CN114276557B - 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114276557B CN114276557B CN202111657100.8A CN202111657100A CN114276557B CN 114276557 B CN114276557 B CN 114276557B CN 202111657100 A CN202111657100 A CN 202111657100A CN 114276557 B CN114276557 B CN 114276557B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prodrug
- acid
- poly
- hyperbranched
- acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims abstract description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 30
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 30
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 claims description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000012712 reversible addition−fragmentation chain-transfer polymerization Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 7
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 7
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- HSTZMXCBWJGKHG-UHFFFAOYSA-N (E)-piceid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=CC(C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HSTZMXCBWJGKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003764 polydatin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 3
- HSTZMXCBWJGKHG-CUYWLFDKSA-N trans-piceid Polymers O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HSTZMXCBWJGKHG-CUYWLFDKSA-N 0.000 claims description 3
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFUGQJXVXHBTEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-(2-hydroperoxybutan-2-ylperoxy)butane Chemical compound CCC(C)(OO)OOC(C)(CC)OO WFUGQJXVXHBTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C=C HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 claims description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 claims description 2
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- QHVBLSNVXDSMEB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C=C QHVBLSNVXDSMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 abstract 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 vesicles Substances 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C(C)=C DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。本发明先将疏水性药物通过酸敏感的缩醛键与有机化合物链接，然后通过两步可逆加成断裂转移(RAFT)聚合反应合成具有酸响应性的两亲性超支化聚前药纳米胶束。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束制备过程简单、具有良好的稳定性、延长的血液循环时间和提高药物的生物利用度的优点。并且该纳米胶束能够针对炎症或者肿瘤微环境内低pH环境下发生断裂，快速释放出疏水性药物，抑制病情发展。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束为炎症性疾病和肿瘤治疗提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明生物属于生物医用材料领域，主要涉及一种酸响应性超支化聚前药单分子胶束及其制备方法和应用。
技术背景
现如今，临床上对炎症性疾病或者癌症的治疗的给药方式依旧是口服或注射游离小分子药物。如常用的抗癌药物紫杉醇、喜树碱等，抗炎药物地塞米松、泼尼松、布洛芬等大多为疏水小分子药物，其水溶性差导致临床上制剂困难，而且小分子药物无靶向性，生物利用度极低，临床上为了达到病灶部位的有效浓度不得不加大剂量，导致在治疗疾病的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，导致严重的毒副作用。因此，开发出一种提高疏水性小分子药物的水溶性、靶向性、生物利用度以提高疗效降低毒副作用是很有必要的。
利用纳米药物载体对疏水小分子药物进行包埋或键合可以提高其水溶性和血液循环时间，并且由于纳米粒子的增强渗透保留效应，纳米药物载体可以通过被动靶向在肿瘤组织富集，提高其生物利用度。目前常见的纳米载体有脂质体、无机纳米粒子、聚合物胶束（包括自组装胶束和单分子胶束）、囊泡等。这些纳米药物载体负载药物分子的方式包括两种：物理包埋和化学键合。物理包埋方式操作简便，但不可避免会存在药物的提前泄露，而且难以控制药物释放行为。相比较而言，将药物通过可解离的基团化学键合到纳米载体上制备成前药，可以完全避免药物的提前渗漏，因此受到广泛关注。
由聚合物前药制备的纳米胶束除具有纳米药物载体的通用优点外，还具有结构性能易于调控、载药量较高且可控等优点，因此成为研究最多的纳米前药。由于传统的线性聚合物仅具有有限的端基，这限制了其载药能力和进一步的官能化。与传统的线性聚合物相比，超支化聚合物具有更多用于封装小分子的内腔和用于进一步官能化的大量末端基团。而且与其线性对应物相比，超支化聚合物由于其链条柔韧性和变形能力提高而导致血液循环时间的大大增加。此外，超支化聚前药在水溶液中形成的是单分子胶束，与传统的自组装胶束、囊泡、脂质体等纳米载体相比，其显著的优势是具有优越的稳定性，在到达作用部位之前不会发生解离以及由此导致药物载体失效和对正常组织和器官的毒副作用。
当聚合物纳米粒子达到后，希望其在病灶内能够快速的将药物释放出来，以增强治疗效果并降低耐药性，因此纳米载体所负载的药物需要能够在病灶部位的微环境下释放出来，而这种响应性释放一般通过利用病灶部位和正常组织的微环境差异来实现例如正常组织微环境与炎症性疾病（肝纤维化、动脉粥样硬化、炎症性肠病、关节炎等）组织或者肿瘤组织内存在着明显的酸环境差异，正常组织微环境pH值为7.4，而炎症组织和肿瘤组织微环境中的pH值＜7.4，属于偏酸性的环境。所以凭借着炎症或肿瘤部位与正常组织明显的酸环境的差异，开发出一种能在肿瘤或炎症部位特殊的环境中才能快速释放出药物，增加药物的生物利用度并大大降低对正常组织毒副作用的刺激响应性超支化聚前药纳米颗粒具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术的缺陷，提供一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束为先带有一个或多个羟基的药物A通过酸敏感的缩醛键(acetal)与化合物1连接，得到前药单体A-acetal-B；随后在RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的作用下，通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)；然后再通过一次RAFT聚合反应，将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围，形成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)；其结构示意图图见图1。
所述的药物A为带有一个或多个羟基的药物，包括但不限于姜黄素、泼尼松、辛伐他汀、地塞米松、虎杖苷、白藜芦醇、表儿茶素、泼尼松龙、水飞蓟素、喜树碱和紫杉醇。
所述的化合物1的化学结构如下:
所述前药单体A-acetal-B的化学结构如下：
。
所述的RAFT链转移剂化合物C-acetal-B的化学结构如下：
；其中C的结构为：
，
或
，以及与其有类似结构但延长一个至多个碳链的同系物。
所述催化剂为自由基聚合引发剂，包括偶氮类引发剂、过氧化物类引发剂、过硫酸盐类引发剂；偶氮类引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯；过氧化物类引发剂包括但不限于过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；过硫酸盐类引发剂包括但不限于过硫酸钠、过硫酸酸钾、过硫酸铵。
所述水溶性单体D包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(OEGA)、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)等，其中OEGA和OEGMA的分子量为100-5000。
一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将药物A与化合物1反应，合成具有酸响应性的前药单体A-acetal-B，药物A与化合物1的摩尔比为1:0.1~10；
(2)将前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂化合物C-acetal-B和催化剂通过RAFT聚合反应形成酸响应性超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A))（化学结构示意图见图2），前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂化合物C-acetal-B和催化剂的摩尔比为10:0.1~10:0.001~0.2；
(3)将超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)、水溶性单体D和催化剂通过RAFT聚合反应形成具有酸响应性的超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)，聚前药核心Poly(C-acetal-A)、D和催化剂的质量比为1:0.1~10:0.001~0.1；
(4)将超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)溶解在能与水互溶的有机溶剂中，透析两天，每4小时更换新鲜的去离子水，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束。
上述步骤(4)所述能与水互溶的有机溶剂，包括但不限于二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈。
上述酸响应性超支化聚前药纳米胶束为球形形貌，粒径为2-500 nm。
上述酸响应性超支化聚前药纳米胶束在极端的环境变化(如高稀释度和温度，离子强度等)具有良好的稳定性 。
上述一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束能够在炎症部位和肿瘤组织内酸性为环境下裂解，释放出药物。
上述酸响应性超支化聚前药纳米胶束包括将两种或多种不同前药单体共聚得到的负载多种药物的酸响应性超支化聚前药纳米胶束。
一种含有上述酸响应性超支化聚前药纳米胶束的癌症或炎症性疾病的治疗药物。
进一步的，以药物A为泼尼松（PNS），化合物1为VEA，RAFT链转移剂为MTDDA(4-methyl-9-thioxo-3,5-dioxa-8,10-dithiatridecyl acrylate)、水溶性单体D为OEGMA和催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，制备酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法如下：
①泼尼松(1mmol) 溶解于 20mL 无水四氢呋喃中，PPTS(1.3g mmol)溶于1mLDMSO中加入前液，在冰浴、N2保护下滴加 5 mL 含有化合物1VEA ( 2 mmol)的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜，得到前药单体PNS-acetal-甲基丙
②将0.42 mmol前药单体 PNS-acetal-甲基丙烯酸酯，0.042 mmolRAFT链转移剂MTDDA和1.37 mg(0.0084mmol) 催化剂AIBN(偶氮二异丁腈)加入到含有1 mL DMSO的圆底烧瓶中；然后将混合物在液氮中冻抽30 min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程，最后在70℃的油浴中反应30小时，得到超支化聚前药疏水核心Poly(MTDDA-acetal-PNS)；
③将50 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS)，250mg OEGMA和1.94mg 催化剂AIBN加入到含有1.5mL DMSO的圆底烧瓶中。然后将混合物在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程；最后在90℃的油浴中反应30小时后，得到酸响应性超支化聚前药纳米粒子Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)。
④ 将20 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)溶解在1 mL DMSO中，透析两天，每4小时更换新鲜的去离子水，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束，制备的纳米胶粒径为25 nm，具有均匀的尺寸分布。
与现有技术相比，本发明优点如下：
本发明提供的纳米胶束为先将带有一个或多个羟基的药物与能在弱酸性条件下断裂的缩醛连接，然后通过两步RAFT聚合反应合成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)，该纳米胶束能在炎症或肿瘤组织酸性条件下实现药物的快速释放，而对正常细胞只具有较低细胞毒性。
本发明提供的纳米药物是由化学键连接而成，与通过物理包埋所形成的纳米药物相比，具有更好的稳定性、血液循环时间更长，提高了药物的生物利用度和稳定性。
本发明提供的纳米药物的其制备方法，具有易于同时负载多种不同类型药物实现协同治疗的优点。
附图说明
图1酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)的结构示意图。其中
为药物A ；
为由亲水单体D聚合而成的聚合物链；
为超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)。
图2超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)的化学结构示意图。
图3是实施例1中合成前药单体PNS-acetal-甲基丙烯酸酯的核磁共振氢谱图。
图4是实施例1中合成超支化聚前药核心Poly(MTDDA-acetal-PNS)的核磁共振氢谱图。
图5酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的结构示意图。其中
指代PNS； 
指代由OEGMA聚合而成的聚合物链； 
指代Poly(MTDDA-acetal-PNS)。
图6是实施例1中合成酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的核磁共振氢谱图。
图7是实施例1中纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)通过粒度仪测得的粒径分布图。
图8是实施例1中纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的TEM图。
图9是实施例4中同时负载泼尼松和儿茶素的超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS/EC-OEGMA)的核磁共振氢谱图。
图10是实施例1中纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)对3T3的毒性结果图。
具体实施方案
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
本发明公开的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，带有一个或多个羟基的药物A通过酸敏感的缩醛键(acetal)与化合物1连接，得到前药单体A-acetal-B；随后在RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的作用下，通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)；然后再通过一次RAFT聚合反应，将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围，形成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)。通过RAFT聚合反应形成的具有酸响应性的超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)，具有良好的稳定性、延长的血液循环时间、能够针对肿瘤细胞内强还原环境进行可控的快速药物释放和提高了药物的生物利用度的优点。药物A为带有一个或多个羟基的药物，例如姜黄素、泼尼松、地塞米松、虎杖苷、白藜芦醇、表儿茶素、泼尼松龙、水飞蓟素、喜树碱和紫杉醇。
本发明所述的超支化聚前药纳米胶束为球形形貌，具有均匀的尺寸分布，粒径为2-500 nm。
实施例1：一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备
疏水性药物以泼尼松（PNS）、化合物1为VEA、RAFT链转移剂为MTDDA(4-methyl-9-thioxo-3,5-dioxa-8,10-dithiatridecy acrylate)、水溶性单体D为OEGMA和催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
1. PNS-acetal-甲基丙烯酸酯的合成
泼尼松PNS(1mmol) 溶解于 20mL 无水四氢呋喃中制成溶液1，PPTS（吡啶对甲苯磺酸盐1.3g mmol)溶于1mLDMSO中，后加入溶液1，在冰浴、N2 保护下滴加 5 mL 含有化合物1(VEA，即乙烯-醋酸乙烯共聚物)( 2 mmol)的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜。加入0.5g K2CO3终止反应，搅拌30min后用 G5 砂芯漏斗加滤纸过滤。收集滤液，旋蒸除掉溶剂和易挥发物后通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷=2：1 +1%三乙胺 )纯化，得到前药单体泼尼松-acetal-甲基丙烯酸酯（PNS-acetal-甲基丙烯酸酯），反应式如下：
前药单体PNS-acetal-甲基丙烯酸酯的核磁共振氢谱图见图3。图3中所有谱峰均能与产物结构上的H一一对应，表明前药单体PNS-acetal-甲基丙烯酸酯合成成功。
2. Poly(MTDDA-acetal-PNS)的合成
取PNS-acetal-甲基丙烯酸酯(0.42 mmol)、MTDDA(4-methyl-9-thioxo-3,5-dioxa-8,10-dithiatridecy acrylate)(0.042 mmol)和1.37mg AIBN(偶氮二异丁腈,0.0084 mmol)到圆底烧瓶中，加1mL DMSO溶液溶解，然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min；共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却，得溶液2。将溶液2滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物，再加2-3mL的四氢呋喃使其溶解；再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24 h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS)，反应式如下：
超支化聚前药核心Poly(MTDDA-acetal-PNS)的核磁共振氢谱图见图4，图中所有谱峰都能与产物结构中的H一一对应，表明poly(MTDDA-acetal-PNS)合成成功。
3. Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的合成
取50mg 制备的MTDDA-acetal-PNS、250mg OEGMA和1.95mg AIBN溶于1.5mL DMSO中。然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30 min，共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却。将上述溶液滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物。再加2mL的二氯甲烷使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)。
酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的结构示意图见图5；核磁共振氢谱图见图6，图6中所有谱峰都能与产物结构中的H一一对应，表明目标产物Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)合成成功。
4. 酸响应性超支化聚前药纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)的合成
将Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)以20.0 mg/mL的浓度溶解在DMSO中。 然后将溶液直接透析，每4小时更换新鲜的去离子水，透析两天，得到超支化聚前药纳米胶束。通过粒度仪和透射电镜对纳米粒子进行表征，具有均匀的尺寸分布，粒径为10-100nm(图7)。纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)的TEM图见图8。
实施例2：一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备
疏水性药物以辛伐他汀(SIM)、化合物1为VEA、RAFT链转移剂为MTDDA、水溶性单体D为OEGA和催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。具体步骤如下：
1、SIM-acetal-甲基丙烯酸酯的合成：
辛伐他汀(SIM)(1mmol) 溶解于 20mL 无水四氢呋喃中制成溶液1，PPTS（吡啶对甲苯磺酸盐1.3g mmol)溶于1mLDMSO中，后加入溶液1，在冰浴、N2 保护下滴加 5 mL 含有化合物1(VEA，即乙烯-醋酸乙烯共聚物)( 2 mmol)的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜。加入0.5g K2CO3终止反应，搅拌30min后用 G5 砂芯漏斗加滤纸过滤。收集滤液，旋蒸除掉溶剂和易挥发物后通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷=2：1 )纯化，得到前药单体辛伐他汀-acetal-甲基丙烯酸酯（SIM-acetal-甲基丙烯酸酯），反应式如下：
2、Poly(MTDDA-acetal-SIM)的合成：取SIM-acetal-甲基丙烯酸酯(0.42 mmol)、MTDDA(4-methyl-9-thioxo-3,5-dioxa-8,10-dithiatridecy acrylate)(0.042 mmol)和1.37mg AIBN(偶氮二异丁腈, 0.0084 mmol)到圆底烧瓶中，加1mL DMSO溶液溶解，然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min；共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却，得溶液2。将溶液2滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物，再加2-3mL的四氢呋喃使其溶解；再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24 h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-SIM)，反应式如下：
3、Poly(MTDDA-acetal-SIM-OEGA)的合成：取50mg 制备的MTDDA-acetal-SIM、250mg OEGMA和1.95mg AIBN溶于1.5mL DMSO中。然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30 min，共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却。将上述溶液滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物。再加2mL的二氯甲烷使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-SIM-OEGMA)，反应式如下：
实施例3：一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备
疏水性药物以表儿茶素(EC)、化合物1为VEA、RAFT链转移剂为MTDDA、水溶性单体D为聚（乙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)和催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
1、EC-acetal-甲基丙烯酸酯的合成：表儿茶素EC(1mmol) 溶解于 20mL 无水四氢呋喃中制成溶液1，PPTS（吡啶对甲苯磺酸盐1.3g mmol)溶于1mLDMSO中，后加入溶液1，在冰浴、N2 保护下滴加 5 mL 含有化合物1(VEA，即乙烯-醋酸乙烯共聚物)( 2 mmol)的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜。加入0.5g K2CO3终止反应，搅拌30min后用 G5 砂芯漏斗加滤纸过滤。收集滤液，旋蒸除掉溶剂和易挥发物后通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷=2：1 )纯化，得到前药单体表儿茶素-acetal-甲基丙烯酸酯（EC-acetal-甲基丙烯酸酯），反应式如下：
2、Poly(MTDDA-acetal-EC)的合成：取EC-acetal-甲基丙烯酸酯(0.42 mmol)、MTDDA(4-methyl-9-thioxo-3,5-dioxa-8,10-dithiatridecy acrylate)(0.042 mmol)和1.37mg AIBN(偶氮二异丁腈, 0.0084 mmol)到圆底烧瓶中，加1mL DMSO溶液溶解，然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min；共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却，得溶液2。将溶液2滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物，再加2-3mL的四氢呋喃使其溶解；再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24 h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-EC)，反应式如下：
3、Poly(MTDDA-acetal-EC-PEGMA)的合成：取50mg 制备的Poly(MTDDA-acetal-EC)、250mg OEGMA和1.95mg AIBN溶于1.5mL DMSO中。然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30 min，共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却。将上述溶液滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物。再加2mL的二氯甲烷使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-EC-OEGMA)，反应式如下：
实施例4：一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备
两种疏水药物PNS-acetal-甲基丙烯酸酯和EC-acetal-甲基丙烯酸酯的共聚、RAFT链转移剂为MTDDA、水溶性单体D为OEGMA和催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
1.Poly(MTDDA-acetal-EC-PNS)的合成
取PNS-acetal-甲基丙烯酸酯(0.21 mmol)、EC-acetal-甲基丙烯酸酯(0.21mmol)、 MTDDA(0.042 mmol)和1.37mg AIBN(偶氮二异丁腈, 0.0084 mmol)到圆底烧瓶中，加1mL DMSO溶液溶解，然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min；共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却。将上述溶液滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物。再加2-3mL的四氢呋喃使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24 h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS)。
2.Poly(MTDDA-acetal-EC-PNS-OEGMA)的合成
取50mg 步骤2制备的Poly(MTDDA-acetal-PNS)、250mg OEGMA和1.95mg AIBN溶于1.5mL DMSO中。然后在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气(2-3min)，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程；将溶液在90℃油浴中反应30h后，冷却。将上述溶液滴加到乙醚中沉淀，离心，取其沉淀物。再加少量的二氯甲烷使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反复沉淀三次，取沉淀物。将纯化沉淀物真空干燥24h，得到酸响应性超支化聚前药Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)。核磁共振氢谱图见图9。
实施例5：酸响应性超支化聚前药纳米胶束Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)对小鼠成纤维细胞3T3的细胞毒性实验
将3T3细胞以5×103细胞/孔的密度，与200μLDMEM 培养基接种在96孔板中孵育。孵育24小时后，除去培养基，加入200μL新鲜的DMEM培养基。再将配置好的Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)和PNS的一系列浓度(0、5、10、20、40、60、80、100和200μg/mL)，先在紫外下照射3h灭菌。然后向细胞孔板中加入20μL样品。加入完毕后，轻轻晃动孔板使溶液均匀，然后放到培养箱中培养48h。孵育48小时后，除去培养基，然后向每个孔中加入100μL新鲜DMEM和10μLCCK-8。将细胞再孵育30min后用酶标仪侧吸光值，检测波长为450nm。Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)对3T3细胞毒性结果如图10，随着胶束浓度的增加，Poly(MTDDA-acetal-PNS-OEGMA)胶束对3T3细胞的细胞毒性增强。在相同的PNS浓度下，胶束对3T3细胞的细胞毒性要低于游离PNS。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (8)
1.一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：将带有一个或多个羟基的药物A通过酸敏感的缩醛键与化合物1链接，得到前药单体A-acetal-B，随后在RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的作用下，通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)，然后再通过一次RAFT聚合反应，将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围，形成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)；
所述的化合物1的化学结构如下:
所述前药单体A-acetal-B的化学结构如下：
；
所述的RAFT链转移剂C-acetal-B的化学结构如下：
；其中C的结构为：
，
或
；
所述带有一个或多个羟基的药物A包括姜黄素、泼尼松、辛伐他汀、地塞米松、虎杖苷、白藜芦醇、表儿茶素、泼尼松龙、水飞蓟素、喜树碱和紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述催化剂为自由基聚合引发剂，包括偶氮类引发剂、过氧化物类引发剂、过硫酸盐类引发剂；偶氮类引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯；过氧化物类引发剂包括过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；过硫酸盐类引发剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵。
3.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述水溶性单体D包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的任意一种。
4.权利要求1所述一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将药物A与化合物1反应，合成具有酸响应性的前药单体A-acetal-B，药物A与化合物1的摩尔比为1:0.1~10；
(2)将前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂化合物C-acetal-B和催化剂通过RAFT聚合反应形成酸响应性超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)，前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的摩尔比为10:0.1~10:0.001~0.2；
(3)将超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)、水溶性单体D和催化剂通过RAFT聚合反应形成具有酸响应性的超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)，聚前药核心Poly(C-acetal-A)、D和催化剂的质量比为1:0.1~10:0.001~0.1；
(4)将超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)溶解在能与水互溶的有机溶剂中，透析除去有机溶剂，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述能与水互溶的有机溶剂，包括二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2将前药单体A-acetal-B包括两种及以上不同的前药单体，共聚得到的同时负载两种及以上药物的酸响应性超支化聚前药核心。
7.一种含有权利要求1所述的酸响应性超支化聚前药纳米胶束的癌症或炎症性疾病的治疗药物。
8.一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
（1）1mmol药物A泼尼松PNS溶解于20mL无水四氢呋喃中，1.3mmol 吡啶对甲苯磺酸盐PPTS溶于1mL二甲基亚砜中加入前液，在冰浴、N2保护下滴加 5 mL 含有 2 mmol化合物1乙烯-醋酸乙烯共聚物VEA 的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜，得到前药单体PNS-acetal-甲基丙烯酸酯；
（2）将0.42 mmol前药单体 PNS-acetal-甲基丙烯酸酯，0.042 mmol RAFT链转移剂4-甲基-9-硫氧基-3,5-二氧基-8,10-二硫三十烷基丙烯酸酯MTDDA和0.0084mmol 催化剂偶氮二异丁腈AIBN加入到含有1 mL 水溶性单体二甲基亚砜的圆底烧瓶中；然后将混合物在液氮中冻抽30 min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程，最后在90℃的油浴中反应30小时，得到超支化聚前药疏水核心Poly(MTDDA-acetal-PNS)；
（3）将50 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS)，250mg 聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯OEGMA和1.94mg 催化剂偶氮二异丁腈AIBN加入到含有1.5mL 二甲基亚砜的圆底烧瓶中，然后将混合物在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程；最后在90℃的油浴中反应30小时后，得到酸响应性超支化聚前药纳米粒子Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)；
（4）将20 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)溶解在1 mL 二甲基亚砜中，透析两天，每4小时更换新鲜的去离子水，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111657100.8A CN114276557B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111657100.8A CN114276557B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114276557A CN114276557A (zh) | 2022-04-05 |
| CN114276557B true CN114276557B (zh) | 2023-05-12 |
Family
ID=80878874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111657100.8A Active CN114276557B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114276557B (zh) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008057163A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Carnegie Mellon University | Preparation of functional gel particles with a dual crosslink network |
| EP3068378A4 (en) * | 2013-11-12 | 2017-05-03 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Random copolymer therapeutic agent carriers and assemblies thereof |
| EP3710061A1 (fr) * | 2017-11-17 | 2020-09-23 | Centre National de la Recherche Scientifique | Prodrogues polymères et leur administration sous-cutanee et/ou intramusculaire |
| EP3793610A1 (en) * | 2018-05-17 | 2021-03-24 | L V Prasad Eye Institute | Conjugates comprising a temperature-responsive polymer and a ligand capable of binding ergosterol |
| CN110063933B (zh) * | 2019-04-15 | 2021-04-06 | 中国药科大学 | 一种葡聚糖基纳米凝胶及其制备方法和应用 |
| TR201911542A2 (tr) * | 2019-07-30 | 2021-02-22 | Bogazici Ueniversitesi | Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari |
| CN110664751A (zh) * | 2019-10-25 | 2020-01-10 | 西北师范大学 | 一种pH响应性聚合物纳米胶束及其制备和应用 |
| CN110859966B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-04-27 | 福州大学 | 一种氧化还原响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 |
| CN111423548A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-07-17 | 华东理工大学 | 一种含卟啉的酸响应光动力治疗聚合物纳米药物 |
-
2021
- 2021-12-31 CN CN202111657100.8A patent/CN114276557B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114276557A (zh) | 2022-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tan et al. | Anti-inflammatory polymersomes of redox-responsive polyprodrug amphiphiles with inflammation-triggered indomethacin release characteristics | |
| Zhong et al. | Hyaluronic acid-shelled acid-activatable paclitaxel prodrug micelles effectively target and treat CD44-overexpressing human breast tumor xenografts in vivo | |
| Xiao et al. | Degradable and biocompatible aldehyde-functionalized glycopolymer conjugated with doxorubicin via acid-labile Schiff base linkage for pH-triggered drug release | |
| Kumar et al. | Lipophilic 5-fluorouracil prodrug encapsulated xylan-stearic acid conjugates nanoparticles for colon cancer therapy | |
| CN108175860B (zh) | 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用 | |
| Du et al. | Degradable pH and redox dual responsive nanoparticles for efficient covalent drug delivery | |
| US9149535B2 (en) | Polymers and the preparation of nanogel drug cocktails | |
| Lu et al. | Acetals moiety contained pH-sensitive amphiphilic copolymer self-assembly used for drug carrier | |
| CN106265509A (zh) | 一种pH和Redox双响应两亲性嵌段共聚物及其制备方法和用途 | |
| CN101474411B (zh) | 一种两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法 | |
| Ju et al. | A biodegradable polyphosphoester-functionalized poly (disulfide) nanocarrier for reduction-triggered intracellular drug delivery | |
| Li et al. | Synthesis and characterization of an amphiphilic graft polymer and its potential as a pH-sensitive drug carrier | |
| Lu et al. | Interface crosslinked mPEG-b-PAGE-b-PCL triblock copolymer micelles with high stability for anticancer drug delivery | |
| Zhang et al. | Micelles of enzymatically synthesized PEG-poly (amine-co-ester) block copolymers as pH-responsive nanocarriers for docetaxel delivery | |
| CN113105614A (zh) | 一种易降解响应型可核心交联的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和作为药物载体的应用 | |
| CN102432783B (zh) | 一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用 | |
| JP2020076061A (ja) | 薬物送達用の自己集積ブラシブロックコポリマーナノ粒子 | |
| Ahmed et al. | Surface engineered cyclodextrin embedded polymeric nanoparticles through host–guest interaction used for drug delivery | |
| KR101818377B1 (ko) | 활성 산소종 관련 질환의 진단/치료용 디셀레나이드 가교결합을 함유한 블록 공중합체 및 이의 제조방법 | |
| CN114276557B (zh) | 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 | |
| CN109953974B (zh) | 一种酶-还原双响应性透明质酸-聚硫化丙烯共聚物纳米胶囊的制备方法 | |
| CN110859966B (zh) | 一种氧化还原响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用 | |
| CN109400830B (zh) | 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用 | |
| CN113262309B (zh) | 一种负载抗肿瘤药物的超支化-嵌段共接枝药物载体及其制备方法和应用 | |
| CN112661961B (zh) | 两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |