TR201911542A2 - Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari - Google Patents

Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari Download PDF

Info

Publication number
TR201911542A2
TR201911542A2 TR2019/11542A TR201911542A TR201911542A2 TR 201911542 A2 TR201911542 A2 TR 201911542A2 TR 2019/11542 A TR2019/11542 A TR 2019/11542A TR 201911542 A TR201911542 A TR 201911542A TR 201911542 A2 TR201911542 A2 TR 201911542A2
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
antibody
polymer
vedotin
group
therapeutic agent
Prior art date
Application number
TR2019/11542A
Other languages
English (en)
Inventor
Sanyal Rana
Original Assignee
Bogazici Ueniversitesi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bogazici Ueniversitesi filed Critical Bogazici Ueniversitesi
Priority to TR2019/11542A priority Critical patent/TR201911542A2/tr
Priority to KR1020227006598A priority patent/KR20220041880A/ko
Priority to PCT/TR2020/050674 priority patent/WO2021021062A1/en
Priority to JP2022506343A priority patent/JP2022543022A/ja
Priority to EP20797234.0A priority patent/EP4003428A1/en
Priority to CN202080068662.6A priority patent/CN114423465A/zh
Publication of TR201911542A2 publication Critical patent/TR201911542A2/tr
Priority to US17/587,667 priority patent/US20220152216A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, yüksek ilaç taşıma kapasitesine sahip ve üzerinde bulunan antikor sayesinde aktif hedefleme yapabilen antikor-polimer konjugatlarına yöneliktir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, yüksek ilaç tasima kapasitesine sahip ve üzerinde bulunan antikor sayesinde aktif hedefleme yapabilen antikor-polimer konjugatlarina yöneliktir. ÖNCEKI TEKNIK Sitotoksik küçük molekül ilaçlarla insanlastirilmis veya insanlastirilmamis monoklonal antikorlarin kimyasal bag ile konjuge edilmeleri kanser kemoterapisinin tasarlanmasinda önemli degisikliklere yol açmistir (Chari et al., 2014; Perez et al., Chudasama et al., 2016; Diamantis and Banerji, 2016).
Antikor ilaç konjugatlarinin sagladigi en öneinli avantaj hedefe özgül terapi saglamasi ve hedef disindaki saglikli hücrelerde düsük sitotoksisite görülmesi ve düsük immünojenisite görülmesidir.
Antikor-ilaç konjugatlarinin hazirlanmasinda hidrazon, disülfit gibi parçalanabilen baglar veya amid gibi parçalanmayan baglar kullanilabilir.
Bilinen teknikte, piyasada satilmakta olan antikor-ilaç konjugatlari bulunmaktadir.
Bunlara bir 'Örnek olarak Brentuximab vedotin (Adcetris®) gösterilebilir. Adcetris, bir monoklonal antikor (Mab) olan Brentuximab ve ilaç olarak monometil auristatin içermektedir. Söz konusu inonoklonal antikor ve ilaç molekülü birbirine Cathepsin B enzimi ile vücut içerisinde kirilabilen Val-Cit baglantisi ile birbirine baglanmistir. Bu tip konjugatlarda bir antikor basina ortalama 4 adet ilaç molekülü bulunmakta olup bunlar birbirine vücut içerisinde kirilabilen bir baglanti ile baglanmistir. Monoklonal antikor yardimiyla hedef tümör hücresine ulasan konjugatta bulunan baglanti burada catepsin B enzimi ile kirilmakta ve sitotoksik ajan olan monometil auristatin tümör bölgesinde salinmaktadir. Bu sekilde normalde yüksek toksisitesi nedeniyle herhangi bir sekilde kullanilmasi mümkün olmayan monometil auristatin molekülü tedavi için kullanilabilmektedir.
Piyasada satilmakta olan bir diger antikor-ilaç konjugati ise Kadeyla® ticari ismiyle bilinen Trastuzumab emtansindir. Bu üründe antikor olarak trastuzumab, ilaç olarak ise kisaltmasi DMl olan sitotoksik emtansin kullanilmaktadir. Trastuzumab tek basina HER2 reseptörüne baglanarak kanser hücrelerinin büyümesini durdururken, Trastuzumab-emtansin konjugati reseptör araciligiyla hücre içine tasinmakta, lizozomlar tarafindan katabolize edilmekte ve bu sekilde emtansin serbest kalmaktadir. Serbest kalan emtansin tübüline baglanarak mitotik döngüyü durdurmakta ve böylece kanser hücresinin ölmesini saglamaktadir. Trastuzumabün HER2 reseptörüne spesifik olmasi ve HER2 reseptörünün sadece kanser hücrelerinde normalden fazla eksprese edilmesi, trastuzumab-emtansin konjugatinin spesifik olarak tumor hücrelerine gitmesini saglamaktadir.
Bu konjugatta ilaç ile antikor arasindaki bag süksinimidil trans-4- (maleimidilmetil)siklohekzan-l-karboksilat (SMCC) ile saglanmaktadir. Emtansin üzerinde bulunan tiyol grubu maleimide ile reaksiyona girerken, SMCC üzerinde bulunan süksinimid grubu trastuzumab üzerinde bulunan lisin ile reaksiyona girerek amit bagi olusturur. Her bir trastuzumab basina ortalama 3.5 ilaç molekülü düsmektedir.
Kopecek et. al., B hücreli lenfoma hastalarinda hem tedavi etkinligini arttirmak hem de hasta toleransini arttirmak amaciyla Rituximab ile konjuge HPMA ile kopolimerize edilmis Epirubicin gelistirmistir. Bu konjugatlari elde etmede kullanilan HPMA monomerinin suda çözünürlügünün kisitli olmasi bir dezavantaj olusturmaktadir.
Teknigin bilinen durumunda var olan antikor-ilaç konjugatlari yukarida verilen Adcetris® ve Kadcyla® örneginde oldugu gibi antikora ilacin kirilabilir veya kirilmayan bir bag ile baglanmasiyla elde edilmektedir. Bu tip konjugasyonlarda genellikle ilaç-antikor orani ortalama olarak 4 civarindadir. Bir diger deyisle bir antikor üzerinde 0 ile 8 arasinda, ortalama olarak 4 adet ilaç molekülü bulunmaktadir.
Tedavinin etkinligi bakimindan antikor üzerinde daha fazla ilaç molekülü olmasi tercih edilmektedir ancak daha fazla ilaç molekülü takinak üzere antikor modifiye edildiginde monokonal antikorun aktivitesi yani baglanma kabiliyeti düsmektedir.
Ayrica, bu tip antikor-ilaç konjugatlarinda az ilaç tasinabildigi için normalde tek basina verilemeyecek kadak toksik olan ilaçlar kullanilmaktadir . Bunlarin da az bir kismi bile tümöre ulasmadan antikor-ilaç konjugatindan koptugunda ciddi yan etkilere neden olmaktadir.
Bilinen antikor-ilaç konjugatlarinin bir diger problemi ise ilaçlarin veya baglantilarin takilmasi için antikorda kimyasal modifikasyon yapilmasi esnasinda ortaya çikmaktadir. Antikor üzerinde reaksiyona uygun bir alan olusturmak için antikor yapisi içerisinde bulunan disülfit baglari DTT veya TCEP adi verilen kimyasallarla kirilmakta ve tio] reaktif gruplari elde edilmektedir. Bu proses söz konusu antikorun 3 boyutlu yapisinda degisiklige neden oldugundan ilgili reseptörlere baglanma etkinliginde düsüse neden olmaktadir.
Bulus sahipleri, antikor basina düsen ilaç miktarini arttirinak ve ayni zamanda bilinen teknikte var olan antikor-polimer konjugatlarindan daha yüksek çözünürlüge sahip antikor-polimer konjugatlari gelistirmek amaciyla bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarini hazirlamislardir.
BULUSUN KISA ÖZETI Bulus sahipleri monoklonal antikora kirilabilen veya kirilamayan baglarla konjuge edilmis teraötik ajan tasiyan polimerden olusan bir ilaç tasima sistemi (antikor- polimer konjugati) hazirlamis olup söz konusu polimerlerin özelligi (met)akrilat omurgaya sahip olmasi, yan dallarinda poli(etilen glikol) bulunmasi ve terapötik ajanin polimer omurgasina kirilabilir bir baglantiyla baglanmasidir.
Bulusa uygun antikor-polimer konjugatlari sayesinde polimer basina düsen ilaç miktari istenilen oranlarda degistirilebilmektedir. Ayrica bulusa uygun antikor- polimer konjugatlarinda buluiian polinierler her bir zincirde birden fazla ilaç molekülü tasidigi için söz konusu polimerler antikor ile konjuge edildiginde ilaçzantikor orani da artirilmaktadir. Böylelikle sitotoksik etkisi daha az olan ilaçlar da bu konjugat ile direkt olarak tümör dokusuna gönderilir. Ayrica, polimer yapisinda yan dallarda bulunan poli(etilen glikol) zincirleri sudaki çözünürlügü ve dolayisiyla biyoyaralanimi yüksek antikor-polimer konjugatlarinin elde edilmesini saglamaktadir.
BULUSUN DETAYLI ANLATIMI Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, antikor-polimer konjugatlari formül 1 ile gö sterilinekte olup; Formül 1 R1, R2, R3 birbirinden bagimsiz Olarak *H veya *CH3 içerisinden seçilir x 1-140 arasinda bir dogal sayidir y 1-40 arasinda bir dogal sayidir z l-15 arasinda bir sayidir L2 bir baglantidir D bir terapötik ajandir A bir monoklonal antikordur.
Bulus kapsaminda kullanilan “antikor-polimer konjugati” ifadesi bir antikora kovalent olarak bagli polimer yapisini ifade etmektedir. Bulus kapsaminda bahsi geçen polimerik yapilar (met)aktilat omurgaya sahip, ve yan dallarinda polimer omurgasina kovalent bag ile bagli terapötik ajan ve poli(etilen glikol) bulunduran poliinerlerdir.
Bulus kapsaminda kullanilan “antikor-polimer konjugati”, “formül l”, “formül 1 ile gösterilen antikor-polimer konjugati” ifadeleri birbiri ile esdeger olup birbiri yerine kullanilabilirler.
Bulus kapsaminda kullanilan “(met)akrilat” ifadesi “akrilat” ve “metakrilat ifadelerine isaret etmektedir. Bu nedenle, “(met)akrilat” ifadesi “akrilat” ve tamamini içerir.
Bulus kapsaminda kullanilan “kirilabilir baglanti” ifadesi polimer omurgasi ile terapötik ajani birbirine baglayan ve belirli bir uyaran varliginda kirilabilen baglari ifade etmektedir. Burada bahsi geçen uyaran söz konusu bagin kirilmasini saglayabilecek herhangi bir sey, örnegin isik, kimyasal ajan, biyolojik ajan, bir memelinin vücudunda yer alabilecek herhangi bir madde, isi v.b. olabilir.
Bulus kapsaminda kullanilan “baglanti” ifadesi polimer omurgasi ile antikoru birbine baglayan baglari ifade etmektedir. Burada bahsi geçen baglantilar kirilabilir özellikte olabilecegi gibi kirilamayan özellikte de olabilir.
Bulus kapsaminda kullanilan “terapötik ajan” ifadesi bir memelide herhangi bir fizyolojik durumu ortadan kaldirmak, geriletmek, engellemek, semptomlarinin azaltilmasini saglamak veya semptomlarinin ortadan kalkmasini saglamak için veya bir fizyolojik durumun varligini tespit etmek için kullanilan tüm ajanlari ifade etmektedir. Söz konusu ajanlar küçük inoleküllü, makromoleküler veya biyolojik kökenli veya biyolojik kökenli molekülleri taklit eder yapida olabilir.
Bulus kapsaminda kullanilan “monoklonal antikor” ifadesi sadece bir epitopa karsi reaksiyon gösteren ve sadece bir adet B-lenfosite dayanan hücre klonundan elde edilen antikorlari ifade etmektedir. Bulus kapsaminda “monoklonal antikor” ve Bulus kapsaminda yer alan 2 ile gösterilen sayi, bir antikora baglanan polimer zinciri sayisini ifade etmektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda 2 1,05 ile 14 arasinda, özellikle tercihen 1,5 ile 13 arasinda bir sayiyi ifade etmektedir. Bulusun bir Bulusa uygun antikor polimer konjugatlarindaki ilaçzantikor orani, yani bir antikor basina düsen ilaç molekülü miktari, 1:1 ile 100:1 araliginda olabilir. Bir diger deyisle bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinda bir antikor basina 1 ile 100 molekül arasinda ilaç düsebilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda ilaç antikor orani 421 ile 90:1 araliginda, özellikle tercih edilen bir uygulamada 611 ile 80:1 araliginda olabilir.
Bulus kapsamina kullanilan ““poli(etilen glik01)” ifadesi H-(O-CHz-CH2)n-OR3 yapisina sahip bir polieter bilesige isaret ederken n 1-200 arasinda bir dogal sayidir ve R3 H ya da *CH3 arasindan seçilir. PEG etilen oksidin bir oligomeri ya da polimeri olarak tanimlanmaktadir. “PEG”, “polietilen glikol”, “polietilen oksit”, “PEO”, Bulusa uygun yan dallarinda poli(etilen glikol) ve terapötik ajan bulunan polimer rastegele dizilimli kopolimer veya blok kopolimer yapisinda olabilir. “Rasgele dizilimli kopolimer” ifadesi kopolimeri olusturan monomerlerin herhangi bir sirayi izlemedigi bir kopolimeri ifade etmektedir. “Blok kopolimer” ifadesi bir tür monomerin tamaminin bir araya gruplandigi ve diger türden monomerlerin bir araya gruplandigi bir kopolimeri ifade etmektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda yan dallarinda poli(etilen glikol) ve terapötik ajan bulunan polimer rastgele dizilimli kopolimer yapisindadir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinda terapötik ajan olarak antineoplastik ajanlar, immün sistem modüle edici ajanlar, malign hücreler üzerinde antianjiyojenik 'özellik gösteren ajanlar, malign hücreler üzerinde hücre proliferasyonu inhibe edici özelligi olan ajanlar veya immün hücre proliferasyonunu arttirici ajanlardan olusan bir grubun içerisinden seçilebilir.
Burada kullanilan “malign hücreler” ifadesi hücre siklusu hizli ve/veya genetik yapisi degismis ve/Veya kontrolsüz sekilde çogalan ve/Veya hareketligi artmis ve/Veya hücre yüzeyi yapisi degismis ve/Veya litik faktör salgilamasinda degisiklikler olan ve/Veya invazif büyüme gösteren ve/Veya keinotaksi özelligine sahip ve/Veya normal disi sekle ve/Veya büyüklüge sahip ve/veya sitoplazmasi azalmis ve/veya büyük çekirdege sahip ve/Veya nükleus gözeneklerinde büyüme olan hücreleri ifade etmektedir.
Burada kullanilan “immün hücre” ifadesi bir memeli canli vücudunda, tercihen insan vücudunda yer alan immün sisteme ait hücrelerin tamamini ifade etmektedir. Söz konusu hücreler immün sistem içerisinde farkli sekillerde aktivite gösterebilir. Bulus kapsaminda bahsi geçen iininün hücreler örnegin B-hücreleri, dendritik hücreler, granülositler, dogal lenfoid hücreler, megakaryositler, monositler, makrofajlar, myeloid kökenli baskilayici hücreler, plateletler, kirmizi kan hücreleri, T-hücreleri, timositler olabilir.
Antineoplastik ajan; nükleosit analoglari, antifolatlar, diger metabolitler, topoizomeraz I inhibitörleri, antrasiklinler, podofilotoksinler, taksanlar, Vinka alkaloidler, alkilleyici maddeler, platin bilesikleri, antihormonlar, radyofarmasötikler, tirosin kinaz inhibitörleri, rapainisin protein koinpleksinin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri, retinoidler, bagisiklik sistemini düzenleyici maddeler, histondeasetilaz inhibitörleri ve diger inaddeleri kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir alt gruptan seçilebilir.
Nükleosit analoglari azasitidin, kladribin, klofarabin, sitarabin, desitabin, floksuridin, fludarabin, Horoürasil (S-FU), gemsitabin, merkaptopurin, nelarabin, pentostatin, tioguanin, trifluridin ve tipiracili kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Antifolatlar metotreksat, peinetreksed, pralatreksed ve raltitreksedi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Diger metabolitler hidroksikarbamidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Topoizomeraz l inhibitörleri irinotekan ve topotekani kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Antrasiklinler daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, initoksantron ve valrubisini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Podofilotoksinler etoposid ve teniposidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Taksanlar cabazitaksel, dosetaksel ve paklitakseli kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Vinka alkaloidleri vinblastin, vincristin, Vindesin, Vinflunin ve vinorelbini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Alkilleyici niaddeler bendaniustin, klorambusil, dakarbazin, melfalan, streptozotosin ve trabestedini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Antihormon bilesikler abirateron, bikalutamid, siproteron, degareliks, eksemestane, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprolide, inifepristone ve triptorelini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Tirozin kinaz inhibitörleri afatinib, aksitinib, bosutinib, kobimetinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, pazopanib, ruksolitinib, sunitinib ve vandetanibi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Rapamisin protein kompleksinin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri everolimus ve temsirolimusu kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Retinoidler alitretinoin, beksarotene, isotretinoin, tamibarotene ve tretinoini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Bagisiklik sistemini düzenleyici maddeler lenalidomid, pomalidomid ve talidomidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Histon deasetilaz inhibitörleri belinostat, panobinostat, valproate ve V0rin0stat1 kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Diger maddeler anagrelide, seritinib, dabrafenib, idelalisib, ibrutinib, palbosiklib, vemurafenib, bleomisin, bortezomib, daktinomisin, eribulin, estramustine, iksabepilone, mitomisin, prokarbazin, alektinib, fluksiiiiesteron, iobenguaiie, imiguimod, interferon, iksazomib, lanreotid, lentinan, octreotid, omacetaksine, tegafur, gimerazil, oterasil, urasil, kombretastatin, emtansin ve klorokini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda terapötik ajan antineoplastik ajanlar içerisinden, tercihen taksanlar, antifolatlar, tirozin kinaz inhibitörleri, antrasiklinler, nükleosit analoglari ya da diger maddeler arasindan seçilir.
En tercih edilen sekliyle terapötik ajan dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, S-Florourasil (S-FU), 57-Deoksi 5- Fluorositidin (5”-DFCR), emtansin ve lapatinib içeren bir grup arasindan seçilir.
Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan dosetakseldir. Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan pemetreksedir. Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan hidroksiklorokindir. Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan kombretastatindir.
Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan gemsitabindir. Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan doksorubisindir. Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan 5-FU"dur.
Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan 5,-Deoksi 5-Flu0rositidin (5`-DFCR)”dir.
Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan lapatinibdir. Bulusun bir uygulainasinda terapötik ajan emtansindir.
Bulusun bir uygulamasinda terapötik ajan dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi S-Fluorositidin (5”-DFCR), eintansinve lapatinib içeren gruptan seçilen iki ya da daha fazla terapötik ajanin bir kombinasyonudur.
Terapötik ajan antikor-polimer konjugati üzerinden bulunan polimer agirliginin %1 ila %40”i arasinda bir miktarda, tercihen %2 ila %353 arasinda bir miktarda ve özellikle tercihen %3 ila %30°u arasinda bir miktarda bulunabilir. Terapötik ajan örnegin antikor-polimer konjugati üzerinden bulunan polimer agirliginin %4 ila %25°i araliginda bir miktarda mevcut olabilir.
Bulus kapsaminda hazirlanan antikor-polimer konjugatlarinda antikor olarak herhangi bir monoklonal antikor kullanilabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda monoklonal antikor; 3F8, 81-19, abagovomab, abciximab, abituzumab, abrezekimab, abrilumab, actoxumab, adalimumab, adecatumumab, atidortoxumab, aducanumab, afasevikumab, afelimomab, alacizumab pegol, alemtuzumab, alirocumab, altumomab pentetate, amatuximab, anatumomab mafenatox, andecaliximab, anetumab ravtansine, anifrolumab, anrukinzumab GMA-638), apolizumab, aprutuinab ixadotin, arcitumomab, ascrinvacumab, aselizumab, atezolizumab, atinumab, atorolimumab, avelumab, azintuxizumab vedotin, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, BCD- 100, Bectumomab, Begelomab, Belantamab mafodotin, Belimumab, Bemarituzumab, Benralizumab, Berlimatoxumab, Bermekimab, Bersanlimab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Bezlotoxumab, Biciromab, Bimagrumab, Bimekizumab, Birtaniimab, Bivatuzumab mertaiisiiie, Bleselumab, Blinatumomab, Blontuvetmab, Blosozumab, Bococizumab, Brazikumab, Brentuximab vedotin, Briakin'umab, Brodalumab, Brolucizumab, Brontictuzumab, Burosumab, Cabiralizumab, Camidanlumab tesirine, Camrelizumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab ravtansine, Caplacizumab, Capromab pendetide, Carlumab, Carotuximab, Catumaxomab, cBR96-doxorubicin immunoconjugate, Cedelizumab, Cemiplimab, Cergutuzumab amunaleukin, Certolizumab pegol, Cetrelimab, Cetuximab, Cibisatamab, Cirintuzumab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Codrituzumab, Cofetuzumab pelidotin, Coltuximab ravtansine, Conatumumab, Concizumab, Cosfroviximab, Crenezumab, Crizanlizumab, Crotedumab, CR6261, Cusatuzumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Dalotuzumab, Dapirolizumab pegol, Daratumumab, Dectrekumab, Demcizumab, Denintuzumab mafodotin, Denosumab, Depatuxizumab mafodotin, Derlotuximab biotin, Detumoinab, Dezamizumab, Dinutuximab, Diridavumab, Domagrozumab, Dorlimomab aritox, Dostarlimab, Drozitumab, DS-8201, Duligotuzumab, Dupilumab, Durvalumab, Dusigitumab, Duvortuxizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Eldelumab, Elezanumab, Elgemtumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Emactuzumab, Emapalumab, Emibetuzumab, Emicizumab, Enapotamab vedotin, Enavatuzumab, Enfortumab vedotin, Enlimomab pegol, Enoblituzumab, Enokizumab, Enoticumab, Ensituximab, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Eptinezumab, Erenumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Etigilimab, Etrolizumab, Evinacumab, Evolocumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Faricimab, Farletuzumab, Fasinumab, FBTAOS, Felvizumab, Fezakinuinab, Fibatuzumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Firivumab, Flanvotumab, Fletikumab, Flotetuzumab, Fontolizumab, Foralumab, Foravirumab, Fremanezumab, Fresolimumab, Frovocimab, Fmnevetmab, Fulranumab, Futuximab, Galcanezumab, Galiximab, Gancotamab, Ganitumab, Gantenerumab, Gatipotuzumab, Gavilimomab, Gedivumab, Gemtuzumab ozogamicin, Gevokizumab, Gilvetmab, Gimsilumab, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, Gosuraneinab, Guselkumab, Ianalumab, lmgatuzumab, Inclacumab, Indatuximab ravtansine, Indusatumab vedotin, Lampalizumab, Lanadelumab, Landogrozumab, Laprituximab emtansine, Larcaviximab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lendalizumab, Lenvervimab, Lenzilumab, Lerdelimumab, Leronlimab, Lesofavumab, Letolizumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lifastuzumab vedotin, Ligelizumab, Loncastuximab tesirine, Losatuxizumab vedotin, Lilotomab satetraxetan, Lintuzumab, Lirilumab, Lodelcizumab, Lokivetmab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lulizumab pegol, Lumiliximab, Lumretuzumab, Lupartumab ainadotin, Lutikizumab, Mapatumumab, Margetuximab, Marstacimab, Maslimomab, Mavrilimumab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mirikizumab, Mirvetuximab soravtansine, Mitumomab, Modotuximab, Mogamulizumab, Monalizumab, Morolimumab, Mosunetuzumab, Motavizumab, Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Nainilumab, Naptumomab estafenatox, Naratuximab emtansine, Narnatumab, Natalizumab, Navicixizumab, Navivumab, Naxitamab, Nebacumab, Necitumuinab, Nemolizumab, NEODOOI, Nerelimomab, Nesvacumab, Netakimab, Nimotuzumab, Nirsevimab, Nivolumab, Nofetumomab merpentan, Obiltoxaximab, Obinutuzumab, Ocaratuzumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Oleclumab, Olendalizumab, Olokizumab, Omalizumab, Omburtamab, OMS721, Onartuzumab, Ontuxizumab, Onvatilimab, Opicinumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Orticumab, Otelixizumab, Otilimab, Otlertuzumab, Oxelumab, Ozanezumab, Ozoralizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Pamrevlumab, Panitumumab, Pankomab, Panobacumab, Parsatuzumab, Pascolizumab, Pasotuxizumab, Pateclizumab, Patritumab, PDROOl, Pembrolizumab, Pemtumomab, Perakizumab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pidilizumab, Pinatuzumab vedotin, Pintumomab, Placulumab, Plozalizumab, Pogalizumab, Polatuzumab vedotin, Ponezumab, Porgaviximab, Prasinezumab, Prezalizumab, Priliximab, Pritoxaximab, Prituinumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, Radretumab, Rafivirumab, Ralpancizumab, Ramucirumab, Ranevetmab, Ranibizumab, Raxibacumab, Ravagalimab, Ravulizumab, Refanezumab, Regavirumab, Relatlimab, Remtolumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rinucumab, Risankizumab, Rituximab, Rivabazumab pegol, Robatumumab, Rmab, Roledumab, Romilkimab, Romosozumab, Rontalizumab, Rosmantuzumab, Rovalpituzumab tesirine, Rovelizumab, Rozanolixizumab, Ruplizumab, SA237, Sacituzumab govitecan, Samalizumab, Samrotamab vedotin, Sarilumab, Satralizumab, Satumomab pendetide, Secukinumab, Selicrelumab, Seribantumab, Setoxaximab., Setrusumab, Sevirumab, Sibrotuzumab, SGN-CD19A, SHP647, Sifalimumab, Siltuximab, Simtuzumab, Siplizumab, Sirtratumab vedotin, Sirukumab, Sofituzumab vedotin, Solanezumab, Solitomab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Spartalizumab, Stamulumab, Sulesomab, Suptavumab, Sutimlirnab, Suvizumab, Suvratoxumab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talacotuzumab, Talizumab, Tamtuvetmab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tarextumab, Tavolimab, Tefibazumab, Telimomab aritox, Telisotuzuinab vedotin, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Tepoditamab, Teprotumumab, Tesidolumab, Tetulomab, Tezepelumab, TGN1412, Tibulizumab, Tildrakizumab, Tigatuzumab, Timigutuzumab, Timolumab, Tiragotumab, Tislelizumab, Tisotumab vedotin, TNX-650, Tocilizumab, Tomuzotuximab, Toralizumab, Tosatoxuinab, Tositumomab, Tovetumab, Tralokinumab, Trastuzumab, Trastuzumab emtaiisine, TRBSO?, Tregalizumab, Tremelimumab, Trevogmmab, Tucotuzumab celmoleukin, Tuvirumab, Ublituximab, Ulocuplumab, Urelumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Utomilumab, Vadastuximab talirine, Vanalimab, Vandortuzumab vedotin, Vantictumab, Vanucizumab, Vapaliximab, Varisacumab, Varlilumab, Vatelizumab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Vesencumab, Visilizumab, Vobarilizumab, Volocixiinab, Vonlerolizumab, Vopratelimab, Vorsetuzumab mafodotin, Votumumab, Vunakizumab, Xentuzumab, XMAB-5574, Zalutumumab, Zanolimumab, Zatuximab, Zenocutuzumab, Ziralimumab Zolbetuximab (=IMAB362, Claudiximab), Zolimomab aritox'dan olusan bir grubun içerisinden seçilebilir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda nivolulumab, pembrolizumab trastuzumab, cetuksimab,dan olusan bir grubun içerisinden seçilen bir antikor kullanilir. Bulusun özellikle tercih edilen bir uygulamasinda trastuzumab kullanilir.
Bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinda kullanilan baglanti (Lz), yukarida yer alan tanimda da belirtildigi üzere kirilabilir bir baglanti (L1) veya kirilamayan bir baglanti olabilir. Söz konusu kirilamayan baglantilar vücudun fizyolojik sartlari altinda yapisini koruyan ve parçalanmayan veya ihmal edilebilir miktarda parçalanan baglari ifade etmektedir. Kirilamayan baglanti Cl-ClO hidrokarbon zincirinden olusabilir, istege bagli olarak söz konusu hidrokarbon zincirindeki bir veya daha fazla karbon birbirinden bagimsiz olarak -0, -Nl-l, -N, -S, -C(O) ile veya bunlarin kombinasyonu ile ikame edilebilir, söz konusu bu karbonlar birbirine bitisik veya ayri olabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda bulusa uygun baglantilar -O, -NH, - N, -S, -C(O) ikamelerine ilave olarak veya bu ikamelerden bagimsiz olarak *COOH, - OH, -NHz, -SH benzeri bir veya daha fazla ikame de içerebilir. Bulusun özellikle tercih edilen bir uygulamasinda baglanti (Lz) olarak -C(O)CH2CH2C(CH3)(CN)- kullanilmaktadir, burada -C(O) ile gösterilen karbonil grubu monoklonal antikor yapisinda bulunan herhangi bir aminoasit üzerinde yer alan -NH2 ile reaksiyona girerek olusturdugu amid bagi ile aininoasite baglanmaktadir..
Bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinda kullanilan kirilabilir baglanti (Li) bir poli(etilen glikol), bir amino asit, poli(amino asit) (örnegin bir peptit ya da oligopeptit) ya da polipeptit benzeri herhangi türden bir madde olabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda kirilabilir baglanti GFLG olarak da ifade edilebilen Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID No:1) ya da Val-Cit ya da Phe-Lys ya da Val-Ala ya da Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID No:2) benzeri katepsin B tarafindan kirilabilen spesifik peptid dizilerine sahip kisa peptidler içerisinden seçilebilir.
Bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinda kullanilan kirilabilir baglanti (Li) en az bir asetal, ester, imin, amid, disülfit, karbonat, karbamat, hidrazon ile veya bunlarin ikili veya üçlü kombinasyonuyla ikame edilmis C 1 -Cio hidrokarbon olabilir.
Bulusun diger bir uygulamasinda kirilabilir baglanti (Li) asetal, ester, imin, amid, disülfit, karbonat, karbamat, hidrazoii içeren bir grup arasindan seçilen en az bir fonksiyonel grup içeren bir ikameli Ci-C 10 hidrokarbon ve GFLG, Val-Cit ya da Phe- Lys ya da Val-Ala ya da Ala-Leu-Ala-Leu içeren bir grup arasindan seçilen bir peptid zincirinin kombinasyonu olabilir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda bulusa uygun antikor-polimer konjugati asagida belirtilenlerden birini veya birkaçini içerebilir; - Kirilabilir baglanti (Li) olarak GFLG, baglanti olarak (L2) - COCHzCHzC(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, S-FU, 5`-De0ksi 5- Florositidin, emtansin (5'-DFCR) ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuniab.
- Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Cit, baglanti olarak (Lz) - COCH2CH2C(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, koinbretastatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5,-Deoksi 5- Florositidin (5”-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
- Kirilabilir baglanti (Li) olarak Phe-Lys, baglanti olarak (Lz) - COCHzCHzC(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5- Florositidin (5”-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Ala, baglanti olarak (Lz) - COCHzCH2C(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 57-Deoksi 5- Florositidin (5”-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (L1) olarak Ala-Leu-Ala-Leu, baglanti olarak (Lg) - COCHzCHzC(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, hidroksiklorokin, koinbretastatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5- Florositidin (5”-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak disülfit ikameli Ci-C 10 hidrokarbon, baglanti olarak (L2) -COCHzCH2C(CH3)(CN)-, terapötik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5`-Deoksi 5- Florositidin (5”-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak hidrazon ikameli Ci-Cio hidrokarbon; baglanti olarak (Lz) -COCHzCH2C(CH3)(CN)-; terapötik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, klorokin, koinbrestatin, geinsitabin, doksorubisin, 5-FU, 57-Deoksi -Florositidin (5'-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzurnab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak GFLG, baglanti olarak (Lz) disülfit ikaineli Ci-C 10 hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5,-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Cit, baglanti olarak (L2) disülfit ikaineli Ci-Cio hidrokarbon, terap'ötik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Phe-Lys, baglanti olarak (L2) disülfit ikameli C i- Ciu hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Ala, baglanti olarak (Lg) disi'ilfit ikanieli Ci- Cio hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5°-Deoksi S-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Ala-Leu-Ala-Leu, baglanti olarak (Lg) disülfit ikameli Ci-Cio hidrokarbon, terapöti'k ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5°-Deoksi S-Florositidin (Sl-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak disülfit ikameli Ci-C 10 hidrokarbon, baglanti olarak (Lg) disülfit ikameli Ci-Cio hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, genisitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi -Florositidin (5”-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak hidrazon ikameli Ci-Cio hidrokarbon, baglanti olarak (Lg) disülfit ikaineli Ci-Cio hidrokarbon, terap'otik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, klorokin, koinbrestatin, geinsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi -Florositidin (5'-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak GFLG, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli Ci- Ciu hidrokarbon, terap'otik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Cit, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli C]- C 10 hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, peinetreksed, klorokiii, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzuinab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Phe-Lys, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli C1- Ciu hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi 5-Florositidin (5`- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Val-Ala, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli C1- Cio hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5'-Deoksi 5-Florositidin (5”- DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak Ala-Leu-Ala-Leu, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli Ci-Cio hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, SS-Deoksi 5-Florositidin (5”-DFCR), emtansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak disülfit ikameli Ci-Cio hidrokarbon, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli Ci-Cio hidrokarbon, terap'otik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-F U, 5”-De0ksi -Florositidin (SS-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Kirilabilir baglanti (Li) olarak hidrazon ikameli Ci-Cio hidrokarbon, baglanti olarak (Lg) hidrazon ikameli Ci-C 10 hidrokarbon, terapötik ajan olarak dosetaksel, pemetreksed, klorokin, kombrestatin, gemsitabin, doksorubisin, 5-FU, 5”-Deoksi -Florositidin (5”-DFCR), eintansin ve lapatinib grubundan seçilen bir ajan ve antikor olarak trastuzumab.
Bulus bir diger açidan bulusa uygun ve bulusun tercih edilen bir uygulamasinda Formül 1 ile gösterilen antikor-polimer konjugatlarmin elde edilmesinde kullanilacak bir metoda iliskin olup (Metot 1) söz konusu metot; üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunan bir trithiocarbonat veya dithioat molekülünün (RAFT ajani) bir C i-C 10 2-(piridin-2-yl disulfanil) alkol ile reaksiyona sokulmasiyla disülfit içeren RAFT ajani elde edilmesi, a) adiminda elde edilen RAFT ajani ile Formül [1 ile gösterilen (met)akrilat monomerin Formül II ve Formül 111 ile gösterilen (met)akrilat-Li-D monomerin Formül III reaksiyona sokulinasiyla bir ucunda disülfit grubu bulunan ilaçli polimerin elde edilmesi ki burada Ri, R2, R3 birbirinden bagimsiz olarak *H veya *CH3 içerisinden seçilir, Li kirilabilir bir baglantidir, D bir terapötik ajandir ve n 1-200 arasinda bir dogal sayidir, Antikorun traut kimyasali (2-iminotio lan hidroklorür) ile muamele edilmesi d. b) adiminda elde edilen ilaçli polimer ile 0) adnninda elde edilen antikorun pH 60-75 arasinda bir sulu çözelti ve bir organik çözelti içerisinde reaksiyona sokulmasiyla bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinin (Formül 1) elde edilmesi adimlarini içerir.
Bulus bir diger açidan bulusa uygun ve bulusun tercih edilen bir uygulamasinda Formül 1 ile gösterilen antikor-polimer konjugatlarinin elde edilmesinde kullanilacak bir metoda iliskin olup (Metot 2) söz konusu metot; a. üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunan bir trithiocarbonat veya dithioat molekülünün (RAFT ajani) N-hidroksi süksinimid ile reaksiyona sokulmasiyla modifiye edilmis RAFT ajani elde edilmesi, b. a) adiminda elde edilen RAFT ajani ile Formül 11 ile gösterilen (met)akriat monomerin Formül II ve Formül 111 ile gösterilen (met)akrilat-Li-D monornerin Formül III reaksiyona sokulmasiyla bir ucunda disülfit grubu bulunan ilaçli polimerin elde edilmesi ki burada Ri, R2, R3 birbirinden bagimsiz olarak *H veya *CH3 içerisinden seçilir, Li kirilabilir bir baglantidir, D bir terapötik ajandir ve n 1-200 arasinda bir dogal sayidir, C. b) adiminda elde edilen ilaçli polimer ile C) adiminda elde edilen antikorun pH 60-75 arasinda bir sulu çözelti ve bir organik çözelti içerisinde reaksiyona sokulmasiyla bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinin (Formül 1) elde edilmesi adimlarini içerir.
Metot 1 ve Metot 2”de a) adiminda açiklanan üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunaii bir trithiocarbonat veya dithioat molekülü 'uzerinde istege bagli olarak -CN, -N3 gibi bir diger fonksiyonel grup bulunabilir. Söz konusu üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunan bir trithiocarbonat veya dithioat molekülü üzerinde bir trithiocarbonat veya dithioat grubu ve en az bir karboksilik asit grubu olmak kaydiyla herhangi bir yapida olabilir.
Metot 1 ve Metot 25de b) adiminda gerçeklestirilen polimerizasyonda teknigin bilinen durumunda var olan ikinci bir polimerlesme baslatici ajan kullanilabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda ikinci polimerlesme baslatici ajan olarak 2,2'- Azobis(2-metilpropionitril) (AIBN) veya türevleri; örnegin 4,4'-Azobis(4- siyanovalerik asit), 4,4'-Azobis(4-siyanovalerik asit), 1,1 '- Azobis(sikloheksankarbonitril), 2,2'-Azobis(2-metilpropionamidin) dihidroklorür kullanilabilir.
Metot 1 ve Metot 2'de b) adiininda tarif edilen poliinerizasyon 25-100 OC arasinda, tercihen 60-90 0C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilir.
Metot 1 ve Metot 2,de d) adiminda tarif edilen antikor-polimer konjugasyonu 20 0C ile 45 0C arasinda bir sicaklikta, tercihen oda sicakliginda, özellikle tercihen 25 0C sicaklikta gerçeklestirilir.
Bulusun bir uygulamasinda 200-2000 g/mol arasinda bir ortalama moleküler agirliga sahip PEG (met)akrilat (Formül 11) kullanilir. Tercih edilen bir uygulamada PEG (met)akrilat (Formül II) 250-1500 g/mol arasinda bir ortalama moleküler agirliga sahiptir ve daha fazla tercih edilen bir uygulamada PEG (met)akrilat (Formül 11) 300- 1100 g/mol arasinda bir ortalama moleküler agirliga sahiptir. Bulus konusu PEG ortalama moleküler agirliga sahip olabilir.
Antikor-polimer konjugatlarinda yer alan monoklonal antikorlar hücrelerde yüksek anlatimli olan reseptörlere olan afiniteleri sayesinde hedef bölgeye gittiklerinde üstlerinde bagli olan terapötik ajanlarin hücre içerisine girmesini saglamaktadir.
Dolayisiyla, kullanilan mAh türüne göre hedeflenen hücre tipi degisiklik göstermektedir. Bulusa uygun antikor-polimer konjugatlari, konjugati olusturan monoklonal antikorun özelligine göre farkli hastaliklarin tedavisinde kullanilabilir.
Burada kullanilan sekliyle, "tedavi" ya da "tedavi etme" ifadeleri bir hastaliga yakalanma ihtimalinin yüksek oldugu belirlenen ya da kendisine bir hastalik teshisi konmus bir denekte patolojik bir rahatsizligi karakterize eden en az bir semptomun engellenmesini, azaltilmasini, hafifletilmesini, iyilestirilmesini ya da bloke edilmesini veya hastaligin varligini gösteren biyolojik belirteçlerden (örnegin; tümör veya tümör belirteçleri) en az birinin ortadan kaldirilmasini veya azaltilmasini ifade etmektedir.
Bulus konusu antikor-polimer konjugatlari genellikle bir farmasötik bilesim seklinde uygulanabilir.
Bu nedenle, bulusun bir unsuru formül I ile gösterilen antikor-polimer konjugatlari ve farmas'otik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir farmas'otik bilesimlerdir.
Bulus konusu antikor-polimer konjugatini içeren bilesim bu bilesimin bir hastaya uygulanmasi açisindan tercih edilen yönteme dayali olarak herhangi bir uygun formda olabilir. Bulus konusu antikor-polimer konjugatlarini içeren bilesim örnegin sivi dispersiyonlar ya da sulu veya yagli süspansiyonlar seklinde oral yoldan uygulanacak sekilde formüle edilebilir ya da bilesim örnegin derialti, damar içi, kas içi, gögüs kemigi içi, intraperitoneal, deri içi, transdermal ya da diger intüzyon teknikleri benzeri parenteral uygulama için formüle edilebilir. Bulus konusu polimer ilaç esleniklerini içeren bilesim ayrica sprey tüpü seklinde solunum yolu ile uygulama ya da solunum cihazi veya nebülizör ile uygulama için solüsyon olarak uygulama için de formüle edilebilir. Bulus konusu antikor-polimer konjugatlari bir denege tercihen transdermal, subkütan, intranazal, intravenöz, kas içi, tümör içi olarak ya da solunum yoluyla uygulanmaktadir. Herhangi bir durumda uygulama açisindan en uygun yol bu bulusun konusu antikor-polimer konjugatinda bulunan belirli terapötik ajana, hastaligin mizacina ve agirligina ve denegin fiziksel durumuna bagli olacaktir.
Bulus konusu antikor-polimer konjugatlari bir kanser önleyici inadde ya da bagisiklik sistemini düzenleyici, antiviral, antiinfektif, antimikrobiyal, ya da anestetik madde ya da bunlarin kombinasyonlari seklinde olabilecek bir ya da birkaç diger terap'otik ajaii ile birlikte, örnegin eszamanli olarak, sirali olarak ya da ayri olarak da uygulanabilir.
Bahsi geçen ikinci terapötik ajan, bulus konusu antikor-polimer konjugatinda mevcut olan maddeden farkli olmasi kaydiyla herhangi bir terapötik ajan olabilir.
Bu tarifname baglaminda içerir ifadesinin kapsar ifadesini belirtmesi amaçlanmistir.
Teknik açidan uygun olan yerlerde, bulusun uygulamalari birlestirilebilir.
Uygulamalar burada belirli özellikler/elemanlar içerecek sekilde açiklanmistir.
Açiklama ayrica esas olarak bahsi geçen özellikleri/elemanlari içeren ya da bunlardan meydana gelen diger uygulamalari da kapsamaktadir.
Patentler, basvurular, bilimsel yayinlar ve benzeri teknik referanslar referans yolu ile bu dokümana dahil edilmistir.
Burada spesifik olarak ve açikça anlatilan uygulamalar tek basina ya da bir veya birkaç diger uygulama ile birlikte bir feragatnameye esas teskil edebilir.
Simdi bulus sadece örnek amaçli olan ve bu bulusun kapsamini herhangi bir sekilde kisitlar olarak yorumlanmamasi gereken asagidaki örneklere atifta bulunularak açiklanacaktir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Bir monoklonal antikora kirilabilen veya kirilamayan baglarla konjuge edilmis ilaçli polimerden olusan bir antikor-polimer konjugati olup özelligi terapötik ajan tasiyan polimerin (met)akrilat omurgaya sahip olmasi, yan dallarinda poli(etilen glikol) bulunmasi ve terapötik ajanin polimer omurgasma kirilabilir bir baglantiyla baglanmasidir. Istem lie göre bir antikor-polimer konjugati olup Formül 1 ile gösterilen yapiya sahiptir; Formül 1 R1, R2, R3 birbirinden bagimsiz olarak *H veya *CH3 içerisinden seçilir x; 1-140 arasmda bir dogal sayldir y; 1-40 arasinda bir dogal sayidir 2; 1-15 arasinda bir dogal sayidir Lz bir baglantidir D bir terapötik ajandir A bir monokloiial antikordur. Istem Z`ye göre bir antikor-polimer konjugati olup rastgele dizilimli veya blok kopolirnerdir. 4. Istem 1-3”e göre bir antikor-polimer konjugati olup terapötik ajan antineoplastik ajanlar, immün sistem modüle edici ajanlar, malign hücreler üzerinde antianjiyojenik özellik gösteren ajanlar, malign hücreler üzerinde hücre proliferasyonu inhibe edici özelligi olan ajanlar veya immün hücre proliferasyonunu arttirici ajanlardan olusan bir grubun içerisinden seçilir. Istem 4”e göre bir antikor-polimer konjugati olup antineoplastik ajan; nükleosit analoglari, antifolatlar, diger metabolitler, topoizomeraz I inhibitörleri, antrasiklinler, podofilotoksinler, taksanlar, vinka alkaloidler, alkilleyici maddeler, platin bilesikleri, antihormonlar, radyofarmasötikler, tirosin kinaz inhibitörleri, rapamisin protein kompleksiiiin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri, retinoidler, bagisiklik sistemini düzenleyici maddeler, histondeasetilaz inhibitörleri ve diger maddelerden olusan bir gmbun içerisinden seçilir. Istem 5”e göre bir antikor-polimer konjugati olup terapötik ajan dosetaksel, pemetreksed, hidroksiklorokin, kombretastatin, gemsitabin, doksorubisin, Florourasil (5-FU), 5°-Deoksi S-Fluorositidin (Sa-DFCR), emtansin ve lapatinibten olusan bir grubun içerisinden seçilir. Istem l-6°ya göre bir antikor-polimer konjugati olup terapötik ajan antikor- polimer konjugati üzerinden bulunan polimer agirliginin %1 ila %401 arasinda bir miktarda, tercihen %2 ila %35li arasinda bir miktarda ve özellikle tercihen %3 ila Istem 1-7°ye göre bir antikor-polimer konjugati olup monoklonal antikor; 3F8, 8H9, abagovomab, abciximab, abituzumab, abrezekimab, abrilumab, actoxumab, adalimumab, adecatumumab, atidortoxumab, aducanumab, afasevikumab, afelimomab, alacizumab pegol, alemtuzumab, alirocumab, altumomab pentetate, amatuximab, anatuinomab mafeiiatox, andecaliximab, anetumab ravtaiisiiie, anifrolumab, anrukinzumab GMA-638), apolizumab, aprutumab ixadotin, arcitumomab, ascrinvacumab, aselizumab, atezolizumab, atinumab, atorolimumab, avelumab, azintuxizumab vedotin, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, BCD-IOO, Bectumomab, Begelomab, Belantamab mafodotin, Belimumab, Bemarituzumab, Beiiralizumab, Berlimatoxumab, Bermekimab, Bersanlimab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Bezlotoxumab, Biciromab, Bimagrumab, Bimekizumab, Birtamimab, Bivatuzumab mertansine, Bleselumab, Blinatumomab, Blontuvetmab, Blosozuinab, Bococizuinab, Brazikumab, Brentuximab vedotin, Briakinumab, Brodalumab, Brolucizumab, Brontictuzumab, Burosumab, Cabiralizumab, Camidanlumab tesirine, Camrelizumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab ravtaiisine, Caplacizumab, Capromab pendetide, Carlumab, Carotuximab, Catumaxomab, cBR96-d0x0rubicin immunoconjugate, Cedelizumab, Cemiplimab, Cergutuzumab amunaleukin, Certolizumab pegol, Cetrelimab, Cetuximab, Cibisatamab, Cirintuzuinab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Codrituzumab, Cofetuzumab pelidotin, Coltuximab ravtansine, Conatumumab, Concizumab, Cosfroviximab, Crenezumab, Crizanlizumab, Crotedumab, CR6261, Cusatuzumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Dalotuzumab, Dapirolizumab pegol, Daratumumab, Dectrekumab, Demcizumab, Denintuzumab mafodotin, Denosumab, Depatuxizumab mafodotin, Derlotuximab biotin, Detumomab, Dezamizumab, Dinutuximab, Diridavumab, Domagrozumab, Dorlimomab aritox, Dostarlimab, Drozitumab, DS-8201, Duligotuzumab, Dupilumab, Durvalumab, Dusigitumab, Duvortuxizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Eldelumab, Elezanumab, Elgemtumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Emactuzumab, Emapalumab, Emibetuzumab, Emicizumab, Enapotamab vedotin, Enavatuzumab, Enfortumab vedotin, Enlimomab pegol, Enoblituzumab, Enokizumab, Enoticumab, Ensituximab, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Eptinezumab, Erenumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Etigilimab, Etrolizumab, Evinacuinab, Evolocumab, EXbiVirumab, Fanolesomab, Faralimoinab, Fariciinab, Farletuzumab, Fasinumab, FBTAOS, Felvizumab, Fezakinumab, Fibatuzumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Firivumab, Flanvotumab, Fletikumab, Flotetuzumab, Fontolizumab, Foralumab, Foravirumab, Fremanezumab, Fresolimumab, Frovocimab, Frunevetmab, Fulranumab, Futuximab, Galcanezumab, Galiximab, Gancotamab, Ganitumab, Gantenerumab, Gatipotuzumab, Gavilimomab, Gedivumab, Gemtuzumab ozogamicin, Gevokizumab, Gilvetmab, Gimsilumab, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, Gosuranemab, Guselkumab, Ianalumab, Ibalizumab, IBI308, Ibritumomab tiuxetan, Icrucumab, Idarucizumab, Ifabotuzumab, Igovomab, Iladatuzumab vedotin, IMAB362, Imalumab, Imaprelimab, Iinciromab, Imgatuzurnab, Lampalizumab, Lanadclumab, Landogrozumab, Laprituximab emtansine, Larcaviximab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lendalizumab, Lenvervimab, Lenzilumab, Lerdelimumab, Leronlimab, Lesofavumab, Letolizumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lifastuzumab vedotin, Ligelizumab, Loncastuximab tesirine, Losatuxizumab vedotin, Lilotomab satetraxetan, Lintuzumab, Lirilumab, Lodelcizumab, Lokivetmab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lulizumab pegol, Lumiliximab, Lumretuzumab, Lupartumab amadotin, Lutikizumab, Mapatumumab, Margetuximab, Marstacimab, Maslimomab, Mavrilimumab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mirikizumab, Mirvetuximab soravtansine, Mitumomab, Modotuximab, Mogamulizumab, Monalizumab, Morolimumab, Mosunetuzumab, Motavizumab, Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Namilumab, Naptumomab estafenatox, Naratuximab emtansine, Narnatumab, Natalizuinab, Navicixizumab, Navivumab, Naxitainab, Nebacuinab, Necitumumab, Nemolizumab, NEODOOI, Nerelimomab, Nesvacumab, Netakimab, Nimotuzumab, Nirsevimab, Nivolumab, Nofetumomab merpentan, Obiltoxaximab, Obinutuzumab, Ocaratuzumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Oleclumab, Olendalizumab, Olokizumab, Omalizumab, Omburtamab, OMS721, Onartuzumab, Ontuxizumab, Onvatilimab, Opicinumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Orticumab, Otelixizumab, Otilimab, Otlertuzumab, Oxelumab, Ozanezumab, Ozoralizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Pamrevlumab, Panitumumab, Pankomab, Panobacumab, Parsatuzumab, Pascolizumab, Pasotuxizumab, Pateclizumab, Patritumab, PDROO 1 , Pembrolizumab, Pemtu m0 mab, Perakizumab, Pertu zumab, Pexelizumab, Pidilizumab, Pinatuzumab vedotin, Pintumomab, Placulumab, Plozalizumab, Pogalizumab, Polatuzumab vedotin, Ponezumab, Porgaviximab, Prasinezumab, Prezalizumab, Priliximab, Pritoxaximab, Pritumumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, Radretumab, Rafivirumab, Ralpancizumab, Ramucirumab, Ranevetmab, Ranibizumab, Raxibacumab, Ravagalimab, Ravulizumab, Refanezumab, Regavirumab, Relatlimab, Remtolumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rinucumab, Risankizumab, Rituximab, Rivabazumab pegol, Robatuinumab, Rinab, Roleduinab, Romilkiinab, Romosozumab, Rontalizumab, Rosmantuzuinab, Rovalpituzumab tesirine, Rovelizuinab, Rozanolixizumab, Ruplizumab, SA237, Sacituzumab govitecan, Samalizumab, Sanirotamab vedotin, Sarilumab, Satralizumab, Satumomab pendetide, Secukinumab, Selicrelumab, Seribantumab, Setoxaximab, Setrusumab, Sevirurnab, Sibrotuzumab, SGN-CD19A, SHP647, Sifaliinuinab, Siltuximab, Simtuzumab, Siplizuniab, Sirtratumab vedotin, Sirukuinab, Sofituzumab vedotin, Solanezumab, Solitoinab, Sonepcizuinab, Sontuzumab, Spartalizumab, Stamulumab, Sulesomab, Suptavuinab, Sutimlimab, Suvizuinab, Suvratoxumab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talacotuzuinab, Talizumab, Tamtuvetmab, Tanezuinab, Taplituinoinab paptox, Tarextuinab, Tavolimab, Tefibazumab, Telimomab aritox, Telisotuzumab vedotin, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Tepoditamab, Teprotuinumab, Tesidolumab, Tetuloinab, Tezepeluniab, TGN1412, Tibulizumab, Tildrakizumab, Tigatuzumab, Timigutuzumab, Timolumab, Tiragotumab, Tislelizurnab, Tisotumab vedotin, TNX-650, Tocilizuniab, Tomuzotuximab, Toralizumab, Tosatoxuinab, Tositumomab, Tovetumab, Tralokinumab, Trastuzuinab, Trastuzuinab eintansine, TRBSO7, Tregalizumab, Treinelimumab, Trevogrumab, Tucotuzuinab celmoleukin, Tuvirumab, Ublituximab, Ulocupluinab, Ureluinab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Utomilumab, Vadastuximab talirine, Vanalimab, Vandortuzumab vedotin, Vantictuniab, Vanucizuinab, Vapalixiinabj Varisacuniab, Varliluinab, Vatelizumab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Vesencumab, Visilizumab, Vobarilizurnab, Volociximab, Vonlerolizumab, Voprateliinab, Vorsetuzuinab inafodotin, Votuinuniab, Vunakizuinab, Xentuzuniab, XMAB- 5574, Zalutuinuniab, Zanolimumab, Zatuxiinab, Zenocutuzurnab, Ziraliniumab Zolbetuximab (:lMAB362, Claudiximab), Zoliinomab aritox”dan olusan bir grubun içerisinden seçilir. Istem 8,e göre bir konjugat olup monoklonal antikor nivoluluinab, pembrolizumab trastuzumab, cetuksimab7dan olusan bir grubun içerisinden seçilir. Istem 9”a göre bir konjugat olup monoklonal antikor olarak trastuzumab kullanilir. Istem 1-10“a göre bir konjugat olup baglanti (Lz), bir baglanti (Li) veya kirilamayan bir baglantidir. Istem 11`e göre bir konjugat olup kirilamayan baglanti Ci-Cio hidrokarbon zincirinden olusur. Istem 12°ye göre bir konjugat olup Ci-Cio hidrokarbon zincirindeki bir veya daha fazla karbon birbirinden bagimsiz olarak -0, -NH, -N, -S, -C(O) ile veya bunlarin Istem 12 ve 13”e göre bir konjugat olup Ci-Cio hidrokarbon zinciri -COOH, -OH, -NHz, -SH benzeri bir veya daha fazla ikame içerebilir. lstem l-ll”e göre bir konjugat olup kirilabilir baglanti (Li) asetal, ester, iinine, amid, disülfit, karbonat, karbamat, hidrazon içeren bir grup arasindan seçilen en az bir fonksiyonel grup içeren bir ikameli Ci-Cio hidrokarbon veya GFLG, Val- Cit, Phe-Lys, Val-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu arasindan seçilen bir peptid zinciridir. ile 13 arasinda bir sayidir. arasinda veya 3 ile 10 arasinda bir sayidir. Istem 1-l7“ye göre antikor-polimer konjugatlarinin hazirlanmasinda kullanima uygun bir metot olup (Metot 1); a. üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunan bir trithiocarbonat veya dithioat molekülünün (RAFT ajani) bir Ci-Cio 2-(piridin-2-yl disulfanil) alkol ile reaksiyona sokulmasiyla disülfit içeren RAFT ajani elde edilmesi, b. a) adiminda elde edilen RAFT ajani ile Formül 11 ile gösterilen (met)akriat mono merin 23:.. Formül 11 ve Formül 111 ile gösterilen (met)akrilat-L1-D monomerin Formül III reaksiyona sokulmasiyla bir ucunda disülfit grubu bulunan ilaçli poliinerin elde edilmesi ki burada Ri, R2, R3 birbirinden bagimsiz olarak -H veya -CH3 5 içerisinden seçilir, L] kirilabilir bir baglantidir, D bir terapötik ajandir ve n 1- 200 arasinda bir dogal sayidir, a. Antikorun traut kimyasali (2-iminoti01an hidroklorür) ile muamele edilmesi b. b) adiminda elde edilen ilaçli polimer ile o) adiminda elde edilen antikorun 10 pH 6.0-7.5 arasinda bir sulu Çözelti ve organik çözelti içerisinde reaksiyona sokulmasiyla bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinin (Formül 1) elde edilmesi adimlarini içerir. 19. lstem l-l7”ye göre antikor-polimer konjugatlarinm hazirlanmasinda kullanima uygun bir metot olup (Metot 2); 15 a. üzerinde karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunan bir trithiocarbonat veya dithioat molekülünün (RAFT ajani) N-hidroksi süksinimid ile reaksiyona sokulmasiyla modifiye edilmis RAFT ajani elde edilmesi, b. a) adiminda elde edilen RAF T ajani ile Formül ll ile gösterilen (met)akriat monomerin Formül 11 ve Formül [11 ile gösterilen (met)akrilat-Li-D monomerin Formül III reaksiyona sokulmasiyla bir ucunda disülfit grubu bulunan ilaçli polimerin elde edilmesi ki burada R1, R2, R3 birbirinden bagimsiz olarak -H veya - CH3 içerisinden seçilir, L] kirilabilir bir baglantidir, D bir terapötik ajandir ve n l-200 arasinda bir dogal sayidir, C. b) adiminda elde edilen ilaçli polimer ile 0) adiminda elde edilen antikorun pH (30-75 arasinda bir sulu çözelti ve bir organik Çözelti içerisinde reaksiyona sokulmasiyla bulusa uygun antikor-polimer konjugatlarinin (Formül 1) elde edilmesi adimlarini içerir. Istem 18 ve 19,a göre bir inetot olup b) adiminda gerçeklestirilen polimerizasyonda 2,2'-Azobis(2-metilpropionitril) (AlBN) veya türevleri; örnegin 4,4'-Azobis(4-siyanovalerik asit), 4,4'-Azobis(4-siyanovalerik asit), 1,1'- Azobis(sikloheksankarbonitril), 2,2'-Azobis(2-metilpropionamidin) dihidroklorür'den olusan bir grubun içerisinden seçilen ikinci bir ajan kullanilir. Istem 18-20"ye göre bir metot olup b) adiminda tarif edilen polimerizasyon 25- 100 0C arasinda, tercihen 60-90 0C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilir. Istem 18-21”e göre bir metot olup (1) adiminda tarif edilen antikor-polimer konjugasyonu 20 0C ile 45 0C arasinda bir sicaklikta, tercihen oda sicakliginda, Etken madde olarak istem l-l7”ye göre antikor-polimer konjugatlarini içeren farmasötik bilesimler. Istem 23”e göre farmasötik bilesim olup en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerir. Istem 23-24”e göre farmasötik bilesim olup oral yoldan veya derialti, damar içi, kas içi, gögüs kemigi içi, intraperitoneal, deri içi, transdermal, intranazal yoldan uygulanacak sekilde formüle edilebilir. Istein 23,e göre farmasötik bilesim olup ikinci bir terapötik ajan içerir. 27. Istem 26°ya göre bir farmasötik bilesim olup ikinci terapötik ajan antikor-polimer konjugati üzerinde bulunan terapötik ajandan farkli olmak kosuluyla Antineoplastik ajanlar, antiviral, antiiiifektif, antimikrobiyal, ya da anestetik maddelerden olusan bir grubun içerisinden seçilir. 5 28. Istem 27,ye göre bir farmasötik bilesim olup bulusa uygun antikor-polimer konjugatiyla birlikte, örnegin eszamanli olarak, sirali olarak ya da ayri olarak uygulanir.
TR2019/11542A 2019-07-30 2019-07-30 Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari TR201911542A2 (tr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2019/11542A TR201911542A2 (tr) 2019-07-30 2019-07-30 Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari
KR1020227006598A KR20220041880A (ko) 2019-07-30 2020-07-29 항체-폴리머 접합체
PCT/TR2020/050674 WO2021021062A1 (en) 2019-07-30 2020-07-29 Antibody-polymer-conjugates
JP2022506343A JP2022543022A (ja) 2019-07-30 2020-07-29 抗体‐ポリマー複合体
EP20797234.0A EP4003428A1 (en) 2019-07-30 2020-07-29 Antibody-polymer-conjugates
CN202080068662.6A CN114423465A (zh) 2019-07-30 2020-07-29 抗体-聚合物缀合物
US17/587,667 US20220152216A1 (en) 2019-07-30 2022-01-28 Antibody-polymer conjugates

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2019/11542A TR201911542A2 (tr) 2019-07-30 2019-07-30 Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201911542A2 true TR201911542A2 (tr) 2021-02-22

Family

ID=73014580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/11542A TR201911542A2 (tr) 2019-07-30 2019-07-30 Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220152216A1 (tr)
EP (1) EP4003428A1 (tr)
JP (1) JP2022543022A (tr)
KR (1) KR20220041880A (tr)
CN (1) CN114423465A (tr)
TR (1) TR201911542A2 (tr)
WO (1) WO2021021062A1 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN114276557B (zh) * 2021-12-31 2023-05-12 福州大学 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用
KR20230119859A (ko) * 2022-02-08 2023-08-16 연세대학교 산학협력단 신규 이중타겟 융합항체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019522199A (ja) * 2016-07-08 2019-08-08 アトノミックス アクティーゼルスカブ 試料中の治療用モノクローナル抗体及びそれらの対応する抗薬物抗体の量を確定するためのユニバーサルアッセイ
WO2018071767A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 University Of Utah Research Foundation Antibody-polymer-drug conjugates
GB2556055B (en) * 2016-11-16 2022-03-23 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Ltd Sti Self-assembled diblock copolymers composed of pegmema and drug bearing polymeric segments

Also Published As

Publication number Publication date
EP4003428A1 (en) 2022-06-01
CN114423465A (zh) 2022-04-29
US20220152216A1 (en) 2022-05-19
JP2022543022A (ja) 2022-10-07
WO2021021062A1 (en) 2021-02-04
KR20220041880A (ko) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11660229B2 (en) Cancer treatment methods using thermotherapy and/or enhanced immunotherapy
US11964025B2 (en) Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US20230136794A1 (en) Nucleic Acid Carriers And Therapeutic Methods Of Use
ES2726850T3 (es) Conjugados de proteína-polímero-fármaco
TR201911542A2 (tr) Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari
US20190038761A1 (en) Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
US8961948B2 (en) Molecular surface design of tyrosine-derived polycarbonates for attachment of biomolecules
US20180289805A1 (en) Early Cancer Detection And Enhanced Immunotherapy
US11433260B2 (en) Cancer treatment methods using thermotherapy and/or enhanced immunotherapy
US20210162064A1 (en) Nucleic Acid Carriers And Therapeutic Methods Of Use
KR20210084546A (ko) 펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체
US11638760B2 (en) Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2020118136A1 (en) Selectively cleavable therapeutic nanoparticles
TW202003044A (zh) 可釋放之抗體結合物
KR20210060475A (ko) 퀴놀린 유도체를 포함하는 약물-접합체
US20180256717A1 (en) Protein compositions and use thereof
US20220218833A1 (en) Platelet-facilitated delivery of therapeutic compounds
US20240052012A1 (en) Platelet alpha-granules for delivery of multiple proteins
US20230000981A1 (en) Cancer Treatment Methods Using Thermotherapy And/Or Enhanced Immunotherapy
WO2023009424A1 (en) Compositions and methods for treating conditions related to the hepatopancreatic anatomical region