TW202345823A - 一類二氘代喜樹鹼衍生物及製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了如下通式Q所示的一類(種)二氘代喜樹鹼衍生物及其製備方法，及其體外的生物活性和用途，屬於藥物合成技術領域。該類化合物是一種拓撲異構酶I抑制劑，能應用於製備治療抗腫瘤相關領域各類疾病的藥物。

Description

一類二氘代喜樹鹼衍生物及製備方法
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一類(種)如下通式Q所示的二氘代喜樹鹼類衍生物及其製備方法，體外的生物活性和用途，更具體的說，涉及一種具有以下結構的一種二氘代喜樹鹼衍生物Q以及製備方法和這些化合物用於製備藥物及相關領域的應用。 。
喜樹鹼(CPT)為一種經典的抗腫瘤藥物，是除紫杉醇之外，研究較廣泛的天然抗腫瘤藥物之一。其機制是抑制拓撲異構酶I (TOP I)與DNA形成三元複合物，從而快速誘導腫瘤細胞死亡。喜樹鹼類化合物是臨床中應用的唯一的TOP I抑制劑，對臨床上生長緩慢的實體瘤有良好的療效。已有三個喜樹鹼類化合物被批准上市用於腫瘤治療。伊立替康(Irinotecan)，FDA首次批准日期1994年，為結腸直腸癌一線治療藥物；拓撲替康(Topotecan)，FDA首次批准日期1996年，用於卵巢癌治療；貝洛替康(Belotecan)也於2005年在韓國被批准，用於小細胞肺癌的治療。
喜樹鹼類傳統抗腫瘤藥物存在幾點問題：(1)成藥性差，喜樹鹼特殊結構導致脂溶性和水溶性都很差，必須進行水溶性改造。(2)喜樹鹼化合物具有一定毒性，水溶性改造太好也會導致血藥濃度的瞬間上升從而引起毒性副作用。(3)喜樹鹼前藥改造需要考慮釋放效率與穩定性，這在合理前藥設計上永遠是一對矛盾體。
隨著藥物傳遞系統和抗體藥物複合體(ADC)技術的發展，使喜樹鹼類一系列以前不能成藥和副作用大的高毒性候選化合物重新得到了應用。ADC技術可有效地克服喜樹鹼類藥物的水溶性差、組織分布不足等帶來的副作用。抗體的強大標靶能力使得ADC分子整體能集中分布於目標組織，喜樹鹼類化合物的毒性反而是具有治療效果的有利因素。
SN-38是已上市抗腫瘤藥物伊立替康活性代謝產物，其抗腫瘤活性比伊立替康強三個數量級。IMMU-132以SN-38作為承載物的ADC藥物，2020年，FDA批准上市，用於治療轉移性三陰性乳腺癌。另一種喜樹鹼類ADC藥物DS-8201a，2019年，FDA批准上市，用於至少接受過兩種抗HER2療法的轉移性乳腺癌。以組織蛋白酶B活化的GGFG四肽作為連接子(linker)，並引入一小段自裂解結構，釋放出來的藥物是依喜替康的衍生物Dxd，目前在表達HER2轉移性結腸直腸癌中也有抗腫瘤效果。
氘化藥物超越了藥物藥代動力學參數的純粹和簡單的改善，並且可能在代謝引起的毒性、藥物相互作用和低生物活性方面面臨問題時提供機會。氘的使用更廣泛，提供了降低差向異構化(epimerization)程度，減少共同施用的增強劑劑量的機會。
本發明的一目的是提供一種如通式Q結構所示的二氘代喜樹鹼衍生物或其可藥用鹽或其立體異構物或其立體異構物的可藥用鹽。此類化合物具有抑制拓撲異構酶I的抑制活性。
本發明的另一目的是提供一種如通式Q所示的二氘代喜樹鹼類衍生物的製備方法。
本發明的再一目的在於提供一種二氘代喜樹鹼衍生物用於製備藥物及相關領域的應用。
本發明的目的是這樣實現的：
本發明提供了一種如通式Q所示的二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥： ； 其中，R 1為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 2為-H、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、 -(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-O(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) nNH 2、 -NH(CH 2) nNH 2、-(OCH 2CH 2) nNH 2或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-(CH 2) p-、-X(CH 2) (p-1)-、-(CH 2) (p-1)X-、 -X(CH 2) (q-1)X-或-(CH 2) (q-1)X(CH 2) (q-1)-，p和q代表整數2至4，X代表O，NH或S； R 3為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-NHCH 3、 -NH(CH 2) nCH 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2、 -F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、-CH 2NH(CH 2) nCH 3、-CH 2O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br、 -I、 、 、 、 、 、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 、 、 、 或 。
根據本發明的一個實施方式，在所述通式Q ( )中，R 1為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、 -O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 2為-H、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、 -(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-O(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) nNH 2、 -NH(CH 2) nNH 2、-(OCH 2CH 2) nNH 2或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-(CH 2) p-、-X(CH 2) (p-1)-、-(CH 2) (p-1)X-、-X(CH 2) (q-1)X-或-(CH 2) (q-1)X(CH 2) (q-1)-，p代表整數2至4，q代表整數2或3，X代表O，NH或S； R 3為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-NHCH 3、 -NH(CH 2) nCH 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2、 -F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、-CH 2NH(CH 2) nCH 3、-CH 2O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br、 -I、 、 、 、 、 、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 、 、 、 或 。
根據本發明的一個實施方式，在所述通式Q中，R 1為-H、-F、 -Cl、-Br或-I； R 2為-H、-OH、-CH 3、-(CH 2) nCH 3或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-X(CH 2) (q-1)X-，q代表整數2或3，X代表O或S； R 3為-H、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、 -(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 或 。
根據本發明的一個實施方式，在所述通式Q中，R 1為-H或-F； R 2為-H、-OH、-CH 3或 ；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-O(CH 2) 2O-； R 3為-H、-(CH 2)N(CH 3) 2、-CH 2CH=CH 2、-NO 2； R 4為-H、-CH 2CH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) 2Si(CH 3) 3、 -(CH 2) 2NHCH(CH 3) 2、 或 ；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 。
根據本發明的一個實施方式，在所述通式Q中，R 1為-H或-F； R 2為-H、-OH或-CH 3； R 3為-H； R 4為-CH 2CH 3或-(CH 2) 2NHCH(CH 3) 2；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 。
根據本發明的一個實施方式，所述二氘代喜樹鹼衍生物選自以下化合物： 。
另外，本發明提供一種二氘代喜樹鹼衍生物的製備方法，該方法製備包括如下步驟： a)化合物L-1與1-戊烯-3酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和一鋰化試劑反應得到化合物L-2； b)化合物L-2通過一氘代還原劑，實現化合物氘化得到化合物L-3； c)化合物L-3通過臭氧化反應得到化合物L-4； d)化合物L-4與2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、碳酸氫鈉、溴化鉀和次氯酸鈉反應得到化合物L-5； e)化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6； f)化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應得到化合物L-7； g)化合物L-7與一第二鹼和一酯反應得到化合物L-8； h)化合物L-8在以甲苯作為溶劑，三氟醋酸條件下脫羧得到化合物L-9；以及 i)化合物L-9與一多取代苯環( )和一催化劑條件下生成化合物Q；在所述多取代苯環中，R 1至R 4的定義與上述通式Q中所描述相同。
根據本發明的一個實施方式，所述通式Q所示的二氘代喜樹鹼類衍生物的製備方法包括如下步驟： a’)化合物L-1與1-戊烯-3酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和一鋰化試劑反應得到化合物L-2，反應溫度為-78℃至-10℃，反應時間為2小時至12小時；該鋰化試劑選自正丁基鋰、異丁基鋰或二異丙基氨基鋰；所用溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或石油醚；化合物L-1與1-戊烯-3-酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和該鋰化試劑反應的莫耳比例為1：2至4：2至4：3至5； b’)化合物L-2通過一氘代還原劑，實現化合物氘化得到化合物L-3；該氘代還原劑選自氘代硼氫化鈉、氘代硼氫化鉀、氘代硼烷或氘代四氫鋁鋰；所用溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇；化合物L-2與該氘代還原劑反應的莫耳比例為1：1.1至2.5，反應溫度為0℃至40℃，優選為10℃至35℃，20℃至30℃，反應時間6小時至15小時，優選為8小時至14小時； c’)化合物L-3通過臭氧化反應得到化合物L-4，所選溶劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷，反應溫度為-80℃至-40℃，反應時間為15分鐘至30分鐘； d’)化合物L-4與2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、碳酸氫鈉、溴化鉀和次氯酸鈉反應得到化合物L-5，其反應的莫耳比例為1：0.01至0.1：0.1至0.5：0.1至0.5：1至5；反應溫度為-10℃至10℃； e’)化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6；該第一鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或三乙胺；該鈀催化劑選自醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀或三苯基膦鈀；該醇選自氘代甲醇或氘代乙醇；該膦配體為1,3-雙(二苯基膦)丙烷；化合物L-5與該鈀催化劑、該膦配體和該第一鹼的反應莫耳比為1：0.01至0.1：0.01至0.1：1.5至3；所用溶劑為N,N-二甲基甲醯胺，反應溫度為60℃至120℃，反應時間為6小時至48小時； f’)化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應得到化合物L-7；其中，化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應的莫耳比為1：2至3：2至3；所用溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯，反應時間為12小時至24小時，反應溫度為室溫； g’)化合物L-7與一第二鹼和一酯反應得到化合物L-8，化合物L-7與該第二鹼和該酯反應的莫耳比例為1：2至4：2至10；反應時間為12小時至48小時，反應溫度為20℃至80℃，生成五員環化合物L-8；其中，該第二鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或乙醇鈉；該酯選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯或丙烯酸正丁酯，所用溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸； h’)化合物L-8在以甲苯作為溶劑，三氟醋酸條件下脫羧得到化合物L-9；反應溫度為80℃至140℃，反應時間為2小時至6小時；以及 i’)化合物L-9與一多取代苯環( )和一催化劑條件下生成化合物Q；其中化合物L-9與該多取代苯環和該催化劑反應的莫耳比為1：1：0.2至0.6；反應所用溶劑選擇四氫呋喃、乙醇或甲苯；該催化劑選自無水對甲苯磺酸、對甲苯磺酸的吡啶鹽、三氯化銻、硫酸或濃鹽酸；反應溫度為80℃至140℃，反應時間為12小時至48小時；在所述多取代苯環中，R 1至R 4的定義與上述通式Q中所描述相同。
根據本發明的一個實施方式，本發明提供了一種化合物L-3的製備方法，該方法包括以下步驟： ； 化合物L-2在一溶劑中與一氘代還原劑反應，得到化合物L-3， 其中，該氘代還原劑選自氘代硼氫化鈉、氘代硼氫化鉀、氘代硼烷和氘代四氫鋁鋰所組成之群組； 該溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇和乙醇所組成之群組，優選為下列溶劑的無水溶劑所組成之群組：二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇和乙醇。
在本發明的一個技術方案中，化合物L-2與氘代還原劑反應的莫耳比例為1：1.1至2.5。
在本發明的一個技術方案中，化合物L-2與氘代還原劑的反應溫度為0℃至40℃，優選為10℃至35℃，20℃至30℃。
在本發明的一個技術方案中，化合物L-2與氘代還原劑的反應時間6小時至15小時，優選為8小時至14小時。
在發明的一個技術方案中，化合物L-3的製備方法包括如下步驟：將化合物L-2加入到無水乙醇中，將溶液降溫至0℃後，加入硼氘化鈉，攪拌15分鐘，再升溫至室溫反應12小時；薄層層析(TLC)監測反應完全後，加入鹽酸，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-3。
在本發明的一個技術方案中，化合物L-3的製備方法包括如下步驟：將21公克(g)的化合物L-2加入到400毫升(mL)的無水乙醇，將溶液降溫至0℃後，加入14.21 g硼氘化鈉，攪拌15分鐘，再升溫至室溫反應12小時；TLC監測反應完全後，加入30 mL、1N鹽酸，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-3。
根據本發明的一個實施方式，本發明提供了一種化合物L-6的製備方法，該方法包括以下步驟： ； 化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6，其中，該第一鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀和三乙胺所組成之群組；該鈀催化劑選自醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀和三苯基膦鈀所組成之群組；該醇選自氘代甲醇和氘代乙醇所組成之群組；該膦配體為1,3-雙(二苯基膦)丙烷；化合物L-5與該鈀催化劑、該膦配體和該第一鹼的反應莫耳比為1：0.01至0.1：0.01至0.1：1.5至3；所用溶劑為N,N-二甲基甲醯胺，反應溫度為60℃至120℃，反應時間為6小時至48小時。
有益效果
本發明化合物具有更為優異的腫瘤抑制活性，且具有更為優異的消除速率和消除半衰期。當其用於製備ADC藥物時，所得ADC藥物如果在體內出現標靶藥物分子從抗體上脫落時，脫落的標靶藥物分子能夠快速地被代謝和消除，從而減少藥物的體內毒性。另外，氘代技術是現代醫學造影技術的重要部分，基於喜樹鹼母核上的氘代，可以使喜樹鹼及其衍生物用於醫學研究的影像追蹤技術。
在本說明書中，濃度單位「M」代表莫耳/公升(mol/L)，即1 M=1 mol/L；當量濃度(N)是指溶液的濃度用1公升溶液中所含溶質的克當量數來表示，即為當量濃度，以符號N表示。如果是鹽酸，釋出一個氫離子，則當量濃度和莫耳濃度是一樣的；如果是硫酸，則當量濃度等於0.5倍的莫耳濃度。
本發明的氘代化合物(例如化合物L-3)的氘代位置的確認是所屬技術領域中具有通常知識者所習知者，例如可以通過與相應的非氘代化合物的氫核磁共振光譜( 1H-NMR)資料對比進行確認。本發明化合物的立體構物(例如化合物L-3、化合物A-3、化合物A-9、化合物A-11)可以將該氘代化合物與相應的非氘代的單一異構物的高效液相層析(HPLC)保留時間或旋光度進行對比而確定。
所屬技術領域中具有通常知識者瞭解，在下述內容中，如果未特別說明，所用的材料是所屬技術領域中具有通常知識者所習知者，可以通過市場購買得到或者所屬技術領域中具有通常知識者根據已經公開文獻或常規方法即可獲得。除非另外說明，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，其中：(i)溫度以攝氏度(℃)表示，操作在室溫下進行，所述室溫一般指15℃至35℃，優選為20℃至30℃，更優選為20℃至25℃；(ii)溶劑的去除採用旋轉蒸發儀減壓蒸發，浴溫不高於60℃；(iii)反應過程用薄層層析(TLC)監測結果；(iv)最終產物具有符合預期的氫核磁共振光譜( 1H-NMR)和/或質譜(MS)數據。
本發明所提供的一種二氘代喜樹鹼衍生物和製備方法在如下述實施例中更詳細的敘述，但實施例不構成對本發明的限制。
實施例 1
1.1 製備化合物 L-2
將86.4 mL的2,2,6,6-四甲基哌啶加入到3公升(L)三口瓶中，加入1 L無水四氫呋喃，將溶液降溫至-78℃，反應15分鐘。加入272 mL的2.5 M正丁基鋰的石油醚溶液，反應30分鐘。將32 g化合物L-1用200 mL無水四氫呋喃溶解後，加入溶液中，反應1小時。將50 mL的1-戊烯-3-酮用200 mL無水四氫呋喃溶解後，加入溶液中，反應1小時。TLC檢測反應完全後，加入640 mL的4 N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-2，其為21 g的白色固體，產率：49%。ESI-MS m/z：253.68, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (s, 1H), 6.13 (dd, J= 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.04 (dt, J= 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例 2
1.2 製備化合物 L-3
將21 g的化合物L-2加入到1 L三口瓶中，加入400 mL無水乙醇，將溶液降溫至0℃後，加入14.21 g硼氘化鈉，攪拌15分鐘，再升溫至室溫反應12小時。TLC監測反應完全後，加入30 mL的1 N鹽酸，二氯甲烷萃取。合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-3，其為17 g的透明黏稠狀液體，產率：80%。ESI-MS m/z：259.73, [M+H] +。通過與相應的化合物L-3非氘代化合物的 1H-NMR資料對比，確認氘代物純度為99%以上。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (s, 1H), 6.13 (dd, J= 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.04 (dt, J= 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例 3
1.3 製備化合物 L-4
將2 g的化合物L-3加入到250 mL圓底燒瓶中，加入100 mL二氯甲烷，將溶液降溫至-78℃，在此條件下通入臭氧。TLC檢測反應完全後，加入0.5 mL二甲硫醚，升至室溫攪拌30分鐘。將溶液真空濃縮後經管柱層析純化得到化合物L-4，其為1.9 g的白色固體，產率：95%。產物無需進一步分離純化直接用於下一步反應。ESI-MS m/z：261.70, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.15 (s, 1H), 5.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
實施例 4
1.4 製備化合物 L-5
將12 g的化合物L-4加入到1 L單口瓶中，加入240 mL二氯甲烷，攪拌30分鐘，將溶液降溫至0℃。加入286毫克(mg)的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，616 mg碳酸氫鈉，654 mg溴化鉀，18 mL水，攪拌15分鐘。加入120 mL次氯酸鈉溶液(大於7.5 wt%)，反應30分鐘。TLC監測反應完全後，加入12 g亞硫酸氫鈉，二氯甲烷萃取。合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-5，其為6.6 g的白色固體，產率：55%。ESI-MS m/z：259.68, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 1.79 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例 5
1.5 製備化合物 L-6
一氧化碳氛圍下，將3 g的化合物L-5加入到100 mL三口瓶中，加入286 mg的1,3-雙(二苯基膦)丙烷，2.4 g碳酸鉀，129 mg醋酸鈀，15 mL的N,N-二甲基甲醯胺，30 mL氘代甲醇，將溶液升溫至65℃反應12小時。TLC監測反應完全後，加入20 mL的1 N鹽酸，乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物 L-6，其為1.33 g的白色固體，產率：40%。ESI-MS m/z：286.29, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 0.96 (td, J= 7.3, 1.9 Hz, 3H)。
實施例 6
1.6 製備化合物 L-7
將1 g的化合物L-6加入到50 mL雙口瓶中，加入1.05 g碘化鈉，10 mL乙腈，將溶液降溫至0℃，攪拌30分鐘。加入0.89 mL三甲基氯矽烷，將溶液升溫至室溫反應12小時。TLC監測反應完全後，加入40 mL水，1 mL飽和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌1小時。二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-7，其為800 mg的白色固體，產率：84%。ESI-MS m/z：272.27, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 1.81 (dd, J= 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例 7
1.7 製備化合物 L-8
將620 mg的化合物 L-7加入到25 mL雙口瓶中，加入1.48 g碳酸銫，8 mL二甲亞碸，1.67 mL丙烯酸叔丁酯，將溶液升溫至50℃反應12小時。TLC監測反應完全後，加入1 mL濃鹽酸，加入40 mL水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥。將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到化合物L-8，其為468 mg的淡褐色固體，產率：55%。ESI-MS m/z：365.38, [M+H] +。
實施例 8
1.8 製備化合物 L-9
將200 mg的化合物L-8加入到10 mL單口瓶中，加入5 mL甲苯，0.5 mL三氟醋酸，將溶液升溫至110℃反應2小時。TLC監測反應完全後，再將溶液真空濃縮，隨後經管柱層析純化得到化合物L-9，其為140 mg的橙色固體，產率：98%。ESI-MS m/z：265.26, [M+H] +。
實施例 9
1.9 製備化合物 (A-9)
將140 mg的化合物L-9加入到10 mL單口瓶中，加入89 mg的1-(2-氨基-5-羥基苯基)丙-1-酮，2.5 mL甲苯，2.5 mL醋酸，41 mg對甲苯磺酸吡啶鹽。將溶液升溫至110℃反應18小時。TLC監測反應完全後，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化(IH 4.6*100毫米(mm)，5微米(μm)掌性管柱，30%甲醇/正己烷)得到第二個異構物的吸收峰即為化合物A-9，其為80 mg的淡黃色固體，產率：37%。ESI-MS m/z：394.42, [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.25 Hz, 3H),1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.0 Hz,2H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H)。
實施例 10
2.1 製備化合物 (A-3)
將140 mg的化合物L-9加入到10 mL單口瓶中，加入180 mg的(3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙基)(異丙基)氨基甲酸苄酯，2.5 mL甲苯，2.5 mL醋酸，41 mg對甲苯磺酸吡啶鹽。將溶液升溫至110℃反應18小時。TLC監測反應完全後，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到中間物化合物L-10，其為240 mg的金黃色固體，產率：80%。
將240 mg的中間物化合物L-10加入到25 mL單口瓶中，加入105 mL醋酸，10%鈀碳105 mg。將反應氣氛置換為氫氣，於室溫反應24小時。TLC監測反應完全後，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化(IH 4.6*100 mm，5 μm掌性管柱，30%甲醇/正己烷)得到第二個異構物的吸收峰即為化合物A-3，其為71 mg的金黃色固體，產率：39%。ESI-MS m/z：435.52, [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 0.88 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
實施例 11
3.1 製備化合物 (A-11)
將300 mg的化合物L-9加入到25 mL單口瓶中，加入266 mg的N-(8-氨基-6-氟-5-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-基)乙醯胺，9 mL甲苯，770 mL鄰甲酚，133 mg對甲苯磺酸吡啶鹽。將溶液升溫至110℃反應18小時。TLC監測反應完全後，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化得到中間物化合物L-11，其為443 mg的黃綠色固體，產率：81%。
將443 mg的中間物化合物L-11加入到25 mL單口瓶中，加入7 mL純淨水，2.2 mL甲磺酸，將反應氣氛置換為氮氣氛圍。將溶液升溫至85℃反應10小時。TLC監測反應完全後，將溶液真空濃縮後，經管柱層析純化(掌性管柱CHIRALPAK IK-3，250 mm×4.6mm，3 μm，流動相A=乙醇(含0.1%二乙胺)，流動相B=正己烷(含0.1%二乙胺))得到第一個異構物的吸收峰即為化合物A-11，其為141 mg的黃綠色固體，產率：35%。ESI-MS m/z：437.47, [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.20 - 7.06 (m, 2H), 5.42 - 5.14 (m, 5H), 3.30 (dd, J = 18.1, 4.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.79 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
生物活性試驗
實驗例 1 ： HCT-116 細胞抑制活性測試
HCT-116細胞(購自ATCC)使用DMEM培養液(購自Gibco)，添加10%胎牛血清和1%青黴素-鏈黴素溶液，放置於5% CO 2、37°C培養箱中培養。以每孔3000個細胞的密度，種入96孔板，培養過夜。加入不同濃度的藥物，分別放入正常培養箱(21% O 2，5% CO 2，74% N 2)，培養72小時(h)。吸去100微升(μL)培養液，加入10 μL的MTT溶液(5毫克/毫升(mg/mL))，放入培養箱培養4小時，加入50 μL三聯液(10% SDS，5%異丁醇，0.012 mol/L HCl)，置於培養箱中過夜。在540 nm波長下測定OD值，計算得藥物對腫瘤細胞生長的半抑制濃度IC 50(n=3)，結果如下表1所示。
活性指定為「A」的化合物提供的IC 50≤10 nM；活性指定為「B」的化合物提供的IC 50為10 nM至100 nM；活性指定為「C」的化合物提供的IC 50為100 nM至1000 nM；活性指定為「D」的化合物提供的IC 50為1000 nM至10000 nM。效價(nM)；效能(IC 50)。 表1
化合物編號 IC 50活性
A-3 A
A-9 A
A-11 A
上表1的實驗資料表明，本發明化合物A-3、A-9和A-11具有良好的HCT-116細胞抑制活性。
實驗例 2 ： MDA-MB-468 等細胞抑制活性的測定
MDA-MB-468細胞(購自ATCC)使用L-15培養液(購自Sigma-Aldrich)，NCI-N87細胞(購自ATCC)使用RPMI-1640培養液(購自Gibco)，HT29細胞(購自ATCC)使用McCoy’s 5A培養液(購自Gibco)，均添加10%胎牛血清和1%青黴素-鏈黴素溶液，放置於5% CO 2、37°C培養箱中培養。以每孔3000個細胞的密度，種入96孔板，培養過夜。加入不同濃度的藥物，分別放入正常培養箱(21% O 2，5% CO 2，74% N 2)，培養72 h。吸去100 μL培養液，加入10 μL的MTT溶液(5 mg/mL)，放入培養箱培養4小時，加入50 μL三聯液(10% SDS，5%異丁醇，0.012 mol/L HCl)，置於培養箱中過夜。在540 nm波長下測定OD值，計算得藥物對腫瘤細胞生長的半抑制濃度IC 50(n=3)。結果如下表2所示： 表2
化合物編號 MDA-MB-468 NCI-N87 HT29
IC 50(nM) Inh.max (%) IC 50(nM) Inh.max (%) IC 50 (nM) Inh.max (%)
A-3 A ＞80 B ＞80 B ＞90
A-9 A ＞80 A ＞80 A ＞90
A-11 A ＞80 A ＞70 A ＞90
上表2的實驗資料表明，化合物A-3、A-9、A11對乳腺癌細胞MDA-MB-468、人胃癌細胞NCI-N87、人結腸癌細胞HT29均具有良好的抑制效果，且優於非氘代的貝洛替康、SN-38和依喜替康，這表明氘原子替代特定位置的氫原子，可以提高藥物的抗腫瘤效果。
實驗例 3 ：藥物代謝動力學實驗 - 小鼠
實驗目的：評估本發明化合物在小鼠中的代謝動力學特徵。
取Balb/c小鼠(購自北京維通利華)，以12隻/組，雌雄各半，隨機分組，單次注射樣品(10% DMSO-90%(20% 2-羥丙基-β-環糊精-生理鹽水)，根據劑量稀釋)，交叉試驗設計，分別於給藥前和給藥後5分鐘(min)，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，10 h，24 h採集血漿，用LC-MS方法檢測血漿中樣品濃度，計算藥物代謝動力學參數(見表3)。 表3：本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學特徵
樣品編號 Mice PK (IV, 3 mpk)
T 1/2(h) C max(ng/ml) AUC inf(h*ng/ml) Vz (ml/kg) Cl (ml/h/kg)
A-11 1.19 902.0 321.2 15969.9 9338.8
由上表3的實驗結果表明，本發明化合物具有較短的體內半衰期和較快的體內清除率，具有更好的體內安全性。
實驗例 4 ：藥物代謝動力學實驗 - 大鼠
實驗目的：評估本發明化合物在大鼠中的代謝動力學特徵。
取SD大鼠(購自北京維通利華實驗動物技術有限公司)，以6隻/組，雌雄各半，隨機分組，單次注射樣品(10 %DMSO-90%(20% 2-羥丙基-β-環糊精-生理鹽水)，根據劑量稀釋)，分別於給藥前和給藥後5 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，10 h，24 h採集血漿，用LC-MS方法檢測血漿中樣品濃度，計算藥物代謝動力學參數(見表4)。 表4：本發明化合物在SD大鼠體內的藥代動力學特徵
樣品編號 Mice PK (IV, 3 mpk)
T 1/2(h) C max(ng/ml) AUC inf(h*ng/ml) Vz (ml/kg) Cl (ml/h/kg)
A-9 1.35 288.2 99.5 19546.9 10045.98
A-11 0.91 215.0 134.9 30087.8 22888.61
由上表4的實驗結果表明，本發明化合物具有較短的體內半衰期和較快的體內清除率，因此其具有良好的體內安全性，且優於其相應的非氘代化合物。
實驗例 5 ：體外肝微粒體穩定性評價
每個組別包含磷酸緩衝液(PBS，pH7.4)、肝微粒體蛋白、待測樣品(乙腈溶液)和NADPH，採用水浴37°C條件下進行反應，分別在反應0.5 min，5 min，15 min，30 min和60 min後加入同體積冰冷乙腈終止反應(含內部標準品)。樣品溶液離心，取100 µL上清液，加入100 µL超純水，通過LC-MS/MS方法檢測受質原形的剩餘含量。陰性對照採用相應種屬的熱失活肝微粒體進行反應。
實驗結果表明本發明化合物具有優良的體外肝微粒體穩定性，且優於其對應的非氘代化合物。
實驗例 6 ：體外血漿穩定性
取398 µL血漿，預熱至37°C共15分鐘。取2 µL樣品溶液加入血漿中配置樣品最終濃度為5 µM。上述溶液於37°C反應，分別於0分鐘，15分鐘，30分鐘，60分鐘和120分鐘取50 µL溶液加入450 µL冰的乙腈(含內部標準品)。溶液震盪10分鐘後，離心，通過LC-MS/MS方法檢測受質原形的剩餘含量。
實驗例 7 ：大鼠重複給藥毒性實驗
觀察SD大鼠連續靜脈給藥7天，藥物對機體可能產生的毒性反應及其嚴重程度，對該化合物的齧齒類動物毒性進行初步評估。取SD大鼠(購自北京維通利華實驗動物技術有限公司)，以6隻/組，雌雄各半，隨機分組，注射樣品(製劑為：10% DMSO-90%(20% 2-羥丙基-β-環糊精-生理鹽水)，根據劑量稀釋)每日1次，連續7天。每兩天進行體重和攝食量監測，並觀察動物狀態。末次給藥後24 h取血樣測試血液學、血液生化及凝血指標。
實驗結果表明，本發明化合物A-3、A-9，A-11具有更優的安全性。
無
無。
無。
無。

Claims (10)

  1. 一種如通式Q所示的二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥： ； 其中： R 1為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 2為-H、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、 -(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-O(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) nNH 2、 -NH(CH 2) nNH 2、-(OCH 2CH 2) nNH 2或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-(CH 2) p-、-X(CH 2) (p-1)-、-(CH 2) (p-1)X-、 -X(CH 2) (q-1)X-或-(CH 2) (q-1)X(CH 2) (q-1)-，p和q代表整數2至4，X代表O、NH或S； R 3為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-NHCH 3、 -NH(CH 2) nCH 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2、 -F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、-CH 2NH(CH 2) nCH 3、-CH 2O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br、 -I、 、 、 、 、 、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 、 、 、 或 。
  2. 如請求項1所述之二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R 1為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 2為-H、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、 -(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-O(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) nNH 2、 -NH(CH 2) nNH 2、-(OCH 2CH 2) nNH 2或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-(CH 2) p-、-X(CH 2) (p-1)-、-(CH 2) (p-1)X-、-X(CH 2) (q-1)X-或-(CH 2) (q-1)X(CH 2) (q-1)-，p代表整數2至4，q代表整數2或3，X代表O、NH或S； R 3為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-OCH 3、-O(CH 2) nCH 3、-NHCH 3、 -NH(CH 2) nCH 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2、 -F、-Cl、-Br或-I，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-OCH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、-(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、-CH 2NH(CH 2) nCH 3、-CH 2O(CH 2) nCH 3、-F、-Cl、-Br、 -I、 、 、 、 、 、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 、 、 、 或 。
  3. 如請求項1所述之二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R 1為-H、-F、-Cl、-Br或-I； R 2為-H、-OH、-CH 3、-(CH 2) nCH 3或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-X(CH 2) (q-1)X-，q代表整數2或3，X代表O或S； R 3為-H、-(CH 2) nN(CH 3) 2、-(CH 2) nCH=CH 2、-NO 2，n代表整數1至3； R 4為-H、-CH 3、-(CH 2) nCH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) nSi(CH 3) 3、 -(CH 2) nNHCH(CH 3) 2、 或 ，其中，n代表整數1至3；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 或 。
  4. 如請求項1所述之二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R 1為-H或-F； R 2為-H、-OH、-CH 3或 ；或者 R 1、R 2彼此連接以形成-O(CH 2) 2O-； R 3為-H、-(CH 2)N(CH 3) 2、-CH 2CH=CH 2、-NO 2； R 4為-H、-CH 2CH 3、-Si(CH 3) 2C(CH 3) 3、-(CH 2) 2Si(CH 3) 3、 -(CH 2) 2NHCH(CH 3) 2、 或 ；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 。
  5. 如請求項1所述之二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R 1為-H或-F； R 2為-H、-OH或-CH 3； R 3為-H； R 4為-CH 2CH 3或-(CH 2) 2NHCH(CH 3) 2；或者 R 3和R 4彼此連接以形成如下式所示結構： 。
  6. 如請求項1所述之二氘代喜樹鹼衍生物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，該二氘代喜樹鹼衍生物選自以下化合物： A-1； A-2； A-3； A-4； A-5； A-6； A-7； A-8； A-9； A-10； A-11；及 A-12。
  7. 一種如請求項1之通式Q所示之二氘代喜樹鹼類衍生物的製備方法，該方法包括如下步驟： ；
    a)化合物L-1與1-戊烯-3酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和一鋰化試劑反應得到化合物L-2； b)化合物L-2通過一氘代還原劑，實現化合物氘化得到化合物L-3； c)化合物L-3通過臭氧化反應得到化合物L-4； d)化合物L-4與2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、碳酸氫鈉、溴化鉀和次氯酸鈉反應得到化合物L-5； e)化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6； f)化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應得到化合物L-7； g)化合物L-7與一第二鹼和一酯反應得到化合物L-8； h)化合物L-8在甲苯作為溶劑，三氟醋酸條件下脫羧得到化合物L-9；以及 i)化合物L-9與一多取代苯環( )和一催化劑條件下生成化合物Q。
  8. 如請求項7所述之製備方法，其中，該方法包括如下步驟： a’)化合物L-1與1-戊烯-3酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和一鋰化試劑反應得到化合物L-2，反應溫度為-78℃至-10℃，反應時間為2小時至12小時；該鋰化試劑選自正丁基鋰、異丁基鋰或二異丙基氨基鋰；所用溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或石油醚；化合物L-1與1-戊烯-3-酮、2,2,6,6-四甲基哌啶和該鋰化試劑反應的莫耳比例為1：2至4：2至4：3至5； b’)化合物L-2通過一氘代還原劑，實現化合物氘化得到化合物L-3；該氘代還原劑選自氘代硼氫化鈉、氘代硼氫化鉀、氘代硼烷或氘代四氫鋁鋰；所用溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇；化合物L-2與該氘代還原劑反應的莫耳比例為1：1.1至2.5，反應溫度為0℃至40℃，反應時間6小時至15小時； c’)化合物L-3通過臭氧化反應得到化合物L-4，所選溶劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷，反應溫度為-80℃至-40℃，反應時間為15分鐘至30分鐘； d’)化合物L-4與2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、碳酸氫鈉、溴化鉀和次氯酸鈉反應得到化合物L-5，其反應的莫耳比例為1：0.01至0.1：0.1至0.5：0.1至0.5：1至5，反應溫度為-10℃至10℃； e’)化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6；該第一鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或三乙胺；該鈀催化劑選自醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀或三苯基膦鈀；該醇選自氘代甲醇或氘代乙醇；該膦配體為1,3-雙(二苯基膦)丙烷；化合物L-5與該鈀催化劑、該膦配體和該第一鹼的反應莫耳比為1：0.01至0.1：0.01至0.1：1.5至3；所用溶劑為N,N-二甲基甲醯胺，反應溫度為60℃至120℃，反應時間為6小時至48小時； f’)化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應得到化合物L-7；其中，化合物L-6與三甲基氯矽烷和碘化鈉反應的莫耳比為1：2至3：2至3；所用溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯，反應時間為12小時至24小時，反應溫度為室溫； g’)化合物L-7與一第二鹼和一酯反應得到化合物L-8，化合物L-7與該第二鹼和該酯反應的莫耳比例為1：2至4：2至10；反應時間為12小時至48小時，反應溫度為20℃至80℃，生成五員環化合物L-8；其中，該第二鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或乙醇鈉；該酯選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯或丙烯酸正丁酯，所用溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸； h’)化合物L-8在甲苯作為溶劑，三氟醋酸條件下脫羧得到化合物L-9；反應溫度為80℃至140℃，反應時間為2小時至6小時；以及 i’)化合物L-9與一多取代苯環( )和一催化劑條件下生成化合物Q；其中，化合物L-9與該多取代苯環和該催化劑反應的莫耳比為1：1：0.2至0.6；反應所用溶劑選擇四氫呋喃、乙醇或甲苯；該催化劑選自無水對甲苯磺酸、對甲苯磺酸的吡啶鹽、三氯化銻、硫酸或濃鹽酸；反應溫度為80℃至140℃，反應時間為12小時至48小時。
  9. 一種化合物L-3的製備方法，該方法包括以下步驟： ； 化合物L-2在一溶劑中與一氘代還原劑反應，得到化合物L-3，其中，該氘代還原劑選自氘代硼氫化鈉、氘代硼氫化鉀、氘代硼烷和氘代四氫鋁鋰所組成之群組；該溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇和乙醇所組成之群組；化合物L-2與該氘代還原劑反應的莫耳比例為1：1.1至2.5；反應溫度為0℃至40℃；反應時間為6小時至15小時。
  10. 一種化合物L-6的製備方法，該方法包括以下步驟： ； 化合物L-5在一氧化碳氛圍下，與一鈀催化劑、一膦配體、一第一鹼和一醇的條件下反應生成化合物L-6； 其中，該第一鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀和三乙胺所組成之群組；該鈀催化劑選自醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀和三苯基膦鈀所組成之群組；該醇選自氘代甲醇和氘代乙醇所組成之群組；該膦配體為1,3-雙(二苯基膦)丙烷；化合物L-5與該鈀催化劑、該膦配體和該第一鹼的反應莫耳比為1：0.01至0.1：0.01至0.1：1.5至3；所用溶劑為N,N-二甲基甲醯胺，反應溫度為60℃至120℃，反應時間為6小時至48小時。
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US8026249B2 (en) * 2007-09-14 2011-09-27 Deutena Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched topotecan
EP4227309A1 (en) * 2020-10-12 2023-08-16 Sichuan Baili Pharmaceutical Co. Ltd. Deuterated camptothecin derivative and antibody-drug conjugate thereof
CN117940432A (zh) * 2021-09-01 2024-04-26 上海弼领生物技术有限公司 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途
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