CN111116928B - 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法 - Google Patents

一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法，以顺铂与吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的制备方法，以抗乳腺癌药物吉西他滨为基元，经过系列反应生成末端带有三个氰基的吉西他滨客体分子。以抗乳腺癌药物顺铂为基元，经过化学反应构筑出末端带有两个柱[5]芳烃的顺铂主体分子。两者可以在二甲基亚砜溶液中主客体识别，构筑出具有两种不同抗癌药物联合治疗乳腺癌的超分子超支化大分子药物且主体分子与客体分子1：1投料时组装体可自组装为超支化结构。该体系相比于传统的纳米药物载体具有药量高，响应性高等优点；同时为新型纳米药物递送系统的构筑提供了思路和方法。

Description

一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料合成领域，涉及一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法，具体涉及一种以顺铂与吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的制备方法。
背景技术
超分子超支化聚合物是通过非共价相互作用连接重复单元构筑的一类聚合物，不仅具有超分子结构的可逆性、柔韧性以及刺激响应性，还具有超支化聚合物所特有的二维、三维拓扑结构及能携带大量官能团的特性。超分子超支化聚合物兼具聚合结构和动态可逆非共价相互作用，能赋予材料环境响应性，将这一特性应用于药物缓释，通过不同的刺激改变聚合物的聚集形貌，从而实现药物的包合与释放。
文献1“Bin Li,Jonathan L.Sessler,Qingbin Meng and Chunju Li et al.A pHresponsive complexation-based drug delivery system for oxaliplatin[J].Chem.Sci.,2017,8,4458-4464.”公开了一种基于抗癌药物奥沙利铂构建出响应性超分子化疗递送体系,但是该体系采用一种抗癌药物，不具备联合治疗的效果。
文献2“Yueyue Chen,Zehuan Huang,Zhiwei Sun and Xi Zhang etal.Supramolecular Chemotherapy:Cooperative Enhancement of Antitumor Activityby Combining Controlled Release of Oxaliplatin and Consuming of Spermine byCucurbit[7]uril[J].ACS Applied Materials&Interfaces,2017,9(10):8602-8608.”公开了一种制备采用葫芦脲包载抗癌药物的超分子化疗策略，但未对葫芦脲的生物相容性进行研究，限制了其在生物医学方面的应用。
文献3“Xianglong Hu,Guhuan Liu,Yang Li,Xiaorui Wang and ShiyongLiu.Cell-Penetrating Hyperbranched Polyprodrug Amphiphiles for SynergisticReductive Milieu-Triggered Drug Release and Enhanced Magnetic ResonanceSignals[J].Journal of the American Chemical Society,2015,137(1):362-368.”公开了一种制备具有两亲性的超支化聚前药物，但合成方法繁琐，制备工艺复杂，极大的限制了其在生物医学方面的应用。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法，以顺铂为基元两端带有柱[5]芳烃的主体分子与以吉西他滨为基元末端带有三个氰基的客体分子通过自组装形成的双药物分子基元的超分子超支化聚合物以及制备方法。
技术方案
一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物，其特征在于结构式为：
Figure GDA0003264520860000021
一种所述以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：避光条件下，按摩尔比1∶2.5～3.5混合顺铂与过氧化氢，回流加热搅拌于73～77℃条件下反应4～6h；在室温下避光搅拌22～26h；反应结束后，旋转蒸发蒸干反应体系中的水后得到淡黄色固体为双羟基顺铂；
步骤2：避光条件下，向干燥的单口烧瓶中按摩尔比1∶2.5～3.5混合双羟基顺铂和丁二酸酐，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于65～75℃的条件下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，抽干得到淡黄色固体为双羧基顺铂；
步骤3：冰浴条件下，按摩尔比1∶2.5～3.5混合对苯二甲醚和多聚甲醛，并加入二氯甲烷作为溶剂，随后加入与三氟化硼乙醚，搅拌反应15～45min；反应结束后，将反应体系抽滤，得到滤饼在完全风干后捣碎装入干燥单口烧瓶，加入二氯甲烷作为溶剂再次搅拌15～25min；再次抽滤得到滤液，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为柱[5]芳烃；
步骤4：在-6.9℃环境下，向步骤3得到的柱[5]芳烃中加入三氯甲烷作为溶剂，随后加入摩尔比1∶1.0～2.0的三溴化硼搅拌反应1.5～2.5h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取后取得下层有机相，旋转蒸发蒸干溶剂干燥得到的白色固体即为单羟基柱[5]芳烃；
步骤5：按照摩尔比1∶0.02～0.03∶4.0～4.5混合单羟基柱[5]芳烃、碳酸铯、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，以乙腈作为溶剂，回流加热搅拌于80～85℃下反应10～14h；反应结束后，抽滤取得滤液，旋转蒸发蒸干溶剂后将所得黄色固体置于干燥的单口烧瓶中，以甲醇作为溶剂，加入与单羟基柱[5]芳烃摩尔比为1∶1.5～2.5的水合肼，回流加热搅拌于65～70℃下反应10～14h；随后将反应体系冷却至室温并加入蒸馏水，抽滤并干燥后得到固体，以二氯甲烷为溶剂溶解固体，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为氨基柱[5]芳烃；
步骤6：冰浴条件下，按照摩尔比1∶2.5～3.5∶2.5～3.5混合双羧基顺铂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以甲醇和二氯甲烷作为溶剂，搅拌过程中滴加溶解于二氯甲烷的氨基柱[5]芳烃溶液，滴加完毕后反应1～1.5h，随后20～25℃环境下搅拌反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得到的固体溶解于二氯甲烷中，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体，即为以顺铂为基元末端带有两个柱芳烃的主体分子；
步骤7：冰浴条件下，按照摩尔比1∶6.0～6.5混合吉西他滨和三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1∶2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应20～40min，随后20～30℃下反应10～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉他西滨前药；
步骤8：中按照摩尔比1∶4.5～5.5∶4.5～5.5混合三溴吉他西滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于55～65℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体为三叠氮吉西他滨前药；
步骤9：在Schlenk管中按照摩尔比1∶4.5～5.5∶4.5～5.5混合三叠氮吉西他滨前药、5-己炔腈、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于55～65℃下反应18～22h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到以吉西他滨为基元末端带有三个氰基的客体分子；
步骤10：混合步骤6的主体分子和步骤9的客体分子，以二甲基亚砜作为溶剂，配制质量体积浓度比为1∶1的溶液，于25℃下搅拌反应12h；随后装入500目的透析袋在室温条件下纯水透析12h除去二甲基亚砜，即可制得双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。
所述步骤1、2、5、8中所述溶液加热在恒温油浴条件下进行。
所述步骤1、2中所述避光条件是指用铝箔将反应容器包裹避光。
所述步骤1、5中所述回流加热是指在恒温油浴条件下，单口瓶瓶口加上冷凝回流管并通冷凝水。
所述步骤4、6、7、8中所述萃取操作是指在分液漏斗中，将有机相与相应水溶液充分混合之后，收集有机相并重复三次。
所述步骤9中所述Schlenk技术是指：将反应物和溶剂加入干燥的Schlenk管后，先用液氮冷冻以后，在氮气气氛下，抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
有益效果
本发明提出的一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法，以顺铂与吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的制备方法，以抗乳腺癌药物吉西他滨为基元，经过系列反应生成末端带有三个氰基的吉西他滨客体分子。以抗乳腺癌药物顺铂为基元，经过化学反应构筑出末端带有两个柱[5]芳烃的顺铂主体分子。两者可以在二甲基亚砜溶液中主客体识别，构筑出具有两种不同抗癌药物联合治疗乳腺癌的超分子超支化大分子药物且主体分子与客体分子1：1投料时组装体可自组装为超支化结构。
本发明的有益效果是：通过构筑经典的A2+B3体系，以药物为基元合成一种超分子超支化聚合物。该超分子超支化大分子药物，由以顺铂为基元的两端带有柱[5]芳烃的主体分子与以吉西他滨为基元的末端带有三个氰基的客体分子通过主客体作用自组装形成。该体系相比于传统的纳米药物载体具有药量高，响应性高等优点；同时为新型纳米药物递送系统的构筑提供了思路和方法。
附图说明
图1：主体分子与客体分子自组装形成超分子超支化聚合物核磁共振氢谱
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
技术方案：
以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的结构式包括主体结构式和客体结构式，主体结构式为以顺铂为基元末端带有两个柱芳烃的主体分子：
Figure GDA0003264520860000061
客体结构式以吉西他滨为基元末端带有三个氰基的客体分子：
Figure GDA0003264520860000062
构成的以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的结构式，主体分子与客体分子自组装形成超分子超支化聚合物结构：
Figure GDA0003264520860000071
制备方法：
步骤1：避光条件下，向干燥的单口烧瓶中按摩尔比1：2.5～3.5加入顺铂与过氧化氢，回流加热搅拌于73～77℃条件下反应4～6h；随后停止加热，在室温下避光搅拌22～26h；反应结束后，旋转蒸发蒸干反应体系中的水后得到淡黄色固体，即为双羟基顺铂；
步骤2：避光条件下，向干燥的单口烧瓶中按摩尔比1：2.5～3.5加入双羟基顺铂和丁二酸酐，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于65～75℃的条件下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，抽干得到淡黄色固体即为双羧基顺铂；
步骤3：冰浴条件下，向干燥的单口烧瓶中按摩尔比1：2.5～3.5加入对苯二甲醚和多聚甲醛，并加入二氯甲烷作为溶剂，随后加入与三氟化硼乙醚，搅拌反应15～45min；反应结束后，将反应体系抽滤，得到滤饼在完全风干后捣碎装入干燥单口烧瓶，加入二氯甲烷作为溶剂再次搅拌15～25min；再次抽滤得到滤液，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为柱[5]芳烃；
步骤4：在-6.9℃环境下，向干燥的单口烧瓶中加入步骤3得到的柱[5]芳烃，加入三氯甲烷作为溶剂，随后加入按柱[5]芳烃摩尔比1：1.0～2.0三溴化硼搅拌反应1.5～2.5h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取后取得下层有机相，旋转蒸发蒸干溶剂干燥即得到的白色固体即为单羟基柱[5]芳烃；
步骤5：向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：0.02～0.03：4.0～4.5加入单羟基柱[5]芳烃、碳酸铯、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，以乙腈作为溶剂，回流加热搅拌于80～85℃下反应10～14h；反应结束后，抽滤取得滤液，旋转蒸发蒸干溶剂后将所得黄色固体置于干燥的单口烧瓶中，以甲醇作为溶剂，加入与单羟基柱[5]芳烃摩尔比为1：1.5～2.5的水合肼，回流加热搅拌于65～70℃下反应10～14h；随后将反应体系冷却至室温并加入蒸馏水，抽滤并干燥后得到固体，以二氯甲烷为溶剂溶解固体，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为氨基柱[5]芳烃；
步骤6：冰浴条件下，向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：2.5～3.5：2.5～3.5加入双羧基顺铂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以甲醇和二氯甲烷作为溶剂，搅拌过程中滴加溶解于二氯甲烷的氨基柱[5]芳烃溶液，滴加完毕后反应1～1.5h，随后20～25℃环境下搅拌反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得到的固体溶解于二氯甲烷中，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体，即为以顺铂为基元末端带有两个柱芳烃的主体分子；
步骤7：冰浴条件下，向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：6.0～6.5加入吉西他滨和三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1：2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应20～40min，随后20～30℃下反应10～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉他西滨前药；
步骤8：向干燥的单口烧瓶中按照摩尔比1：4.5～5.5：4.5～5.5加入三溴吉他西滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于55～65℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三叠氮吉西他滨前药；
步骤9：在干燥的Schlenk管中按照摩尔比1：4.5～5.5：4.5～5.5加入三叠氮吉西他滨前药、5-己炔腈、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧。随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于55～65℃下反应18～22h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到以吉西他滨为基元末端带有三个氰基的客体分子；
步骤10：向干燥的单口烧瓶中分别加入主体分子和客体分子，以二甲基亚砜作为溶剂，配制质量体积浓度比为1：1的溶液，于25℃下搅拌反应12h；随后装入500目的透析袋在室温条件下纯水透析12h除去二甲基亚砜，即可制得双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。
具体实施例：
实施例1：
称取顺铂80mg置于50ml干燥的单口烧瓶中，加入8ml 30％过氧化氢，75℃加热搅拌回流，用铝箔纸包裹避光下反应5小时后，停止加热，在室温下避光搅拌24小时。反应结束后，抽干反应体系中的水并加入100mg丁二酸酐，再加入10ml的N，N-二甲基甲酰胺做为溶剂，70℃加热搅拌，铝箔纸包裹避光反应。反应结束，旋转蒸干得到73mg淡黄色固体，即为双羧基顺铂。
冰浴条件下，向1000ml干燥的单颈烧瓶中加入20g对苯二甲醚、13g多聚甲醛，加入500ml二氯甲烷作为溶剂，加入三氟化硼乙醚，反应15分钟后抽滤，将滤饼风干、捣碎，再加入750ml二氯甲烷，搅拌15分钟，抽滤后取滤液，重复四组后通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。将其置于500ml干燥的单颈烧瓶中，在-6.9℃下加入150ml三氯甲烷溶解，然后加入三溴化硼，搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液取下层有机相，旋转蒸干后，干燥得到5.47g单羟基柱[5]芳烃。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入2g单羟基柱[5]芳烃，加入3.58g碳酸铯，1.46gN-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺以及15ml乙腈，在81℃下加热搅拌回流反应12小时。反应结束后，抽滤后留下滤液，旋转蒸干后向得到的固体中加15ml甲醇，65℃下加热搅拌回流，加入2ml水合肼后固体逐渐溶解，反应12小时。反应结束后，停止油浴加热，冷却至室温，加入去离子水后有大量白色固体析出，抽滤，用去离子水洗3次后，充分干燥，将所得固体溶于二氯甲烷，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到纯的氨基柱[5]芳烃1g。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入73mg双羧基顺铂，再称取79mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和56mg 1-羟基苯并三唑，加入10ml的二氯甲烷和甲醇做溶剂，冰浴条件下搅拌。称取430mg氨基柱[5]芳烃溶解于10ml二氯甲烷和甲醇中，缓慢滴入冰浴反应体系中，冰浴中继续搅拌1h后，转移至室温搅拌。反应结束后，用油泵抽去溶剂再溶于二氯甲烷中，先用饱和碳酸氢钠溶液洗两次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，分液得有机相加入无水硫酸钠除水，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到75.5mg淡黄色固体，即为以两端带有柱[5]芳烃的主体分子。
冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入150mg吉西他滨，加入20ml二氯甲烷溶解后，再加入500μl三乙胺不断搅拌。量取450μl溴异丁酰溴溶解于10ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。随后加入80mg叠氮化钠和与100mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到淡黄色固体。接下来将得到的固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入70mg 5-己炔腈与60mg五甲基二乙烯三胺，量取15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入10mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到35mg末端带有三个氰基的客体分子。
称量1mg的主体分子与1mg的客体分子置于25ml干燥的单颈烧瓶中，溶于4ml二甲基亚砜中，配制为0.25mg·ml-1主体分子溶液与0.25mg·ml-1客体分子溶液(1：1)，常温下搅拌12h后再用500目透析袋透析12h后即可得到以顺铂和吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。
从图1的核磁谱图可以看出，本实施例所制备的以顺铂与吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物产物与所设计的预期产物结构一致。
实施例2：
称取顺铂100mg置于50ml干燥的单口烧瓶中，加入10ml 30％过氧化氢，75℃加热搅拌回流，用铝箔纸包裹避光下反应5小时后，停止加热，在室温下避光搅拌24小时。反应结束后，抽干反应体系中的水并加入125mg丁二酸酐，再加入10ml的N，N-二甲基甲酰胺做为溶剂，70℃加热搅拌，铝箔纸包裹避光反应。反应结束，用油泵抽干溶剂，旋转蒸干得到89mg淡黄色固体，即为双羧基顺铂。
冰浴条件下，向1000ml干燥的单颈烧瓶中加入22g对苯二甲醚、14g多聚甲醛，加入500ml二氯甲烷作为溶剂，加入三氟化硼乙醚，反应15分钟后抽滤，将滤饼风干、捣碎，再加入500ml二氯甲烷，搅拌15分钟，抽滤后取滤液，重复四组后通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。将其置于500ml干燥的单颈烧瓶中，在-6.9℃下加入150ml三氯甲烷溶解，然后加入三溴化硼，搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液取下层有机相，旋转蒸干后，干燥得到5.12g单羟基柱[5]芳烃。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入4g单羟基柱[5]芳烃，加入7.20g碳酸铯，2.95gN-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺以及15ml乙腈，在81℃下加热搅拌回流反应12小时。反应结束后，抽滤后留下滤液，旋转蒸干后向得到的固体中加15ml甲醇，65℃下加热搅拌回流，加入4.5ml水合肼后固体逐渐溶解，反应12小时。反应结束后，停止油浴加热，冷却至室温，加入去离子水后有大量白色固体析出，抽滤，用去离子水洗3次后，充分干燥，将所得固体溶于二氯甲烷，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到纯的氨基柱[5]芳烃1.92g。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入89mg双羧基顺铂，再称取100mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和70mg 1-羟基苯并三唑，加入10ml的甲醇和二氯甲烷做溶剂，冰浴条件下搅拌。称取525mg氨基柱[5]芳烃溶解于15ml甲醇和二氯甲烷中，缓慢滴入冰浴反应体系中，冰浴中继续搅拌1h后，转移至室温搅拌。反应结束后，用油泵抽去溶剂再溶于二氯甲烷中，先用饱和碳酸氢钠溶液洗两次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，分液得有机相加入无水硫酸钠除水，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到78mg淡黄色固体，即为两端带有柱[5]芳烃的主体分子。
冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入100mg吉西他滨，加入15ml二氯甲烷溶解后，再加入350μl三乙胺不断搅拌。量取300μl溴异丁酰溴溶解于10ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。随后加入55mg叠氮化钠和与70mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到淡黄色固体。接下来将得到的固体转移到干燥的Schlenk瓶中，再加入50mg 5-己炔腈与40mg五甲基二乙烯三胺，量取10ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入10mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到28mg末端带有三个氰基的客体分子。
称量2mg的主体分子与2mg的客体分子置于25ml干燥的单颈烧瓶中，溶于8ml二甲基亚砜中，配制为0.25mg·ml-1主体分子溶液与0.25mg·ml-1客体分子溶液(1：1)，常温下搅拌12h后再用500目透析袋透析12h后即可得到以顺铂和吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。
实施例3：
称取顺铂150mg置于50ml干燥的单口烧瓶中，加入15ml 30％过氧化氢，75℃加热搅拌回流，用铝箔纸包裹避光下反应5小时后，停止加热，在室温下避光搅拌24小时。反应结束后，抽干反应体系中的水并加入190mg丁二酸酐，再加入15ml的N，N-二甲基甲酰胺做为溶剂，70℃加热搅拌，铝箔纸包裹避光反应。反应结束，用油泵抽干溶剂，旋转蒸干得到138mg淡黄色固体，即为双羧基顺铂。
冰浴条件下，向1000ml干燥的单颈烧瓶中加入18g对苯二甲醚、12g多聚甲醛，加入500ml二氯甲烷作为溶剂，加入三氟化硼乙醚，反应15分钟后抽滤，将滤饼风干、捣碎，再加入500ml二氯甲烷，搅拌15分钟，抽滤后取滤液，重复四组后通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。将其置于500ml干燥的单颈烧瓶中，在-6.9℃下加入150ml三氯甲烷溶解，然后加入三溴化硼，搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液取下层有机相，旋转蒸干后，抽滤后干燥得到5.22g单羟基柱[5]芳烃。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入2.5g单羟基柱[5]芳烃，加入5.5g碳酸铯，2.2gN-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺以及15ml乙腈，在81℃下加热搅拌回流反应12小时。反应结束后，抽滤后留下滤液，旋转蒸干后向得到的固体中加15ml甲醇，65℃下加热搅拌回流，加入3ml水合肼后固体逐渐溶解，反应12小时。反应结束后，停止油浴加热，冷却至室温，加入去离子水后有大量白色固体析出，抽滤，用去离子水洗3次后，充分干燥，将所得固体溶于二氯甲烷，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到纯的氨基柱[5]芳烃1.27g。
向100ml干燥的单颈烧瓶中加入138mg双羧基顺铂，再称取150mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和106mg 1-羟基苯并三唑，加入15ml的甲醇和二氯甲烷做溶剂，冰浴条件下搅拌。称取850mg氨基柱[5]芳烃溶解于20ml甲醇和二氯甲烷中，缓慢滴入冰浴反应体系中，冰浴中继续搅拌1h后，转移至室温搅拌。反应结束后，用油泵抽去溶剂再溶于二氯甲烷中，先用饱和碳酸氢钠溶液洗两次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，分液得有机相加入无水硫酸钠除水，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到148mg淡黄色固体，即为两端带有柱[5]芳烃的主体分子。
冰浴条件下，向100ml干燥的单颈烧瓶中加入200mg吉西他滨，加入20ml二氯甲烷溶解后，再加入1000μl三乙胺不断搅拌。量取900μl溴异丁酰溴溶解于15ml二氯甲烷，缓慢滴入冰浴反应体系中，滴加完毕后再搅拌30min，转移至常温下搅拌，反应12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体。随后加入160mg叠氮化钠和与200mg氯化铯，加入15ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃条件下加热搅拌，反应12h。反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取下层有机相，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到淡黄色固体。接下来将得到的固体转移到干燥的Schlenk瓶中，再加入140mg 5-己炔腈与120mg五甲基二乙烯三胺，量取20ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入20mg溴化亚铜，60℃条件下加热搅拌反应20h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用乙酸乙酯溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到62mg末端带有三个氰基的客体分子。
称量3mg的主体分子与3mg的客体分子置于25ml干燥的单颈烧瓶中，溶于12ml二甲基亚砜中，配制为0.25mg·ml-1主体分子溶液与0.25mg·ml-1客体分子溶液(1：1)，常温下搅拌12h后再用500目透析袋透析12h后即可得到以顺铂和吉西他滨双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。

Claims (7)

1.一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物，其特征在于结构式为
Figure FDA0003264520850000011
2.一种权利要求1所述以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：避光条件下，按摩尔比1∶2.5～3.5混合顺铂与过氧化氢，回流加热搅拌于73～77℃条件下反应4～6h；在室温下避光搅拌22～26h；反应结束后，旋转蒸发蒸干反应体系中的水后得到淡黄色固体为双羟基顺铂；
步骤2：避光条件下，向干燥的单口烧瓶中按摩尔比1∶2.5～3.5混合双羟基顺铂和丁二酸酐，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于65～75℃的条件下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，抽干得到淡黄色固体为双羧基顺铂；
步骤3：冰浴条件下，按摩尔比1∶2.5～3.5混合对苯二甲醚和多聚甲醛，并加入二氯甲烷作为溶剂，随后加入三氟化硼乙醚，搅拌反应15～45min；反应结束后，将反应体系抽滤，得到滤饼在完全风干后捣碎装入干燥单口烧瓶，加入二氯甲烷作为溶剂再次搅拌15～25min；再次抽滤得到滤液，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为柱[5]芳烃；
步骤4：在-6.9℃环境下，向步骤3得到的柱[5]芳烃中加入三氯甲烷作为溶剂，随后加入摩尔比1∶1.0～2.0的三溴化硼搅拌反应1.5～2.5h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取后取得下层有机相，旋转蒸发蒸干溶剂干燥得到的白色固体即为单羟基柱[5]芳烃；
步骤5：按照摩尔比1∶0.02～0.03∶4.0～4.5混合单羟基柱[5]芳烃、碳酸铯、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，以乙腈作为溶剂，回流加热搅拌于80～85℃下反应10～14h；反应结束后，抽滤取得滤液，旋转蒸发蒸干溶剂后将所得黄色固体置于干燥的单口烧瓶中，以甲醇作为溶剂，加入与单羟基柱[5]芳烃摩尔比为1∶1.5～2.5的水合肼，回流加热搅拌于65～70℃下反应10～14h；随后将反应体系冷却至室温并加入蒸馏水，抽滤并干燥后得到固体，以二氯甲烷为溶剂溶解固体，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为氨基柱[5]芳烃；
步骤6：冰浴条件下，按照摩尔比1∶2.5～3.5∶2.5～3.5混合双羧基顺铂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以甲醇和二氯甲烷作为溶剂，搅拌过程中滴加溶解于二氯甲烷的氨基柱[5]芳烃溶液，滴加完毕后反应1～1.5h，随后20～25℃环境下搅拌反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得到的固体溶解于二氯甲烷中，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体，即为以顺铂为基元末端带有两个柱芳烃的主体分子；
步骤7：冰浴条件下，按照摩尔比1∶6.0～6.5混合吉西他滨和三乙胺，以二氯甲烷作为溶剂，搅拌反应5～10min后，将与吉西他滨摩尔比为1∶2.5～3.5的溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应20～40min，随后20～30℃下反应10～14h；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体即为三溴吉西他滨前药；
步骤8：中按照摩尔比1∶4.5～5.5∶4.5～5.5混合三溴吉西他滨前药、叠氮化钠、氯化铯，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加热搅拌于55～65℃下反应10～14h；反应结束后，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的淡黄色固体为三叠氮吉西他滨前药；
步骤9：在Schlenk管中按照摩尔比1∶4.5～5.5∶4.5～5.5混合三叠氮吉西他滨前药、5-己炔腈、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入三叠氮吉西他滨前药摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于55～65℃下反应18～22h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于乙酸乙酯中，旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后即可得到以吉西他滨为基元末端带有三个氰基的客体分子；
步骤10：混合步骤6的主体分子和步骤9的客体分子，以二甲基亚砜作为溶剂，配制质量体积浓度比为1∶1的溶液，于25℃下搅拌反应12h；随后装入500目的透析袋在室温条件下纯水透析12h除去二甲基亚砜，即可制得双药物分子为基元的超分子超支化聚合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、2、5、8中所述溶液加热在恒温油浴条件下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、2中所述避光条件是指用铝箔将反应容器包裹避光。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、5中所述回流加热是指在恒温油浴条件下，单口瓶瓶口加上冷凝回流管并通冷凝水。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤4、6、7、8中所述萃取操作是指在分液漏斗中，将有机相与相应水溶液充分混合之后，收集有机相并重复三次。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤9中所述Schlenk技术是指：将反应物和溶剂加入干燥的Schlenk管后，先用液氮冷冻以后，在氮气气氛下，抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
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