/z: 510 [Mf, 271, 143, 83. HRMS (ESI, C30H30FeO4: [M]+) calc.: 510,1493, encontrado: 510,1509.

4-Eno-4-ferrocen¡l-5-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-fen¡l-pentanoato de met¡lo, P680.

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Los ¡sómeros Z y E se separaron med¡ante HPLC preparat¡va (fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo/agua 90/10 como el eluyente), pero se conv¡rt¡eron totalmente en la mezcla 50/50 en menos de 12 horas. Se usó como una mezcla 50/50 de ¡sómeros Z y E para los ensayos. Rend¡m¡ento: 36%. RMN 1H (acetona D6): 8 2,43-2,536 (m, 2 H, CH2), 2,87-3,05 (m, 2 H, CH2), 3,60 y 3,61 (s, 3 H, CH3), 3,92 y 3,99 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,11 y 4,15 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,18 y 4,19 (s, 5 H, Cp), 6,76 y 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,90-7,44 (m, 7 H, C6H4), 8,34 y 8,39 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 31,1 (CH2), 35,8 y 35,9 (CH2), 52,3 (CH3), 69,7 (2 CH C5H4), 70,7 (5 CH Cp + 2 CH C5H4), 88,1 y 88,2 (C C5H4), 116,7 y 116,9 (2 CH C6H4), 127,8 y 127,9 (CH C6H5), 129,7 y 130,0 (2 CHarom), 130,7 y 131,3 (2 CHarom), 131,9 y 132,4 (2 CHarom), 134,9 y 135,3 (C), 136,8 y 137,0 (C), 141,0 (C), 146,3 y 146,7 (C), 157,7 (C), 174,3 y 174,4 (CO). MS (CI, NH3) m/z: 467 [M+H]+, 484 [M+NH4]+. HRMS (ESI, C2sH26FeO3: [M]+) calc.: 466,1231, encontrado: 466,1235.

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5.5-B¡s-[4-(3-d¡met¡lam¡nopropox¡)fen¡l1-4-eno-4-ferrocenil-pentanoato de metilo, P632

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Protocolos para la preparación de diaminas de tipo P632:

Se disolvió P189 (2.23 g) en 50 ml de DMF. y se añadió en porciones hidruro de sodio (0.74 g). La mezcla se agitó y después se añadió hidrocloruro de cloruro de 3-d¡met¡lam¡no-1-prop¡lo (1.10 g). La mezcla se puso a reflujo toda la noche. se enfrió. y. tras la adición de 3 ml de etanol se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con una mezcla de éter dietílico y agua. y después se decantó. La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio. después con agua. se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetona/trietilamina 10/1 como el eluyente para dar P632 como un aceite. con un 67% de rendimiento.

RMN 1H (CDCla): 8 1.99-2.13 (m. 4 H. 2 CH2). 2.36 (s. 6 H. NMe2). 2.38 (s. 6 H. NMe2). 2.44-2.65 (m. 6 H. 2 CH2N + CH2). 2.95-3.04 (m. 2 H. CH2). 3.72 (s. 3 H. OCH3). 4.00 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.05 (t. J = 6.5 Hz. 2 H. 2 CH2O) 4.10 (t. J = 6.5 Hz. 2 H. 2 CH2O). 4.17 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.21 (s. 5 H. Cp). 6.82 (d. J =

8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.94 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 7.00 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 7.17 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). RMN 13C (acetona D6): 8 29.0 (2 CH2). 31.7 (CH2). 35.8 (CH2). 46.5 (2 NMe2). 52.3 (OCH3). 57.6 (2 CH2N). 67.4 (2 CH2O) 69.7 (2 CH C5H4). 70.7 (5 CH Cp + 2 CH C5H4). 88.5 (C C5H4). 115.6 (2 CH C6H4). 115.9 (2 CH C6H4).

131.9 (2 CH C6H4). 132.4 (2 CH C6H4). 134.7 (C). 138.3 (C). 138.7 (C). 140.5 (C). 159.5 (2 C). IR (KBr. v cm'1): 3091. 3031. 2953. 2857. 2811. 2761 (CH2. CH3). 1737 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 652 [M]+. 86 [CH2CH2CH2NMe2]+. 58 [CH2NMe2]+. HRMS (ESI. C38H4sFeN2O4: [M]+) calc.: 652.2963. encontrado: 652.2952.

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Síntesis de 4-oxo-4-rutenocenilbutanoato de metilo (W1). (Preparado según M. Aslam Siddiqi et al. Materials 2010. 3. 1172-1185). Se añadió lentamente AlCh (0.8 g. 6 mmoles) a la disolución de rutenoceno (1.3 g. 6 mmoles) en 15 ml de DCM. Se añadió gota a gota 0.34 ml de 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (6 mmoles) a la primera disolución. y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. Después. la reacción se paralizó mediante agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (6:1) para dar 4-oxo-4-rutenocenil-butanoato de metilo como un sólido amarillo claro 0.9 g. rendimiento 43%. RMN 1H (300 MHz. CDCl3): 8 2.64 (t. J = 6.7 Hz. 2H. CH2). 2.98 (t. J = 6.7 Hz. 2H. CH2). 3.70 (s. 3H. OCH3). 4.62 (s. 5H. C5H5). 4.78 (t. J = 3.0 Hz. 2H. C5H4). 5.13 (t. J = 3.0 Hz. 2H. C5H4).

Síntesis de 4-eno-5.5-bis-(4-h¡drox¡fen¡l)-4-rutenocen¡l-pentanoato de metilo (W2). Se añadió gota a gota TiCU (0.6 ml. 5.5 mmoles) a una suspensión de polvo de cinc (0.6 g. 9.2 mmoles) en 8 ml de THF a 0°C. La mezcla gris oscura obtenida se calentó a reflujo durante 2 h. Una disolución de THF (8 ml) que contiene 4.4'- dihidroxibenzofenona (0.65 g. 3 mmoles) y 4-oxo-4-rutenocenilbutanoato de metilo (0.47 g. 1.36 mmoles) se añadió gota a gota a la primera disolución. y la mezcla resultante se calentó durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente. la mezcla se acidificó mediante adición de HCl diluido. La capa acuosa se extrajo con

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EtOAc tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (2:1) para dar 4-eno-5,5-bis-(4- hidroxifenil)-4-rutenocenil-pentanoato de metilo como un sólido amarillo claro 613 mg, rendimiento 85%. RMN ’H (300 MHz, acetona-de) 8 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,34 (t, J = 3,0 Hz, 2H, C5H4), 4,39 (t, J = 3,0 Hz, 2H, C5H4), 4,54 (s, 5H, C5H5), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H, C6H4), 6,79 (d, J =

8,6 Hz, 2H, C6H4), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H, C6H4), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C6H4), 8,21 (s, 1H, OH), 8,28 (s, 1H, OH); RMN 13C (75 MHz, acetona-de) 8 32,4 (CH2), 35,1 (CH2), 51,5 (OCH3), 70,4 (2 CH C5H4), 71,8 (5 CH C5H5),

72,8 (2 CH C5H4), 93,4 (C C5H4), 115,9 (2 CH C6H4), 115,5 (2 CH C6H4), 131,9 (2 CH, C6H4), 131,1 (2 CH, C6H4), 132,3 (2 C C=C), 136,8 (C C6H4), 140,7 (C C6H4), 156,9 (C C6H4), 156,7 (C C6H4), 173,8 (C CO).

1.2. Preparación de derivados halogenados (ejemplos comparativos)

Protocolo:

Los compuestos clorados y bromados se han preparado basándose en el protocolo de McMurry como se describe anteriormente para los derivados de éster, partiendo de las cetonas cloradas y bromadas correspondientes.

5-Cloro-2-ferrocen¡l-1,1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-pent-1-eno. P687.

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Rendimiento: 68%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,89-2,02 (m, 2 H, CH2), 2,84 (t, J = 8,0 Hz, 2 H, CH2), 3,54 (t, J = 8,0 Hz, 2 H, CH2), 4,00 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,12 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,17 (s, 5 H, Cp), 6,74 (d, J =

8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 8,29 (s, 1 H, OH), 8,34 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 33,8 (CH2), 35,1 (CH2), 46,7 (CH2CO, 69,5 (2 CH C5H4), 70,6 (5CH Cp), 70,7 (2 CH C5H4), 89,1 (C C5H4), 116,5 (2 CH C6H4), 116,7 (2 CH C6H4), 132,0 (2 CH C6H4), 132,5 (2 CH C6H4), 134,7 (C), 137,6 (C), 138,0 (C), 140,7 (C), 157,5 (C). IR (KBr, v cm-1): 3433 (OH), 3085, 2951, 2868 (CH, CH2). MS (CI, NH3) m/z: 473 [M+H]+. HRMS (ESI, C2/H25ClFeO2: [M]+) calc.: 472,0892, encontrado: 472,0887.

6-Cloro-2-ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-hex-1-eno. P719.

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Rendimiento: 60%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,61-1,74 (m, 4 H, CH2-CH2); 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, CH2-C=C); 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2Cl); 3,96 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, H C5H4); 4,09 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, H C5H4); 4,15 (s, 5 H, HCp); 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H C6H4); 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H C6H4); 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H C6H4); 7,09 (d, J =

8.6 Hz, 2 H, H C6H4); 8,28 (s, 1 H, OH); 8,32 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 28,4 (CH2); 33,0 (CH2); 34,2 (CH2); 45,3(CH2Cl); 68,4 (2 CH C5H4); 69,6 (5 CH Cp); 69,7 (2 CH C5H4); 87,9 (C C5H4); 115,5 (2 CH C6H4);

115.6 (2 CH C6H4); 131,0 (2 CH C6H4); 131,5 (2 CH C6H4); 134,5 (C); 136,7 (C); 137,0 (C); 139,2 (C); 156,4 (C),

156,5 (C). IR (KBr, v cm-1): 3419 (OH), 2987, 2952, 2863 (CH, CH2). MS (EI, 70 eV) m/z: 486 [Mf, 421, 343, 286, 186. HRMS (ESI, C2sH27ClFeO2: [M]+) calc.: 486,1049, encontrado: 486,1058.

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Rendimiento: 71%. RMN 1H (acetona Da): 8 1.96-2.10 (m. 2 H. CH2), 2.83 (t. J = 7.9 Hz. 2 H. CH2), 3.38-3.49 (m. 2 H. CH2Br). 3.99 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.11 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.17 (s. 5 H. Cp). 6.72 (d. J =

8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.84 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.88 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 7.07 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 8.73 (s. 1 H. OH). 8.77 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 35.1 (CH2). 35.3 (CH2). 35.8 (CH2). 69.5 (2 CH C5H4). 70.6 (5CH Cp). 70.7 (2 CH C5H4). 89.2 (C C5H4). 116.5 (2 CH C6H4). 116.8 (2 CH C6H4). 132.0 (2 CH C6H4). 132.5 (2 CH C6H4). 134.6 (C). 137.6 (C). 138.0 (C). 140.8 (C). 157.6 (2 C). MS (EI. 70 eV) m/z: 516 [Mf. 437. 371. 343. 286. HRMS (ESI. C2/H2aBrFeO2: [M]+) calc.: 516.0387. encontrado: 516.0405.

2-Ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-yodo-pent-1-eno. P615.

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El compuesto bromado P528 se calentó a reflujo durante tres horas en acetona de grado técn¡co en presenc¡a de 23 equivalentes de yoduro de potas¡o. Tras concentrar a pres¡ón reduc¡da. se añad¡eron éter d¡etíl¡co y agua. y la mezcla se decantó. La capa acuosa se extrajo. y la comb¡nac¡ón de las capas orgán¡cas se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r P615 con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo.

RMN 1H (acetona D6): 8 1.95-2.06 (m. 2 H. CH2). 2.81 (t. J = 8.0 Hz. 2 H. CH2). 3.21 (m. 3 H. CH2I). 4.01 (t. J =

1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.11 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.18 (s. 5 H. Cp). 6.75 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.87 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.90 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 7.09 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 8.30 (s. 1 H. OH). 8.35 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 30.9 (CH2). 36.0 (CH2). 37.4 (CH2). 69.4 (2 CH C5H4). 70.5 (5CH Cp). 70.6 (2 CH C5H4). 89.2 (C C5H4). 116.5 (2 CH C6H4). 116.8 (2 CH C6H4). 131.9 (2 CH C6H4). 132.5 (2 CH C6H4). 134.3 (C). 137.5 (C). 137.9 (C). 140.8 (C). 157.5 (C). MS (EI. 70 eV) m/z: 564 [M]+. 436 [M-Hlf. HRMS (ESI. C2/H2aFeIO2: [M]+) calc.: 564.0249. encontrado: 564.0236.

1.3. Preparac¡ón de der¡vados de alcohol

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con Alk = alqu¡lo (C1-C6) y n. R1 y R2 como se def¡nen anter¡ormente. Protocolo general (reducc¡ón del der¡vado de éster):

En un matraz que cont¡ene éter d¡etíl¡co se añad¡ó lentamente en porc¡ones. con ag¡tac¡ón. h¡druro de l¡t¡o y

aluminio. Se añadió lentamente el éster correspondiente, disuelto en THF seco, y después la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La agitación se continuó a temperatura ambiente toda la noche, después se añadió gota a gota acetato de etilo, después etanol, después agua. La mezcla se vertió en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó bajo 5 sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida.

2-Ferrocenil-1,1-bis-(4-hidroxifenil)-4-hidroxi-but-1-eno, P110.

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Rendimiento: 71%. RMN 1H (acetona Da): 8 2,98-3,08 (m, 2 H, CH2), 3,62-3,74(m, 3 H, CH2O + OH), 4,08 (t, J =

1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,18 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,25 (s, 5 H, Cp), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 6,93(d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 8,33 (s, 1 H, OH), 8,39 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 39,5 (CH2), 62,9 (CH2O) 68,6 (2 CH C5H4), 69,8 (5CH Cp), 70,1 (2 CH 15 C5H4), 88,8 (C C5H4), 115,7 (2 CHarom), 115,9 (2 CHarom), 131,2 (2 CHarom), 131,8 (2 CHarom), 137,0 (C), 137,3 (C),

140,6 (C), 145,8 (C), 156,7 (C), 156,8 (C). MS (EI, 70 eV) m/z: 440 [M]+, 375 [M-Cp]+, 121 [CpFef. Anal. Calc. para C26H24FeO3: C, 70,92; H, 5,49. Encontrado: C, 70,64; H, 5,55.

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2-Ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-h¡drox¡-pent-1-eno. P53

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Rendimiento: 82%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,72-1,85 (m, 2 H, CH2), 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2 H, CH2), 3,51-3,60 (m, 3 H, CH2O + OH), 4,10 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,17 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,23 (s, 5 H, Cp), 6,82 (d, 25 J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 8,32 (s, 1 H, OH), 8,35 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 32,7 (CH2), 35,6 (CH2), 63,3 (CH2O) 69,4 (2 CH C5H4), 70,6 (5CH Cp), 70,8 (2 CH C5H4), 89,3 (C C5H4), 116,5 (2 CH C6H4), 116,6 (2 CH C6H4), 132,0 (2 CH C6H4), 132,5 (2 CH C6H4), 136,0 (C), 138,0 (C), 138,3 (C), 139,9 (C), 157,3 (C), 157,4 (C). IR (KBr, v cm'1): 3433, 3519, 3560 (OH), 2887, 2955, 3222 (CH2). MS (EI, 70 eV) m/z: 454 [M]+, 389 [M-Cp]+, 121 [FeCp]+. HRMS (EI, 70 30 eV, C2yH26FeOa: [M]+) calc.: 454,1232, encontrado: 454,1237.

2-Ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-6-h¡drox¡-hex-1-eno. P536

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Rendimiento: 100%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,24-1,36 (m, 2 H, CH2), 1,36-1,50 (m, 2 H, CH2), 2,52 (t, J = 7,9

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Hz, 2 H, CH2), 3,20-3,37 (m, 2 H, CH2O) 3,80 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 3,92 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 3,98 (s, 5 H, Cp), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, Harom), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, Harom),

6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 8,09 (s, 1 H, OH), 8,12 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 27,9 (CH2), 33,8 (CH2), 35,3 (CH2), 62,3 (CH2O) 68,6 (2 CH C5H4), 69,9 (5CH Cp), 70,1 (2 CH C5H4), 88,5 (C C5H4), 115,8 (2 CHarom), 115,8 (2 CHarom), 131,3 (2 CHarom), 131,8 (2 CHarom), 135,4 (C), 137,2 (C), 137,5 (C), 139,1 (C), 156,6 (C), 156,7 (CMS (CI, NH3) m/z: 469 [M+H]+.

2-Ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-hept-1-eno, P537.

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Rendimiento: 100%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,09-1,22 (m, 2 H, CH2), 1,22-1,49 (m, 4 H, 2CH2), 2,50 (t, J = 8,0 Hz, 2 H, CH2), 3,30-3,39 (m, 2 H, CH2), 3,78 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 3,92 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 3,98 (s, 5 H, Cp), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, CHarom), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, CHarom), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, CHarom),

6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, CHarom), 8,08 (s, 1 H, OH), 8,11 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 26,9 (CH2), 31,4 (CH2), 33,6 (CH2), 35,6 (CH2), 62,5 (OCH2), 68,6 (2CH C5H4), 69,9 (5CH Cp), 70,0 (2CH C5H4), 88,6 (C C5H4),

115,8 (2 CHarom), 115,8 (2 CHarom), 131,3 (2 CHarom), 131,8 (2 CHarom), 135,4 (C), 137,2 (C), 137,5 (C), 139,0 (C),

156,6 (C), 156,7 (C). MS (CI, NH3) m/z: 483 [M+H]+, 500 [M+NH4]+.

2-Ferrocen¡l-1-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-h¡drox¡-1-fen¡l-pent-1-eno, P681.

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La reacc¡ón se real¡zó part¡endo de la mezcla 50/50 de los ¡sómeros Z y E de P680. Los ¡sómeros se separaron med¡ante HPLC preparat¡va (fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo/agua 80/20 como el eluyente) pero se conv¡rt¡ó lentamente en la mezcla 50/50.

Rend¡m¡ento: 86%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,65-1,80 (m, 2 H, CH2), 2,65-2,80 (m, 2 H, CH2), 3,41-3,54 (m, 3 H, CH2O + OH), 3,97 y 4,05 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,08 y 4,12 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,16 y 4,17 (s, 5 H, Cp), 6,77 y 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,89-7,42 (m, 7 H, Harom), 8,32 y 8,34 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 32,6 (CH2), 35,6 (CH2), 63,2 (CH2O) 69,5 (2 CH C5H4), 70,7 (5 CH Cp), 70,9 (2 CH C5H4), 88,7 (C C5H4), 116,7 (2 CH C6H4), 127,6 (CH C6H5), 129,7 y 129,8 (2 CHarom), 130,9 y 131,4 (2 CHarom), 132,0 y 132,4 (2 CHarom), 136,7 y 137,0 (C), 137,5 y 137,8 (C), 139,4 y 139,8 (C), 146,8 (C), 157,5 y 157,6 (C). MS (CI, N3) m/z: 439 [M+H]+. HRMS (ESI, C2/H26FeO2: [M]+) calc.: 438,1282, encontrado: 438,1288.

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Rendimiento: 96%. RMN 1H (CDCI3): 8 1.61-1.75 (m. 2 H. CH2). 1.85-2.00 (m. 4 H. 2 CH2), 2.23 (s. 6 H. NMe2). 2.24 (s. 6 H. NMe2). 2.39-2.50 (m. 4 H. 2 CH2N). 2.69 (t. J = 7.5 Hz. 2 H. CH2). 3.48 (t. J = 6.4 Hz. 2 H. CH2O)

3.92 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 3.93-4.02 (m. 4 H. 2 CH2O) 4.05 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. CH C5H4). 4.10 (s. 5 H. Cp). 6.72 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.84 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 6.92 (d. J = 8.7 Hz. 2 H. C6H4). 7.09 (d. J =

8.7 Hz. 2 H. C6H4). RMN 13C (CDCI3): 8 27.8 (2 CH2). 31.1 (CH2). 34.0 (CH2). 45.8 (2 NMe2). 56.7 (2 CH2N). 62.7 (CH2OH). 66.3 (CH2O) 66.4 (CH2O) 68.4 (2 CH C5H4). 69.4 (5 CH Cp). 69.3 (2 CH C5H4). 87.7 (C C5H4). 114.4 (2 CH C6H4). 114.6 (2 CH C6H4). 130.9 (2 CH C6H4). 131.3 (2 CH C6H4). 134.6 (C). 137.3 (C). 137.6 (C). 138.3 (C).

157.6 (C). 157.7 (C). MS (EI. 70 eV) m/z: 624 [M]+. 86 [(CH2)aNMe2l+. 58 [CH2NMe2]+. HRMS (ESI. C37H48FeN2Oa: [M]+) calc.: 624.3014. encontrado: 624.3004.

1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡I)-5-h¡drox¡-2-rutenocen¡I-pent-1-eno. W3.

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Se añad¡ó lentamente L¡AlH4 (0.12 g. 3.2 mmoles) a una d¡soluc¡ón de 4-eno-5.5-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-4- rutenocen¡l-pentanoato de met¡lo (W2) (0.3 g. 0.6 mmoles) en 10 ml de THF. La mezcla obten¡da se calentó a reflujo durante 12 h. y después la reacc¡ón se paral¡zó med¡ante agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtoAc. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con éter de petróleo/acetato de et¡lo (2/1) para dar 1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-5- h¡drox¡-2-rutenocen¡l-pent-1-eno como un sól¡do amar¡llo claro 0.2 g. rend¡m¡ento 70%. RMN 1H (300 MHz. acetona-de) 8 1.75 (m. 2H. CH2). 2.53 (t. J = 9.0 Hz. 2H. CH2). 3.50 (q. J = 6.3 Hz. 2H. OCH2). 3.58 (t. J = 6 Hz. 1H. OH). 4.45 (s. 4H. C5H4). 4.61 (s. 5H. C5H5). 6.77 (d. J = 8.7 Hz. 2H. C6H4). 6.86 (d. J = 8.6 Hz. 2H. C6H4). 6.96 (d. J = 8.6 Hz. 2H. C6H4). 7.06 (d. J = 8.6 Hz. 2H. C6H4). 8.36 (s. 1H. OH). 8.40 (s. 1H. OH); RMN 13C (75 MHz. acetona-de) 8 33.4 (CH2). 34.7 (CH2). 62.6 (CH2). 70.3 (2 CH C5H4). 71.8 (5 CH C5H5). 72.8 (2 CH C5H4).

93.9 (C C5H4). 115.6 (2 CH C6H4). 115.79 (2 CH C6H4). 131.2 (2 CH C6H4). 131.9 (2 CH C6H4). 134.1 (C C=C).

136.8 (C C=C). 137.2 (C C6H4). 139.3 (C C6H4). 156.6 (2 C C6H4); MS-EI m/z: 500 (M)+.

1.4. Preparac¡ón de der¡vados de ác¡do

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con Alk = alqu¡lo (C1-C6) y n. R1 y R2 como se def¡nen anter¡ormente.

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Protocolo general (saponificación del derivado de éster):

El compuesto de éster como P189 se calentó durante 1,5 horas en una disolución de etanol y agua (35 ml y 10 ml para 1 mmol de P189 respectivamente) con 2 equivalentes de carbonato de potasio. Tras enfriar, se añadieron agua y diclorometano y, tras agitar, la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y el P54 precipitado se extrajo dos veces con diclorometano. La combinación de las capas orgánicas se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida para producir ácido de tipo P54.

Ácido 4-eno-4-ferrocenil-5.5-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-pentano¡co. P54.

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Rendimiento: 96%. RMN 1H (acetona Da): 8 2,46 (t, J = 8,2 Hz, 2 H, CH2), 2,97 (t, J = 8,2 Hz, 2 H, CH2), 3,03 (s broad, 1 H, OH), 4,00 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,13 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, C5H4), 4,18 (s, 5 H, Cp), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 8,30 (s, 1 H, OH), 8,35 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 31,7 (CH2), 35,8 (CH2), 69,6 (2 CH C5H4), 70,6 (5 CH Cp), 70,7 (2 CH C5H4), 88,9 (C C5H4), 116,5 (2 CH C6H4), 116,8 (2 CH C6H4), 131,9 (2 CH C6H4), 132,5 (2 CH C6H4), 134,4 (C), 137,4 (C), 137,9 (C), 140,9 (C), 157,6 (2 C), 175,1 (CO). MS (CI, NH3) m/z: 469 [M+H]+, 485 [M+NH4]+.

1.5. Preparación de derivados de amina, amida e ¡mida Protocolo de preparación de compuestos amínicos:

Se colocó compuesto halogenado como P687 en un tubo de presión, y se añadió una disolución de amina como dimetilamina en metanol (2 equivalentes de amina). El tubo de presión se calentó a 60°C durante 24 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetona, después acetona/trietilamina 10/1 como los eluyentes. Tras concentrar a presión reducida, el residuo se cristalizó en diclorometano.

2-Ferrocen¡l-1.1-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-d¡met¡lam¡no-pent-1-eno. P697.

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Rendimiento: 36%. RMN 1H (DMSO D6): 8 1,46-1,61 (m, 2 H, CH2), 2,02 (s, 6 H, NMe2), 2,12 (t, J = 8,0 Hz, 2 H, CH2), 3,46-3,54 (m, 2 H, CH2N), 3,85 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,11 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,14 (s, 5 H, Cp), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, C6H4), 7,00 (d, J =

8,7 Hz, 2 H, C6H4), 9,33 (s broad, 2 H, OH). RMN 13C (DMSO D6): 8 29,1 (CH2), 32,9 (CH2), 45,9 (NMe2), 60,1 (CH2N), 68,7 (2 CH C5H4), 69,6 (2 CH C5H4), 69,9 (5CH Cp), 87,9 (C C5H4), 116,0 (2 X 2 CH C6H4), 130,9 (2 CH C6H4), 131,3 (2 CH C6H4), 134,7 (C), 136,3 (C), 136,6 (C), 138,8 (C), 156,5 (C), 156,6 (C). MS (CI, NH3) m/z: 482 [M+H]+. HRMS (ESI, C2gH3-iFeNO2: [M]+) calc.: 481,1704, encontrado: 481,1689.

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Protocolo de preparación de los compuestos imídicos:

Se calentó toda la noche un compuesto clorado como P687 con una mezcla de carbonato de potasio (2 equivalentes), ftalimida (2 equivalentes) y DMF (10 ml/mmol de P687). Tras enfriar, la mezcla se vertió en agua que contiene 2 equivalentes de hidróxido de sodio, y éter dietílico. Después, la mezcla se agitó y se decantó. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La combinación de las capas orgánicas se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se cromatografió en una columna de gel de sílice con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo como el eluyente, para producir la imida.

N-(4-ferrocenil-5,5-bis-(4-hidroxifenil)-pent-4-enil}ftalimida, P686.

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Rendimiento: 83%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,83-1,97 (m, 2 H, CH2), 2,71 (t, J = 8,3 Hz, 2 H, CH2), 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2 H, CH2N), 3,92 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,07 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, CH C5H4), 4,10 (s, 5 H, Cp), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, Harom), 7,88 (s, 4 H, ftalimida), 8,14 (s, 1 H, OH), 8,26 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 30,6 (CH2), 33,8 (CH2), 39,2 (CH2), 69,4 (2 CH C5H4), 70,6 (5CH Cp), 70,7 (2 CH C5H4), 89,1 (C C5H4), 116,4 (2 CH C6H4), 116,5 (2 CH C6H4), 124,4 (2 CH ftalimida), 131,8 (2 CH C6H4), 132,5 (2 CH C6H4), 133,8 (2 C ftalimida), 135,0 (C), 135 7 (2 CH ftalimida), 137,4 (C), 138,0 (C), 138,3 (C), 140,5 (C), 157,4 (C), 157,5 (C), 169,6 (2 CO). IR (KBr, v cirr): 3429 (OH), 3085, 2944, 2874 (CH, CH2), 1700 (CO). MS (CI, NH3) m/z: 584 [M+H]+, 601 [M+NH4]+. HRMS (ESI, C35H29FeNO4: [M]+) calc.: 583,1446, encontrado: 583,1466.

N-(5-ferrocenil-6,6-bis-(4-hidroxifenil)-hex-5-enil}ftalimida, P720.

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Rendimiento: 94%. RMN 1H (acetona D6): 8 1,50-1,73 (m, 4 H, CH2-CH2), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2 H, CH2-C=C), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, CH2N), 3,94 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, H C5H4), 4,07 (t, J = 1,9 Hz, 2 H, H C5H4), 4,15 (s, 5 H, H Cp), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H C6H4), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H C6H4), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H C6H4), 6,87 (d, J =

8,5 Hz, 2 H, H C6H4), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H C6H4), 7,88 (s, 4 H, Hft), 8,27 (s, 1 H, OH), 8,28 (s, 1 H, OH). RMN 13C (acetona D6): 8 28,2 (CH2), 28,9 (CH2), 34,6 (CH2), 38,0 (CH2), 68,3 (2 CH C5H4), 69,5 (5 CH Cp), 69,7 (2 CH C5H4), 88,2 (C C5H4), 115,4 (2 CH C6H4), 115,5 (2 CH C6H4), 123,3 (2 CHft), 130,9 (2 CH C6H4), 131,4 (2

CH C6H4), 132,8 (2 C), 134,6 (2 CHft + C), 136,7 (C), 137,1 (C), 139,1 (C), 156,3 (C), 156,4 (C), 168,4 (2 CO). IR (KBr, v cm'1): 3431 (OH), 3096, 3028, 2939 (CH, CH2), 1700 (CO). MS (EI, 70 eV) m/z: 597 [Mf, 532 [M-Cp]+, 382, 343. HRMS (ESI, C36H3-iFeNO4: [M]+) calc.: 597,1602, encontrado: 597,1617.

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Rendimiento: 54%. RMN 1H (acetona Da): 8 1.70-1.81 (m. 2 H. CH2), 2.56-2.64 (m. 6 H. 2 CH2 succ + CH2-C=C), 3.38 (t. J = 6.6 Hz. 2 H. CH2N). 3.95 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. H C5H4). 4.10 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. H C5H4). 4.16 (s. 5 H. H Cp). 6.74 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.85 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.91 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 7.04 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 8.25 (s. 1 H. OH). 8.36 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 29.4 (2 CH2 succ). 30.8 (CH2). 33.8 (CH2). 39.7 (CH2). 69.5 (2 CH C5H4). 70.7 (5 CH Cp + 2 CH C5H4). 88.8 (C C5H4). 116.5 (2 CH C6H4).

116.6 (2 CH C6H4). 132.0 (2 CH C6H4). 132.4 (2 CH C6H4). 135.3 (C). 137.7 (C). 137.9 (C). 140.2 (C). 157.3 (C).

157.5 (C). 178.6 (2 CO). IR (KBr. v cm-1): 3421 (OH). 3096. 2967. 2936 (CH. CH2). 1697 (CO). MS (ESI) m/z: 535 [M]+. 342. 279. 224. 143. 83. HRMS (ESI. Ca1H2gFeNO4: [M]+) calc.: 535.1446. encontrado: 535.1460.

N-(5-ferrocen¡l-6.6-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-hex-5-en¡l}succ¡n¡m¡da. P723.

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Rend¡m¡ento: 58%. RMN 1H (acetona D6): 8 1.42-1.54 (m. 4 H. CH2-CH2). 2.66-2.71 (m. 6 H. 2 CH2 succ + CH2- C=C). 3.35 (t. J = 6.6 Hz. 2 H. CH2N). 3.95 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. H C5H4). 4.10 (t. J = 1.9 Hz. 2 H. H C5H4). 4.17 (s. 5 H. HCp). 6.73 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.84 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.89 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4).

7.08 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 8.25 (s. 1 H. OH). 8.30 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 28.1 (2 CH2).

28.3 (2 CH2). 34.6 (CH2). 38.4 (CH2). 68.3 (2 CH C5H4). 69.5 (5 CH Cp). 69.7 (2 CH C5H4). 88.2 (C C5H4). 115.4 (2 CH C6H4). 115.5 (2 CH C6H4). 130.9 (2 CH C6H4). 131.4 (2 CH C6H4). 134.6 (C). 136.7 (C). 137.0 (C). 139.0 (C). 156.3 (C). 156.4 (C). 177.7 (2 CO). IR (KBr. v cm'1): 3393 (OH). 3096. 3023. 2940. 2879 (CH. CH2). 1681 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 549 [M]+. 484 [M-Cp]+. 442. 382. 343. 286. 186.

1.6. Preparac¡ón de der¡vados de h¡drox¡am¡da y alcox¡am¡da

Protocolo:

Se d¡solv¡ó una ¡m¡da como P686 en metanol a 5-15°C. después se añad¡ó en porc¡ones boroh¡druro de sod¡o hasta que toda la ¡m¡da había desapareado (controlado med¡ante TLC). La mezcla se vert¡ó en una d¡soluc¡ón de h¡drogenocarbonato de sod¡o en agua. y la mezcla se extrajo con d¡clorometano dos veces. La comb¡nac¡ón de las capas orgán¡cas se secó sobre sulfato de magnes¡o. después se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r la h¡drox¡am¡da.

S¡ se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co a la mezcla que cont¡ene P721. y la mezcla se vert¡ó en agua. en lugar de verter la mezcla d¡rectamente en una d¡soluc¡ón de h¡drogenocarbonato de sod¡o en agua. solo se obtuvo el metox¡ compuesto P727.

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Rendimiento: 92%. RMN 1H (acetona Da): 8 1.85-1.98 (m, 2 H. CH2), 2.62-2.83 (m. 2 H. CH2-C=C). 3.29-3.38 (m. 1 H. CH2N). 3.67-3.81 (m. 1 H. CH2N). 3.82-3.86 (m. 1 H. H C5H4). 4.03-4.06 (m. 1 H. H C5H4). 4.06-4.15 (m. 7 H. H Cp + H C5H4). 5.35 (d. J = 4.7 Hz. 1 H. OH). 5.53 (d. J = 4.7 Hz. 1 H. CH). 6.72 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.75 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 6.89 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 7.06 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. H C6H4). 7.53-7.71 (m. 4 H. H ft). 8.28 (s. 1 H. OH). 8.29 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 29.3 (CH2). 32.9 (CH2). 39.1 (CH2).

68.3 (CH C5H4). 68.4 (CH C5H4). 69.6 (5 CH Cp + 1 CH C5H4). 69.8 (CH C5H4). 81.2 (CH-OH). 88.2 (C C5H4).

115.5 (2 CH C6H4). 115.6 (2 CH C6H4). 122.9 (CH ft). 124.0 (CH ft). 129.8 (CH ft). 131.0 (2 CH C6H4). 131.5 (2 CH C6H4). 132.2 (CH ft). 134.4 (C). 136.6 (C). 137.0 (C). 139.0 (2 C). 145.6 (C). 156.7 (C). 156.8 (C). 167.2 (CO). IR (KBr. cm'1): 3406 (OH). 2956. 2927. 2868 (CH. CH2). 1665 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 585 [M]+. 520 [M-Cp]+. 502 [M-Cp-H2O]+. 474. 369. 341. 146. HRMS (ESI. CaaH31FeNO4: [M]+) calc.: 585.1602. encontrado: 585.1623.

2.3-D¡h¡dro-3-h¡drox¡-2-[5-ferrocen¡l-6.6-b¡s-(4-h¡drox¡fen¡l)-hex-5-en¡l1-1H-¡so¡ndol-1-ona. P721.

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Rend¡m¡ento: 72%. RMN 1H (acetona D6): 8 1.52-1.75 (m. 4 H. CH2-CH2). 2.74 (t. J = 7.6 Hz. 2 H. CH2-C=C). 3.31-3.40 (m. 1 H. CH2N). 3.64-3.65 (m. 1 H. CH2N). 3.90-3.95 (m. 1 H. H C5H4). 3.95-4.00 (m. 1 H. H C5H4).

4.03-4.09 (m. 2 H. H C5H4). 4.16 (s. 5 H. H Cp). 5.47 (d. J = 4.7 Hz. 1 H. OH). 5.87 (d. J = 4.7 Hz. 1 H. CH). 6.73 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. H C6H4). 6.79 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. H C6H4). 6.89 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. H C6H4). 7.06 (d. J = 8.5 Hz. 2 H. H C6H4). 7.53-7.72 (m. 4 H. H ft). 8.31 (s. 1H. OH). 8.34 (s. 1H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 28.8 (CH2). 29.0 (CH2). 34.9 (CH2). 39.1 (CH2). 68.3 (2 CH C5H4). 69.5 (5 CH Cp). 69.7 (2 CH C5H4). 81.6 (CH-OH). 88.1 (C C5H4). 115.4 (2 CH C6H4). 115.5 (2 CH C6H4). 122.9 (CH ft). 123.9 (CH ft). 129.8 (CH ft). 130.9 (2 CH C6H4). 131.4 (2 CH C6H4). 132.2 (CH ft). 132.9 (C). 134.8 (C). 136.8 (C). 137.1 (C). 138.9 (C). 145.5 (C). 156.3 (C). 156.4 (C). 166.8 (CO). IR (KBr. v cm’1): 3434 (OH). 3023. 2933. 2858 (CH. CH2). 1672 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 599 [M]+. 534 [M-Cp]+. 516 [M-Cp-^Of. 490. 383. 343. HRMS (ESI. C36H3aFeNO4: [M]+) calc.: 599.1759. encontrado: 599.1775.

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen49

Rendimiento: 67%. RMN 1H (acetona D6): 8 1.52-1.68 (m. 4 H. 2 CH2); 2.74 (t. J = 7.6 Hz. 2 H. CH2C=C); 2.91 (s. 3 H. CH3). 3.09-3.23 (m. 1 H. CH2N); 3.61-3.74 (m. 1 H. CH2N); 3.91-3.95 (m. 1 H. Hcp); 3.95-3.99 (m. 1 H. Hcp);

4.04-4.10 (m. 2 H. Hcp); 4.16 (s. 5 H. H Cp); 5.87 (s. 1 H. CH); 6.72 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. C6H4); 6.78 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. C6H4); 6.89 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. C6H4); 7.05 (d. J = 8.6 Hz. 2 H. C6H4); 7.59-7.78 (m. 4H. Hft); 8.23 (s. 1 H. OH); 8.26 (s. 1 H. OH). RMN 13C (acetona D6): 8 27.2 (CH2); 28.5 (CH2); 34.8 (CH2); 39.6 (CH2); 49.4 (OCH3);

68.3 (2 CH C5H4); 69.5 (5 CH Cp); 69.7 (2 CH C5H4); 86.7 (CH-O); 88.1 (C C5H4); 115.4 (2 CH C6H4); 115.5 (2 CH C6H4); 123.2 (CHft); 124.1 (CHft); 130.3 (CHft); 130.9 (2 CH C6H4); 131.4 (2 CH C6H4); 132.4 (CHft); 133.8 (C). 134.8 (C); 136.7 (C); 137.0 (C); 138.9 (C); 141.5 (C); 156.2 (C). 156.3 (C); 167.2 (CO). IR (KBr. v cm-1): 3419 (OH). 3091. 3019. 2934. 2868 (CH. CH2). 1680 (CO). MS (EI. 70 eV) m/z: 613 [M]+. 548 [M-Cp]+. 516 [M-Cp- MeOH]+. 343. HRMS (ESI. C3/H35FeNO4: [M]+) calc.: 613.1915. encontrado: 613.1943.

Ejemplo 2: Efectos antiproliferativos de compuestos de la invención sobre diversas estirpes de células cancerosas

Se evaluaron los efectos ant¡prol¡ferat¡vos de los compuestos de la ¡nvenc¡ón sobre células MDA-MB-231 (células de cáncer de mama no depend¡ente de hormonas). sobre células PC3 (células de cáncer de próstata no depend¡ente de hormonas). sobre células M¡a-PaCa (células de cáncer pancreát¡co). y sobre células HepG2 (células de carc¡noma de hígado hepatocelular). como se descr¡be a cont¡nuac¡ón.

Cult¡vo celular y ensayo de prol¡ferac¡ón celular. Las est¡rpes celulares MDA-MB-231 y PC3 se obtuv¡eron de ATCC. y las est¡rpes celulares M¡a-PaCa y HepG2 se obtuv¡eron de ACACC. Las células se h¡c¡eron crecer en med¡o RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera. en presenc¡a de pen¡c¡l¡na. estreptom¡c¡na. y fung¡zona. en un matraz de 75 cm2 bajo 5% de CO2. Las células se sembraron en placas de cult¡vo celular de 96 poc¡llos en 200 |il de med¡o. y se trataron 24 h más tarde con 2 |il de d¡soluc¡ones madre de compuestos d¡sueltos en DMSO. usando un ¡nstrumento B¡omek 3000 (Beckman-Coulter). Los controles rec¡b¡eron el mismo volumen de DMSO (volumen f¡nal 1%). Tras 72 h de expos¡c¡ón. se añad¡ó react¡vo de MTS (Promega) y se ¡ncubó durante 3 h a 37°C: la absorbanc¡a se mon¡tor¡zó a 490 nm. y los resultados se expresaron como la ¡nh¡b¡c¡ón de la prol¡ferac¡ón celular calculada como la relac¡ón (1 - (OD490 tratadas/OD490 control)) * 100. en exper¡mentos por tr¡pl¡cado. Para la determ¡nac¡ón de IC50 (¡nh¡b¡c¡ón del 50% de la prol¡ferac¡ón celular). las células se ¡ncubaron durante 72 h s¡gu¡endo el mismo protocolo con concentrac¡ones de compuesto que osc¡lan desde 5 nM hasta 100 |iM en exper¡mentos dupl¡cados d¡st¡ntos.

Resultados. Los resultados obten¡dos se muestran en las Tablas 1 y 2 a cont¡nuac¡ón. y demuestran las prop¡edades ant¡prol¡ferat¡vas de los compuestos de la ¡nvenc¡ón sobre d¡versas est¡rpes de células cancerosas.

Tabla 1

Compuestos ensayados: IC50 (|iM) MDA-MB-231

P110: 0.36

P53: 0.065

P536: 0.17

P537: 0.28

P681: 1.22

P64: 1.16

P189: 0.36

P49: 0.58

P188: 0.24

P504: 0.62

P686: 0,20

P697: 2,53

P720: 0,33

P722: 0,86

P710: 0,59

P721: 0,12

P727: 1,63

W3: 12,45

Tabla 2

Estirpe de célula cancerosa: IC50 (pM) de P53

MDA-MB-231: 0,065

PC3: 4,43

Mia-PaCa: 1,23

HepG2: 0,07

Un estudio comparativo sobre la estirpe celular MDA-MB-231, que compara los compuestos de la invención y los análogos no sustituidos, mostró que los compuestos de la invención presentan una actividad citotóxica mayor que los análogos no sustituidos, como se muestra en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

10

Compuesto de la invención

imagen50

IC50 = 0,36 ± 0,06 pM

imagen51

IC50 = 0,065 ± 0,005 pM

imagen52

IC50 = 0,17 ± 0,05 pM

Análogo sin sustituir

imagen53

IC50 = 0,64 ± 0,06 pM

imagen54

IC50 = 2,06 ± 0,14 pM

imagen55

IC50 = 3,23 ± 0,17 pM

5

imagen56

Un estudio comparativo sobre la estirpe celular MDA-MB-231, que compara compuestos de la invención y análogos clorados, mostró que los compuestos de la invención presentan una actividad citotóxica mayor que los análogos clorados, como se muestra en la Tabla 4 a continuación.

5

Tabla 4

Compuesto de la invención

Análogo clorado

imagen57

imagen58

IC50 = 0,36 ± 0,06 |iM

IC50 = 1,00 ± 0,10 |iM

imagen59

imagen60

IC50 = 0,065 ± 0,005 |iM

IC50 = 4,63 ± 0,44 |iM

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula (I) siguiente:

imagen1

o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros en cualquier relación, en particular mezcla de enantiómeros, y más particularmente mezcla racémica, o derivado soluble en agua,

en el que:

- M es Fe, Ru u Os,

- n es un número entero comprendido entre 1 y 8, particularmente entre 2 y 6,

- R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, CF3, CN, OR4 o NR5R6, y

- R3 es CO2R7, OR8 o NR9R10, en el que:

- R4 es H, alquilo (CrCa), -CO-alquilo (CrCa) o -(CH2)mNR11R12,

- R5, R6, R11 y R12 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ca), o -CO-alquilo (Ci-Ca),

- R7 es H o alquilo (C1-Ca),

- R8 es H, alquilo (C1-Ca) o -CO-alquilo (C1-Ca),

- R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca) o -CO-alquilo (C1-Ca), o

- R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un ciclo de la fórmula siguiente:

imagen2

en la que:

o----representa un enlace sencillo o doble,

o X1 y X2 son, independientemente entre sí, C=O, SO2, CH-OR19, CH-SR20, CH-NR21R22 o CH-NHC(O)R23,

o R13 y R14 son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-Ca), o

R13 y R14 forman junto con los átomos de carbono que los portan un ciclo hidrocarbonado de 5 o a miembros,

19 20 21 22

o R , R , R y R son, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-Ca), y

5

10

15

20

25

30

35

° R23 es un grupo alquilo (C-i-Ca), y - m es un número entero comprendido entre 1 y 8,

en el que un derivado soluble en agua de un compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) en el que por lo menos uno de entre R1, R2 y R3 representa un éster, una porción sacarídica, o una porción de polímero soluble en agua que se une al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que presenta la fórmula (Ia) siguiente:

imagen3
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que M es Fe.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, OR4o NR5R6.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de entre R1 y R2 es OR4, y el otro es H u OR4.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es CO2R7, OR8 o NR9R10, con:

- R7 que es un grupo -alquilo (C1-C6),

- R8 que es H, y

- por lo menos uno de entre R9 y R10 que es, independientemente entre sí, -CO-alquilo (C-i-Ca), o R9 y R10 que forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un ciclo de la fórmula siguiente:

imagen4

en la que----, R13 y R14 son como se definen en la reivindicación 1, y por lo menos uno de entre X1 y X2 es

C=O.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que se selecciona de entre los compuestos siguientes:

imagen5