JP7467548B2 - Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー - Google Patents

Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー Download PDF

Info

Publication number
JP7467548B2
JP7467548B2 JP2022134497A JP2022134497A JP7467548B2 JP 7467548 B2 JP7467548 B2 JP 7467548B2 JP 2022134497 A JP2022134497 A JP 2022134497A JP 2022134497 A JP2022134497 A JP 2022134497A JP 7467548 B2 JP7467548 B2 JP 7467548B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymer
drug
formula
cancer
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022134497A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022169715A (ja
Inventor
サニアル、ラナ
サニアル、アミタブ
カガ、サディク
Original Assignee
レセ アラスティルマ エジティム ダニスマンリク イラク サナイ ティカレト アノニム シルケティ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レセ アラスティルマ エジティム ダニスマンリク イラク サナイ ティカレト アノニム シルケティ filed Critical レセ アラスティルマ エジティム ダニスマンリク イラク サナイ ティカレト アノニム シルケティ
Publication of JP2022169715A publication Critical patent/JP2022169715A/ja
Priority to JP2024060491A priority Critical patent/JP2024084809A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7467548B2 publication Critical patent/JP7467548B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/285—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety
    • C08F220/286—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety and containing polyethylene oxide in the alcohol moiety, e.g. methoxy polyethylene glycol (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/01—Atom Transfer Radical Polymerization [ATRP] or reverse ATRP
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/03—Use of a di- or tri-thiocarbonylthio compound, e.g. di- or tri-thioester, di- or tri-thiocarbamate, or a xanthate as chain transfer agent, e.g . Reversible Addition Fragmentation chain Transfer [RAFT] or Macromolecular Design via Interchange of Xanthates [MADIX]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Description

本発明は、式Ｉによるポリマー－薬物コンジュゲート、式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなる集合体、前記ポリマー－薬物コンジュゲート及び集合体を調製する方法、ならびに癌などの疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
癌の治療に使用される化学療法剤は、ほとんど細胞傷害性である。これらの薬剤は、標的化領域に加えて身体の組織に蓄積する可能性があり、それが今度は、治療的利益の低下及び健康な身体組織全体への薬物の望ましくない分布を引き起こす。身体全体へのこれらの薬剤の制御されていない分布は、患者に深刻な副作用を引き起こす。
上述の問題に対処するために、身体の標的化領域に薬物を送達することができる薬物送達システムが開発されている。例えば、癌治療のいくつかのアプローチにおいて、これらのシステムは、高分子量及び大きな流体力学的体積を有する薬物担体が固形腫瘍に蓄積することを含意する増強された透過性及び保持効果（ＥＰＲ）を利用し、これは、次に、腫瘍組織への薬物分子の受動的標的化をもたらし、健康な組織への化学療法剤の損傷を最小限にする。
増強された透過性及び保持（ＥＰＲ）効果の発見以来、血液循環が長い巨大分子は、有窓血管を通る腫瘍における蓄積の改善による薬物送達のための主要な物質となってきた。
癌疾患のための薬物送達システムにおけるポリマー集合体に関して、主にそれらの身体分布特性に起因して大きな関心が寄せられている。本発明はまた、薬物送達における使用に好適な集合体、具体的には、癌治療用の抗癌剤に関する。
現在の技術水準において既知のポリマー集合体を調製するための様々な種類の技術が存在する。例えば、ポリマー化合物の自己集合は、ポリマー集合体形成にとって魅力的な方法である。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ及びその共同研究者らは、１９９０年代に溶液中の非対称コポリマーの自己集合の第１の例を実証した。次いで、自己集合により高分子構造を生成するために、物理的及び化学的性質が異なるポリマーブロックを有する両親媒性ブロックコポリマーが注目されている。
そのようなポリマー集合体への薬物装填は、共有結合又は疎水性相互作用による物理的カプセル化によって達成することができる。コロイド懸濁液中のこれらの集合体の総体積が非常に小さいことを考慮すると、高い薬物装填容量は、有効な薬物製剤を達成するために極めて重要である。主にミセル製剤中のポリマー集合体の低い薬物装填容量は、依然としてこの分野における大きな欠点である。
何人かの研究者は、共有結合を提供するのではなく、薬物分子を修飾すること、又は添加化合物を使用することでπ－π相互作用を利用することによってこの問題に対処した。しかしながら、ミセル型ポリマーナノ粒子製剤中のカプセル化されていない薬物凝集体は、それらの臨床用途に安全な製剤を提供するための別の欠点である。
別のアプローチでは、Ｓｔｅｎｚｅｌ及びその共同研究者らは、薬物結合性両親媒性ブロックコポリマーを利用して、ポリマー集合体を形成するためのブロックコポリマーの疎水性セグメントを形成している。この戦略は、明確に定義されていない最終構造をもたらす立体障害のために、ポリマー骨格への薬物の完全なコンジュゲーションの欠如を有する。さらに、不完全なコンジュゲーションによるポリマー骨格上の残留反応性基は、インビボでの望ましくない生物学的相互作用の可能性があるため、この種の重合後コンジュゲーション戦略の最も重要な欠点となり得る。
上記に要約された現在の技術水準に照らして、薬物の含有量によって明確に定義され、いかなる残存する反応部位もなく、高い薬物装填容量を有する薬物の効率的なコンジュゲーションを提供するブロックコポリマー及びそれから形成された集合体が必要とされている。
本発明者らは、本発明による両親媒性ブロックコポリマーが、高い薬物含有量を有し、薬物結合によって明確に定義されているミセル型集合体の形成を提供することを見出した。
本発明は、式Ｉに示されるような治療薬を送達するためのブロックコポリマーの形態のポリマー－薬物コンジュゲートに関する
言い換えれば、本発明は、ブロックコポリマーの形態の式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート、及び式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートから作製される集合体に関し、式中
・Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｘは、１～１００の自然数である
・ｙは、１～１００の自然数である
・ｎは、１～５０の自然数である
・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はＬは、ヌルであってもよい
・Ｄは、コンブレタスタチン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、クロロキン、及びドキソルビシンを含む群から選択される治療薬である
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
本発明者らは、先行技術のポリマー集合体の欠点を克服することに加えて；式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなる本発明のポリマー集合体がまた、高い薬物装填のために患者に与えられるポリマーの量を減少させることを見出した。
ＮＨＳ修飾ポリマー－薬物コンジュゲート（反応性官能基を有する式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート）及びｃＲＧＤｆＫ修飾ポリマー－薬物コンジュゲート（標的基を有する式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート）の合成を示す概略図である 式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからの本発明の非標的化ポリマー集合体の調製を示す概略図である。 式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからの本発明の標的化ポリマー集合体の調製を示す概略図である。 本発明の非標的化ポリマー集合体中のナイルレッドの蛍光発光スペクトルである。 本発明の標的化ポリマー集合体中のナイルレッドの蛍光発光スペクトルである。 ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ濃度の対数に対する６１２ｎｍでの発光強度のプロットである。 総ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ及びｃＲＧＤｆＫ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ濃度の対数に対する６１２ｎｍでの発光強度のプロットである。
「ポリマー－薬物コンジュゲート」という用語は、ポリマーに共有結合している治療薬を有するポリマー構造を指す。
「ポリマー集合体」という用語は、１～１００ｎｍの直径を有する構造を指す。前記集合体は、自己集合化ポリマー鎖からなり、それらは、様々なサイズの中空キャビティを有していてもいなくてもよい。
「ポリマー骨格」及び「ポリマー骨格」という用語は、互換的に使用することができ、側鎖又はペンダント基を有するポリマー鎖を指す。例えば、側鎖は、オリゴエチレングリコール単位を有してもよく、ペンダント基は、１つの治療薬又は治療薬及び／もしくは診断薬又は標的基を結合するために利用され得る他の任意の基を担持してもよい。
本文書を通して、「本発明のポリマー－薬物コンジュゲート」という用語は、「式Ｉによるポリマー－薬物コンジュゲート」もしくは「式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート」、又は「式Ｉ」を意味すると解釈されるべきであり、これらの用語は、互換的に使用することができる。
本文書を通して、「ポリマー集合体」という用語は、「式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなるナノ粒子」、又は「式Ｉに示されるコポリマーからなるナノ粒子」、又は「式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートの自己集合の結果として形成されたナノ粒子」、又は「式Ｉに示されるコポリマーからなるミセル集合体」を意味すると解釈されるべきであり、これらの用語は、互換的に使用することができる。
「ＰＥＧ」という用語は、Ｈ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＲ３の構造を有するポリエーテル化合物を指し、ｎは、１～２００の自然数であり、Ｒ３は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される。ＰＥＧは、エチレンオキシドのオリゴマー又はポリマーとして定義される。「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」、「ポリエチレンオキシド」、「ＰＥＯ」、「ポリオキシエチレン」、及び「ＰＯＥ」という用語は、同じ構造を指し、本文書内では互換的に使用され得る。
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される。
一実施形態において、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、又はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝－ＣＨ３、又はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝－ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、又はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝－ＣＨ３、Ｒ３＝－ＣＨ３、又はＲ１＝－ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、又はＲ１＝－ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝－ＣＨ３、又はＲ１＝－ＣＨ３、Ｒ２＝－ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、又はＲ１＝－ＣＨ３、Ｒ２＝－ＣＨ３、Ｒ３＝－ＣＨ３である。
「ブロックコポリマー」という用語は、１種類のモノマーの全てが一緒にまとめられ、他の種類のモノマーの全てが一緒にまとめられたコポリマーを指す。本発明のポリマー－薬物コンジュゲートは、ブロックコポリマーの形態である。本発明のポリマー－薬物コンジュゲートがブロックコポリマーの形態であるという事実は、本発明のポリマー集合体の形成を可能にする。
治療薬は、例えば還元条件下、酸化条件下、又はエステル、アミド、ヒドラジドの加水分解によって治療薬が放出され得るように、切断可能なリンカーを介してポリマーに結合される。
前記切断可能なリンカーは、生理学的条件下で解離することができる任意の炭化水素又は置換炭化水素系化合物であり得る。好ましい実施形態において、リンカーは、腫瘍の酸性条件下で、又は腫瘍細胞の細胞間もしくは細胞内マトリックスに存在する過剰発現酵素の助けを借りて切断される化合物（アセタールもしくはエステル官能基を含む任意のＣ１～Ｃ１０置換もしくは非置換及び／又は直鎖及び／もしくは環状炭化水素など）から選択することができる。
リンカーは、その一方の端部がポリマー骨格と共有結合を形成することができ、他方の端部が治療薬と共有結合を形成することができるように、ポリマー骨格と、ポリ（エチレングリコール）、アミノ酸、ポリ（アミノ酸）（例えば、ペプチドもしくはオリゴペプチド）、又はポリペプチド（例えば、タンパク質）などの薬物との両方に結合することができる任意の種類の物質であり得る。リンカーはまた、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）などの、カテプシンＢに不安定であり、ＧＦＬＧ又はＶａｌ－Ｃｉｔ又はＰｈｅ－Ｌｙｓ又はＶａｌ－Ａｌａ又はＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号２）とも示される特定のペプチド配列を有する短いペプチドを含んでもよい。
リンカーはまた、それが生理学的条件下で解離する官能基、例えばアセタール、エステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート、ヒドラゾンを含むようなＣ１～Ｃ１０炭化水素又はＣ１～Ｃ１０置換もしくはヘテロ置換炭化水素であり得る。
本発明の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ＧＦＬＧ又はＶａｌ－Ｃｉｔ又はＰｈｅ－Ｌｙｓ又はＶａｌ－Ａｌａ又はＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕである。
本発明の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つのジスルフィド官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのアセタール官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのエステル官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのイミン官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのアミド官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのカーボナート官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのカルバマート官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素、又は少なくとも１つのヒドラゾン官能基を含むＣ１～Ｃ１０ヘテロ置換炭化水素である。
本発明の別の実施形態において、リンカーは、アセタール、エステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート、ヒドラゾンを含む群から選択される２つ以上の官能基を含むＣ１～Ｃ１０置換又はヘテロ置換炭化水素を含み得る。
本発明の別の実施形態において、リンカーは、ヌルであり得、これは治療薬Ｄがポリマー鎖に直接結合していることを意味する。ポリマー鎖への治療薬の直接結合は、エステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート、ヒドラジン結合を介してもよい。
本発明の好ましい実施形態において、薬物分子は、腫瘍の生理学的条件下で解離する直接エステル結合を介してポリマーに結合している。本発明の別の実施形態において、リンカーは、アセタール、エステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート、ヒドラゾンを含む群から選択される少なくとも１つの官能基を含むＣ１～Ｃ１０置換炭化水素と、ＧＦＬＧ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ又はＰｈｅ－Ｌｙｓ又はＶａｌ－Ａｌａ又はＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕを含む群から選択されるペプチド鎖との組み合わせであり得る。コンブレタスタチン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、クロロキン、及びドキソルビシンから選択される治療薬は、ポリマー－薬物コンジュゲートの５重量％～５０重量％の量、好ましくは、薬物－ポリマーコンジュゲートの６重量％～４８重量％の量、最も好ましくは、薬物－ポリマーコンジュゲートの１０重量％～４５重量％の量で存在することができる。治療薬は、例えば、薬物－ポリマーコンジュゲートの１０重量％～４８重量％、又は１５重量％～４６重量％、又は２０重量％～４５重量％、又は２５重量％～４４重量％の範囲の量で存在することができる。
「末端基」という用語は、ポリマーの末端にある官能基又は構成単位を指す。Ａ及びＢとして示される末端基は、互いに同一でも異なっていてもよい。
実施形態において、Ａは、任意に連鎖移動剤もしくは開始剤の断片、又は標的部分とコンジュゲーションした連鎖移動剤もしくは開始剤の断片、又は反応性官能基を有する連鎖移動剤もしくは開始剤の断片である末端基である。
実施形態において、Ｂは、任意に連鎖移動剤又は開始剤の断片である末端基である。
「連鎖移動剤」という用語は、ポリマー鎖の制御されない成長を妨げることによってポリマーの分子量を調節することができる化学化合物を指す。連鎖移動剤は、文献において十分に確立されており、それらの構造は、当業者に周知である。「連鎖移動剤」及びその略語「ＣＴＡ」という用語は、同じ群の化合物を指し、本文書を通して互換的に使用することができる。
Ａ及びＢは、任意に連鎖移動剤の断片であり得る。特にＣＴＡが重合反応に使用される場合、ＣＴＡ断片は、ポリマーに対する末端基としてとどまり得る。本明細書で使用されるＣＴＡは、当技術分野で既知の重合反応を開始するのに好適な任意の材料であり得る。一実施形態において、Ａ及び／又はＢは、３，５－ビス（２－ドデシルチオカルボノチオイルチオ－１－オキソプロポキシ）安息香酸、３－ブテニル２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート、２－シアノブタン－２－イル４－クロロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボジチオアート、２－シアノブタニル－２－イル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボジチオアート、４－シアノ－４－［（ドデシルスルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸、４－シアノ－４－［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタノール、シアノメチル（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール）－カルボジチオアート、シアノメチルドデシルトリチオカーボナート、シアノメチル［３－（トリメトキシシリル）プロピル］トリチオカーボナート、２－シアノ－２－プロピルドデシルトリチオカーボナート、Ｓ，Ｓ－ジベンジルトリチオカーボナート、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸３－アジド－１－プロパノールエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）プロピオン酸、メチル２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート、ペンタエリスリトールテトラキス［２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート］、フタルイミドメチルブチルトリチオカーボナート、１，１，１－トリス［（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート］エタン、ベンジル１Ｈ－ピロール－１－カルボジチオアート、シアノメチルジフェニルカルバモジチオアート、シアノメチルメチル（フェニル）カルバモジチオアート、シアノメチルメチル（４－ピリジル）カルバモジチオアート、２－シアノプロパン－２－イルＮ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）カルバモジチオアート、メチル２－［メチル（４－ピリジニル）カルバモチオイルチオ］プロピオナート、１－スクシンイミジル－４－シアノ－４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピリジル）カルバモチオイルチオ］ペンタノアート、ベンジルベンゾジチオアート、シアノメチルベンゾジチオアート、４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタン酸、４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル、２－シアノ－２－プロピルベンゾジチオアート、２－シアノ－２－プロピル－４－シアノベンゾジチオアート、エチル２－（４－メトキシフェニルカルボノチオイルチオ）アセタート、エチル２－メチル－２－（フェニルチオカルボニルチオ）プロピオナート、エチル２－（フェニルカルボノチオイルチオ）－２－フェニルアセタート、エチル２－（フェニルカルボノチオイルチオ）プロピオナート、１－（メトキシカルボニル）エチルベンゾジチオアート、２－（４－メトキシフェニルカルボノチオイルチオ）エタン酸、２－ニトロ－５－（２－プロピニルオキシ）ベンジル４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタノアート２－（フェニルカルボノチオイルチオ）プロパン酸、２－フェニル－２－プロピルベンゾジチオアート、シアノメチルメチル（４－ピリジル）カルバモジチオアート、２－シアノプロパン－２－イルＮ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）カルバモジチオアート、メチル２－［メチル（４－ピリジニル）カルバモチオイルチオ］プロピオナート、１－スクシンイミジル－４－シアノ－４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピリジル）カルバモチオイルチオ］ペンタノアート、又はそれ自体として、もしくは重合反応の前後に標的部分とコンジュゲートした、もしくは反応性基で修飾されている、本明細書に列挙された開始剤の任意の断片からなる群から選択される。
本明細書で使用される「断片」という用語は、開始剤分子を形成する共有結合のうちの１つ以上の切断により形成される化合物を指す。
本明細書に列挙されたＣＴＡの断片化及び形成された断片の構造は、当技術分野において十分に確立されており、したがってＡ及びＢの構造は、最新技術を利用することによって進歩性を使用することなく決定することができる。
Ａ及び／又はＢは、任意にヌルである（null：存在しない）。
本発明の実施形態において、Ａは、ヌルであり、Ｂは、ＣＴＡの断片である。
別の実施形態において、Ｂは、ヌルであり、Ａは、ＣＴＡの断片である。
別の実施形態において、Ａ及びＢは、両方ともＣＴＡの断片であるが、それらは、互いに構造的に異なる。言い換えれば、Ａ及びＢは、同じＣＴＡの異なる断片である。
別の実施形態において、Ａ及びＢは、両方ともＣＴＡの断片であり、それらは、同じ化学構造を有する。
「標的部分」という用語は、身体の特定の標的部位に結合する傾向を有する分子を指す。言い換えれば、標的部分は、相補的受容体を有する細胞に特異的に結合する分子である。
標的部分は、抗体；抗体断片、又はＣｙｃｌｏ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）（配列番号３）（ｃＲＧＤｆＫ）などのペプチドを含む群から選択することができる。好ましい実施形態において、ｃＲＧＤｆＫは、標的部分として使用される。
「反応性基」という用語は、容易な化学反応を起こすことが意図されているか又は合理的に予想され得る化学物質中の原子又は関連する原子団を指す。
反応性基は、アセタール、ヘミアセタール、カルボン酸、アルコール、アミド、イミド、無水物、アリールハライド、アゾ化合物、ジアゾ化合物、ヒドラジン、アジド、カーボナート、クロロシラン、シアン化物、エステル、スルファートエステル、ホスファートエステル、チホスファートエステル、イソシアナート、イソチオシアナート、チオカルバマートエステル、ジチオカルバマートエステルであり得る。好ましくは、反応性基は、エステル、イミド、又はカーボナートである。反応基は、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドであり得る。
本発明のポリマーコンジュゲートの調製に用いられる重合技術に応じて、Ａ及び／又はＢは、開始剤の断片であり得る。
本明細書で使用される開始剤は、モノマーと反応して多数の他のモノマーと連続的に連結してポリマー化合物にすることができる中間化合物を形成する化学化合物を指す。「開始剤」及び「重合開始剤」という用語は、本願の文脈内では互換的に使用することができる。
本発明のポリマーコンジュゲートを調製するために使用される重合技術に応じて、異なる開始剤を使用することができる。
実施形態において、Ａ及び／又はＢは、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（別名ＡＩＢＮ）、過硫酸アンモニウム、ヒドロキシメタンスルフィン酸一ナトリウム塩二水和物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルアセタート、クメンヒドロパーオキシド、２，５－ジ（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）－２，５－ジメチル－３－ヘキシン、ジクミルパーオキシド、２，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシ）－２，５－ジメチルヘキサン、１，１－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシ）－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、１，１－ビス（ｔｅｒｔ－アミルパーオキシ）シクロヘキサン、ベンゾイルパーオキシド、２－ブタノンパーオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシベンゾアート、ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシ－２－エチルヘキシルカーボナート、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパーオキシド、２－アジドエチル－２－ブロモイソブチラート、ビス［２－（２－ブロモイソブチリルオキシ）ウンデシル］ジスルフィド、ビス［２－（２’－ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィド、２－ブロモイソブタン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、２－ブロモイソ酪酸無水物、α－ブロモイソブチリルブロマイド、２－（２－ブロモイソブチリルオキシ）エチルメタクリラート、ｔｅｒｔ－ブチルα－ブロモイソブチラート、３－ブチニル－２－ブロモイソブチラート、ジペンタエリスリトールヘキサキス（２－ブロモイソブチラート）、ドデシル２－ブロモイソブチラート、エチルα－ブロモイソブチラート、エチレンビス（２－ブロモイソブチラート）、２－ヒドロキシエチル２－ブロモイソブチラート、１－（ＤＬ－１，２－イソプロピリデングリセリル）２－ブロモイソブチラート、メチルα－ブロモイソブチラート、オクタデシル２－ブロモイソブチラート、ペンタエリスリトールテトラキス（２－ブロモイソブチラート）、１－（フタルイミドメチル）２－ブロモイソブチラート、ポリ（エチレングリコール）ビス（２－ブロモイソブチラート）、プロパルギル２－ブロモイソブチラート、１，１，１－トリス（２－ブロモイソブチリルオキシメチル）エタン、１０－ウンデセニル２－ブロモイソブチラート、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ－［１－［４－（クロロメチル）フェニル］エチル］－Ｎ－（２－メチル－１－フェニルプロピル）ヒドロキシルアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－メチル－１－フェニルプロピル）－Ｏ－（１－フェニルエチル）ヒドロキシルアミン、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯメタクリラート、２，２，５－トリメチル－４－フェニル－３－アザヘキサン－３－ニトロキシド、３，５－ビス（２－ドデシルチオカルボノチオイルチオ－１－オキソプロポキシ）安息香酸、３－ブテニル２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート、４－シアノ－４－［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸、４－シアノ－４－［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタノール、シアノメチルドデシル、シアノメチル［３－（トリメトキシシリル）プロピル］トリチオカーボナート、２－シアノ－２－プロピルドデシルトリチオカーボナート、Ｓ，Ｓ－ジベンジルトリチオカーボナート、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸３－アジド－１－プロパノールエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル、２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）プロピオン酸、メチル２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート、ペンタエリスリトールテトラキス［２－（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート］、フタルイミドメチルブチルトリチオカーボナート、１，１，１－トリス［（ドデシルチオカルボノチオイルチオ）－２－メチルプロピオナート］エタン、ベンジルベンゾジチオアート、シアノメチルベンゾジチオアート、４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタン酸、４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル、２－シアノ－２－プロピルベンゾジチオアート、２－シアノ－２－プロピル４－シアノベンゾジチオアート、エチル２－（４－メトキシフェニルカルボノチオイルチオ）アセタート、エチル２－メチル－２－（フェニルチオカルボニルチオ）プロピオナート、エチル２－（フェニルカルボノチノイルチオ）－２－フェニルアセタート、エチル２－（フェニルカルボノチオイルチオ）プロピオナート、１－（メトキシカルボニル）エチルベンゾジチオアート、２－（４－メトキシフェニルカルボノチオイルチオ）エタン酸、２－ニトロ－５－（２－プロピニルオキシ）ベンジル、４－シアノ－４－（フェニルカルボノチオイルチオ）ペンタノアート、２－（フェニルカルボノチオイルチオ）プロパン酸、２－フェニル－２－プロピルベンゾジチオアート、シアノメチルメチル（４－ピリジル）カルバモジチオアート、シアノプロパン－２－イルＮ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）カルバモジチオアート、メチル２－［メチル（４－ピリジニル）カルバモチオイルチオ］プロピオナート、１－スクシンイミジル－４－シアノ－４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピリジル）カルバモチオイルチオ］ペンタノアート、又はそれ自体として、もしくは重合反応の前後に標的部分とコンジュゲートした、もしくは反応性基で修飾されている、それらの組み合わせを含む群から選択することができる開始剤の断片である。
標的部分の定義及び例は、上記の通りである。
反応性基の定義及び例は、上記の通りである。
本出願内に列挙された連鎖移動剤及び開始剤は、本発明の説明のための例として与えられており、ＣＴＡ及び／又は開始剤として作用することができる本文書の提出の前後に公表された任意の化学化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明のポリマーコンジュゲート中の薬物の量の測定は、当技術分野において周知の従来の技術を使用することによって、例えば、ポリマー－薬物コンジュゲートの１Ｈ－ＮＭＲからの薬物比の計算によって、又は薬物の強制放出による量の決定によって行われる。
別の実施形態において、本発明のポリマー－薬物コンジュゲートは、５ｋＤａ～６０ｋＤａの平均分子量を有する。好ましい実施形態において、本発明のポリマー－薬物コンジュゲートは、６Ｄａ～５０ｋＤａの平均分子量を有し、最も好ましい実施形態において、本発明のポリマー－薬物コンジュゲートは、７ｋＤａ～４０ｋＤａの平均分子量を有する。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲートの分子量は、当技術分野において既知の従来の技術を使用することによって、例えばゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用することによって決定される。
本発明の別の実施形態は、式Ｉで示されるポリマー－薬物コンジュゲートを用いて形成されたポリマー集合体であり、式中；


・Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｘは、１～１００の自然数である
・ｙは、１～１００の自然数である
・ｎは、１～５０の自然数である
・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はＬは、ヌルであってもよい
・Ｄは、コンブレタスタチン、又は５－フルオロウラシル、又はゲムシタビン、又はクロロキン、又はドキソルビシンである治療薬である
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
本発明の別の実施形態は、式Ｉで示されるポリマー－薬物コンジュゲートを用いて形成されたポリマーミセルであり、式中；


・Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｘは、１～１００の自然数である
・ｙは、１～１００の自然数である
・ｎは、１～５０の自然数である
・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はＬは、ヌルであってもよい
・Ｄは、コンブレタスタチン、又は５－フルオロウラシル、又はゲムシタビン、又はクロロキン、又はドキソルビシンである治療薬である
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
別の実施形態において、本発明による集合体は、治療用分子をカプセル化するために使用され、その意味において、ポリマー鎖に結合したもの以外の治療薬をカプセル化する式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体は、本発明の別の実施形態である。
「カプセル化する」という用語は、ゲスト分子、例えばホスト分子のキャビティ内部に治療薬を閉じ込めること、例えば式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体を指す。カプセル化は、好ましくは、治療用分子と本発明のポリマー集合体との非共有結合相互作用によって起こる。
「治療薬」という用語は、疾患の治療における使用に好適な任意の化合物を指す。「治療薬」、「化学療法剤」、「抗癌剤」、及び「抗新生物剤」という用語は全て、疾患の治療における使用に好適な化合物を指し、これらの用語は、互換的に使用することができる。一実施形態において、疾患は、癌である。
さらに、「治療薬」はまた、疾患、例えば癌の治療における使用に好適な任意の薬剤を指す。本発明のポリマー－薬物コンジュゲートに直接又は間接的に結合することができる任意の治療薬を使用することができる。米国特許第６ ６，３４２，２２１号はまた、抗癌剤に関連する薬剤についても記載しており、この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。抗癌剤は、化学療法剤、細胞毒素、代謝拮抗剤、アルキル化剤、プロテインキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗有糸分裂剤（例えば抗チューブリン剤）、コルチコステロイド、放射性医薬品、及びタンパク質（例えばサイトカイン、酵素、又はインターフェロン）として分類することができるが、これらに限定されない。抗癌剤の具体例は、例えば、ドセタキセル、ゲムシタビン、イマチニブ、５－フルオロウラシル、９－アミノカンプトテシン、アミン修飾ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、メソｅ－クロリン、シスプラチン、ならびに放射性核種（例えば１－１３１、Ｙ－９０、Ｉｎ－１１１、及びＴｃ－９９ｍ）である。当技術分野で既知の他の多くの抗癌剤が存在し、多くが開発され続けており、それらの薬剤もまた本発明の範囲内に含まれる。
治療薬はまた、ヌクレオシド類似体、抗葉酸剤、他の代謝産物、トポイソメラーゼＩ阻害剤、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、プラチナート、抗ホルモン剤、放射性医薬品、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、レチノイド、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及び他の薬剤を含む小群から選択することができるが、これらに限定されない。
ヌクレオシド類似体は、アザシチジン、クラドリビン、クロハラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシルを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
抗葉酸剤は、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキセド、ラルチトレキセドを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
他の代謝産物は、ヒドロキシカルバミドを含む群から選択することができるが、これに限定されない。
トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
ポドフィロトキシンは、エトポシド及びテニポシドを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
タキサンは、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
アルキル化剤は、ベンダムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、メルファラン、ストレプトゾトシン、トラベクチンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
抗ホルモン化合物は、アビラテロン、ビカルタミド、シプロテロン、デガレリクス、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、ヒスレリン、ロイプロリド、ミフェプリストン、トリプトレリンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、オシメチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、スニチニブ、バンデタニブを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムスを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
レチノイドは、アリトレチノイン、ベキサロテン、イソトレチノイン、タミバロテン、トレチノインを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
免疫調節剤は、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイドを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、バルプロアート、ボリノスタットを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
プラチナートは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
他の薬剤は、アナグレリド、セリチニブ、ダブラフェニブ、イデラリシブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、ベムラフェニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ダクチノマイシン、エリブリン、エストラムスチン、イクサベピロン、マイトマイシン、プロカルバジン、アレクチニブ、フルキシメステロン、イオベグアン、イミキモド、インターフェロン、イクサゾミブ、ランレオチド、レンチナン、オクトレオチド、オマセタキシン、テガフール、ギメラジル、オテラシル、ウラシル、コンブレタスタチン、クロロキンを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態において、治療薬は、タキサン、抗葉酸剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ヌクレオシド類似体、又は他の薬剤から選択される。最も好ましくは、治療薬は、ドセタキセル、ペメトレキセド、クロロキン、コンブレタスタチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（５’－ＤＦＣＲ）、ラパチニブを含む群から選択される。
本発明の実施形態において、治療薬は、ドセタキセルである。
本発明の実施形態において、治療薬は、カルボプラチンである。
本発明の実施形態において、治療薬は、ドキソルビシンである。
本発明の別の実施形態は、（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリラートモノマー（式ＩＩ）の重合を含む、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート（式Ｉ）の調製方法（方法Ｉ）であり、


式中、
・Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｎは、１～５０の自然数である
式ＩＩａのポリマーを得、


式中、
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
次いで、（ｉｉ）式ＩＩａを（メタ）アクリラートＬ－Ｄモノマー（式ＩＩＩａ）とさらに反応させ、


・式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３から選択される
・Ｌは、切断可能なリンカーである、又はＬは、ヌルであってもよい
・Ｄは、コンブレタスタチン、５－ＦＵ、ゲムシタビン、クロロキン、ドキソルビシンを含む群から選択され、式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートを得る治療薬である。
別の態様において、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート（式Ｉ）を調製するための方法（方法ＩＩ）は、（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリラートモノマー（式ＩＩ）の重合を含み、


式中、
・Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｎは、１～５０の自然数である
式ＩＩａのポリマーを得、


式中、
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
次いで、（ｉｉ）式ＩＩａを（メタ）アクリラートＬモノマー（式ＩＩＩｂ）とさらに反応させ、


・式中、Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はＬは、ヌルであってもよい
式ＩＩｂに示されるようなコポリマーを得る


・式中、ｘは、１～１００の自然数であり
・ｙは、１～１００の自然数である
次いで、（ｉｉｉ）式ＩＩｂを、コンブレタスタチン、５－ＦＵ、ゲムシタビン、クロロキン、ドキソルビシンを含む群から選択される治療薬（Ｄ）と反応させて、式Ｉに示されるポリマーコンジュゲートを得る。
本発明の別の実施形態は、（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリラートモノマー（式ＩＩ）の重合を含む、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート（式Ｉ）を調製するための方法（方法ＩＩＩ）であり、


式中、
・Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・ｎは、１～５０の自然数である
式ＩＩａのポリマーを得、


式中、
・Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい
次いで、（ｉｉ）式ＩＩａを（メタ）アクリラートＬ－Ｄモノマー（式ＩＩＩａ）とさらに反応させ、


・式中、Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
・Ｌは、切断可能なリンカーである、又はＬは、ヌルであってもよい
・Ｄは、コンブレタスタチン、５－ＦＵ、ゲムシタビン、クロロキン、ドキソルビシンを含む群から選択され、ブロックコポリマーを得る治療薬であり、次いで、（ｉｉｉ）形成されたブロックコポリマーを標的部分と反応させて、式Ｉに示されるポリマー－薬物コンジュゲートを得る。
「アクリラート」という用語は、アクリル酸の誘導体を指す。これらの誘導体は、親酸（ＣＨ２ＣＨＣＯ２Ｈ）及びエステルを含み、したがって、「アクリラート系」という用語は、上記のアクリラート誘導体のいずれかを有する官能基を定義する。
「メタクリラート」という用語は、メタクリル酸の誘導体を指す。これらの誘導体は、親酸（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ）及びエステルを含む。したがって、「メタクリラート系」という用語は、上記のメタクリラート誘導体のいずれかを有する官能基を定義する。
「（メタ）アクリラート」という用語は、「アクリラート」及び「メタクリラート」という用語を指す。したがって、「（メタ）アクリラート」という用語は、「アクリラート」及び「メタクリラート」と互換的に使用することができ、上記のようにこれらの用語の全ての特徴を含む。「（メタ）アクリラート」はという用語は、「メタクリラート及び／又はアクリラート」を意味すると解釈されるべきである。
方法Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの工程（ｉ）は、連鎖移動剤及び／又は開始剤の使用をさらに含み得る。
別の態様において、本発明は、方法Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのうちのいずれか１つによって調製された式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートに関する。
別の実施形態において、本発明は、この方法が、非常に明確に定義されたポリマー構造及び薬物含有量を有するポリマー－薬物コンジュゲートを提供するので、方法Ｉによって調製された式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートに関する。また、この方法で調製されたポリマー－薬物コンジュゲートは、側鎖上に薬物分子に非コンジュゲートなままである遊離反応基を有さない。
一実施形態において、ＰＥＧ（メタ）アクリラート（式ＩＩ）は、好ましくは、ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリラート（ＣＡＳ番号：２６９１５－７２－０）、ポリエチレングリコールメタクリラート（ＣＡＳ番号：２５７３６－８６－１）、ポリエチレングリコールメチルエーテルアクリラート（ＣＡＳ番号：３２１７１－３９－４）、及びポリエチレングリコールアクリラート（ＣＡＳ番号：９０５１－３１－４）を含む群から選択され、化合物の構造については、表１を参照のこと。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ３が両方とも－ＣＨ３であるポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリラートが使用される。
本発明の実施形態において、５０～２０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧ（メタ）アクリラート（式ＩＩ）が使用される。好ましい実施形態において、ＰＥＧ（メタ）アクリラート（式ＩＩ）は、１００～１５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、最も好ましい実施形態において、ＰＥＧ（メタ）アクリラート（式ＩＩ）は、１５０～１０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。本発明のＰＥＧ（メタ）アクリラート（式ＩＩ）は、例えば、６０、７０、８０、８０、１００、１５０、２００～２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有することができる。
本発明による切断可能なリンカーは、商業的供給源から入手することができ、又は文献に提供されている既知の方法により調製され得る。
別の態様において、本発明は、式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートの合成に使用するための式ＩＩｂのブロックコポリマーに関し、


式中；
－ｘは、１～１００の自然数である、
－ｙは、１～１００の自然数である、
－Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される、
－Ｒ３は、－Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
－ｎは、１～５０の自然数である、
－Ｌは、切断可能なリンカーである、又はＬは、ヌルであってもよい
－Ａは、末端基であるか、又はＡは、ヌルであってもよい
－Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい。
上記に開示したように、式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートを調製する方法（方法Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ）は、少なくとも２つの重合工程を含み、モノマー式ＩＩ及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのモノマーが重合される。本発明の実施形態において、これらの重合工程は、開始剤及び／もしくは重合剤ならびに／又は溶媒をさらに含んでもよい。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲートは、既知の重合方法のうちのいずれかによって調製することができる。当技術分野において既知の任意の好適な開始剤及び／又は触媒は、本発明のポリマー－薬物コンジュゲートの調製に使用することができる。重合開始剤が使用される場合、開始剤又はその断片は、得られるポリマー－薬物コンジュゲート中に存在し得る。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲートのポリマー骨格は、例えば、当技術分野において既知の塊状重合、溶液重合、及び／又は懸濁重合技術によって得ることができる。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲートの調製に使用される重合技術は、フリーラジカル重合又は制御／リビングフリーラジカル重合によって伝播してもよい。本明細書では、「制御／リビングフリーラジカル重合」という用語は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合、ヨウ素移動重合（ＩＴＰ）、セレン中心ラジカル媒介重合、テルリド媒介重合（ＴＥＲＰ）、ニトロキシド媒介重合（ＮＭＰ）を指す。本発明の好ましい実施形態において、ＲＡＦＴ重合を使用して本発明のポリマー－薬物コンジュゲートを調製する。
好適な重合開始剤は、本文書に記載の群から選択することができる。
ＲＡＦＴ重合を用いる場合、ＣＴＡ及び開始剤は、本明細書に提供される方法Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩに従って本発明のポリマー－薬物コンジュゲートを調製するために一緒に使用され得る。
本発明の実施形態において、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及びそれらから作製されたポリマー集合体は、標的基をさらに含み得る。本明細書では、「標的基」という用語は、細胞、好ましくは、相補的受容体を有する腫瘍細胞に特異的に結合する腫瘍特異的リガンドを指す。
「標的基」という用語は、所望の活性のために本発明のポリマー－薬物コンジュゲートを特定の部位に送達するのに役立つ、すなわち化合物の局在化をもたらす分子を意味する。局在化は、分子決定基の特異的認識、標的剤又はコンジュゲートの分子サイズ、イオン相互作用、疎水性相互作用などによって媒介される。薬剤を特定の組織又は領域に標的する他のメカニズムは、当業者に既知である。標的リガンドとしては、例えば、標的化細胞表面上の分子に結合する分子が挙げられる。例示的な標的リガンドとしては、抗体、抗体断片、有機小分子、ペプチド、ペプトイド、タンパク質、ポリペプチド、オリゴ糖、トランスフェリン、ＨＳ－糖タンパク質、凝固因子、血清タンパク質、β－糖タンパク質、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、ＥＰＯなどが挙げられる。本発明の例示的な実施形態において、標的システムは、ＲＧＤｆＫ、ＥＰＰＴ１ペプチド、ビスホスホン酸、又はフォラートなどの標的リガンドを担体分子又はリンカーに共有結合させることを含む。
特定の実施形態において、本発明は、標的リガンドを含む又は含まないポリマー－薬物コンジュゲートによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、標的リガンドは、ＲＧＤｆＫ、ＥＰＰＴ１、ビスホスホン酸、又はフォラートであり得る。
本発明の別の実施形態は、式Ｉで示される有効量のポリマー－薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、治療薬を送達するための方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉで示されるポリマー－薬物コンジュゲートからなる有効量のポリマー集合体を対象に投与することを含む、治療薬を送達するための方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、抗癌剤又は類似の薬剤の送達を必要とする種々の障害の治療に使用するための本発明のポリマー－薬物コンジュゲートである。
本発明の別の実施形態は、抗癌剤又は類似の薬剤の送達を必要とする様々な障害の治療に使用するための本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体である。
好ましい実施形態において、本発明は、癌治療用の医薬品として使用するための式Ｉで示されるポリマー－薬物コンジュゲートに関する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、癌治療用の医薬品として使用するための式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体に関する。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療している」は、その状態によって脅かされているか、又はその状態に苦しんでいる対象において、病的状態を特徴付ける少なくとも１つの症状を阻害、軽減、調整、改善、又は阻止することを意味する。様々な種類の癌の非限定的なリストは、以下の通りである：癌腫、固形組織の癌腫、扁平上皮癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素腫瘍、骨髄腫、転移性癌、又は一般的な癌。
開示された組成物が治療に使用することができる癌の具体例としては、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、ホジキン病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、腎臓癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌などの肺癌、神経芽細胞腫／神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、口腔の扁平上皮癌、のど喉頭癌、大腸癌、子宮頸癌、子宮頸癌腫、乳癌、及び上皮癌、腎臓癌、泌尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血器癌；精巣癌；大腸癌及び直腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌が挙げられる。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体はまた、子宮頸部及び肛門の異形成、他の異形成、重度の異形成、過形成、異型過形成、及び新形成などの前癌状態の治療にも使用され得る。
本明細書で使用される「癌」及び「癌性」という用語は、悪性腫瘍を指すか、又は無秩序な細胞増殖を特徴とする生理学的状態を表す。
本明細書で考察されるように、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体は、癌の治療及び／又は予防において用途を見出す。そのような使用のために、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体は、一般に医薬組成物の形態で投与される。
したがって、本発明によれば、式Ｉによるポリマー－薬物コンジュゲート、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は担体を含む医薬組成物が提供される。「治療」という用語は、治療的又は予防的療法のいずれかを含む。
さらに、本発明によれば、式Ｉによるポリマー－薬物コンジュゲート、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は担体からなるポリマー集合体を含む医薬組成物が提供される。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体を含む組成物は、それを患者に投与する所望の方法に応じて任意の好適な形態であり得る。本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体を含む組成物は、例えば、液体分散液又は水性もしくは油性懸濁液の形態で、経口投与するように処方することができるか、又はそれらは、非経口投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、腹腔内、皮内、経皮、もしくは他の注入技術のために処方することができる。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体を含む組成物はまた、吸入による投与のために、吸入器又は噴霧器と共に投与するためのエアロゾル又は溶液の形態で処方することができる。本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体は、好ましくは、経皮的、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、又は吸入を介して対象に投与される。任意の所与の場合における投与に最も好適な経路は、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート中に存在する特定の治療薬、対象、ならびに対象の疾患及び健康状態の性質及び重症度に依存する。
本発明のポリマー－薬物コンジュゲート及び／又は本発明のポリマー－薬物コンジュゲートからなるポリマー集合体は、１つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて、例えば、同時に、順次に、又は別々に投与され得、治療上活性な化合物は、抗癌剤であり得るか、又はそれは、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗菌剤、抗感染剤もしくは麻酔剤、又はそれらの組み合わせである。
本発明のポリマー集合体は、上に提供されたリストから選択された第２の治療薬をカプセル化していてもよく、１つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて、例えば、同時に、順次に、又は別々にさらに投与され得、治療上活性な化合物は、抗癌剤であり得るか、又はそれは、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗菌剤、抗感染剤もしくは麻酔剤、又はそれらの組み合わせである。
前記第２の治療薬は、本発明のポリマー－薬物コンジュゲート中に存在する治療薬とは異なるという条件で、上に列挙した治療薬から選択することができる。
本明細書の文脈で含まれるとは、含むことを意味することを意図している。
技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。
実施形態は、特定の特徴／要素を含むものとして本明細書に記載される。本開示はまた、前記特徴／要素からなるか又は本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
特許及び出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に具体的かつ明示的に列挙された任意の実施形態は、単独で、又は１つ以上のさらなる実施形態と組み合わせて、免責事項の基礎を形成し得る。
以下の例を参照しながら本発明を説明するが、これらの例は、単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例
以下の例は、式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート及びそれらのポリマー集合体の段階的調製を提供する。
例１Ａ：重合性コンブレタスタチン－Ａ４モノマー（ＣｏｍｂＭＡ）の合成
コンブレタスタチン－Ａ４（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、塩化メタクリロイル（１９８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５ｍＬの丸底フラスコ中で乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び蒸留水（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣｏｍｂＭＡモノマーを、ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
例１Ｂ：反応性官能基を有する連鎖移動剤（ＣＴＡ）の調製
４－シアノペンタン酸ジチオペンタのアート（ＣＰＤＢ）は、ＣＴＡであり、このＣＴＡを以下の手順に従って反応性官能基であるＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で修飾した。
簡単に説明すると、ＣＰＡＤＢ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、２つの溶液混合物を混合し、反応混合物を室温で暗所にて１６時間撹拌した。不溶性白色副生成物ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過により除去した。得られた溶液を真空乾燥し、粗生成物をヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
例１Ｃ：ＰＯＥＧＭＥＭＡ及びＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡホモポリマーの合成
可逆的付加－開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合をＰＯＥＧＭＥＭＡ及びＮＨＳ活性化ＰＯＥＧＭＥＭＡ（ＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ）ホモポリマーの合成に使用した。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーを合成するために、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＯＥＧＭＡ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＰＡＤＢ（２０．１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．３１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージしてＯ２を除去し、重合を７０℃で撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させることにより精製した。ポリマー沈殿物を真空下で乾燥させて、約３５のＯＥＧＭＥＭＡ繰り返し単位（４６０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡホモポリマーの合成のために、連鎖移動剤としてＳＣＰＤＢ（２７．１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を使用して同じ手順を適用して、約３５のＯＥＧＭＥＭＡ繰り返し単位（４８０ｍｇ、収率８０％）を得た。
例１Ｄ：ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｃｏ－ＣｏｍｂＭＡ及びＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｃｏ－ＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーの合成
ＲＡＦＴ重合をＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ及びＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーの合成に使用した。ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のＣｏｍｂＭＡ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びマクロ連鎖移動剤としてのＰＯＥＧＭＥＭＡポリマー（５０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．１５ｍｇ、０．０００９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージしてＯ２を除去し、重合を６５℃で撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。粗生成物をジエチルエーテル中で沈殿させた。ポリマー沈殿物を真空乾燥して、約３２のＣｏｍｂＭＡ繰り返し単位（９８ｍｇ、６５％収率）を得た。マクロ連鎖移動剤としてＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ（５０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を使用してＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーを合成するために同じ手順を適用して、約３３のＣｏｍｂＭＡ繰り返し単位（１０５ｍｇ、収率７０％）を得た。
例１Ｅ：標的化ブロックコポリマーの合成
ＮＨＳ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ（５０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びｃＲＧＤｆＫ（６．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に共溶解し、この反応混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をジエチルエーテル中で沈殿させた。ポリマー沈殿物を減圧乾燥して、ｃＲＧＤｆＫ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＣｏｍｂＭＡ（４１ｍｇ、収率８２％）を得た。ｃＲＧＤｆＫ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーの調製を示す全体図を図１として提供する。
例１Ｆ：標的化及び非標的化ポリマー集合体の調製
本明細書において、「標的化」とは、ｃＲＧＤｆＫ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーからなるポリマー集合体を指し、「非標的化」とは、ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーからなるポリマー集合体を指す。
２つの溶液を調製して、標的化及び非標的化集合体を得た。非標的化集合体の形成のために、２．３ｍｇのＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡブロックコポリマーをガラスバイアル中の５００μＬのＴＨＦに溶解し、３ｍＬの水をこの溶液に添加した。次いで、バイアル中のＴＨＦを室温で２４時間、開放雰囲気で蒸発させて、ミセルを得た。ｃＲＧＤｆＫ－ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ及びＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂＭＡ混合物（１／５、ｗ／ｗ）を使用して同じ方法で標的化集合体を調製した。非標的化及び標的化集合体の調製の概略図を図２及び図３に提供する。
例１Ｇ：臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）測定
蛍光プローブ法を標的化及び非標的化集合体のＣＭＣ値の決定に利用した。ブロックコポリマー溶液（４５０μＬ）を、上記のようにバイアル中で段階希釈を使用してＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦ中のナイルレッドの５０μＬ溶液（０．０３ｍｇ／ｍＬ）、次いで３ｍＬの水を各バイアルに添加した。ＴＨＦを開放雰囲気で完全に蒸発させ、３ｍＬの水中１×１０－９～１×１０－５Ｍの範囲の１６個の試料についての最終濃度値を得た。蛍光測定値を５５０ｎｍの励起波長で蛍光分光光度計により記録し、発光を５８０～６６０ｎｍでモニターした。
自己集合によってミセル型ポリマー構造を形成するための両親媒性ポリマーの最低必要濃度を決定するために、ブロックコポリマーのＣＭＣ値を、ポリマー濃度の関数としてナイルレッドの蛍光強度を追跡することによって計算した。
非標的化及び標的化集合体におけるナイルレッドの蛍光発光スペクトルを５５０ｎｍの励起波長で得て、発光を５８０～６６０ｎｍでモニターした（それぞれ図４及び図５）。
ＣＭＣ値を決定するために、６１２ｎｍでの発光強度対コポリマー濃度の対数のプロットを得た。非標的化及び標的化集合体形成についてのＣＭＣ値は、強度比に属する傾向線と比較的一定の値及び急速に増加した強度比との交点によって計算した（それぞれ図６及び図７）。非標的化及び標的化集合体形成についてのＣＭＣ値は、それぞれ１．７９６×１０－６Ｍ及び１．５６６×１０－６Ｍであることが分かった。
例２Ａ：重合性５ＦＵモノマー（５ＦＵ－ＭＡ）の合成
５－フルオロウラシル（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び３７％ホルマリン（２４４μＬ）を６０℃で２時間反応させた。次いで、混合物を冷却し、完全に凍結乾燥して粘稠な化合物を得た。第２の工程として、この生成物（３１５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５．８ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（４２２μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタクリロイル（２３２μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で一晩進行させ、次いで白色沈殿物を濾別した。全ての揮発物を真空下で蒸発させ、次いで粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、続いて１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、１ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機部分を濃縮した後、生成物を、エチルアセタート：ヘキサン混合物（３０：７０ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより純粋な形で単離した。生成物を粘性無色油状物として得た（３０５ｍｇ、収率６８％）。
例２Ｂ：ＰＯＥＧＭＥＭＡホモポリマーの合成
可逆的付加－開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合をＰＯＥＧＭＥＭＡホモポリマーの合成に使用した。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーの合成のために、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＯＥＧＭＡ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣＰＡＤＢ（１１．９７ｍｇ、４２．８５μｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．７８ｍｇ、４．７６μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージしてＯ２を除去し、重合を７０℃で１６時間撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させることにより精製した。ポリマー沈殿物を真空乾燥して、９５ｍｇのポリマーを収率１９％で得た。
例２Ｃ：ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｃｏ－５ＦＵ－ＭＡブロックコポリマーの合成
ＲＡＦＴ重合をＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－Ｐ５ＦＵ－ＭＡブロックコポリマーの合成に使用した。ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の５ＦＵ－ＭＡ（１７．９ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）及びマクロ連鎖移動剤としてのＰＯＥＧＭＥＭＡポリマー（４０ｍｇ、３．９３μｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．１３ｍｇ、０．７８６μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｏ２を除去して重合を７０℃で１６時間撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。粗生成物をジエチルエーテル中で沈殿させた。ポリマー沈殿物を真空乾燥して、１６ｍｇのポリマーを収率２８％で得た。
例３Ａ：重合性コンブレタスタチン－Ａ４モノマー（Ｃｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡ）の合成
２－ヒドロキシエチルメタクリラート（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジチオ酪酸（１．８３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中のＮ２下で無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５４ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、－２０℃で２０分間放置した。生成物を、エチルアセタート及びヘキサン（２０：８０ｖ／ｖ）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製した（４２６ｍｇ、収率３２％）。
次いで、得られた生成物（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びコンブレタスタチン－Ａ４（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ中のＮ２下でＤＩＰＣ（１２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と共に無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で１６時間撹拌した。Ｃｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡモノマーを、エチルアセタート及びヘキサン（３０：７０ｖ／ｖ）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーを使用して精製した（１９５ｍｇ、３５％収率）。
例３Ｂ：ＰＯＥＧＭＥＭＡ及びＣｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡ－ＰＯＥＧＭＥＭＡホモポリマーの合成
可逆的付加－開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合をＰＯＥＧＭＥＭＡの合成に使用した。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーの合成のために、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＥＧＭＡ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＰＡＤＢ（３６．８８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（２．１７ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｏ２を除去して、重合を７０℃で１６時間撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。ＰＯＥＧＭＥＭＡポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させることにより精製した。ポリマー沈殿物を真空乾燥して、７１５ｍｇのポリマーを収率６９％で得た。
例３Ｃ：ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｃｏ－Ｃｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡブロックコポリマーの合成
ＰＯＥＧＭＥＭＡ－ｂ－ＰＣｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡブロックコポリマーの合成には、ＲＡＦＴ重合を使用した。ＤＭＦ（１．０７ｍＬ）中のＣｏｍｂ－ＳＳ－ＭＡ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びマクロ連鎖移動剤としてのＰＯＥＧＭＥＭＡポリマー（１３４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）にＡＩＢＮ（０．６８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージしてＯ２を除去し、重合を６５℃で撹拌した。冷却及び空気暴露により重合を停止させた。粗生成物をジエチルエーテル中で沈殿させた。ポリマー沈殿物を真空乾燥して、収率６５％で９８ｍｇのポリマーを得た。
上記の例は、本発明がジスルフィド及びアセタールなどの様々なリンカーの範囲、ならびにコンブレタスタチン及び５－ＦＵなどの様々な薬物分子に適用可能であることを示している。
配列表１ ＜２２３＞配列番号１
配列表２ ＜２２３＞配列番号２
配列表３ ＜２２３＞周期

Claims (3)

  1. 治療薬を送達するためのブロックコポリマーの形態の式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲート、


    式中、
    ・Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
    ・ｘは、１～１００の自然数である
    ・ｙは、１～１００の自然数である
    ・ｎは、１～５０の自然数である
    ・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はヌルであり治療薬Ｄがポリマー鎖にエステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート又はヒドラジンを介して直接結合している
    ・Ｄは抗癌剤であり、コンブレタスタチン、又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、又はゲムシタビンである
    ・Ａは、末端基であり、標的部分とコンジュゲーションした連鎖移動剤の断片もしくは開始剤の断片であり、該標的部分は抗体、抗体断片又はペプチドからなる群から選択される
    ・Ｂは、末端基であるか、又はＢはヌルである。
  2. 請求項１に記載の式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートを用いて形成されたポリマー集合体（ナノ粒子又はミセル）、


    式中、
    ・Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３から選択される
    ・ｘは、１～１００の自然数である
    ・ｙは、１～１００の自然数である
    ・ｎは、１～５０の自然数である
    ・Ｌは、切断可能なリンカーであるか、又はＬは、ヌルであり治療薬Ｄがポリマー鎖にエステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カーボナート、カルバマート又はヒドラジンを介して直接結合していてもよい
    ・Ｄは抗癌剤であり、コンブレタスタチン、又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、又はゲムシタビンである
    ・Ａは、末端基であり、標的部分とコンジュゲーションした連鎖移動剤の断片もしくは開始剤の断片であり、該標的部分は抗体、抗体断片又はペプチドからなる群から選択される
    ・Ｂは、末端基であるか、又はＢは、ヌルであってもよい。
  3. 疎水性相互作用により式Ｉのポリマー－薬物コンジュゲートに結合した、カプセル化された抗癌剤を第二の抗癌剤としてさらに含む、請求項２に記載のポリマー集合体（ナノ粒子又はミセル）。
JP2022134497A 2016-11-16 2022-08-25 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー Active JP7467548B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024060491A JP2024084809A (ja) 2016-11-16 2024-04-03 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1619372.4A GB2556055B (en) 2016-11-16 2016-11-16 Self-assembled diblock copolymers composed of pegmema and drug bearing polymeric segments
GB1619372.4 2016-11-16
PCT/IB2017/057155 WO2018092048A1 (en) 2016-11-16 2017-11-16 Self-assembled diblock copolymers composed of pegmema and drug bearing polymeric segments
JP2019524935A JP7208136B2 (ja) 2016-11-16 2017-11-16 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019524935A Division JP7208136B2 (ja) 2016-11-16 2017-11-16 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024060491A Division JP2024084809A (ja) 2016-11-16 2024-04-03 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022169715A JP2022169715A (ja) 2022-11-09
JP7467548B2 true JP7467548B2 (ja) 2024-04-15

Family

ID=60582632

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019524935A Active JP7208136B2 (ja) 2016-11-16 2017-11-16 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー
JP2022134497A Active JP7467548B2 (ja) 2016-11-16 2022-08-25 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー
JP2024060491A Pending JP2024084809A (ja) 2016-11-16 2024-04-03 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019524935A Active JP7208136B2 (ja) 2016-11-16 2017-11-16 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024060491A Pending JP2024084809A (ja) 2016-11-16 2024-04-03 Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20240108736A1 (ja)
EP (2) EP3541427B1 (ja)
JP (3) JP7208136B2 (ja)
KR (2) KR20230159714A (ja)
CN (2) CN109982719B (ja)
AU (2) AU2017362067B2 (ja)
BR (1) BR112019009656A2 (ja)
CA (1) CA3043577A1 (ja)
DK (1) DK3541427T3 (ja)
EA (1) EA201991196A1 (ja)
ES (1) ES2941790T3 (ja)
FI (1) FI3541427T3 (ja)
GB (1) GB2556055B (ja)
HR (1) HRP20230349T1 (ja)
HU (1) HUE061518T2 (ja)
IL (1) IL266593B (ja)
MX (2) MX2019005657A (ja)
PL (1) PL3541427T3 (ja)
PT (1) PT3541427T (ja)
WO (1) WO2018092048A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110124050B (zh) * 2019-05-24 2022-05-24 西南大学 基于共价自组装策略的电荷翻转型聚合物载体的制备方法
CN110208498A (zh) * 2019-07-17 2019-09-06 吉林大学 一种基于水分动态机理的土壤给水度原位测试方法
TR201911542A2 (tr) * 2019-07-30 2021-02-22 Bogazici Ueniversitesi Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari
CN111116928B (zh) * 2019-10-28 2021-11-12 西北工业大学 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法
WO2021233549A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Anonim Sirketi Cleavable polymer drug conjugates for viral diseases
WO2023086949A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Northwestern University Inflammation stimuli responsive peptide brush polymers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120082728A1 (en) 2009-01-21 2012-04-05 Universite De Strasbourg Multifunctional stealth nanoparticules for biomedical use
WO2016077625A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Stayton Patrick S Stabilized polymeric carriers for therapeutic agent delivery

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342221B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate compositions for selectively inhibiting VEGF
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
WO2014152451A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 University Of Rochester Compositions and methods for controlled localized delivery of bone forming therapeutic agents
CA2925353A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 University Of Connecticut Self-assembled brush block copolymer-nanoparticles for drug delivery
GB2551979A (en) * 2016-06-30 2018-01-10 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Llac Sanayi Ticaret Ltd Cleavable polymer drug conjugates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120082728A1 (en) 2009-01-21 2012-04-05 Universite De Strasbourg Multifunctional stealth nanoparticules for biomedical use
WO2016077625A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Stayton Patrick S Stabilized polymeric carriers for therapeutic agent delivery

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Debobrato Das, et al.，RAFT polymerization of ciprofloxacin prodrug monomers for the controlled intracellular delivery of a，Polymer Chemistry，the Royal Society of Chemistry，2015年11月25日，2016, Vol.7, No.4，826-837，https://doi.org/10.1039/C5PY01704A
Yuanyuan Zhang, et al.，Acid-Responsive Polymeric Doxorubicin Prodrug Nanoparticles Encapsulating a Near-Infrared Dye for Co，Chemistry of Materials，American Chemical Society，2016年09月06日，Vol.28, No.19，7039-7050，https://doi.org/10.1021/acs.chemmater.6b02896

Also Published As

Publication number Publication date
CN109982719A (zh) 2019-07-05
MX2019005657A (es) 2019-07-04
ES2941790T3 (es) 2023-05-25
JP2019535710A (ja) 2019-12-12
AU2017362067A1 (en) 2019-06-06
US20240108736A1 (en) 2024-04-04
JP7208136B2 (ja) 2023-01-18
FI3541427T3 (fi) 2023-04-21
HRP20230349T1 (hr) 2023-06-09
JP2024084809A (ja) 2024-06-25
IL266593A (en) 2019-07-31
KR20230159714A (ko) 2023-11-21
KR20190084975A (ko) 2019-07-17
BR112019009656A2 (pt) 2019-09-17
WO2018092048A1 (en) 2018-05-24
EP4242240A3 (en) 2023-11-22
DK3541427T3 (da) 2023-04-03
PT3541427T (pt) 2023-04-17
JP2022169715A (ja) 2022-11-09
GB2556055A (en) 2018-05-23
CN109982719B (zh) 2024-02-02
EP3541427B1 (en) 2023-01-11
MX2023004647A (es) 2023-05-18
AU2017362067B2 (en) 2023-07-20
AU2023248123A1 (en) 2023-11-02
PL3541427T3 (pl) 2023-05-08
CA3043577A1 (en) 2018-05-24
EP4242240A2 (en) 2023-09-13
IL266593B (en) 2022-02-01
GB2556055B (en) 2022-03-23
CN117883590A (zh) 2024-04-16
EA201991196A1 (ru) 2020-02-12
EP3541427A1 (en) 2019-09-25
HUE061518T2 (hu) 2023-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7467548B2 (ja) Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー
KR102539137B1 (ko) 절단가능한 폴리머 약물 접합체
JP6013424B2 (ja) Ｈｐｍａ−ドセタキセルコンジュゲートおよびその使用
JP7341152B2 (ja) ポリマープロドラッグ、並びにその皮下及び／又は筋肉内投与
EA044119B1 (ru) Претерпевшие самосборку диблок-сополимеры, состоящие из pegmema и несущих лекарственное средство полимерных сегментов
BR122024016269A2 (pt) Conjugado polímero-fármaco, métodos para preparar o mesmo, composição farmacêutica que compreende o dito conjugado, bem como uso do mesmo para tratamento e/ou profilaxia de câncer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220922

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220922

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230725

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230929

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240125

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240305

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240403

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7467548

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150