CN109982719A - 由pegmema和载有药物的聚合物链段组成的自组装二嵌段共聚物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的聚合物药物偶联物、以及其用于治疗疾病(例如，癌症)的用途

Description

由PEGMEMA和载有药物的聚合物链段组成的自组装二嵌段共 聚物
本发明涉及式I的聚合物药物偶联物、由式I的聚合物药物偶联物构成的组件、制备所述药物-聚合物偶联物和组件的方法、以及其用于治疗疾病(例如癌症)的用途。
背景技术
用于治疗癌症的化疗剂大多是细胞毒性的。除了靶向区域之外，这些试剂可能累积在身体组织中，这反过来导致治疗益处降低和药物在整个健康身体组织中的不希望的分布。这些试剂在整个身体中的不受控制的分布对患者造成了严重的副作用。
为了解决上述问题，开发了可以将药物递送到身体靶向区域的药物递送系统。例如，在一些癌症治疗方法中，这些系统利用增强的渗透性和保留效应(EPR)，这意味着具有高分子量和较大流体力学体积的药物载体在实体瘤中累积，这又使得药物分子被动靶向肿瘤组织，并使化疗剂对健康组织的损害最小化。
自从发现增强的渗透性和保留(EPR)效应以来，具有长血液循环的大分子因为通过有孔的血管在肿瘤中的累积得以改进，已经成为用于药物递送的主要物质。
人们对用于癌症疾病的药物递送系统中的聚合物组件有很大兴趣，主要是由于它们的身体分布性质。本发明还涉及组件，该组件适用于药物递送，特别是用于癌症治疗的抗癌剂。
发明技术领域
存在现有技术中已知的用于制备聚合物组件的各种类型的技术。例如，聚合物化合物的自组装是令人感兴趣的聚合物组件形成的方法。爱森伯格及其同事在20世纪90年代证实了在溶液中的自组装不对称共聚物的第一个示例。然后，人们一直关注具有两性嵌段共聚物，所述两性嵌段共聚物不同物理性质和化学性质的聚合物嵌段以通过自组装产生聚合物结构。
该聚合物组件的载药可以通过疏水相互作用的物理包封或共价连接来实现。考虑到这些组件在其胶体悬浮液中的总体积非常低，高载药能力对于获得有效的药物制剂是至关重要的。聚合物组件主要在胶粒制剂中的低载药能力仍然是该领域的主要缺点。
一些研究人员通过改变药物分子或使用添加剂化合物而不是提供共价连接，利用π-π相互作用来解决这个问题。然而，胶粒型聚合物纳米颗粒制剂中的非包封药物聚集体是对于为其临床应用提供安全制剂的另一个缺点。
在另一方法中，斯坦泽尔及其同事利用可与药物连接的两性嵌段共聚物形成嵌段共聚物的疏水性链段，用于形成聚合物组件。该方案由于空间位阻而导致药物与聚合物主链没有完全偶联，这导致最终结构不明确。此外，由于不完全偶联而保留在聚合物主链上的反应性基团可能是这种后聚合偶联策略的最重要的缺点，因为在体内可能存在不期望的生物相互作用。
鉴于上文总结的现有技术，对于由药物含量明确限定的嵌段共聚物和由其形成的组件存在需要，其提供药物的有效偶联而没有任何剩余的反应性位点并且具有高载药量。
发明人已发现，本发明的两性嵌段共聚物提供了胶粒型组件的形成，所述胶粒型组件具有高药物含量，并且通过药物附着明确限定。
发明概述
本发明涉及用于递送治疗剂的嵌段共聚物形式的如式I所示聚合物-药物偶联物：
换句话说，本发明涉及嵌段共聚物形式的式I的聚合物-药物偶联物和由式I的聚合物-药物偶联物制成的组件，其中，
·R1和R2独立地选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·n是1-50之间的自然数，
·L是可切割的接头，或者L可以不存在，并且
·D是选自下组的治疗剂：康普瑞汀(combretastatin)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、氯喹和多柔比星，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在。
本发明人已发现，除了克服现有技术聚合物之间的缺点之外；由聚式I的聚合物-药物偶联物构成的本发明聚合物组件由于高载药量，还降低了提供给患者的聚合物量。
发明详述
术语“聚合物-药物偶联物”是指具有共价连接到聚合物上的治疗剂的聚合物结构。
术语“聚合物组件”是指直径为1-100nm的结构。所述组件由自组装聚合物链构造，并且其可以具有或不具有各种尺寸的中空腔。
术语“聚合物主链”和“聚合物骨架”可互换使用，并且是指具有侧链或侧基的聚合物链。例如，侧链可以具有低聚聚乙二醇单元，并且侧基可以带有一种治疗剂或可以用于连接治疗剂和/或诊断剂或靶向基团的任何其它基团。
在整个文本中，术语“本发明的聚合物-药物偶联物”应理解为表示“根据式I的聚合物-药物偶联物”或“式I的聚合物-药物偶联物”或“式I”，并且这些术语可以互换使用。
在整个文本中，术语“聚合物组件”应理解为表示“由式I的聚合物-药物偶联物构成的纳米颗粒”或“由如式I所示共聚物构成的纳米颗粒”或“由于式I的聚合物-药物偶联物的自组装而形成的纳米颗粒”或“由如式I所示的共聚物构成的胶粒组件”，并且这些术语可以互换使用。
术语“PEG”是指具有H-(O-CH2-CH2)n-OR3结构的聚醚化合物，n是1-200的自然数，R3选自H或–CH3。PEG定义为环氧乙烷的低聚物或聚合物术语“PEG”、“聚乙二醇”、“聚环氧乙烷”、“PEO”、“聚氧乙烯”和“POE”是指相同的结构，并且可以在本文中互换使用。
在本发明的实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H或–CH3。
在一个实施方式中，R1＝H、R2＝H、R3＝H或R1＝H、R2＝H、R3＝-CH3或R1＝H、R2＝-CH3、R3＝H或R1＝H、R2＝-CH3、R3＝-CH3或R1＝-CH3、R2＝H、R3＝H或R1＝-CH3、R2＝H、R3＝-CH3或R1＝-CH3、R2＝-CH3、R3＝H或R1＝-CH3、R2＝-CH3、R3＝-CH3。
术语“嵌段共聚物”是指其中所有一种类型的单体聚集在一起并且所有其它类型的单体聚集在一起的共聚物。本发明的聚合物-药物偶联物是嵌段共聚物形式的。本发明的聚合物-药物偶联物是嵌段共聚物形式的事实允许形成本发明的聚合物组件。
治疗剂通过可切割接头连接至聚合物，以使得例如在还原条件、氧化条件下或通过酯、酰胺、酰肼的水解可以释放治疗剂。
所述可切割接头可以是任何能够在生理条件下解离的基于烃或经取代的烃的化合物。在一个优选的实施方式中，接头可选自：在肿瘤的酸性条件下裂解的化合物(例如任何包含缩醛或酯官能团的C1-C10取代的烃或未取代的烃和/或直链烃和/或环烃)或借助于存在于在肿瘤细胞的细胞间或细胞内基质中的过表达的酶裂解的化合物。
接头可以是能够与聚合物主链和药物结合的任何种类的实体，例如聚乙二醇、氨基酸、聚氨基酸(例如，肽或寡肽)或多肽(例如，蛋白质)，使得其一端能够与聚合物主链形成共价键，并且其另一端能够与治疗剂形成共价键。接头还可以包括特定肽序列的短肽(其是组织蛋白酶B不稳定的)，例如Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:1)，也表示为GFLG或Val-Cit或Phe-Lys或Val-Ala或Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:2)。
接头也可以是C1-C10烃或C1-C10取代或杂取代的烃，使其包含在生理条件下解离的官能团，例如缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、腙。
在本发明的一实施方式中，接头(L)是GFLG或Val-Cit或Phe-Lys或Val-Ala或Ala-Leu-Ala-Leu。
在本发明一实施方式中，接头是包含至少一个二硫化物官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个缩醛官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个酯官能团的C1-C10杂取代烃，或者包含至少一个酰亚胺官能团的C1-C10杂取代烃，或者包含至少一个酰胺官能团的C1-C10杂取代烃，或者包含至少一个碳酸酯官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个氨基甲酸酯官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个腙官能团的C1-C10杂取代烃。
在本发明的另一个实施方式中，接头可包含C1-C10取代的或杂取代的烃，其包含两个或更多个选自下组的官能团：缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、腙。
在本发明的另一实施方式中，接头可以不存在，这意味着治疗剂D直接连接到聚合物链。治疗剂直接连接至聚合物链可以通过酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、肼键实现。
在本发明的一个优选实施方式中，药物分子通过在肿瘤的生理条件下解离的直接酯键连接至聚合物。在本发明的另一个实施方式中，接头可以是C1-C10取代的烃的组合，所述C1-C10取代的烃包含至少一个选自缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、腙的官能团和选自GFLG、Val-Cit或Phe-Lys或Val-Ala或Ala-Leu-Ala-Leu的肽链。选自康普瑞汀、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、氯喹和多柔比星(doxorubicine)的治疗剂的存在量可以是聚合物-药物偶联物的5重量％至50重量％，优选地是聚合物-药物偶联物的6重量％至48重量％，最优选地是聚合物-药物偶联物的10重量％至45重量％。治疗剂存在量范围可以是例如：聚合物-药物偶联物的10重量％至48重量％、或15重量％至46重量％、或20重量％至45重量％、或25重量％至44重量％、或8重量％至20重量％。
术语“端基”是指位于聚合物末端的官能团或结构单元。显示为A和B的端基可以彼此相同或不同。
在一实施方式中，A是端基，其任选地是链转移剂或引发剂的片段，或与靶向部分偶联的链转移剂或引发剂的片段，或者具有反应性官能团的链转移剂或引发剂的片段。
在一实施方式中，B是任选为链转移剂或引发剂片段的端基。
术语“链转移剂”是指能够通过中断聚合物链的不受控生长来调节聚合物分子量的化合物。链转移剂在文献中已经非常成熟，并且它们的结构是本领域技术人员熟知的。术语“链转移剂”以及其缩写“CTA”是指同一组化合物，并且可以在本文中互换使用。。
A和B可任选是链转移剂的片段。特别是当CAT用于聚合反应时，CAT片段可以作为聚合物的端基保留。本文使用的CTA可以是适用于引发本领域已知的聚合反应的任意材料。在一个实施方式中，A和/或B选自下组：3,5-双(2-十二烷硫基硫代羰基硫基-1-氧代丙氧基)苯甲酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸3-丁烯基酯、4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-二硫代甲酸2-氰基丁烷-2-基酯、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-二硫代甲酸2-氰基丁基-2-基酯、4-氰基-4-[(十二烷基磺酰基硫代羰基)磺酰基]戊酸、4-氰基-4-[(十二烷基磺酰基硫代羰基)磺酰基]戊醇、(3,5-二甲基-1H-吡唑)-二硫代甲酸氰基甲酯、三硫代碳酸氰基甲基十二烷酯、[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]三硫代碳酸氰基甲酯、三硫代碳酸2-氰基-2-丙基十二烷基酯、三硫代碳酸S,S-二苄基酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸3-叠氮基-1-丙醇酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸五氟苯基酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)丙酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸甲酯、季戊四醇基四[2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸酯]、三硫代碳酸邻苯二甲酰亚胺甲基丁酯、1,1,1-三[(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸酯]乙烷、1H-吡咯-1-二硫代甲酸苯酯、二苯基二硫代氨基甲酸氰基甲酯、甲基(苯基)二硫代氨基甲酸氰基甲酯、甲基(4-吡啶基)二硫代氨基甲酸氰基甲酯、N-甲基-N-(吡啶-4-基)二硫代氨基甲酸2-氰基丙烷-2-基酯、2-[甲基(4-吡啶基)硫代氨基甲酸硫基]丙酸甲酯、1-琥珀酰亚胺基-4-氰基-4-[N-甲基-N-(4-吡啶基)硫代氨基甲酸硫基]戊酸酯、二硫代苯甲酸苯甲酯、二硫代苯甲酸氰基甲酯、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯、二硫代苯甲酸2-氰基-2-丙酯、4-氰基二硫代苯甲酸2-氰基-2-丙酯、2-(4-甲氧基苯基硫代羰基硫基)乙酸乙酯、2-甲基-2-(苯基硫代羰基硫基)丙酸乙酯、2-(苯基硫代羰基硫基)-2-苯基乙酸乙酯、2-(苯基硫代羰基硫代)丙酸乙酯、二硫代苯甲酸1-(甲氧基羰基)乙酯、2-(4-甲氧基苯基硫代羰基硫基)乙酸、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸2-硝基-5-(2-丙炔氧基)苯甲基酯、2-(苯基硫代羰基硫基)丙酸、二硫代苯甲酸2-苯基-2-丙酯、甲基(4-吡啶基)二硫代氨基甲酸氰基甲酯、N-甲基-N-(吡啶-4-基)二硫代氨基甲酸2-氰基丙烷-2-基酯、2-[甲基(4-吡啶基)硫代氨基甲酸基硫代]丙酸甲酯、1-琥珀酰亚胺基-4-氰基-4-[N-甲基-N-(4-吡啶基)硫代氨基甲酸基硫代]戊酸酯、或本文中列出的引发剂本身或在聚合反应之前或之后与靶向部分偶联的引发剂或用反应性基团修饰的引发剂的任意片段。
如本文所用的术语“片段”是指由于形成引发剂分子的一个或多个共价键断裂而形成的化合物。
本文所列的CTA片段化和所形成的片段结构在本领域中非常成熟，因此通过利用现有技术可以确定A和B的结构而无需使用创造性技术。
A和/或B任选为无。
在本发明的一个实施方式中，A为无，B是CTA的片段。
在另一实施方式中，B为无，A是CTA的片段。
在另一个实施方式中，A和B都是CTA的片段，但它们在结构上彼此不同。换句话说，A和B是相同CTA的不同片段。
在另一实施方式中，A和B都是CTA的片段，并且它们具有相同的化学结构。
术语“靶向部分”是指具有与体内特定靶位点结合的趋势的分子。换言之，靶向部分是与具有互补受体的细胞特异性结合的分子。
靶向部分选自下组：抗体；抗体片段；或肽，例如环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)(SEQID No:3)(cRGDfK)。在优选实施方式中，将cRGDfK用作靶向部分。
术语“反应性基团”是指化学物质中意图或可以合理预期会经历简便化学反应的原子或相关的原子团。
反应性基团可以是缩醛、半缩醛、羧酸、醇、酰胺、酰亚胺、酸酐、芳基卤、偶氮化合物、重氮化合物、肼、叠氮化物、碳酸酯、氯硅烷、氰化物、酯、硫酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯。优选反应性基团是酯、酰亚胺或碳酸酯。反应性基团可以是：例如，N-羟基琥珀酰亚胺酯。
取决于制备本发明聚合物偶联物所用的聚合技术，A和/或B可以是引发剂的片段。
如本文所用的引发剂是化学化合物，其与单体反应形成能够与大量其它单体连续链接成聚合物化合物的中间体化合物。术语“引发剂”和“聚合引发剂”在本申请的上下文中可以互换使用。
取决于用于制备本发明聚合物偶联物的聚合技术，可以使用不同的引发剂试剂。
在一个实施方式中，A和/或B是选自下组的引发剂片段：4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)、4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)、1,1′-偶氮二(环己烷腈)、2,2′-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐、2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(也称为AIBN)、过硫酸铵、羟基甲烷亚磺酸单钠盐二水合物、过硫酸钾、过硫酸钠、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、过氧化氢异丙苯、2,5-Di(过氧化叔丁基)-2,5-二甲基-3-己炔、过氧化二异丙苯、2,5-双(过氧化叔丁基)-2,5-二甲基己烷、1,1-双(过氧化叔丁基)-3,3,5-三甲基环己烷、1,1-双(叔戊基过氧)环己烷、过氧化苯甲酰、过氧化2-丁酮、叔丁基过氧化物、二叔戊基过氧化物、过氧化月桂酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、2-乙基己基碳酸过氧化叔丁酯、叔丁基过氧化氢、2-溴异丁酸2-叠氮基乙基酯、双[2-(2-溴异丁酰氧基)十一烷基]二硫化物、双[2-(2′-溴异丁酰氧基)乙基]二硫化物、2-溴异丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、2-溴异丁酸酐、α-溴异丁酰溴、甲基丙烯酸2-(2-溴异丁酰氧基)乙酯、α-溴异丁酸叔丁酯、2-溴异丁酸3-丁炔酯、二季戊四醇六(2-溴异丁酸酯)、2-溴异丁酸十二烷基酯、α-溴异丁酸乙酯、二(2-溴异丁酸乙烯酯)、2-溴异丁酸2-羟基乙酯、1-(DL-1,2-异亚丙基甘油基)2-溴异丁酸酯、α-溴异丁酸甲酯、2-溴异丁酸十八烷基酯、季戊四醇四(2-溴异丁酸酯)、2-溴异丁酸1-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)酯、聚乙二醇双(2-溴异丁酸酯)、2-溴异丁酸炔丙酯、1,1,1-三(2-溴异丁酰氧基甲基)乙烷、2-溴异丁酸10-十一碳烯基酯、N-叔丁基-O-[1-[4-(氯甲基)苯基]乙基]-N-(2-甲基-1-苯基丙基)羟胺、N-叔丁基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-O-(1-苯基乙基)羟胺、TEMPO、TEMPO甲基丙烯酸酯、2,2,5-三甲基-4-苯基-3-氮杂己烷-3-氮氧化物、3,5-双(2-十二烷硫基硫代羰基硫基-1-氧代丙氧基)苯甲酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸3-丁烯基酯、4-氰基-4-[(十二烷基磺酰基硫代羰基)磺酰基]戊酸、4-氰基-4-[(十二烷基磺酰基硫代羰基)磺酰基]戊醇、氰基甲基十二烷基、[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]三硫代碳酸氰基甲酯、三硫代碳酸2-氰基-2-丙基十二烷基酯、三硫代碳酸S,S-二苄基酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、3-叠氮基-1-丙醇酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸五氟苯酯、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)丙酸、2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸甲酯、季戊四醇四[2-(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2--甲基丙酸酯]、三硫代碳酸邻苯二甲酰亚胺甲基丁基酯、1,1,1-三[(十二烷硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸酯]乙烷、苯甲基二硫代苯甲酸酯、二硫代苯甲酸氰基甲酯、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯、二硫代苯甲酸2-氰基-2-丙酯、4-氰基二硫代苯甲酸2-氰基-2-丙酯、2-(4-甲氧基苯基硫代羰基硫基)乙酸乙酯、2-甲基-2-(苯基硫代羰基硫基)丙酸乙酯、2-(苯基硫代羰基硫基)-2-苯基乙酸乙酯、2-(苯基硫代羰基硫基)丙酸乙酯、二硫代苯甲酸1-(甲氧基羰基)乙酯、2-(4-甲氧基苯基硫代羰基硫基)乙酸、2-硝基-5-(2-丙炔氧基)苯甲基、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸酯、2-(苯基硫代羰基硫基)丙酸二硫代苯甲酸2-苯基-2-丙酯、甲基(4-吡啶基)二硫代氨基甲酸氰基甲酯、N-甲基-N-(吡啶-4-基)二硫代氨基甲酸氰基丙烷-2-基酯、2-[甲基(4-吡啶基)硫代氨基甲酸硫基]丙酸甲酯、1-琥珀酰亚胺基-4-氰基-4-[N-甲基-N-(4-吡啶基)硫代氨基甲酸硫基]戊酸酯、或它们的组合，作为引发剂本身或在聚合反应之前或之后与靶向部分偶联或用反应性基团修饰。
靶向部分的定义和示例如上所述。
反应性基团的定义和示例如上所述。
本申请中列出的链转移剂和引发剂表示用于对本发明进行说明的示例，提交本文件之前或之后公布的可以作为CTA和/或引发剂的任意化学化合物都包括在本发明的范围内。
本发明的聚合物偶联物中药物量的测量是通过使用本领域熟知的常规技术进行的，例如通过从聚合物-药物偶联物的1H-NMR计算药物比率或通过药物强制释放来测定量。
在另一实施方式中，本发明的聚合物-药物偶联物的平均分子量为5kDa至60kDa。在一优选实施方式中，本发明的聚合物-药物偶联物的平均分子量为6Da-50kDa，在最优选的实施方式中，本发明的聚合物-药物偶联物的平均分子量为7kDa-40kDa。
本发明的聚合物-药物偶联物的分子量通过使用本领域已知的常规技术测定，例如通过使用凝胶渗透色谱法(GPC)。
本发明的另一实施方式是用以式I显示的聚合物-药物偶联物形成的聚合物组件，其中：
·R1和R2独立地选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·n是1-50之间的自然数，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，并且
·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在。
本发明的另一实施方式是用以式I显示的聚合物-药物偶联物形成的聚合物胶粒，其中：
·R1和R2独立地选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·n是1-50之间的自然数，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，并且
·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在。
在另一实施方式中，根据本发明的组件用于包封治疗分子，在某种意义上，由式I的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件对除了连接至聚合物链的治疗剂之外的那些治疗剂进行包封是本发明的另一实施方式。
术语“包封”是指客体分子的限制，例如，宿主分子腔内的治疗剂，例如由式I的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件。包封优选通过治疗分子与本发明聚合物组件的非共价相互作用进行。
术语“治疗剂”是指适用于在疾病治疗中使用的任意化合物。术语“治疗剂”、“化疗剂”、“抗癌剂”和“抗肿瘤剂”均指适用于在疾病治疗中使用的化合物，这些术语可互换使用。在一个实施方式中，所述疾病是癌症。
另外，“治疗剂”还指适用于在疾病(例如癌症)治疗中使用的任意试剂。可以使用能够直接或间接连接至本发明聚合物-药物偶联物上的任意治疗剂。美国专利66,342,221也描述了与抗癌剂有关的试剂，该文献通过引用纳入本文。抗癌剂可分类为(但不限于)：化治剂、细胞毒素、抗代谢物、烷基化剂、蛋白激酶抑制剂、蒽环类药物、抗生素、抗有丝分裂剂(例如抗微管蛋白剂)、皮质类固醇，放射性药物和蛋白质(例如细胞因子、酶、或干扰素)。抗癌剂的具体示例是例如多西他赛、吉西他滨、伊马替尼、5-氟尿嘧啶、9-氨基喜树碱、胺改性格尔德霉素、阿霉素(doxorubicin)、紫杉醇、丙卡巴肼、羟基脲、内消旋-二氢卟酚、顺铂和放射性核素(例如1-131、Y-90、In-111和Tc-99m)。本领域已知有许多其它抗癌剂，并且许多抗癌剂继续被开发，这些试剂也包括在本发明的范围内。
治疗剂还可以选自包括但不限于如下物质的亚组：核苷类似物、叶酸拮抗剂、其它代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、蒽环类药物、鬼臼毒素、紫杉烷、长春花生物碱、烷基化剂、铂酸盐、抗激素、放射药剂(radiopharmaceutics)、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶标、类视黄醇、免疫调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其它试剂。
核苷类似物可选自包括但不限于如下物质的组：阿扎胞苷、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、巯基嘌呤、奈拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤、三氟哩啶、胸苷磷酸化酶抑制剂(tipiracil)。
叶酸拮抗剂可选自包括但不限于：甲氨蝶呤、培美曲塞、普拉曲沙(pralatrexed)、雷替曲塞。
其它代谢物可选自包括但不限于如下物质的组：羟基脲。
拓扑异构酶I抑制剂可选自包括但不限于如下物质的组：伊立替康和拓扑替康。
蒽环类药物可选自包括但不限于如下物质的组：柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星(valrubicin)。
鬼臼毒素可选自包括但不限于如下物质的组：依托泊苷和替尼泊苷。
紫杉烷可选自包括但不限于如下物质的组：卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇。
长春花生物碱可选自包括但不限于如下物质的组：长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨。
烷基化剂可选自包括但不限于如下物质的组：苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、美法仑、链脲霉素、曲贝替定(trabectedin)。
抗激素化合物可选自包括但不限于如下物质的组：阿比特龙(abiraterone)、比卡鲁胺、环丙孕酮、地加瑞克(degarelix)、依西美坦、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、米非司酮、曲普瑞林。
酪氨酸激酶抑制剂可选自包括但不限于如下物质的组：阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼(bosutinib)、可比美替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼、奥希替尼(osimertinib)、帕唑帕尼、鲁索替尼、舒尼替尼、凡德他尼。
雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶标可选自包括但不限于如下物质的组：依维莫司、替西罗莫司。
类视黄醇可选自包括但不限于如下物质的组：阿利维甲酸、贝沙罗汀、异维甲酸、他米巴罗汀(tamibarotene)、维甲酸。
免疫调节剂可选自包括但不限于如下物质的组：来那度胺、泊马度胺、沙利度胺。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂可选自包括但不限于如下物质的组：贝利司他、帕比司他、丙戊酸盐、伏立诺他。
铂酸盐可选自包括但不限于如下物质的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂。
其它试剂可选自包括但不限于：阿那格雷、色瑞替尼(ceritinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、艾代拉利司(idelalisib)、依鲁替尼、帕博昔尼(palbociclib)、维拉菲尼(vemurafenib)、博来霉素、硼替佐米、放线菌素(dactinomycin)、艾日布林、雌莫司汀、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素、丙卡巴肼、阿拉替尼(alectinib)、氟甲睾酮(fluxymesterone)、碘苄胍(iobenguane)、咪喹莫特(imiguimod)、干扰素、伊克昔佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、香菇菌多糖(lentinan)、奥曲肽(octreotide)、高三尖杉酯碱(omacetaxine)、替加氟(tegafur)、吉美嘧啶(gimerazil)、欧塔拉昔(oteracil)、尿嘧啶、康普瑞汀、氯喹。
在本发明的一个优选实施方式中，治疗剂选自：紫杉烷、叶酸拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类药物、核苷类似物或其它试剂。最优选地，治疗剂选自：多西他赛、培美曲塞、氯喹、康普瑞汀、吉西他滨、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、5'-脱氧5-氟尿嘧啶(5'-DFCR)、拉帕替尼。
在本发明的一个实施方式中，治疗剂是多西他赛。
在本发明的一个实施方案中，治疗剂是卡铂。
在本发明的一个实施方案中，治疗剂是多柔比星(doxorubicine)。
本发明的另一实施方式是制备本发明的聚合物-药物偶联物(式I)的方法(方法I)，其包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合以提供式IIa的聚合物，
其中
·R1选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
其中
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L-D单体(式IIIa)反应，以提供式I的聚合物-药物偶联物
·其中，R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，
·D是选自下组的治疗剂：康普瑞汀、5-FU、吉西他滨、氯喹、多柔比星。
另一方面，制备本发明的聚合物-药物偶联物(式I)的方法(方法II)包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合以提供式IIa的聚合物：，
其中
·R1选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
其中
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L单体(式IIIb)反应，以提供式IIb所示的共聚物。
·其中，R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，并且
·其中x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
然后，(iii)使得式IIb与选自下组的治疗剂(D)反应以提供式I所示的聚合物偶联物：康普瑞汀、5-FU、吉西他滨、氯喹、多柔比星。
本发明的另一实施方式是制备本发明的聚合物-药物偶联物(式I)的方法(方法IIII)，其包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合，以提供式IIa的聚合物，
其中
·R1选自：H或–CH3，
·R3选自：–H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
其中
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L-D单体(式IIIa)反应以提供嵌段共聚物，
·其中，R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，
·D是选自下组的治疗剂：康普瑞汀、5-FU、吉西他滨、氯喹和多柔比星；
以及随后(iii)使得所形成的嵌段共聚物与靶向部分反应，从而提供式I所示的聚合物-药物偶联物。
术语“丙烯酸酯”是指丙烯酸的衍生物。这些衍生物包括母体酸(CH2CHCO2H)和酯，因此术语“基于丙烯酸酯”限定具有任何上述丙烯酸酯衍生物的官能团。
术语“甲基丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸的衍生物。这些衍生物包括母体酸(CH2C(CH3)CO2H)和酯。因此，术语“基于甲基丙烯酸酯”限定具有任何上述甲基丙烯酸酯衍生物的官能团。
术语“(甲基)丙烯酸酯”是指术语“丙烯酸酯”和“甲基丙烯酸酯”。因此，术语“(甲基)丙烯酸酯”可与“丙烯酸酯”和“甲基丙烯酸酯”互换使用，并包括如上所述的这些术语的所有特征。术语“(甲基)丙烯酸酯”应理解为表示“甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯”。
方法I、II和III的步骤(i)可以进一步包括使用链转移剂和/或引发剂。
另一方面，本发明涉及通过方法I、II或III中的任一方法所制备的式I的聚合物-药物偶联物。
在另一实施方式中，本发明涉及通过方法I制备的式I的聚合物-药物偶联物，因为该方法为聚合物-药物偶联物提供了非常清楚限定的聚合物结构和药物含量。而且，用该方法制备的聚合物-药物偶联物在侧链上不具有保持未与药物分子偶联的游离反应性基团。
在一实施方式中，PEG(甲基)丙烯酸酯(式II)优选选自下组：聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(CAS号：26915-72-0)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(CAS号：25736-86-1)、聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯(CAS号：32171-39-4)和聚乙二醇丙烯酸酯(CAS No：9051-31-4)，化合物结构见表1。在本发明的一个优选实施方式中，使用聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯，其中R1和R3均为–CH3。
在本发明一实施方式中，使用平均分子量为50-2000g/mol的PEG(甲基)丙烯酸酯(式II)。在优选的实施方式中，PEG(甲基)丙烯酸酯(式II)的平均分子量为100-1500g/mol，在最优选的实施方式中，PEG(甲基)丙烯酸酯(式II)的平均分子量为150-1000g/mol。本发明的PEG(甲基)丙烯酸酯(式II)的平均分子量为：例如，60g/mol、70g/mol、80g/mol、80g/mol、100g/mol、150g/mol、200g/mol至250g/mol、300g/mol、400g/mol、500g/mol、600g/mol、700g/mol、800g/mol、900g/mol、1000g/mol。
本发明的可切割接头可以从商业来源获得，或者可以根据文献中提供的已知方法制备。
另一方面，本发明涉及用于在合成式I的聚合物药物偶联物中使用的式IIb的嵌段共聚物，
其中，
-x是1-100之间的自然数，
-y是1-100之间的自然数，
-R1和R2独立地选自：H或–CH3，
-R3选自：–H或–CH3，
-n是1-50之间的自然数，
-L是可切割接头，或者L可以不存在，
-A是端基，或者A可以不存在，
-B是端基，或者B可以不存在。
如上所述，制备式I的聚合物药物偶联物的方法(方法I、II和III)包括至少两个聚合步骤，其中，使式II的单体与式IIIa或IIIb的单体聚合。在本发明一实施方式中，这些聚合步骤还可以包含引发剂和/或聚合试剂和/或溶剂。
本发明的聚合物-药物偶联物可通过任何已知的聚合方法制备。本领域已知的任何合适的引发剂和/或催化剂可用于制备本发明的聚合物-药物偶联物。当使用聚合引发剂时，引发剂或其片段可以存在于所得聚合物-药物偶联物中。
本发明的聚合物-药物偶联物的聚合物主链可以通过例如本领域已知的本体聚合、溶液聚合和/或悬浮聚合技术获得。
用于制备本发明的聚合物-药物偶联物的聚合技术可以通过自由基聚合或受控/活性自由基聚合进行扩展。本文中术语“受控/活性自由基聚合”是指原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合、碘转移聚合(ITP)、硒中心自由基介导聚合、碲化物介导聚合(TERP)、氮氧化物介导聚合(NMP)。在本发明的一个优选实施方式中，使用RAFT聚合制备本发明的聚合物-药物偶联物。
合适的聚合引发剂可以选自本文献所提供的组。
在采用RAFT聚合的情况下，CTA和引发剂可以一起用于根据本文所提供的方法I、II或III来制备本发明聚合物药物偶联物。
在本发明一实施方式中，本发明的聚合物-药物偶联物以及由其制成的聚合物组件可以进一步包含靶向基团。本文中术语“靶向基团”是指与细胞(优选具有互补受体的肿瘤细胞)特异性结合的肿瘤特异性配体。
术语“靶向基团”是指用于将本发明的聚合物-药物偶联物递送至特定位点以获得所需活性的分子，即，其为化合物提供定位。该定位可以通过分子决定簇的特异性识别、靶向剂或偶联物的分子大小、离子相互作用、疏水相互作用等介导。将药剂靶向特定组织或区域的其它机制是本领域技术人员已知的。靶向配体例如包括与靶细胞表面上的分子结合的分子。示例性靶向配体包括抗体、抗体片段、小的有机分子、肽、类肽、蛋白质、多肽、寡糖、转铁蛋白、HS-糖蛋白、凝血因子、血清蛋白、β-糖蛋白、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、EPO等。在本发明的示例性实施方式中，靶向系统包括将靶向配体(如RGDfK，EPPT1肽、双膦酸或叶酸)共价连接至载体分子或接头。
在某些实施方式中，本发明的特点是具有或不具有靶向配体的聚合物-药物偶联物。在一些实施方案中，靶向配体可以是RGDfK、EPPT1、双膦酸或叶酸。
本发明的另一实施方式提供了递送治疗剂的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I所示的聚合物-药物偶联物。
本发明的另一实施方式提供了递送治疗剂的方法，所述方法包括给予对象有效量的由式I所示的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件。
本发明的另一个实施方式本发明的聚合物-药物偶联物，其用于治疗需要递送抗癌剂或类似试剂的各种病症。
本发明的另一实施方式是由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件，其用于治疗需要递送抗癌剂或类似试剂的各种病症。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式I所示的聚合物-药物偶联物，其用作治疗癌症的药物。
在一优选实施方式中，本发明涉及由式I所示的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件，其用作治疗癌症的药物。
如本文所用，“治疗”或“处理”意指抑制、减少，调节、改善或阻断表征为在受病症威胁或患有病症的对象中的病理状况的至少一种症状。不同类型癌症的非限制性列举如下：癌、实体组织癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、高级别的神经胶质瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、浆细胞瘤、组织细胞瘤、黑素瘤、腺瘤、缺氧肿瘤(hypoxic tumour)、骨髓瘤、转移癌或一般癌症。所公开的组合物可用于治疗的癌症的具体实例包括：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病、霍奇金病、膀胱癌、脑癌、神经系统癌、头颈癌、头部鳞状细胞癌和颈部、肾脏癌症、肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、神经母细胞瘤/胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肝癌、黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌、咽喉癌、喉癌、结肠癌、宫颈癌症、宫颈癌、乳腺癌、上皮癌、肾癌、泌尿生殖系统癌、肺癌、食道癌、头颈癌、大肠癌、造血系统癌症；睾丸癌；结肠和直肠癌、前列腺癌或胰腺癌。
本发明的聚合物-药物偶联物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物制成的聚合物组件还可用于治疗癌前期病症，例如，宫颈和肛门发育不良、其它发育不良、严重发育异常、增生、非典型增生和肿瘤形成。
本文所用的术语“癌症”和“癌性”是指恶性肿瘤或描述以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。
如本文所讨论的，本发明的聚合物-药物偶联物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件可用于治疗和/或预防癌症。对于这类用途，本发明的聚合物-药物偶联物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件通常以药物组合物的形式给予。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含式I的聚合物-药物偶联物和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。术语“治疗”包括治疗性或预防性治疗。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含由式I的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。
包含本发明的聚合物-药物偶联物的组合物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件可以是合适的形式，所述合适的形式取决于将其给予患者的所需方法。包含本发明的聚合物药物偶联物的组合物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件可以配制成口服给药，例如，液体分散体或水性或油性悬浮液的形式，或者其可以配制成胃肠外给药，例如用于皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、腹膜内、皮内、透皮或其它输注技术。包含本发明的聚合物药物偶联物的组合物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件还可以配制成通过以用吸入器或喷雾器给予气溶胶或溶液形式吸入给予。本发明的聚合物-药物偶联物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件优选透皮、皮下、鼻内、静脉内、肌肉内、肿瘤内或通过吸入给予对象。在任何给定情况下，最合适的给药途径将取决于本发明的聚合物-药物偶联物中存在的具体治疗剂、对象、疾病的性质和严重性以及对象的身体状况。
本发明的聚合物-药物偶联物和/或由本发明的聚合物-药物偶联物构成的聚合物组件可以组合给予，例如，与一种或多种其它治疗活性化合物同时、依次或分开给予，所述一种或多种其它治疗活性化合物可以是抗癌剂、或者是免疫调节剂、抗病毒剂、抗感染剂、抗微生物剂、抗感染剂或麻醉剂或它们的组合。
本发明的聚合物组件可以对选自上文所提供列表中的第二治疗剂进行包封，并且此外还可以组合给予，例如，与一种或多种其它治疗活性化合物同时、依次或分开给予，所述一种或多种其它治疗活性化合物可以是抗癌剂、或者是免疫调节剂、抗病毒剂、抗感染剂、抗微生物剂、抗感染剂或麻醉剂或它们的组合。
所述第二治疗剂可以选自上所列出的治疗剂，只要其不同于存在于本发明的聚合物-药物偶联物中的治疗剂即可。
在本说明书的上下文中包含意指包括。
在技术上合适的情况下，本发明的实施方式可以进行组合。
这里将实施方式描述为包括某些特征/元素。本公开还扩展到由所述特征/元素组成或基本上由所述特征/元素组成的实施方式。
诸如专利和申请的技术参考文献通过引用纳入本文。
本文具体和明确叙述的任意实施方式可单独或与一个或多个其它实施方式组合形成免责声明的基础。
现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是说明性的，不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
实施例
以下实施例提供了式I的聚合物-药物偶联物机器聚合物组件的逐步制备。
实施例1A：合成可聚合的康普瑞汀-A4单体(CombMA)
在N2的情况下，将康普瑞汀-A4(300mg，0.95mmol)、三乙胺(TEA，191mg，1.89mmol)、甲基丙烯酰氯(198mg，1.89mmol)溶解于25mL圆底烧瓶中的干二氯甲烷(DCM，10mL)中。将反应在室温下搅拌16小时。使用饱和NaHCO3(20mL x 2)和蒸馏水(20mL x 2)萃取粗产物。有机层用Na2SO4进行干燥，并且使溶剂蒸发。CombMA单体使用柱色谱在二氧化硅上用己烷进行纯化。
实施例1B：制备具有反应性官能团的链转移剂(CTA)
4-氰基戊酸二硫代戊酸酯(CPDB)是CTA，并且该CTA根据下述过程用N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行改性，NHS是反应性官能团；
简而言之，将CPADB(200mg,0.72mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(125mg,1.07mmol)溶解在无水DCM(4mL)中。将二环己基碳二亚胺(DCC)(177mg，0.86mmol)溶解于无水DCM(1mL)中。然后将两个溶液混合物混合，然后将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌16小时。通过过滤去除不可溶的白色副产物二环己脲(DCU)。所获得的溶液在真空下进行干燥，并且粗产物通过柱色谱在二氧化硅上用己烷和EtOAC进行纯化。
实施例1C：合成POEGMEMA和NHS-POEGMEMA均聚物
可逆加成-断裂链转移(RAFT)用于合成POEGMEMA和NHS活化POEGMEMA(NHS-POEGMEMA)均聚物。为了合成POEGMEMA聚合物，向DMF(3mL)中的OEGMA(600mg,2.0mmol)和CPADB(20.12mg,0.072mmol)的溶液中添加AIBN(1.31mg,0.008mmol)。用N2吹扫混合物以除去O2并在70℃下搅拌进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。POEGMEMA聚合物通过在二乙醚中进行沉淀来纯化。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供约35OEGMEMA重复单元(460mg,77％产率)。使用SCPDB(27.10mg,0.072mmol)作为链转移剂以提供约35OEGMEMA重复单元(480mg,80％产率)采用相同过程来合成NHS-POEGMEMA聚合物。
实施例1D：合成POEGMEMA-共-CombMA和NHS-POEGMEMA-共-CombMA嵌段共聚物
使用RAFT聚合来合成POEGMEMA-b-PCombMA和NHS-POEGMEMA-b-PCombMA嵌段共聚物。向DMF(0.75mL)中的CombMA(100mg,0.26mmol)和作为宏观链转移剂的POEGMEMA(50mg,0.005mmol)的溶液中添加AIBN(0.15mg,0.00092mmol)。用N2吹扫混合物以除去O2并在65℃下搅拌进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。粗产物在二乙醚中进行沉淀。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供约32CombMA重复单元(98mg,65％产率)。使用NHS-POEGMEMA(50mg,0.005mmol)作为链转移剂以提供约33CombMA重复单元(105mg,70％产率)采用相同过程合成NHS-POEGMEMA-b-PCombMA嵌段共聚物。
实施例1E：合成靶向嵌段共聚物
将NHS-POEGMEMA-b-PCombMA(50mg,0.002mmol)和cRGDfK(6.4mg,0.01mmol)共溶解于DMF(0.25mL)中，并将N,N-二异丙基乙胺(6.5mg,0.05mmol)添加到该反应混合物。反应混合物在30℃下搅拌24小时。粗产物在二乙醚中进行沉淀。聚合物沉淀物在减压下进行干燥以提供约cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA(41mg,82％产率)。显示制备cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA嵌段共聚物的总体方案如图1所示。
实施例1F：制备靶向和非靶向的聚合物组件
此处，“靶向”是指由cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA嵌段共聚物构成的聚合物组件，并且“非靶向”是指由POEGMEMA-b-PCombMA嵌段共聚物构成的聚合物组件。
制备两种溶液以获得靶向和非靶向的组件。为了形成非靶向组件，将2.3mg的POEGMEMA-b-PCombMA嵌段共聚物溶解于玻璃瓶中的500μLTHF中，并向该溶液中加入3mL水。然后瓶中的THF在室温下在开放气氛下蒸发24小时，得到胶粒。使用cRGDfK-POEGMEMA-b-PCombMA和POEGMEMA-b-PCombMA混合物(1/5,w/w)以相同的方式制备靶向组件。图2和图3中提供了非靶向组件和靶向组件的示意图。
实施例1G：临界胶粒浓度(CMC)测量
使用荧光探针法确定靶向组件和非靶向组件的CMC值。如上所述，在小瓶中，以THF使用连续稀释，来制备嵌段共聚物溶液(450μL)。将50μL的THF中的尼罗红溶液(0.03mg/mL)加入各瓶中，然后将3mL水加入各瓶中。THF在开放气氛中完全蒸发，并且获得最终浓度值为1x 10-9至1x 10-5M的16个样品。通过荧光分光光度计在550nm的激发波长下记录荧光测量，并且监控580nm至660nm的发射。
为了确定通过自组装形成胶粒型聚合物结构的所需的最小两性聚合物浓度，通过追踪尼罗红的荧光强度与聚合物浓度的函数关系来计算嵌段共聚物的CMC值。
通过荧光分光光度计在550nm的激发波长下记录荧光测量，并且监控580nm至660nm的发射。在550nm的激发波长下获得尼罗红在非靶向组件和靶向组件中的荧光发射光谱，并且监测在580-660nm的发射(分别为图4和图5)。
为了确定CMC值，获得612nm处的发射强度相对于共聚物浓度log值的曲线。通过属于具有相对恒定值的强度比率和快速增加的强度比率的趋势线的交点来计算用于形成非靶向和靶向组件的CMC值(分别为图6和图7)。用于形成非靶向组件和靶向组件的CMC值分别为1.796x10-6M和1.566x10-6M。
实施例2A：合成可聚合的5FU单体(5FU-MA)
使5-氟尿嘧啶(250mg,1.92mmol)和37％的福尔马林(244μL)在60℃下反应2小时。然后，混合物进行冷却，并完全冻干以产生粘的化合物。在第二步中，该产物(315mg,1.97mmol)溶解于无水乙腈(5.8mL)，随后将三乙胺(422μL,3.03mmol)加入该溶液中。在将反应混合物冷却至0℃后，逐滴添加甲基丙烯酰氯(232μL,2.38mmol)。反应在室温下运行过夜，然后过滤白色沉淀物。使所有挥发物在真空下蒸发，然后用二氯甲烷(20mL)溶解粗产物，然后用1M HCl(2x10mL)、1M NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)进行萃取。在对有机部分进行浓缩后，通过柱色谱在二氧化硅上分离纯的形式的产物，用乙酸乙酯:己烷混合物(30:70v/v)洗脱。获得产物，其为粘性无色油(305mg，68％产率)。
实施例2B：合成POEGMEMA均聚物
可逆加成-断裂链转移(RAFT)用于合成POEGMEMA均聚物。为了合成POEGMEMA聚合物，向DMF(2.5mL)中的OEGMA(500mg,1.66mmol)和CPADB(11.97mg,42.85μmol)的溶液中添加AIBN(0.78mg,4.76μmol)。用N2吹扫混合物以除去O2并在70℃下搅拌16小时进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。POEGMEMA聚合物通过在二乙醚中进行沉淀来纯化。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供95mg聚合物(19％产率)。
实施例2C：合成POEGMEMA-共-5FU-MA嵌段共聚物
使用RAFT聚合来合成POEGMEMA-b-P5FU-MA嵌段共聚物。向DMF(0.75mL)中的5FU-MA(17.9mg,78.6μmol)和作为宏观链转移剂的POEGMEMA(40mg,3.93μmol)的溶液中添加AIBN(0.13mg,0.786μmol)。用N2吹扫混合物以除去O2并在70℃下搅拌16小时进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。粗产物在二乙醚中进行沉淀。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供16mg聚合物(28％产率)。
实施例3A：合成可聚合的康普瑞汀-A4单体(Comb-SS-MA)
在N2下，将甲基丙烯酸2-羟乙酯(500mg，3.8mmol)、4,4’-二硫代二丁酸(1.83g，7.6mmol)、N,N′-二环己基碳二亚胺(1.59mg，7.8mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(281mg,2.3mmol)溶解于100mL圆底烧瓶中的无水二氯甲烷(DCM，54mL)中。将反应在室温下搅拌16小时。粗产物在冷二乙醚中进行沉淀，并且在-20℃下静置20分钟。通过用乙酸乙酯和己烷(20:80v/v)使用柱色谱在二氧化硅上来纯化产物(426mg，32％产率)。
然后，在N2下将所获得的产物(300mg，0.85mmol)和康普瑞汀-A4(270mg，0.85mmol)溶解于25mL圆底烧瓶中的无水二氯甲烷(DCM，54mL)与DIPC(129mg,1.02mmol)和DMAP(104mg,0.85mmol)中。将反应在室温下搅拌16小时。通过用乙酸乙酯和己烷(30:70v/v)使用柱色谱在二氧化硅上来纯化Comb-SS-MA单体(195mg，35％产率)。
实施例3B：合成POEGMEMA和Comb-SS-MA-POEGMEMA均聚物
可逆加成-断裂链转移(RAFT)用于合成POEGMEMA。向DMF(2.5mL)中的OEGMA(1.0g,3.3mmol)和CPADB(36.88mg,0.133mmol)的溶液中添加AIBN(2.17mg,0.0013mmol)来合成POEGMEMA聚合物。用N2吹扫混合物以除去O2并在70℃下搅拌16小时进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。POEGMEMA聚合物通过在二乙醚中进行沉淀来纯化。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供715mg聚合物(69％产率)。
实施例3C:合成POEGMEMA-共-Comb-SS-MA嵌段共聚物
使用RAFT聚合来合成POEGMEMA-b-PComb-SS-MA嵌段共聚物。向DMF((1.07mL)中的Comb-SS-MA(80mg,0.20mmol)和作为宏观链转移剂的POEGMEMA(134mg,0.020mmol)的溶液中添加AIBN(0.68mg,0.004mmol)。用N2吹扫混合物以除去O2并在65℃下搅拌进行聚合。通过冷却和空气暴露来停止聚合。粗产物在二乙醚中进行沉淀。聚合物沉淀物在真空下进行干燥以提供98mg聚合物(65％产率)。
上文提供的实施例显示出本发明适用于不同的接头(例如，二硫化物和缩醛)并且适用于不同的药物分子(例如，康普瑞汀(combretastagtin)和5-FU)。
附图说明：
图1：示意图显示合成NHS-改性的聚合物-药物偶联物(具有反应性官能团的式I的聚合物药物偶联物)和cRGDfK改性的聚合物-药物偶联物(具有靶向基团的式I的聚合物药物偶联物)。
图2：示意图显示由式I的聚合物药物偶联物制备本发明的非靶向聚合物。
图3：示意图显示由式I的聚合物药物偶联物制备本发明的靶向聚合物。
图4：本发明的非靶向聚合物组件中的尼罗红荧光发射光谱。
图5：本发明的靶向聚合物组件中的尼罗红荧光发射光谱。
图6：612nm处的发射强度相对于POEGMEMA-b-PCombMA浓度log值的曲线。
图7：612nm处的发射强度相对于POEGMEMA-b-PCombMA和cRGDfK-POEGMEMA-b-PCombMA总浓度log值的曲线。
序列表
<110> RS研究教育咨询医学工业贸易股份有限公司（RS ARASTIRMA EGITIMDANISMANLIK ILAC SANAYI TICARET LTD. STI.）
<120> 由PEGMEMA和载有药物的聚合物链段组成的自组装二嵌段共聚物
<130> RS-02-GB
<160> 3
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq ID No 1
<400> 1
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID NO 2
<400> 2
Ala Leu Ala Leu
1
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环
<400> 3
Arg Gly Asp Phe Lys
1 5

Claims (24)

1.用于递送治疗剂的嵌段共聚物形式的式I所示的聚合物-药物偶联物：
其中
·R1、R2和R3独立地选自：H或–CH3，
·x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·n是1-50之间的自然数，
·L是可切割接头，
·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶(5-FU)、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在。
2.如权利要求1所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头选自下组：聚乙二醇、氨基酸、聚氨基酸和短肽。
3.如权利要求1和2所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是组织蛋白酶B不稳定的短肽。
4.如权利要求1-3所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述短肽选自下组：Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:1),Val-Cit,Phe-Lys,Val-Ala,Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:2)。
5.如权利要求1-4所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是C1-C10烃或C1-C10取代的或杂取代的烃，其包含在生理条件下解离的官能团。
6.如权利要求5所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述官能团选自：缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、肼、氨基甲酸酯。
7.如权利要求1-6所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头不存在。
8.如权利要求1-7所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述治疗剂的量为聚合物-药物偶联物的5重量％至50重量％。
9.如权利要求1-10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述式的聚合物-药物偶联物的平均分子量为5kDa至60kDa。
10.如权利要求1-13所述的聚合物-药物偶联物，其中，A是端基，其是链转移剂(CTA)或引发剂的片段，或与靶向部分偶联的链转移剂或引发剂的片段，或者具有反应性官能团的链转移剂或引发剂的片段。
11.如权利要求1-14所述的聚合物-药物偶联物，其中，B是端基，其是链转移剂片段或引发剂片段。
12.如权利要求10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述靶向部分选自下组：抗体；抗体片段；或肽，例如环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)(cRGDfK)(SEQ ID No:3)。
13.如权利要求10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述反应性基团选自缩醛、半缩醛、羧酸、醇、酰胺、酰亚胺、酸酐、芳基卤、偶氮化合物、重氮化合物、肼、叠氮化物、碳酸酯、氯硅烷、氰化物、酯、硫酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯。
14.一种由如权利要求1-13所述的式I的聚合物-药物偶联物形成的聚合物组件(纳米颗粒或胶粒)，
其中
·R1、R2和R3独立地选自：H或–CH3，
·x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·n是1-50之间的自然数，
·L是可切割的接头，或者L可以不存在，并且
·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在。
15.如权利要求14所述的聚合物组件(纳米颗粒或胶粒)，对除了与式I的聚合物-药物偶联物连接的那些治疗剂之外的治疗剂进行包封。
16.如权利要求15所述的聚合物组件，其中，待包封的治疗剂选自包括如下物质的组：核苷类似物、叶酸拮抗剂、其它代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、蒽环类药物、鬼臼毒素、紫杉烷、长春花生物碱、烷基化剂、铂酸盐、抗激素、放射药剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶标、类视黄醇、免疫调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其它试剂。
17.一种制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，所述方法包括：使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合以提供式IIa的聚合物，
其中
·R1和R3独立地选自：H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
其中
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L-D单体(式IIIa)反应以提供式I的药物聚合物偶联物，
其中
·R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，
·D是治疗剂，所述治疗剂选自：康普瑞汀、或5-FU、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星。
18.一种制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，所述方法包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合以提供式IIa的聚合物，
其中
·R1和R3独立地选自：H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L单体(式IIIb)反应，以提供式IIb所示的共聚物，
·其中，R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，
·其中x是1-100之间的自然数，
·y是1-100之间的自然数，
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
然后，(iii)使得式IIb与选自下组的治疗剂(D)反应以提供式I所示的聚合物偶联物：康普瑞汀、或5-FU、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星。
19.一种制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，所述方法包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)聚合以提供式IIa的聚合物，
其中
·R1和R3独立地选自：H或–CH3，
·n是1-50之间的自然数，
其中
·A是端基，或者A可以不存在，
·B是端基，或者B可以不存在；
以及随后(ii)使得式IIa进一步与(甲基)丙烯酸酯-L-D单体(式IIIa)反应以提供嵌段共聚物，
·其中，R2选自：H或–CH3，
·L是可切割接头，或者L可以不存在，
·D是治疗剂，所述治疗剂选自：康普瑞汀、或5-FU、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星；
以及随后(iii)使得所形成的嵌段共聚物与靶向部分反应，从而提供式I所示的聚合物-药物偶联物。
20.如权利要求17-19所述的制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，其中，式II的PEG(甲基)丙烯酸酯选自下组：聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯和聚乙二醇丙烯酸酯。
21.如权利要求17-20所述的制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，其中，所述步骤(i)还包括使用链转移剂和/或引发剂。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-13所述的式I的聚合物-药物偶联物和/或如权利要求14-16所述的聚合物组件。
23.如权利要求1-14所述的式I的聚合物-药物偶联物，其用作治疗和/或预防癌症的药物。
24.如权利要求14-16所述的式I的聚合物组件，其用作治疗和/或预防癌症的药物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110208498A (zh) * 2019-07-17 2019-09-06 吉林大学 一种基于水分动态机理的土壤给水度原位测试方法
CN111116928A (zh) * 2019-10-28 2020-05-08 西北工业大学 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法
CN114423465A (zh) * 2019-07-30 2022-04-29 博阿济吉大学 抗体-聚合物缀合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110124050B (zh) * 2019-05-24 2022-05-24 西南大学 基于共价自组装策略的电荷翻转型聚合物载体的制备方法
WO2021233549A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Anonim Sirketi Cleavable polymer drug conjugates for viral diseases
WO2023086949A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Northwestern University Inflammation stimuli responsive peptide brush polymers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150374663A1 (en) * 2013-03-14 2015-12-31 University Of Rochester Compositions and Methods for Controlled Localized Delivery of Bone Forming Therapeutic Agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342221B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate compositions for selectively inhibiting VEGF
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
EP2210616A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-28 Centre National de la Recherche Scientifique Multifunctional stealth nanoparticles for biomedical use
CA2925353A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 University Of Connecticut Self-assembled brush block copolymer-nanoparticles for drug delivery
US10709791B2 (en) * 2014-11-12 2020-07-14 University Of Washington Stabilized polymeric carriers for therapeutic agent delivery
GB2551979A (en) * 2016-06-30 2018-01-10 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Llac Sanayi Ticaret Ltd Cleavable polymer drug conjugates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150374663A1 (en) * 2013-03-14 2015-12-31 University Of Rochester Compositions and Methods for Controlled Localized Delivery of Bone Forming Therapeutic Agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINDŘICH KOPEČEK等: "HPMA copolymer-anticancer drug conjugates:design,activity,and mechanism of action", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS》 *
ZHANG YUANYUAN等: "Acid-Responsive Polymeric Doxorubicin Prodrug Nanoparticles Encapsulating a Near-Infrared Dye for Combined Photothermal-Chemotherapy", 《CHEMISTRY OF MATERIALS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110208498A (zh) * 2019-07-17 2019-09-06 吉林大学 一种基于水分动态机理的土壤给水度原位测试方法
CN114423465A (zh) * 2019-07-30 2022-04-29 博阿济吉大学 抗体-聚合物缀合物
CN111116928A (zh) * 2019-10-28 2020-05-08 西北工业大学 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法
CN111116928B (zh) * 2019-10-28 2021-11-12 西北工业大学 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法

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