CN110903328A - 一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机金属药物吉西他滨‑二茂铁及制备方法，以抗癌药物吉西他滨为原料，结合具有抗癌活性的二茂铁，合成出末端带有三个二茂铁分子的新型的吉西他滨‑二茂铁衍生物。吉西他滨‑二茂铁衍生物结合利用吉西他滨和二茂铁对癌细胞同时具有较好的杀伤作用，结合之后的产物能够起到联合杀死癌细胞的作用。有益效果：通过将抗癌原药吉西他滨与具有抗癌活性的二茂铁反应，生成末端带有三个二茂铁的新型的吉西他滨‑二茂铁分子。利用吉西他滨和二茂铁对癌细胞同时具有较好的杀伤作用，起到联合抗癌的作用。此方法制备方法简单，所用原料价格比较低廉；同时为新型抗癌药物的构筑提供了思路和方法。
Description
技术领域
本发明属于材料合成领域，涉及有机金属药物的制备方法，具体涉及一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁及制备方法。
背景技术
吉西他滨(Gemcitabine)是一种新的胞嘧啶核苷衍生物。在细胞内酶的作用下，可以转化为磷酸盐的代谢产物，参与细胞内DNA的合成，使DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。另一方面，二茂铁因其可以在癌细胞内发生氧化还原作用，具有很好的抗癌活性。
文献1“Gaifang Pan,Quanbing Mou,Yuan Ma,Xinyuan Zhu,and Chuan Zhang etal.pH-Responsive and Gemcitabine-Containing DNA Nanogel To Facilitate theChemodrug Delivery[J].ACS Appl.Mater.Interfaces.,DOI:10.1021/acsami.9b14892.”公开了一种吉西他滨结构修饰改造的前药，将改造后的吉西他滨前药进行肿瘤治疗试验。实验结果表明，结构修饰改造后的吉西他滨前药活性较原药降低，因此达不到很好治疗肿瘤的效果。
文献2“Pascal Pigeon,Siden Top,Feten Najlaoui,and Gerard Jaouen etal.A New Series of Succinimido-ferrociphenols and Related HeterocyclicSpecies Induce Strong Antiproliferative Effects,Especially against OvarianCancer Cells Resistant to Cisplatin[J].J.Med.Chem.2017,60,8358-8368.”公开了一种制备新颖的二茂铁有机金属抗癌药物，并对其细胞毒性进行评估，结果显示对癌细胞具有很好的杀伤作用。但合成方法繁琐，制备工艺复杂，极大的限制了其在生物医学方面的应用。
文献3“Manasmita Das,Kaushik Thanki,and Sanyog Jain etal.Macromolecular Bipill of Gemcitabine and Methotrexate Facilitates Tumor-Specific Dual Drug Therapy with Higher Benefit-to-Risk Ratio[J].BioconjugateChem.2014,25,501-509.”公开了一种制备甲氨蝶呤-吉西他滨联合抗癌前药物，对肿瘤细胞具有很好的杀伤作用。但合成所用到的原料甲氨蝶呤，水溶性极差，且价格极为昂贵，极大的限制了其在临床方面的应用。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁及制备方法。
技术方案
一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁，其特征在于：末端带有三个二茂铁吉西他滨-二茂铁分子，结构为：
一种制备所述有机金属药物吉西他滨-二茂铁的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1、冰浴条件下，按照摩尔比1∶5.0～6.0混合吉西他滨与三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1∶2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应30～40min，随后20～30℃下反应12～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉他西滨前药；
步骤2、按照摩尔比1∶3.0～5.0∶3.0～5.0混合三溴吉他西滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于50～70℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，采用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三叠氮吉西他滨前药；
步骤3、在Schlenk管中按照摩尔比1∶3.0～5.0∶3.0～5.0加入三叠氮吉西他滨前药、乙炔基二茂铁、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于50～70℃下反应20～24h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到末端带有三个二茂铁的吉西他滨-二茂铁分子。
所述步骤1、步骤2和步骤3中溶液加热在恒温油浴条件下进行。
所述步骤1、步骤2和步骤3中萃取操作是指在分液漏斗中，将有机相与相应水溶液充分混合之后，收集有机相并重复三次。
所述步骤3Schlenk技术是：将反应物和溶剂加入干燥的Schlenk管后，先用液氮冷冻以后，在氮气气氛下，抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
有益效果
本发明提出的一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁及制备方法，以抗癌药物吉西他滨为原料，结合具有抗癌活性的二茂铁，合成出末端带有三个二茂铁分子的新型的吉西他滨-二茂铁衍生物。吉西他滨-二茂铁衍生物结合利用吉西他滨和二茂铁对癌细胞同时具有较好的杀伤作用，结合之后的产物能够起到联合杀死癌细胞的作用。该方法制备工艺简单，为新型抗癌药物的研发提供了新的思路和方法。
本发明的有益效果是：通过将抗癌原药吉西他滨与具有抗癌活性的二茂铁反应，生成末端带有三个二茂铁的新型的吉西他滨-二茂铁分子。利用吉西他滨和二茂铁对癌细胞同时具有较好的杀伤作用，起到联合抗癌的作用。此方法制备方法简单，所用原料价格比较低廉；同时为新型抗癌药物的构筑提供了思路和方法。
附图说明
图1：本发明方法实施所制备的末端带有三个二茂铁吉西他滨-二茂铁分子的核磁共振氢谱图
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
本发明的有机金属药物吉西他滨-二茂铁，其末端带有三个二茂铁吉西他滨-二茂铁分子，结构式为：
制备方法步骤如下：
步骤1：冰浴条件下，向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：5.0～6.0加入吉西他滨和三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1：2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应30～40min，随后20～30℃下反应12～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉他西滨前药；
步骤2：向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：3.0～5.0：3.0～5.0加入三溴吉他西滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于50～70℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三叠氮吉西他滨前药；
步骤3：在干燥的Schlenk管中按照摩尔比1：3.0～5.0：3.0～5.0加入三叠氮吉西他滨前药、乙炔基二茂铁、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧。随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于50～70℃下反应20～24h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到端带有三个二茂铁的吉西他滨-二茂铁分子；
具体实施例：
实施例一：
1、冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入50mg吉西他滨，加入10ml二氯甲烷溶解后，再加入125μl三乙胺不断搅拌。量取100μl溴异丁酰溴溶解于10ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到133mg白色三溴吉西他滨固体。
2、向干燥的100ml单颈烧瓶中加入133mg三溴吉西他滨、52mg叠氮化钠和135mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到122mg淡黄色三叠氮吉西他滨固体。
3、将得到的122mg三叠氮吉西他滨固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入150mg乙炔基二茂铁与120mg五甲基二乙烯三胺，量取15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入10mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到380mg末端带有三个二茂铁的吉西他滨-二茂铁产物。
从图1的核磁谱图可以看出，本实施例所制备的以顺铂与吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物产物与所设计的预期产物结构一致。
实施例二：
1、冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入100mg吉西他滨，加入20ml二氯甲烷溶解后，再加入250μl三乙胺不断搅拌。量取200μl溴异丁酰溴溶解于10ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到280mg白色三溴吉西他滨固体。
2、向干燥的100ml单颈烧瓶中加入280mg三溴吉西他滨、110mg叠氮化钠和265mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到250mg淡黄色三叠氮吉西他滨固体。
3、将得到的250mg三叠氮吉西他滨固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入300mg乙炔基二茂铁与240mg五甲基二乙烯三胺，量取15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入10mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到380mg末端带有三个二茂铁的吉西他滨-二茂铁产物。
实施例三：
1、冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入200mg吉西他滨，加入20ml二氯甲烷溶解后，再加入500μl三乙胺不断搅拌。量取450μl溴异丁酰溴溶解于15ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到530mg白色三溴吉西他滨固体。
2、向干燥的100ml单颈烧瓶中加入530mg三溴吉西他滨、加入220mg叠氮化钠和与530mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到476mg淡黄色三叠氮吉西他滨固体。
3、将得到的476mg三叠氮吉西他滨固体转移到干燥的Schlenk瓶中，再加入600mg5-己炔腈乙炔基二茂铁与450mg五甲基二乙烯三胺，量取20ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入40mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到960mg末端带有三个二茂铁吉西他滨-二茂铁产物。
Claims (5)
1.一种有机金属药物吉西他滨-二茂铁，其特征在于：末端带有三个二茂铁吉西他滨-二茂铁分子，结构为：
2.一种制备权利要求1所述有机金属药物吉西他滨-二茂铁的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1、冰浴条件下，按照摩尔比1∶5.0～6.0混合吉西他滨与三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1∶2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应30～40min，随后20～30℃下反应12～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉他西滨前药；
步骤2、按照摩尔比1∶3.0～5.0∶3.0～5.0混合三溴吉他西滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于50～70℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，采用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三叠氮吉西他滨前药；
步骤3、在Schlenk管中按照摩尔比1∶3.0～5.0∶3.0～5.0加入三叠氮吉西他滨前药、乙炔基二茂铁、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于50～70℃下反应20～24h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到末端带有三个二茂铁的吉西他滨-二茂铁分子。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、步骤2和步骤3中溶液加热在恒温油浴条件下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、步骤2和步骤3中萃取操作是指在分液漏斗中，将有机相与相应水溶液充分混合之后，收集有机相并重复三次。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤3Schlenk技术是：将反应物和溶剂加入干燥的Schlenk管后，先用液氮冷冻以后，在氮气气氛下，抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
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2019
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