ES2436800T3 - Derivados ferrocénicos con actividad anticancerosa - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, enparticular una mezcla de enantiómeros, y en particular una mezcla racémica, o un derivado hidrosoluble,para el cual: - A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y elcarbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 átomosde carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno;un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituidopor uno o varios átomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno ovarios átomos de halógeno, representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un número entero comprendido entre 1 y 4, con la condición de que A1 y A2 no representen simultáneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2comprenda por lo menos 3 átomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 átomos de carbono, - está ausente o representa un enlace, con la condición de que A2 esté unido a uno y sólo unciclopentadienilo, - R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une losdos ciclopentadienilos y que comprende 3 a 5 átomos de carbono, estando esta cadena eventualmentesustituida por uno o varios grupos seleccionados deentre un átomo de halógeno; un grupo feniloeventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o variosátomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios átomos dehalógeno, y - R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CF3, CN, OR5 oNR6R7, - representando R5 un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o -(CH2)mNR8R9, - representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo (C1-C6) o acilo, y - representando m un número entero comprendido entre 2 y 8.

Description

Derivados ferrocenicos con actividad anticancerosa.

5 La presente invenci6n se refiere a unos derivados ferrocenicos utiles en el tratamiento del cancer, asi como a su procedimiento de preparaci6n y a su utilizaci6n.

El interes de la utilizaci6n de derivados de coordinaci6n metalicos en medicina se ha reavivado por el descubrimiento de Rosenberg de los efectos anticancerosos del cis-platino (Rosenberg, B. et al. Nature 1969, 222,

10 385-386; Rosenberg, B. et al. Nature 1965, 205, 698-699; Wong, E. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2451-2466). Existen actualmente cuatro representantes de este tipo de complejos de coordinaci6n en el mercado. Figuran a continuaci6n:

15 Despues de la hidr6lisis, actuan inicialmente por asociaci6n directa con el ADN para prevenir la replicaci6n celular (Lippert, B. Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons: New York, 1999.). Estos complejos sufren sin embargo, a pesar de su interes terapeutico, varias deficiencias, tales como una toxicidad sistemica severa, y un intervalo de eficacia terapeutica relativamente estrecho.

20 Sin embargo, es posible introducir nuevos paradigmas en el campo de los metalofarmacos aprovechandose de la versatilidad de la quimica organometalica, que ha permitido la apertura de una nueva interfaz (Vessieres, A. et al. Dalton Trans. 2006, 4, 529-541: Jaouen, G. et al. Organometallics targeted to specific biological sites: The development of new therapies. ln Bioorganometallics, Jaouen, G., Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2005; p. 65-95).

25 Asi, unos compuestos ferrocenicos analogos estructurales de la cloroquina, medicamento desafortunadamente resistente a las nuevas cepas de la malaria, han demostrado una actividad antimalarica que permite superar esta resistencia hasta tal punto que la ferroquina, uno de estos compuestos ferrocenicos, esta en fase clinica llb en Sanofi-Aventis. Asimismo, dos complejos arenicos del rutenio (A) y (B) estan en los primeros ensayos clinicos como

30 antimetastasicos (Wand, F. et al. lnorg. Chem. 2002, 41, 4509-4523; Allardyce, C. S. et al. Chem. Commun. 2001, 1396-1397).

35 Asimismo, las moleculas 1, 2 y 3 siguientes han sido estudiadas in vitro (Top, S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 52235236; Vessieres, A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940: Ton. S. et al. J. Omanomet. Chem. 2001, 637. 500506).

Asi, la molecula 1 es en parte similar en sus efectos al tamoxifeno ya que presenta el mismo tipo de actividad antiestrogenica sobre unos tumores de mama hormonodependientes (clasificados ER+), pero se diferencia de el por 5 un comportamiento antiproliferativo sobre unos tumores no hormonodependientes (ER-).

Las moleculas 2 y 3, por su parte, poseen una actividad antiproliferativa en lineas de canceres de mama (MCF-7, MDA-MB-231) y de pr6stata (PC-3, DU-145).

10 Desafortunadamente, las moleculas abiertas anteriores 1, 2 y 3, no son todavia 6ptimas tal cual para un desarrollo eventual.

Los inventores han descubierto asi de manera sorprendente, una nueva familia de derivados ferrocenicos que tiene una actividad anticancerosa de 10 a 20 veces superior a la de las moleculas 1, 2 o 3, en particular en lineas de 15 celulas cancerosas que no tienen receptor α de los estr6genos (que corresponde a unos canceres no hormonodependientes).

La presente invenci6n tiene por lo tanto por objeto un compuesto de f6rmula (l) siguiente:

o una sal farmaceuticamente aceptable de este, un is6mero o una mezcla de is6meros en cualquier proporci6n, en particular una mezcla de enanti6meros, y en particular una mezcla racemica, o un derivado hidrosoluble,

25 para el cual:

-

A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y el carbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 atomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupo(s) seleccionado(s) de entre un atomo de

30 hal6geno; un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo(s) de hal6geno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo(s) de hal6geno,

representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un numero entero comprendido entre 1 y 4,

35 con la condici6n de que A1 y A2 no representen simultaneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2 comprenda por lo menos 3 atomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 atomos de carbono,

-

esta ausente o representa un enlace, con la condici6n de que A2 este unido a un y s6lo un 40

-

R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une los dos ciclopentadienilos y que comprende de 3 a 5 atomos de carbono, estando esta cadena eventualmente sustituida por uno o varios grupo(s) seleccionado(s) de entre un atomo de hal6geno; un grupo fenilo

45 eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo(s) de hal6geno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo(s) de hal6geno, y

-

R3 y R4 representan, independientemente entre uno del otro, un atomo de hidr6geno o un grupo CF3, CN, 50 OR5 o NR6R7,

-

representando R5 un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o -(CH2)mNR8R9,

-

representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o acilo, y

-representando m un número entero comprendido entre 2 y 8. Así, las moléculas de la invención corresponden a la fórmula (Ia) o (Ib) siguiente:

siendo los grupos R1, R2, R3, R4, A1 y A2 tal como se han definido anteriormente.

Ventajosamente, las moléculas de la invención corresponderán a la fórmula (Ib).

15 Por cadena "A1-C-A2" se entiende la cadena formada por los dos grupos A1 y A2 y el átomo de carbono del doble enlace unido a estos dos grupos.

En la presente invención, se entiende designar por "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de

20 una composición farmacéutica, que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente, ni de otra manera, indeseable, y que es aceptable para una utilización veterinaria así como en farmacéutica humana.

Se entiende designar por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, unas sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica

25 deseada del compuesto padre. Dichas sales comprenden:

(1)

los hidratos y los solvatos,

(2)

las sales de adición de ácido formadas con unos ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido

30 bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formados con unos ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etano-sulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido

35 mucónico, el ácido 2-naftalensulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tártrico, el ácido tártrico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trimetilacético, el ácido trifluoroacético y similares. Ventajosamente, se trata del ácido clorhídrico; o

(3) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien esta sustituido por un ion

40 metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo; o bien se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden el hidróxido de aluminio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio. Ventajosamente, el protón ácido está desplazado por un ion Na -, en particular utilizando

45 hidróxido de sodio.

En la presente invención, se entiende designar por "isómeros", en el sentido de la presente invención, unos diaestereoisómeros o unos enantiómeros. Se trata por lo tanto de isómeros de configuración también denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son unas imágenes en un espejo la una de la otra son así

50 designados como "diaestereoisómeros" y los estereoisómeros que son unas imágenes una de la otra en un espejo pero no superponibles se designan como "enantiómeros", también denominados "isómeros ópticos".

Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". Cuando una molécula posee dicho centro quiral, se denomina quiral y posee dos formas enantioméricas. Cuando una molécula posee

55 varios centros quirales, entonces poseerá varias formas diaestereoisómeras y enantiómeras.

Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina mezcla racémica.

Por "derivado hidrosoluble" se entiende designar, en el sentido de la presente invención, unos compuestos de

fórmula (1) para los cuales los grupos R3 y R4 son tales que permiten aumentar la solubilidad en agua del compuesto y por lo tanto su biodisponibilidad. Dichos compuestos son en particular unos compuestos de fórmula (I) para los cuales R3 y/o R4 representa(n) un grupo hidroxilo esterificado o acoplado con una especie hidrosoluble, tal como un azúcar o un polímero hidrosoluble.

Por "azúcar" se entiende en particular, en el sentido de la presente invención, la eritrosa, la treosa, la ribosa, la arabinosa, la xilosa, la lixosa, la alosa, la altrosa, la glucosa, la mannosa, la gulosa, la idosa, la galactosa, la talosa, la eritrulosa, la ribulosa, la xilulosa, la psicosa, la fructosa, la sorbosa o también la tagatosa, en forma D o L. Ventajosamente, se trata de la glucosa o de la ramnosa.

Por "polímero hidrosoluble" se entiende en particular, en el sentido de la presente invención, un dendrímero o un derivado de polietilenglicol (PEG). Un dendrímero puede ser en particular un dendrímero de tipo poliamidoamida (PAMAM).

En particular, el o los grupo(s) R3 y/o R4 puede(n) representan una cadena derivada de PEG, de fórmula -COCH2X1CH2COX2(CH2CH2O)pCH2CH2X3, en la que:

-

X1 representa un enlace directo, un átomo de oxígeno o un grupo CH2 o CH2-CH2,

-

X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo NH,

-

X3 representa un grupo OR11 o NR12R13,

-

R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),

-

R12 y R13 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),

-

m representa un número entero comprendido entre 2 y 8, y

-

p representa un número entero comprendido entre 1 y 20.

Por "cadena alquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, salvo que se indique lo contrario.

Por grupo "alquilo (C1-C6)" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y ventajosamente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

Por grupo "alquilo (C1-C20)" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que comprende de 1 a 20 átomos de carbono.

Por grupo "cicloalquilo (C3-C6)" se entiende, en el sentido de la presente invención, un ciclo hidrocarbonado saturado que comprende de 3 a 6 átomos de carbono y también ventajosamente 3 o 4 átomos de carbono, en particular el grupo ciclopropilo o ciclobutilo.

Por grupo "acilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo de fórmula -CO-R en la que R representa un grupo alquilo (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente.

Por "halógeno" se entiende, en el sentido de la presente invención, un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo. Ventajosamente, se tratará de un flúor, de un bromo o de un cloro.

De manera ventajosa, por lo menos uno de los grupos R3 y R4 no representan un átomo de hidrógeno, y de manera aún más ventajosa, los dos grupos R3 y R4 no representan un átomo de hidrógeno.

En un modo de realización particular, R3 y/o R4 representan, independientemente uno del otro, un grupo OR5, siendo R5 tal como se ha definido anteriormente, y representan preferentemente un átomo de hidrógeno.

De manera ventajosa, R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un grupo OR5, siendo R5 tal como se ha definido anteriormente, y representan preferentemente un átomo de hidrógeno.

De manera aún más ventajosa, R3 y R4 representan un grupo OH.

En otro modo de realización particular, R3 y/o R4 están situados en la posición para en el núcleo fenilo.

De manera ventajosa, R3 y R4 están situados en la posición para en el núcleo fenilo.

De manera aún más ventajosa, R3 y R4 están situados en la posición para en el núcleo fenilo y representan unos grupos OH.

En otro modo de realización particular, R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno.

De manera ventajosa, A1 y A2 representan unas cadenas alquilo lineales que comprenden respectivamente n1 y n2

atomos de carbono, eventualmente sustituidos por un grupo alquilo (C1-C6).

Segun un modo de realizaci6n ventajoso, la cadenaA1-C-A2 comprende como maximo 5 atomos de carbono. Asi, la cadena A1-C-A2 comprendera ventajosamente 3, 4 o 5 atomos de carbono, y ventajosamente 3 atomos de carbono. 5

De manera mas ventajosa, A1 o A2 representa un enlace.

El compuesto segun la invenci6n se podra seleccionar en particular de entre las moleculas de f6rmula 4 a 11 siguientes:

La presente invenci6n tiene tambien por objeto los compuestos de f6rmula (l) tal como se han definido 15 anteriormente, para su utilizaci6n como medicamento.

Podran ser utiles, en particular, como medicamento antiproliferativo, especialmente en el tratamiento o la prevenci6n del cancer, y en particular del cancer de mama y de la pr6stata. Aun mas ventajosamente, los compuestos de la invenci6n seran utiles en el tratamiento o la prevenci6n del cancer de mama, y preferentemente hormono

20 dependiente.

La presente invenci6n se refiere asimismo a la utilizaci6n de un compuesto de f6rmula (l) tal como se ha definido anteriormente para la fabricaci6n de un medicamento, en particular destinado al tratamiento o a la prevenci6n de enfermedades proliferativas tales como el cancer, y en particular, tales como el cancer de mama o de la pr6stata. 25 Aun mas ventajosamente, los compuestos de la invenci6n se utilizaran en el tratamiento o la prevenci6n del cancer

de mama, y preferentemente hormono-independiente.

La presente invención se refiere también a un método de tratamiento o de prevención de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, y en particular el cáncer de mama o de la próstata, y ventajosamente del cáncer de 5 mama, preferentemente hormono-independiente, que comprende la administración de una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula (I) según la invención a un paciente que lo necesite.

La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, en asociación con un vehículo farmacéuticamente

10 aceptable.

Esta composición farmacéutica podrá comprender por lo menos otro principio activo, que podrá ser en particular un compuesto anticanceroso ventajosamente seleccionado de entre la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, 15 el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalano, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el

20 formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.

Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, sublingual, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal.

25 En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el ingrediente activo puede ser administrado en formas unitarias de administración, en mezcla con unos soportes farmacéuticos clásicos, a los animales o a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos, y las soluciones o suspensiones orales, las formas de

30 administración sublingual y bucal, las formas de administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma

35 arábica o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos con sacarosa o con otras materias apropiadas, o también se pueden tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.

Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla 40 obtenida en unas cápsulas blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, un antiséptico, así como un agente de sabor y un colorante apropiado.

45 Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo en mezcla con unos agentes de dispersión o unos agentes humectantes, o unos agentes de puesta en suspensión, así como con correctores de sabor o unos edulcorantes.

Para una administración rectal, se recurre a unos supositorios que se preparan con unos ligantes que se funden a 50 temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.

Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan unas suspensiones acuosas, unas soluciones salinas isotónicas o unas soluciones estériles e inyectables que contienen unos agentes de dispersión y/o unos agentes humectantes farmacológicamente compatibles.

55 El principio activo puede ser formulado en forma de microcápsulas o de nanocápsulas, eventualmente con uno o varios soportes aditivos.

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en dosis comprendidas entre 0,01 mg y 1000 mg por día, en

60 una sola dosis una vez por día o administrados en varias dosis a lo largo del día, por ejemplo dos veces por día en dosis iguales. La dosis administrada por día está ventajosamente comprendida entre 5 mg y 500 mg, aún más ventajosamente entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario utilizar unas dosis que se salen de estos intervalos, de lo cual el experto en la materia podrá darse cuenta por sí mismo.

65 La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica que comprende:

(i)

por lo menos un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, y

(ii)

por lo menos otro principio activo,

como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

5 En efecto, es habitual utilizar unas bi- o unas tri-terapias para tratar un cáncer. El principio activo utilizado será ventajosamente un compuesto anticanceroso.

A título de ejemplos de principios activos que pueden ser asociados al compuesto de fórmula (I) en una composición

10 según la invención, se citan de manera no limitativa la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalano, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la

15 vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.

La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica que comprende: 20

(i)

por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y

(ii)

por lo menos otro principio activo,

como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

25 para su utilización como medicamento antiproliferativo, en particular destinado al tratamiento o a la prevención del cáncer, y en particular del cáncer de mama y de la próstata. Aún más ventajosamente, el medicamento estará destinado al tratamiento o a la prevención del cáncer de mama, preferentemente hormono-independiente.

30 La presente invención tiene asimismo por objeto la utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo con unas radiaciones ionizantes o no ionizantes, para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cáncer, y en particular un cáncer de mama o de la próstata, y más ventajosamente un cáncer de mama, en particular hormono-independiente.

35 La presente invención se refiere asimismo a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, y en particular el cáncer de mama o de la próstata, y aún más ventajosamente el cáncer de mama, en particular hormono-independiente, que comprende la administración de una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, aisladamente o en asociación, de manera simultánea, separada o

40 espaciada en el tiempo, con radiaciones ionizantes o no ionizantes, a un pacientes que lo necesita.

Las radiaciones utilizadas pueden ser en particular unos rayos X o gamma, radiaciones utilizadas habitualmente en radioterapia en el tratamiento del cáncer.

45 La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas siguientes:

(i) acoplamiento de McMurry entre un compuesto de fórmula (II) siguiente:

para el cual R1, R2, A1 y A2 son tal como se han definido anteriormente, y un compuesto de fórmula (III) siguiente:

55 para el cual R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente,

5 para formar el compuesto de fórmula (I),

(ii) recuperación del compuesto de fórmula (I), obtenido en la etapa (i) anterior.

El acoplamiento de McMurry puede estar eventualmente seguido de una reacción de desprotección y/o de 10 modificación y de funcionalización de los grupos R3 y R4 por unos procedimientos clásicos bien conocidos por el experto en la materia.

La recuperación del compuesto de la invención se podrá realizar mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, en particular por filtración o evaporación del disolvente, en particular al vacío. Previamente, se podrán 15 realizar unas etapas de lavado de la fase orgánica que contiene el compuesto de la invención y de extracción.

El producto obtenido podrá ser purificado si es necesario mediante métodos clásicos de purificación bien conocidos por el experto en la materia, tales como una recristalización, una cromatografía sobre capa delgada preparativa, una cromatografía en fase líquida de alto rendimiento (comúnmente denominada HPLC) o una cromatografía sobre

20 columna de gel de sílice.

El acoplamiento de McMurry está descrito en particular en las publicaciones siguientes: Nakayama J. et al. Chem. Corn. 1986, 12, 974-975; Top S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236; VessieresA. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940: o también Hillard E.A. et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081.

25 El acoplamiento de McMurry utiliza como reactivo un complejo de titanio de baja valencia, tal como TiCl4 o TiCl3, en presencia de un agente reductor, tal como litio, sodio, magnesio, zinc, LiAlH4 o también una amalgama Zn-Cu.

Preferentemente, la reacción de acoplamiento de McMurry se utilizará en presencia de TiCl4 y de zinc, 30 preferentemente en forma de polvo, y en particular en presencia de piridina.

El compuesto de fórmula (II) se podrá obtener mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la materia, y en particular descritos en los artículos siguientes: Turbitt T.D. et al. J. of Organomet. Chem. 1972, 46, 109-1 17; Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316-324: Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051; Locke 35 AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759; Bickert P. et al. Organometallics 1984, 3, 653-657; Kenneth L. et al.

J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269 y Radovan Sebesta et al. Tetraheclron Asymmetiy 2007, 18(16), 18931898.

El compuesto de fórmula (III) podrá estar disponible comercialmente, o bien ser preparado mediante métodos bien 40 conocidos por el experto en la materia. La 4,4'-dihidroxibenzofenona está comercializada en particular por Alfa Aeser.

Los ejemplos siguientes permitirán comprender mejor la presente invención, sin limitar su alcance.

Ejemplos

45 Abreviaturas utilizadas

RMN Resonancia magnética nuclear IR Infrarrojo 50 SM Espectrometría de masa SMHE Espectrometría de masa de alta resolución

Ejemplo 1: Preparación de los compuestos de la invención

55 1.1 Preparación de 1,1'-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]trimetilen]ferroceno (4)

A una suspensi6n de 3,07 g (0,0469 mmoles) de polvo de zinc, en 100 cm3 de tetrahidrofurano (THF) anhidro, se anaden 4,51 g (2,61 cm3; 0,024 mol) de TiCl4 bajo agitaci6n y a -10DC. El bano de enfriamiento se retira despues y la 5 mezcla de reacci6n se pone a reflujo durante 60 minutos. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente (t.a.), se anaden 3,79 g (3,86 cm3; 0,0479 mol) de piridina anhidra, y la mezcla se agita durante 5 minutos a t.a. Se anade despues una soluci6n de 1,92 g (0,008 mol) de [3]ferrocenofan-1-ona (preparada segun Turbitt T.D. et al. J. of Organomei. Chem. 1972, 46, 109-117 o Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316-324) y 1,71 g (0,008 mol) de 4,4'-dihidroxibenzofenona en 30 cm3 de THF anhidro, y la mezcla de reacci6n se pone a reflujo

10 durante 90 minutos. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se hidroliza con 100 cm3 de una soluci6n acuosa de carbonato de potasio al 8%. La mezcla de reacci6n se extrae varias veces con 100 cm3 de eter dietilico. La fase organica se lava con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto 1 se aisla por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (800 ml, eluyente n-pentano - eter dietilico 2:1) con un rendimiento del 46,50% (pureza del 90-95%).

15 Si es necesario, el compuesto 4 asi obtenido puede ser purificado mediante una segunda cromatografia ultrarrapida utilizando 60 ml de gel de silice y una mezcla de pentano-eter dietilico 4:1 como eluyente, para dar un polvo amarillo que se recristaliza en una mezcla de acetato de tilo (5 ml) -n-pentano (80 ml) a 4DC. Despues de 48 h, la soluci6n organica se elimina y los cristales amarillos obtenidos se lavan dos veces con pentano para conducir al compuesto 4

20 puro con un rendimiento del 28,14%.

Segun una segunda variante, el producto bruto puede ser disuelto en una cantidad minima de acetona caliente y dejado cristalizar durante 24h a -20DC. El disolvente se retira por decantaci6n y los cristales obtenidos se lavan dos veces con 10 ml de n-pentano para dar 1,10 g del compuesto 4 puro.

25 RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,31 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, OH); 7,07 (d, J=8,40 Hz, 2H, Ar); 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,84 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,54 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 4,25 (t, J=1,80 Hz, 2H, Cp); 3,98 (m, 4H, Cp); 3,92 (t, J=1,50 Hz, 2H, Cp); 2,70 (m, 2H, CH2); 2,34 (m, 2H, CH2)

30 RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 156,95; 156,35; 141,41; 136,36; 132,40; 131,14; 115,68; 114,82; 87,62; 84,89; 70,96; 70,83; 69,14; 68,78; 41,50; 29,14

Análisis: Calculado para C26H22FeO2: C - 73,95%, H -5,25%, Encontrado: C - 73,79%, H - 5,34%

35 SM (1C - CH4): 423,1 (M+H)+; 422,1 (M)+;

SMHR (1C - CH4): encontrado: 423,1040 (M+H)+, calculado para C26H23Fe02 423,1047 (M+H)+

1.2. Preparación de 1,1'-{2-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]trimetilen]ferroceno (5)

40 El compuesto 5 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,100 g (4,167X10-4 moles) de 1,1'-(2-cetotrimetilen)ferroceno (preparado según Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051), de 0,0892g

45 (4,167X1g-4 mols) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 0,235 g (0,136 cm3, 1,250x10-3 mol) de TiCU, de 0,160 g (2,443x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,197 g (0,201 cm3, 2,500x10-3 moles) de piridina anhidra y de 5 + 1,5 cm3 de tetrahidrofurano anhidro.

El compuesto 5 se aisló en forma de un polvo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 ml, 50 eluyente n-pentano - éter dietílico 3:4) con un rendimiento del 22%.

El compuesto así obtenido por cromatografía se puede purificar aún más disolviéndolo en una cantidad mínima de acetona caliente y dejándolo cristalizar durante 24 h a -20°C. El disolvente se retira mediante decantación y los cristales obtenidos son lavados dos veces con 2 ml de n-pentano para dar 0,045 g del compuesto 5 puro.

5 RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,22 (s, 1H, OH); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,11 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,99 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 2,81 (s, CH2);

RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 156,66; 156,56; 141,67; 138,59; 135,80; 130,98; 115,73; 115,64; 83,52; 70,28; 10 69,23;

IR (KBr): 3407; 1609; 1508; 1430; 1220; 1197; 831

SM (IC - CH4): 423,1 (M+H)+; 422,1 (M)+; 15 SMHR (1C - CH4): encontrado: 423,1034 (M+H)+, calculado para C26H23FeO2 423,1047 (M+H)+

1.3. Preparación de (S)-1,1'-/1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]-3-metil-trimetilen]ferroceno (6)

El compuesto 6 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,254 g (1x10-3 moles) de (S)1,1'(3-metil-1-ketotrimetilen)ferroceno (preparado según Locke AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de 0,214 g (1x10-3 mol) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 0,564 g (0,326 cm3, 3,000x10-3 moles) de TiCl4, de 0,384 g

25 (5,862x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,472 g (0,482 cm3, 6,000x10-3 moles) de piridina anhidra y de 12 + 4 cm3 de tetrahidrofurano anhidro.

El compuesto 6 se aisló en forma de un polvo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 1:1) y recristalización en una mezcla de éter dietílico - pentano con un rendimiento 30 del 24,08%.

RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,30 (s, 1H, OH); 8,09 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)

35 RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43; 131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72; 67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57

1.4. Preparación de (R)-1,1'-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]-3-metil-trimetilen]ferroceno (7)

40 El compuesto 7 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,254 g (1x10-3 moles) de (R)1,1'(3-metil-1-cetotrimetilen)ferroceno (preparado según Locke AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de

45 0,214 g (1x103 moles) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 0,564 g (0,326 cm3, 3,000x10-3 moles) de TiCl4, de 0,384 g (5,862x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,472 g (0,482 cm3, 6,000x10-3 moles) de piridina anhidra y de 12 + 4 cm3 de THF anhidro.

El compuesto 7 se aisló en forma de un polvo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 1:1) y recristalización en una mezcla éter dietílico - pentano con un rendimiento del 24,08%.

5 RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,30 (s, 1H, OH); 8,09 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,60 (m, 1 H); 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)

RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43; 131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 10 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72; 67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57

1.5. Preparación de 1,2-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]trimetilen]ferroceno (8)

15 El compuesto 8 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,120 g (5X10-4 moles) de 1,2-(1-cetotrimetilen)ferroceno (preparado según Bickert P. et al. Organometallics 1984, 3, 653-657), de 0,107 g (5x10-3 moles) de 4,4'- dihidroxibenzofenona, de 0,282 g (0,163 cm3, 1500x10-3 moles) de TiCl4, de 0,192 g (2,931x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,236 g (0,241 cm3, 3,000x10-3 moles) de piridina anhidra y de 6 + 1,8 cm3

20 de THF anhidro.

El compuesto 8 se aisló en forma de un polvo naranja con un rendimiento del 30% por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 3:4) seguida de una segunda cromatografía utilizando 80 ml de gel de sílice y una mezcla de n-pentano - éter dietílico 1:1 como eluyente.

25 RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,27 (s, 1H, OH); 8,24 (s, 1H, OH); 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,86 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 4,14 (m, 1H, Cp); 4,03 (s, 5H, Cp); 3,95 (m, 1H, Cp); 3,58 (m, 1H, CH2); 3,16 (m, 1H, Cp); 2,90 (m, 1H, CH2); 2,70 (m, 1H, CH2); 2,49 (m, 1H, CH2)

30 RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 156,92; 156,50; 137,74; 135,60; 131,91; 131,61; 130,82; 130,43; 115,75; 115,49; 98,12; 91,64; 71,44; 70,59; 69,39; 62,92; 62,68; 37,08; 25,53

Análisis: Calculado para C26H22FeO2: C - 73,95%, H -5,25%, Encontrado: C - 73,61%, H - 5,77%

35 SM (IE): 422 (M)+

SMHR (1E): encontrado: 422,0953 (M)+, calculado para C26H22FeO2 422,0969 (M)+

1.6. Preparación de 1,2-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]tetrametilen]ferroceno (9)

40 El compuesto 9 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,508 g (2x10-3 moles) de 1,2(1-cetotetrametilen)ferroceno (preparado según Kenneth L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269), de

45 0,428 g (2x10-3 moles) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 1,128 g (0,658 cm3, 6,00x103 moles) de TiCl4, de 0,784 g (11,724x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,944 g (0,970 cm3, 12,00x10-3 moles) de piridina anhidra y de 28 + 10 cm3 de THF anhidro.

El compuesto 9 se aisló mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 2:1).

Según una segunda variante, el compuesto 9 se puede purificar disolviendo el producto bruto en una cantidad mínima de acetona caliente y dejándolo cristalizar durante 24h a -20°C. Se retira después el disolvente por 5 decantación y los cristales así obtenidos son lavados dos veces con 2 ml de n-pentano para dar 0,140 g (16%) del compuesto 9 puro.

RMN 1H (700,45 MHz, acetona-d6): 8,31 (s, OH); 8,35 (s, OH); 7.05 (d, J=8,4 Hz, 4H, Ar); 6,87 (m, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,15 (s, 1H, Cp); 4,02 (s, 5H, Cp); 3,85 (t, J=2,2 Hz, 1H, Cp); 3.15 (m, 1H, Cp); 2,80-2,75 (m, 2H, 10 CH2); 2,41-2,34 (m, 2H, CH2); 2,03-1,99 (m, 1H, CH2); 1,67-1,63 (m, 1H, CH2)

1.7. Preparación de 1,1'-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]pentametilen]ferroceno (10)

15 El compuesto 10 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 1,1'-(1cetopentametilen)ferroceno (preparado según Radovan Sebesta et al. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18(16), 18931898), de 0,214 g (1x103 moles) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 0,564 g (0,329 cm3, 3,00x10-3 moles) de TiCl4, de 0,392 g (5,862x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,472 g (0,485 cm3, 12,00x10-3 moles) de piridina anhidra y de 14 +

20 5 cm3 de THF anhidro.

El compuesto 10 se aisló mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (70 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 2:1).

25 Según una segunda variante, el compuesto 10 se puede purificar disolviendo el producto bruto en una cantidad mínima de acetona caliente y dejándolo cristalizar durante 24h a -50°C. Se retira después el disolvente por decantación y los cristales así obtenidos son lavados dos veces con 2 ml de n-pentano para dar 0,050 g (11%) del compuesto 10 puro.

30 RMN 1H (700,45 MHz, acetona-d6): 8,21 (s, 1H, OH); 8,12 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,81(d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,06 (t, J=l,8 Hz, 2H, Cp); 4,04 (t, J=l,8 Hz, 2H, Cp); 3,96 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 3,82 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 2,60 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2); 2,51 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2); 2,27 (m, 2H, CH2); 1,91 (m, 2H, CH2)

35 RMN 13C (176,15 MHz, acetona-d6): 139,22; 136,62; 136,45; 133,62; 130,56; 114,82; 88,02; 85,93; 69,97; 68,88; 67,32; 67,03; 31,58; 25,60; 25,17; 23,74

1.8. Preparación de 1,1 '-[1-[1,1-bis(4-hidroxifenil)metiliden]-2-metil-trimetilen]ferroceno (11)

El compuesto 11 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de 0,254 g (1x10-3 moles) de 1,1'(2-metil-1-cetotrimetilen)ferroceno (preparado según Turbitt T.D. y Watts W.E. J. Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117), de 0,214 g (1x10-3 moles) de 4,4'-dihidroxibenzofenona, de 0,564 g (0,326 cm3, 3,000x10-3 moles) de

45 TiCl4, de 0,384 g (5,862x10-3 moles) de polvo de zinc, de 0,472 g (0,482 cm3, 6,000x10-3 moles) de piridina anhidra y de 14 + 5 cm3 de THF anhidro.

El compuesto 11 se aisló en forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 5,9% por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 3:1) seguida de una segunda cromatografía sobre gel de sílice (50 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 3:1).

1.8. Mezcla de los isómeros E y Z de 1,1'-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)metiliden]trimetilen]ferroceno (12)

El compuesto 12 se preparó según el protocolo descrito para el compuesto 4 a partir de [3]ferrocenofan-1-ona (0,192 g, 0,80 mmoles), de 4-hidroxibenzofenona (0,158 g, 0,80 mmoles), de TiCl4 (0,451 g, 0,261 cm3, 2,4 mmoles), 10 de polvo de zinc (0,307 g, 4,694 mmoles), de piridina anhidra (0,379 g, 0,386 cm3, 4,791 mmoles) y de 10 + 3 cm3 de THF anhidro.

El compuesto 12 se aisló en forma de un polvo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 ml, eluyente n-pentano - éter dietílico 35:15) seguida de una segunda cromatografía sobre gel de sílice (100 ml, 15 eluyente n- pentano - éter dietílico 3:1).

El compuesto 12 se recristalizó finalmente en una mezcla de 10 ml de acetato de etilo y de 80 ml de n-pentano para dar una mezcla de dos isómeros en una relación 1:4,4.

20 RMN 1H (300,13 MHz, acetona-d6): 8,32 y 8,13 (s, OH); 7,39-7,29 (m, 2H, Ph); 7,28-7,23 (m, 2H, Ph); 7,10-7,01 (m, 1H, Ph); 6,87-6,82 (m, 2H, Ar); 6,57-6,52 (m, 2H, Ar); 4,25 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 4,01 y 3,95 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,98 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,93 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 2,76-2,72 y 2,67-2,64 (m, 2H, CH2); 2,38-2,31 (m, 2H, CH2)

RMN 13C (75,48 MHz, acetona-d6): 144,98; 141,57; 135,39; 134,31; 132,35; 131,19; 131,17; 129,98; 128,94; 128,00; 25 127,35; 114,96; 87,49; 84,52; 71,01; 70,94; 70,92; 69,26; 69,23; 68,87; 68,85; 41,29; 29,16

IR (KBr, cm-1): 2922,9; 2842,1; 1608,3; 1509,2; 1439,2; 1425,9; 1260,9; 1229,2; 1168,9; 1029,3; 830,8; 813,3; 699,6

Análisis: Calculado para C26H22FeO: C - 76,86%, H - 5,46%, encontrado: C - 75,71%, H - 5,55% 30

Ejemplo 2: Estudio de los efectos antiproliferativos de los compuestos de la invencion sobre lineas de cancer de mama y de la prostata

Se han estudiado los efectos antiproliferativos de los compuestos de la invenci6n sobre unas celulas MDA-MB-231,

35 que son unas celulas de cancer de mama hormono-independientes, sobre unas celulas PC-3, que son unas celulas del cancer de la pr6stata hormono-independientes y sobre unas celulas MCF-7, que son unas celulas de cancer de mama hormono-dependientes.

El protocolo experimental utilizado para efectuar este estudio se describe en Hillard E. A. et al. Chem. Med. Chem. 40 2006, 1, 551-559.

Los resultados obtenidos sobre las lineas MDA-MB-231 y PC-3 estan indicados en la tabla 1 siguiente, que muestra asi las propiedades antiproliferativas de los compuestos de la invenci6n.

45 Tabla 1

Compuestos ensayados

Efecto antiproliferativo sobre diferentes líneas de células (IC50 en μM)

MDA-MB-231

PC-3

4

0,08 0,94

5

0,96 1,08

6

2,7 -

7

0,78 -

8

2,7 -

9

0,5 -

11

0,63 -

12

0,47 -

-

significa que el compuesto de la invención no se ha ensayado sobre la línea de células

Un estudio comparativo sobre la línea MDA-MB-231 entre los compuestos de la invención y los compuestos abiertos ha permitido mostrar que los compuestos de la invención presentan una mejor actividad citotóxica que los compuestos abiertos, como se muestra en la tabla 2 siguiente con los compuestos a y 12.

Tabla 2

Compuesto de la invención

Compuesto abierto

IC50 = 0,08 10-6M

IC50 = 0,5 106M

IC50 = 0,47 10-6M

lC50 = 1,13 10-6M

10 Por otra parte, en la línea de células MCF-7 (células que contienen el receptor alfa de los estrógenos ERα), se observa para 4 un doble efecto. A muy baja concentración, se revela la naturaleza estrogénica de 4, medida sin rojo fenol, lo cual es favorable para la expresión de un efecto estrogénico (efecto proliferativo del 162% a 10-8M con respecto al control, contra el 264% para el estradiol). El efecto propiamente citotóxico se revela a concentraciones

15 más fuertes en las que se observa, por lo tanto, la resultante de los dos componentes (efecto estrogénico y actividad citotóxica). Por lo tanto, es difícil obtener unos valores de IC50 con una gran precisión para la línea MCF-7. Se obtienen sin embargo los valores siguientes: aproximadamente 4·10-6M para el compuesto 4 y aproximadamente 10-6 M para el compuesto 5.

20 Esto implica que la molécula 4, si se desea utilizar tal cual, deberá ser reservada a cánceres que no contienen ERα. Para los cánceres que contienen el receptor ERα, será entonces necesario ocultar el efecto estrogénico del compuesto 4, en particular sustituyendo uno de los fenoles por un fenilo sustituido por la cadena O(CH2)X-N(CH3)2 (siendo x = 2 a 8 por ejemplo).

25 Además, la presencia de dos fenoles sobre la molécula 4 permite poder modificar fácilmente la lipofilia de la molécula sustituyendo uno o los dos grupos OH, permitiendo así poder mejorar su biodisponibilidad.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de f6rmula (l) siguiente:

   o una sal farmaceuticamente aceptable de este, un is6mero o una mezcla de is6meros en cualquier proporci6n, en particular una mezcla de enanti6meros, y en particular una mezcla racemica, o un derivado hidrosoluble,

   10 para el cual:

   -

   A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y el carbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 atomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre un atomo de hal6geno;

   15 un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de hal6geno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de hal6geno,

   representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un numero entero comprendido entre 1 y 4,

   20 con la condici6n de que A1 y A2 no representen simultaneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2 comprenda por lo menos 3 atomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 atomos de carbono,

   - esta ausente o representa un enlace, con la condici6n de que A2 este unido a uno y s6lo un 25 ciclopentadienilo,

   -

   R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une los dos ciclopentadienilos y que comprende 3 a 5 atomos de carbono, estando esta cadena eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados deentre un atomo de hal6geno; un grupo fenilo

   30 eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de hal6geno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de hal6geno, y

   -

   R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un atomo de hidr6geno o un grupo CF3, CN, OR5 o 35 NR6R7,

   -

   representando R5 un atomo de hidr6geno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o -(CH2)mNR8R9,

   -

   representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un atomo de hidr6geno o un grupo 40 alquilo (C1-C6) o acilo, y

   -

   representando m un numero entero comprendido entre 2 y 8.

2. 2. Compuesto segun la reivindicaci6n 1, caracterizado porque R3 y/o R4 y preferentemente R3 y R4, representan,

   45 independientemente uno del otro, un grupo OR5, siendo R5 tal como se ha definido en la reivindicaci6n 1, y representando preferentemente un atomo de hidr6geno.
3. 3. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R3 y/o R4, y preferentemente R3 y R4, estan situados en posici6n para en el nucleo fenilo.

4. 4.

   Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno.

5. 5.

   Compuestosegun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A1 o A2representaun enlace.

6. 6.

   Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos de f6rmula 4 a 11 siguientes:

7. 7.

   Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilizaci6n como medicamento.

   5 8. Compuesto segun la reivindicaci6n 7, para su utilizaci6n como medicamento antiproliferativo, destinado preferentemente al tratamiento o a la prevenci6n del cancer, y en particular del cancer de mama o de la pr6stata.
8. 9. Composici6n farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

   10 10.Composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 9, caracterizada porque comprende por lo menos otro principio activo, ventajosamente seleccionado de entre la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecan, el topotecan, el etop6sido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la

   15 ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalan, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.
9. 11. Composici6n farmaceutica que comprende:

   (i)

   por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

   (ii)

   por lo menos otro principio activo,

   como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo. 5
10. 12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque el o los principios activos se seleccionan de entre la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalán, el

    10 clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.
11. 13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, para su utilización como medicamento antiproliferativo, destinado preferentemente al tratamiento o a la prevención del cáncer, y en particular del cáncer de mama o de la próstata.

    20 14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo, con unas radiaciones ionizantes o no ionizantes, para tratar o prevenir un cáncer, y en particular un cáncer de mama o de la próstata.

    25 15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas siguientes:

    (i) acoplamiento de McMurry entre un compuesto de fórmula (II) siguiente:

    para el cual R1, R2, A1 y A2 son tal como se han definido en la reivindicación 1, y un compuesto de fórmula (III) siguiente:

    para el cual R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, para formar el compuesto de fórmula (I),

    (ii) recuperación del compuesto de fórmula (I), obtenido en la etapa (i) anterior.