ES2941790T3 - Copolímeros dibloque autoensamblados compuestos de PEGMEMA y segmentos poliméricos portadores de fármacos - Google Patents

Copolímeros dibloque autoensamblados compuestos de PEGMEMA y segmentos poliméricos portadores de fármacos Download PDF

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Abstract

Esta invención se refiere a conjugados poliméricos de fármacos de acuerdo con la fórmula I y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Copolímeros dibloque autoensamblados compuestos de PEGMEMA y segmentos poliméricos portadores de fármacos
La presente invención se refiere a conjugados polímero-fármaco según la fórmula I, ensamblajes formados por conjugados polímero-fármaco de fórmula I, procedimientos de preparación de dichos conjugados y ensamblajes polímero-fármaco y su uso para el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
Antecedentes de la invención
Los agentes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del cáncer son en su mayoría citotóxicos. Estos agentes pueden acumularse en los tejidos del cuerpo además de la zona diana, lo que a su vez causa un menor beneficio terapéutico y una distribución no deseada del fármaco por los tejidos sanos del cuerpo. La distribución incontrolada de estos agentes por el organismo provoca graves efectos secundarios en el paciente.
Para abordar los problemas mencionados, se han desarrollado sistemas de administración de fármacos que pueden administrar el fármaco en zonas diana del organismo. Por ejemplo, en algunos enfoques del tratamiento del cáncer, estos sistemas hacen uso del efecto de permeabilidad y retención aumentada (EPR), que implica que los vehículos de fármacos que tienen un alto peso molecular y un gran volumen hidrodinámico se acumulan en los tumores sólidos y esto, a su vez, conduce al direccionamiento pasivo de la molécula del fármaco al tejido tumoral y minimiza el daño de los agentes quimioterapéuticos al tejido sano.
Desde el descubrimiento del efecto de permeabilidad y retención aumentada (EPR), las macromoléculas con una larga circulación sanguínea se han convertido en las principales sustancias para la administración de fármacos debido a una mejor acumulación en los tumores a través de los vasos sanguíneos fenestrados.
Ha habido un gran interés en los ensamblajes poliméricos en los sistemas de administración de fármacos para la enfermedad del cáncer, principalmente debido a sus propiedades de distribución corporal. La presente invención también se refiere a ensamblajes que son adecuados para su uso en la administración de fármacos, específicamente agentes anticancerígenos para el tratamiento del cáncer.
Campo técnico de la invención
Existen varios tipos de técnicas para la preparación de ensamblajes poliméricos conocidas en el estado actual de la técnica. Por ejemplo, el autoensamblado de compuestos poliméricos es un procedimiento atractivo para la formación de ensamblajes poliméricos. Eisenberg y sus colaboradores demostraron el primer ejemplo de autoensamblado de copolímeros asimétricos en soluciones en la década de 1990. Posteriormente, se ha prestado especial atención a los copolímeros en bloque anfifílicos que tienen bloques poliméricos con diferentes propiedades físicas y químicas para generar estructuras poliméricas mediante autoensamblado
La carga de fármacos en dichos ensamblajes poliméricos puede lograrse mediante unión covalente o encapsulación física a través de interacciones hidrófobas. Teniendo en cuenta el muy bajo volumen total de estos ensamblajes en sus suspensiones coloidales, una alta capacidad de carga de fármaco es de crucial importancia para lograr formulaciones farmacológicas eficaces. La baja capacidad de carga de fármacos de los ensamblajes poliméricos, principalmente en formulaciones micelares, sigue siendo un gran inconveniente en este campo.
Varios investigadores abordaron este problema aprovechando las interacciones n-n mediante la modificación de las moléculas del fármaco o utilizando un compuesto aditivo en lugar de proporcionar una unión covalente. Sin embargo, los agregados de fármacos no encapsulados en las formulaciones de nanopartículas poliméricas de tipo micelar es otro inconveniente para proporcionar una formulación segura para sus aplicaciones clínicas.
En otro enfoque, Stenzel y colaboradores han utilizado copolímeros en bloque anfifílicos que pueden unirse a fármacos para formar segmentos hidrófobos de los copolímeros en bloque para la formación de ensamblajes poliméricos. Esta estrategia tiene la falta de conjugación completa del fármaco con la columna vertebral del polímero debido al impedimento estérico que resulta en una estructura terminal no bien definida. Además, los grupos reactivos restantes en el esqueleto del polímero debido a una conjugación incompleta pueden ser el inconveniente más importante de este tipo de estrategias de conjugación post-polimerización debido a posibles interacciones biológicas indeseables in vivo.
Otro estado de la técnica pertinente puede enumerarse como sigue:
• El documento WO 2018/002761 divulga un conjugado polímero-fármaco, específicamente en forma de copolímero aleatorio en el que dicho conjugado comprende agentes terapéuticos en sus cadenas laterales que están unidos a la espina dorsal del polímero a través de un enlazador escindible. Sin embargo, las estructuras de copolímeros aleatorios ejemplificadas en este documento no forman partículas que permitan la carga de fármacos.
• YUANYUAN ZHANG ET AL, "Acid-Responsive Polymeric Doxorubicin Prodrug Nanoparticles Encapsulating a Near-Infrared Dye for Combined Photothermal-Chemotherapy", CHEMISt Ry OF MATERIALS, (20160921), vol. 28, no. 19, páginas 7039 - 7050 divulga una estructura de copolímero en bloque en la que un bloque está compuesto por POEGMEMA y el otro bloque es en sí mismo un copolímero aleatorio de monómeros que contienen agente terapéutico y monómero MABH. En general, la estructura polimérica descrita en este documento proporciona una estructura en la que quedan algunos grupos reactivos en el esqueleto polimérico tras la conjugación del agente terapéutico.
A la luz del estado actual de la técnica resumido anteriormente, existe la necesidad de copolímeros en bloque y ensamblajes formados por los mismos que estén bien definidos por medio del contenido del fármaco, que proporcionen una conjugación eficiente del fármaco sin sitios reactivos remanentes y que tengan una alta capacidad de carga del fármaco.
Los inventores han comprobado que los copolímeros en bloque anfifílicos según la presente invención proporcionan la formación de ensamblajes de tipo micelar que tienen un alto contenido de fármaco y que están bien definidos mediante la unión del fármaco.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un conjugado polímero-fármaco en forma de un copolímero en bloque para la administración de agentes terapéuticos como se muestra en la Fórmula I
Figure imgf000003_0001
En otras palabras, la invención se refiere a un conjugado polímero-fármaco de Fórmula I en forma de un copolímero en bloque y a ensamblajes hechos de conjugados polímero-fármaco de Fórmula I, en la que
• R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
• R3 se selecciona entre -H o -CH3
• x es un número natural entre 1-100
• y es un número natural entre 1-100
• n es un número natural comprendido entre 1-50 y
• L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina y • D es un agente terapéutico que es combretastatina, 5-Fluorouracilo, gemcitabina, cloroquina o doxorrubicina
• A es un grupo terminal o A puede ser nulo
• B es un grupo terminal o B puede ser nulo
Los inventores han comprobado que, además de superar las desventajas de los ensamblajes poliméricos de la técnica anterior, los ensamblajes poliméricos de la presente invención que se componen de conjugados polímerofármaco de fórmula I también reducen la cantidad de polímero administrada a un paciente debido a la alta carga de fármaco.
Descripción detallada de la invención
El término "conjugado polímero-fármaco" se refiere a una estructura polimérica que tiene un agente terapéutico unido covalentemente al polímero.
El término "ensamblaje polimérico" se refiere a una estructura que tiene un diámetro entre 1-100 nm. Dichos ensamblajes están formados por cadenas poliméricas autoensambladas y pueden tener o no cavidades huecas de diversos tamaños.
Los términos "columna vertebral polimérica" y "columna vertebral de polímero" pueden utilizarse indistintamente y se refieren a una cadena polimérica que tiene cadenas laterales o grupos colgantes. Por ejemplo, una cadena lateral puede tener una unidad de oligoetilenglicol y un grupo colgante puede llevar un agente terapéutico o cualquier otro grupo que pueda utilizarse para unir un agente terapéutico y/o de diagnóstico o un grupo de direccionamiento.
A lo largo del texto, el término "el conjugado polímero-fármaco de la invención" debe interpretarse en el sentido de "un conjugado polímero-fármaco según la fórmula I" o "un conjugado polímero-fármaco de fórmula I" o "fórmula I" y estos términos pueden utilizarse indistintamente.
A lo largo del texto, el término "ensamblajes poliméricos" debe interpretarse como una "nanopartícula formada por conjugado polímero-fármaco de fórmula I" o "nanopartícula formada por un copolímero como se muestra en la fórmula I" o "nanopartícula que se formó como resultado del autoensamblaje de un conjugado polímero-fármaco de fórmula I" o "un ensamblaje micelar formado por un copolímero como se muestra en la fórmula I" y estos términos pueden usarse indistintamente.
El término "PEG" se refiere a un compuesto poliéter que tiene la estructura de H-(O-CH2-CH2)n-OR3, siendo n un número natural entre 1-200 yR3 seleccionado entre H o -CH3. El PEG se define como un oligómero o polímero de óxido de etileno. Los términos "PEG", "polietilenglicol", "óxido de polietileno", "PEO", "polioxietileno" y "POE" se refieren a la misma estructura y pueden utilizarse indistintamente en este texto.
En una realización de la invención R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
En una realización R1=H, R2=H, R3=H o R1=H, R2=H, R3= -CH3 o R1=H, R2= -CH3, R3=H o R1=H, R2= -CH3, R3= -CH3 o R1= -CH3, R2=H, R3=H o R1=-CH3, R2=H, R3=-CH3 o R1=-CH3, R2= -CH3, R3=H o R1=-CH3, R2= -CH3 R2= -CH3, R3= -CH3.
El término "copolímero en bloque" se refiere a un copolímero en el que todo un tipo de monómero está agrupado y todo el otro tipo de monómero está agrupado. Los conjugados polímero-fármaco de la invención se presentan en forma de copolímero en bloque. El hecho de que los conjugados polímero-fármaco de la invención estén en forma de copolímero en bloque permite la formación del ensamblaje polimérico de la invención.
El agente terapéutico se une al polímero a través de un enlazador escindible de modo que el agente terapéutico pueda liberarse, por ejemplo, en condiciones reductoras, oxidantes o por hidrólisis de un éster, amida, hidrazida. Dicho enlazador escindible puede ser cualquier compuesto a base de hidrocarburo o hidrocarburo sustituido que sea capaz de disociarse en condiciones fisiológicas. En una realización preferente, el enlazador puede seleccionarse de compuestos que se escinden en las condiciones ácidas del tumor (como cualquier hidrocarburo C1-C10 sustituido o no sustituido y/o lineal y/o cíclico que comprenda un grupo funcional acetal o éster) o con la ayuda de las enzimas sobreexpresadas presentes en la matriz intercelular o intracelular de las células tumorales.
El enlazador puede ser cualquier tipo de entidad capaz de unirse tanto a la espina dorsal polimérica como al fármaco, como por ejemplo, un poli(etilenglicol), un aminoácido, poli(aminoácido) (por ejemplo, un péptido u oligopéptido), o polipéptido (por ejemplo, una proteína), de tal forma que un extremo del mismo sea capaz de formar un enlace covalente con la espina dorsal polimérica y el otro extremo del mismo sea capaz de formar un enlace covalente con el agente terapéutico. Los enlazadores también pueden incluir péptidos cortos con secuencias peptídicas específicas que son lábiles a la catepsina B, como Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 1) también denominada GFLG o Val-Cit o Phe-Lys o Val-Ala o Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 2)
El enlazador también puede ser un hidrocarburo C1-C10 o un hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetera sustituido tal que comprenda un grupo funcional que se disocie en condiciones fisiológicas, como un acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona.
En una realización de la invención, el enlazador (L) es GFLG o Val-Cit o Phe-Lys o Val-Ala o Ala-Leu-Ala-Leu.
En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que comprende al menos un grupo funcional disulfuro o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que comprende al menos un grupo funcional acetal o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que comprende al menos un grupo funcional éster o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que comprende al menos un grupo funcional imina o un hidrocarburo C1-C10 que contenga al menos un grupo funcional amida o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que contenga al menos un grupo funcional carbonato o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que contenga al menos un grupo funcional carbamato o un hidrocarburo C1-C10 hetero sustituido que contenga al menos un grupo funcional hidrazona.
En otra realización de la invención, el enlazador puede comprender un hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetero sustituido que comprende dos o más grupos funcionales seleccionados del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona.
En otra realización de la invención el enlazador puede ser nulo, lo que significa que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica. La unión directa del agente terapéutico a la cadena polimérica puede ser a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina.
En una realización preferente de la invención, la molécula de fármaco está unida al polímero mediante un enlace éster directo que se disocia en condiciones fisiológicas del tumor. En otra realización de la invención, el enlazador puede ser una combinación de un hidrocarburo C1-C10 sustituido que comprende al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona y una cadena peptídica seleccionada del grupo que comprende GFLG, Val-Cit o Phe-Lys o Val-Ala o Ala-Leu-Ala-Leu. El agente terapéutico seleccionado entre combretastatina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, cloroquina y doxorrubicina puede estar presente en una cantidad comprendida entre el 5% y el 50% en peso del conjugado polímero-fármaco, preferentemente en una cantidad comprendida entre el 6% y el 48% en peso del conjugado polímero-fármaco y más preferentemente en una cantidad comprendida entre el 10% y el 45% en peso del conjugado polímero-fármaco. El agente terapéutico puede estar presente en una cantidad comprendida, por ejemplo, entre el 10% y el 48% o entre el 15% y el 46% o entre el 20% y el 45% o entre el 25% y el 44% en peso del conjugado polímero-fármaco.
El término "grupo terminal" se refiere a funcionalidades o unidades constitucionales que se encuentran en el extremo de un polímero. Los grupos terminales A y B pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
En una realización, A es un grupo terminal que es opcionalmente un fragmento de un agente de transferencia de cadena o iniciador o un fragmento de un agente de transferencia de cadena o iniciador conjugado con una fracción de direccionamiento o un fragmento de un agente de transferencia de cadena o iniciador que tiene un grupo funcional reactivo.
En una realización B es un grupo terminal que es opcionalmente un fragmento de un agente de transferencia de cadena o iniciador.
El término "agente de transferencia de cadena" se refiere a compuestos químicos capaces de regular el peso molecular de los polímeros mediante la interrupción del crecimiento incontrolado de la cadena polimérica. Los agentes de transferencia de cadena están bien establecidos en la literatura y sus estructuras son bien conocidas por los expertos en la materia. Los términos "agente de transferencia de cadena" y su abreviatura "CTA" se refieren al mismo grupo de compuestos y pueden utilizarse indistintamente a lo largo del texto.
A y B pueden ser opcionalmente un fragmento de un agente de transferencia de cadena. En particular, cuando se utiliza un CTA en la reacción de polimerización, el fragmento de CTA puede permanecer como grupo terminal del polímero. El CTA utilizado en el presente documento puede ser cualquier material adecuado para iniciar la reacción de polimerización conocido en la técnica. En una realización, A y/o B se seleccionan del grupo que consiste en ácido 3,5-bis(2-dodeciltiocarbonotioiltio-1-oxopropoxi)benzoico, 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato de 3-butenilo, 4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboditioato de 2-cianobutan-2-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboditioato de 2-cianobutanilo-2-ilo, ácido 4-Ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanoico, 4-Ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanol, (3,5-Dimetil-1H-pirazol)-carboditioato de cianometilo, Cianometil dodecil tritiocarbonato, Cianometil [3-(trimetoxisilil)propil] tritiocarbonato, 2-Ciano-2-propil dodecil tritiocarbonato, S,S-Dibencil tritiocarbonato, ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster 3-azido-1-propanol del ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster de N-hidroxisuccinimida del ácido 2-(dodeciltiocarbonotioltio)-2-metilpropiónico, éster de pentafluorofenilo del ácido 2-(dodeciltiocarbonotioltio)-2-metilpropiónico, ácido 2-(dodeciltiocarbonotioltio)propiónico, 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato de metilo, tetraquis[2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato] de pentaeritritol, tritiocarbonato de ftalimidometilbutilo, 1,1,1-Tris[(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato]etano, 1H-pirrol-1-carboditioato de bencilo, difenilcarbamoditioato de cianometilo, metil(fenil)carbamoditioato de cianometilo, Cianometil metil(4-piridil)carbamoditioato, 2-Cianopropan-2-il N-metil-N-(piridin-4-il)carbamoditioato, 2-[metil(4-piridinil)carbamotioiltio]propionato de metilo, 1 -Succinimidil-4-ciano-4-[N-metil-N-(4-piridil)carbamotioiltio]pentanoato, Benzoditioato de bencilo, Benzoditioato de cianometilo, Ácido 4-Ciano-4-(fenilcarbonotioiltio)pentanoico, éster N-succinimidílico del ácido 4-Ciano-4-(fenilcarbonotioltio)pentanoico, 2-Ciano-2-propil benzoditioato, 2-Ciano-2-propil 4-cianobenzoditioato, 2-(4-metoxifenilcarbonotioltio)acetato de etilo, 2-metil-2-(fenilcarboniltio)propionato de etilo, 2-(fenilcarbonotioiltio)-2-fenilacetato de etilo, 2-(fenilcarbonotioiltio)propionato de etilo, 1-(metoxicarbonil)benzoditioato de etilo, ácido 2-(4-metoxifenilcarbonotioltio)etanoico, ácido 2-(fenilcarbonotioltio)propanoico 2-nitro-5-(2-propiniloxi)bencil-4-(fenilcarbonotioltio)pentanoato, 2-fenil-2-propil benzoditioato, cianometil metil(4-piridil)carbamoditioato, 2-cianopropan-2-il N-metil-N-(piridin-4-il)carbamoditioato, 2-[metil(4-piridinil)carbamotioiltio]propionato de metilo, 1-succinimidil-4-ciano-4-[N-metil-N-(4-piridil)carbamotioiltio]pentanoato o cualquier fragmento de los iniciadores enumerados en el presente documento como tal o conjugado con una fracción de direccionamiento antes o después de la reacción de polimerización o modificado con un grupo reactivo.
El término "fragmento", tal como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que se forman debido a la ruptura de uno o más de los enlaces covalentes que forman la molécula iniciadora.
La fragmentación de los ATC enumerados en el presente documento y la estructura de los fragmentos formados están bien establecidas en la técnica, por lo que la estructura de A y B puede determinarse sin recurrir a la capacidad inventiva haciendo uso del estado actual de la técnica.
A y/o B son opcionalmente nulos.
En una realización de la invención A es nulo y B es un fragmento de un CTA.
En otra realización, B es nulo y A es un fragmento de un CTA.
En otra realización A y B son ambos fragmentos de un CTA, sin embargo son estructuralmente diferentes entre sí. En otras palabras, A y B son fragmentos diferentes de la misma HEIC.
En otra realización A y B son ambos fragmentos de un CTA y tienen la misma estructura química.
El término "fracción de direccionamiento" se refiere a moléculas que tienden a unirse a sitios diana específicos en el cuerpo. En otras palabras, las fracciones de direccionamiento son moléculas que se unen específicamente a la célula que tiene el receptor complementario.
La fracción de direccionamiento puede seleccionarse de un grupo que comprende anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o péptidos como Cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) (SEQ ID No: 3) (cRGDfK). En una realización preferente, se utiliza cRGDfK como fracción de direccionamiento.
El término "grupo reactivo" se refiere a un átomo o grupo de átomos asociados en una sustancia química que se pretende o puede preverse razonablemente que experimente una reacción química fácil.
El grupo reactivo puede ser un acetal, hemiacetal, ácido carboxílico, alcohol, amida, imida, anhídrido, haluro de arilo, compuesto azoico, compuesto diazoico, hidrazina, azida, carbonato, clorosilano, cianuro, éster, éster sulfato, éster fosfato, éster tiofosfato, isocianato, isotiocianato, éster tiocarbamato, éster ditiocarbamato. Preferiblemente, el grupo reactivo es un éster, una imida o un carbonato. El grupo reactivo puede ser, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida. Dependiendo de las técnicas de polimerización empleadas en la preparación de los conjugados poliméricos de la invención, A y/o B pueden ser un fragmento de un iniciador.
Un iniciador, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto químico que reacciona con un monómero para formar un compuesto intermedio capaz de unirse sucesivamente con un gran número de otros monómeros en un compuesto polimérico. Los términos "iniciador" e "iniciador de polimerización" pueden utilizarse indistintamente en el contexto de esta solicitud.
Dependiendo de las técnicas de polimerización utilizadas para preparar los conjugados poliméricos de la invención, se pueden utilizar diferentes agentes iniciadores.
En una realización A y/o B es un fragmento de un iniciador que puede seleccionarse del grupo que comprende 4,4'-Azobis(ácido 4-cianovalérico), 4,4'-Azobis(ácido 4-cianovalérico), 1,1'-Azobis(ciclohexanocarbonitrilo), 2,2'-Azobis(2-metilpropionamidina) dihidrocloruro, 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo) (también conocido como AIBN), persulfato de amonio, sal monosódica dihidratada de ácido hidroximetanosulfínico, persulfato de potasio, persulfato de sodio, hidroperóxido de terc-butilo, peracetato de terc-butilo, Hidroperóxido de cumeno, 2,5-Di(terc-butilperoxi)-2,5-dimetil-3-hexina, peróxido de dicumilo, 2,5-Bis(terc-butilperoxi)-2,5-dimetilhexano, 1,1-Bis(terc-butilperoxi)-3,3,5-trimetilciclohexano, 1,1-Bis(terc-amilperoxi)ciclohexano, peróxido de benzoilo, peróxido de 2-butanona, peróxido de terc-butilo, peróxido de di-terc-amilo, peróxido de lauroilo, peroxibenzoato de terc-butilo, carbonato de 2-etilhexilo de terc-butilperoxi, hidroperóxido de terc-butilo, 2-bromoisobutirato de 2-azidoetilo, bis[2-(2-bromoisobutiriloxi)undecil] disulfuro, Bis[2-(2'-bromoisobutiriloxi)etil]disulfuro, éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-bromoisobutanoico, anhídrido 2-bromoisobutírico, bromuro de a-bromoisobutirilo, metacrilato de 2-(2-bromoisobutiriloxi)etilo, abromoisobutirato de terc-butilo, 2-bromobutirato de 3-butilo, 2-bromobutirato de dipentaeritritolhexakis, 2-bromobutirato de dodecilo, a-bromobutirato de etilo, bis(2-bromobutirato) de etileno, 2-bromobutirato de 2-hidroxietilo, 2-bromobutirato de 1-(DL-1,2-isopropilideneglicerilo), A-bromoisobutirato de metilo, 2-bromoisobutirato de octadecilo, Pentaeritritoltetrakis(2-bromoisobutirato), l-(Ftalimidometil) 2-bromoisobutirato, Poli(etilenglicol) bis(2-bromoisobutirato), 2-bromoisobutirato de propargilo, 1,1,1-Tris(2-bromoisobutiriloximetil)etano, 10-Undecenil 2-bromoisobutirato, N-terc-Butil-O-[1-[4-(clorometil)fenil]etil]-N-(2-metil-1-fenilpropil)hidroxilamina, N-terc-Butil-N-(2-metil-1 -fenilpropil)-O-(1-feniletil)hidroxilamina, TEMPO, metacrilato de TEMpO, 2,2,5-trimetil-4-fenil-3-azahexano-3-nitróxido, ácido 3,5-bis(2-dodeciltiocarbonotrioiltio-1-oxopropoxi)benzoico, ácido 3-butenil 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato, ácido 4-ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanoico, 4-Ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanol, Cianometil dodecil, Cianometil [3-(trimetoxisilil)propil] tritiocarbonato, 2-Ciano-2-propil dodecil tritiocarbonato, S,S-Dibencil tritiocarbonato, ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster 3-azido-1-propanol del ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster pentafluorofenílico del ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, ácido 2-(dodeciltiocarbonotioiltio)propiónico, 2­ (dodeciltiocarbonotioiltio)-2-metilpropionato de metilo, tetraquis[2-(dodeciltiocarbonotioiltio)-2-metilpropionato] de pentaeritritol, tritiocarbonato de ftalimidometilbutilo, 1,1,1-Tris[(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato]etano, benzoditioato de bencilo, benzoditioato de cianometilo, ácido 4-Ciano-4-(fenilcarbonotrioiltio)pentanoico, éster N-succinimidílico del ácido 4-Ciano-4-(fenilcarbonotrioiltio)pentanoico, benzoditioato de 2-Ciano-2-propilo, 4-cianobencoditioato de 2-ciano-2-propilo, 2-(4-metoxifenilcarbonotioltio)acetato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)propionato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)-2-fenilacetato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)propionato de etilo, 1-(metoxicarbonil)etil benzoditioato, ácido 2-(4-metoxifenilcarbonotioltio)etanoico, 2-nitro-5-(2-propiniloxi)bencilo, 4-ciano-4-(fenilcarbonotioltio)pentanoato, ácido 2-(fenilcarbonotioltio)propanoico, 2-fenil-2-propil benzoditioato, Cianometilmetil(4-piridil)carbamodiotioato, cianopropan-2-il-N-metil-N-(piridin-4-il)carbamodiotioato, 2-[metil(4-piridinil)carbamotioiltio]propionato de metilo, 1-succinimidil-4-ciano-4-[N-metil-N-(4-piridil)carbamotioiltio]pentanoato o una combinación de los mismos .como tal o conjugado con una fracción de direccionamiento antes o después de la reacción de polimerización o modificado con un grupo reactivo. La definición y los ejemplos de fracción de direccionamiento son los descritos anteriormente.
La definición y los ejemplos del grupo reactivo son los descritos anteriormente.
Los agentes de transferencia de cadena y los iniciadores enumerados en esta solicitud se dan como ejemplo para ilustrar la invención.
La medición de la cantidad de fármaco en el conjugado polimérico de la invención se realiza utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo, mediante el cálculo de la proporción de fármaco a partir de una 1H-NMR del conjugado polímero-fármaco o mediante la determinación de la cantidad por liberación forzada del fármaco.
En otra realización, el conjugado polímero-fármaco de la invención tiene un peso molecular medio comprendido entre 5 kDa y 60 kDa. En una realización preferente el conjugado polímero-fármaco de la invención tiene un peso molecular medio entre 6 Da y 50 kDa y en una realización más preferente el conjugado polímero-fármaco de la invención tiene un peso molecular medio entre 7 kDa y 40 kDa.
El peso molecular del conjugado polímero-fármaco de la invención se determina utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía de permeación en gel (GPC).
Otra realización de la invención son ensamblajes poliméricos formados con conjugados polímero-fármaco mostrados con la fórmula I en la que;
Figure imgf000007_0001
• R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
• R3 se selecciona entre -H o -CH3
• x es un número natural entre 1-100
• y es un número natural entre 1-100
• n es un número natural comprendido entre 1-50 y
• L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina y • D es un agente terapéutico que es combretastatina o 5-Fluorouracilo o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina
• A es un grupo terminal o A puede ser nulo
• B es un grupo terminal o B puede ser nulo
Otra realización de la invención son micelas poliméricas formadas con conjugados polímero-fármaco mostrados con la fórmula I en la que;
Figure imgf000008_0001
• Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
• R3 se selecciona entre -H o -CH3
• x es un número natural entre 1-100
• y es un número natural entre 1-100
• n es un número natural comprendido entre 1-50 y
• L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina y • D es un agente terapéutico que es combretastatina o 5-Fluorouracilo o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina
• A es un grupo terminal o A puede ser nulo
• B es un grupo terminal o B puede ser nulo
En otra realización, los ensamblajes según la presente invención se utilizan para encapsular moléculas terapéuticas, en ese sentido los ensamblajes poliméricos formados por conjugados polímero-fármaco de fórmula I que encapsulan agentes terapéuticos distintos de los unidos a la cadena polimérica son otra realización de la presente invención. El término "encapsular" se refiere al confinamiento de una molécula huésped, por ejemplo un agente terapéutico dentro de la cavidad de una molécula huésped, por ejemplo un ensamblaje polimérico formado por el conjugado polímero-fármaco de fórmula I. La encapsulación tiene lugar preferentemente mediante interacciones no covalentes de la molécula terapéutica con el ensamblaje polimérico de la invención.
El término "agente terapéutico" se refiere a cualquier compuesto adecuado para el tratamiento de una enfermedad. Los términos "agente terapéutico", "agente quimioterapéutica", "agente anticanceroso" y "agente antineoplásico" se refieren a los compuestos adecuados para el tratamiento de una enfermedad y pueden utilizarse indistintamente. En una realización, la enfermedad es cáncer.
Además, un "agente terapéutico" también se refiere a cualquier agente que sea adecuado para su uso en el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo el cáncer. Puede utilizarse cualquier agente terapéutico. La patente estadounidense n° 66.342.221 también describen agentes relacionados con los anticancerígenos.
Los agentes anticancerígenos pueden clasificarse como, entre otros, agentes quimioterapéuticos, citotoxinas, antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de la proteína quinasa, antraciclinas, antibióticos, agentes antimitóticos (por ejemplo, agentes antitubulina), corticosteroides, radiofármacos y proteínas (por ejemplo, citoquinas, enzimas o interferones). Ejemplos específicos de agentes anticancerígenos son, por ejemplo, el docetaxel, la gemcitabina, el imatinib, el 5-fluorouracilo, la 9-aminocamptotecina, la geldanamicina modificada con aminas, la doxorrubicina, el paclitaxel, la procarbazina, la hidroxiurea, la meso e-clorina, el cisplatino y los radionucleidos (por ejemplo, 1-131, Y-90, In-111 y Tc-99m). Hay muchos otros agentes anticancerígenos conocidos en el arte y muchos continúan siendo desarrollados, esos agentes también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
El agente terapéutico también puede seleccionarse de un subgrupo que comprende, entre otros, análogos de nucleósidos, antifolatos, otros metabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, antraciclinas, podofilotoxinas, taxanos, alcaloides de vinca, agentes alquilantes, platinatos, antihormonas, radiofármacos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), retinoides, agentes inmunomoduladores, inhibidores de la histona deacetilasa y otros agentes.
Los análogos de nucleósidos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, azacitidina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, mercaptopurina, nelarabina, pentostatina, tioguanina, trifluridina, tipiracilo.
Los antifolatos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, metotrexato, pemetrexed, pralatrexed, raltitrexed.
Otros metabolitos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, hidroxicarbamida.
Los inhibidores de la topoisomerasa I pueden seleccionarse de un grupo que comprende, entre otros, irinotecán y topotecán.
Las antraciclinas pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrubicina.
Las podofilotoxinas pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, etopósido y tenipósido. Los taxanos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel.
Los alcaloides de vinca pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina.
Los agentes alquilantes pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, bendamustina, clorambucil, dacarbazina, melfalán, estreptozotocina, trabectedina.
Los compuestos antihormonales pueden seleccionarse de un grupo que comprende, entre otros, abiraterona, bicalutamida, ciproterona, degarelix, exemestano, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprolida, mifepristona, triptorelina.
Los inhibidores de la tirosina cinasa pueden seleccionarse de un grupo que comprende, entre otros, afatinib, axitinib, bosutinib, cobimetinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, pazopanib, ruxolitinib, sunitinib, vandetanib.
Los inhibidores diana de la rapamicina (mTOR) de mamíferos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, entre otros, everolimus, temsirolimus.
Los retinoides pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína, tamibaroteno, tretinoína.
Los agentes inmunomoduladores pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, lenalidomida, pomalidomida, talidomida.
Los inhibidores de la histona deacetilasa pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, belinostat, panobinostat, valproato, vorinostat.
Los platinatos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino.
Otros agentes pueden seleccionarse de un grupo que comprende, entre otros, anagrelida, ceritinib, dabrafenib, idelalisib, ibrutinib, palbociclib, vemurafenib, bleomicina, bortezomib, dactinomicina, eribulina, estramustina, ixabepilona, mitomicina, procarbazina, alectinib, fluxiesterona, iobenguano, imiguimod, interferón, ixazomib, lanreotida, lentinan, octreotida, omacetaxina, tegafur, gimerazil, oteracil, uracilo, combretastatina, cloroquina.
En una realización preferente de la invención, el agente terapéutico se selecciona entre taxanos, antifolatos, inhibidores de tirosina quinasa, antraciclinas, análogos de nucleósidos u otros agentes. Más preferiblemente, el agente terapéutico se selecciona de un grupo que comprende docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, Fluorouracilo (5-FU), 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR), lapatinib.
En una realización de la invención, el agente terapéutico es docetaxel.
En una realización de la invención, el agente terapéutico es carboplatino.
En una realización de la invención, el agente terapéutico es la doxorrubicina.
Otra realización de la invención es un procedimiento (Procedimiento I) para la preparación del conjugado polímerofármaco de la invención (fórmula I) que comprende (i) la polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II)
Figure imgf000010_0001
en la que
• Ri se selecciona entre H o -CH3
• R3 se selecciona entre -H o -CH3
• n es un número natural entre 1-50
para dar un polímero de fórmula IIa
Figure imgf000010_0002
en la que
• A es un grupo terminal o A puede ser nulo
• B es un grupo terminal o B puede ser nulo
Y a continuación (ii) hacer reaccionar adicionalmente la fórmula IIa con un monómero de (met)acrilato-L-D (Fórmula IIIa)
Figure imgf000010_0003
• en la que R2 se selecciona entre H o -CH3
• L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina • D es un agente terapéutico seleccionado entre combretastatina, 5-FU, gemcitabina, cloroquina o doxorrubicina para dar el conjugado polímero-fármaco de fórmula I.
Otra realización de la invención es un procedimiento (Procedimiento III) para la preparación del conjugado polímerofármaco de la invención (fórmula I) que comprende (i) la polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG (Fórmula II)
Figure imgf000011_0001
en la que
• Ri se selecciona entre H o -CH3
• R3 se selecciona entre -H o -CH3
• n es un número natural entre 1-50
para dar un polímero de fórmula IIa
Figure imgf000011_0002
en la que
• A es un grupo terminal o A puede ser nulo
• B es un grupo terminal o B puede ser nulo
Y a continuación (ii) hacer reaccionar adicionalmente la fórmula IIa con un monómero de (met)acrilato-L-D (Fórmula IIIa)
Figure imgf000011_0003
Formula Illa
• en la que R2 se selecciona entre H o -CH3
• L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina • D es un agente terapéutico seleccionado entre combretastatina, 5-FU, gemcitabina, cloroquina o doxorrubicina para dar un copolímero en bloque
Y luego (iii) hacer reaccionar el copolímero en bloque formado con una fracción de direccionamiento para dar un conjugado polímero-fármaco mostrado en la fórmula I.
El término "acrilato" se refiere a los derivados de los ácidos acrílicos. Estos derivados incluyen el ácido parental (CH2CHCO2 H) y los ésteres, por lo que el término "a base de acrilato" define los grupos funcionales que tienen cualquiera de los derivados de acrilato mencionados.
El término "metacrilato" se refiere a los derivados de los ácidos metacrílicos. Estos derivados incluyen el ácido original (CH2C(CH3)CO2H) y los ésteres. Así, el término "a base de metacrilato" define grupos funcionales que tienen cualquiera de los derivados de metacrilato mencionados.
El término "(met)acrilato" se refiere a los términos "acrilato" y "metacrilato". Por lo tanto, el término "(met)acrilato" puede utilizarse indistintamente con "acrilato" y "metacrilato" y comprende todas las características de estos términos descritas anteriormente. El término "(met)acrilato" debe interpretarse como "metacrilato y/o acrilato" La etapa (i) de los procedimientos I y III puede comprender además el uso de un agente de transferencia de cadena y/o un iniciador.
En otro aspecto, la invención se refiere al conjugado polímero-fármaco de fórmula I preparado por cualquiera de los procedimientos I o III.
En otra realización, la invención se refiere a conjugados polímero-fármaco de fórmula I preparados por el procedimiento I, ya que este procedimiento proporciona un conjugado polímero-fármaco con una estructura polimérica y un contenido de fármaco muy bien definidos. Además, los conjugados polímero-fármaco preparados con este procedimiento no tienen grupos reactivos libres en la cadena lateral que permanezcan sin conjugar con una molécula de fármaco.
En una realización, el (met)acrilato de PEG (Fórmula II) se selecciona preferentemente de un grupo que comprende; metacrilato de éter metílico de polietilenglicol (N° CAS 26915-72-0), metacrilato de polietilenglicol (N° CAS 25736-86­ 1), acrilato de polietilenglicol metil éter (N° CAS 32171-39-4), y acrilato de polietilenglicol (N° CAS 9051-31-4).
En una realización preferente de la invención, se utiliza metacrilato de éter metílico de polietilenglicol, en el que R1 y R3 son ambos -CH3.
En una realización de la invención se utiliza PEG (met)acrilato (Fórmula II) con un peso molecular medio entre 50­ 2000 g/mol. En una realización preferente, el (met)acrilato de PEG (Fórmula II) tiene un peso molecular medio comprendido entre 100-1500 g/mol y, en una realización más preferente, el (met)acrilato de PEG (Fórmula II) tiene un peso molecular medio comprendido entre 150-1000 g/mol. El (met)acrilato de PEG (Fórmula II) de la invención puede tener un peso molecular medio de, por ejemplo, 60, 70, 80, 80, 100, 150, 200, a 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 g/mol.
El enlazador escindible según la presente invención puede obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararse según procedimientos conocidos proporcionados en la literatura.
Como se ha divulgado anteriormente, los procedimientos para preparar el conjugado polímero-fármaco de fórmula I (Procedimiento I y III) comprenden al menos dos etapas de polimerización, en las que se polimerizan monómeros de fórmula II y monómeros de fórmula IIIa. En una realización de la invención, estas etapas de polimerización pueden comprender además un iniciador y/o un agente de polimerización y/o un disolvente.
El conjugado polímero-fármaco de la invención puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de polimerización conocidos. Para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la presente invención puede utilizarse cualquier iniciador y/o catalizador adecuado conocido en la técnica. Cuando se utiliza un iniciador de polimerización, el iniciador o un fragmento del mismo puede estar presente en el conjugado polímero-fármaco resultante.
La espina dorsal polimérica del conjugado polímero-fármaco de la invención puede obtenerse, por ejemplo, mediante polimerización a granel, polimerización en solución y/o técnicas de polimerización en suspensión conocidas en la técnica.
La técnica de polimerización utilizada para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la presente invención puede propagarse mediante polimerización de radicales libres o polimerización de radicales libres controlada/viva. En el presente documento, el término "polimerización por radicales libres controlada/viva" se refiere a la polimerización por radicales de transferencia de átomos (ATRP), polimerización por transferencia de cadena de fragmentación de adición reversible (RAFT), polimerización por transferencia de yodo (ITP), polimerización mediada por radicales centrados en selenio, polimerización mediada por telururo (TERP), polimerización mediada por nitróxido (NMP). En una realización preferente de la invención se utiliza la polimerización RAFT para preparar los conjugados polímero-fármaco de la invención.
Un iniciador de polimerización adecuado puede seleccionarse del grupo indicado en el presente documento.
En caso de emplear la polimerización RAFT, se pueden utilizar conjuntamente un CTA y un iniciador para preparar los conjugados polímero fármaco de la invención según los Procedimientos I o III aquí proporcionados.
En una realización de la invención, el conjugado polímero-fármaco de la invención y los ensamblajes poliméricos hechos a partir de ellos pueden comprender además grupos de direccionamiento. En este caso, el término "grupo de direccionamiento" se refiere a ligandos específicos del tumor que se unen específicamente a la célula, preferiblemente la célula tumoral que tiene un receptor complementario.
El término "grupo de direccionamiento" significa una molécula que sirve para llevar el conjugado polímero-fármaco de la invención a un sitio específico para la actividad deseada, es decir, proporciona la localización del compuesto. La localización está mediada por el reconocimiento específico de determinantes moleculares, tamaño molecular del agente o conjugado de direccionamiento, interacciones iónicas, interacciones hidrófobas y similares. Los expertos en la materia conocen otros mecanismos para dirigir un agente a un tejido o región concretos. Los ligandos de direccionamiento incluyen, por ejemplo, moléculas que se unen a moléculas de una superficie celular diana. Los ligandos de direccionamiento ejemplares incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, pequeñas moléculas orgánicas, péptidos, peptoides, proteínas, polipéptidos, oligosacáridos, transferrina, glicoproteína HS-, factores de coagulación, proteínas séricas, beta-glicoproteína, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, y similares. En realizaciones ejemplares de la presente invención, el sistema de direccionamiento incluye la unión covalente de un ligando de direccionamiento como RGDfK, péptido EPPTl, ácido bifosfónico o folato a la molécula portadora o enlazador.
En ciertas realizaciones, la presente invención se caracteriza por conjugados polímero-fármaco con o sin un ligando de direccionamiento. En algunas realizaciones, el ligando de direccionamiento puede ser RGDfK, EPPT1, ácido bifosfónico o folato.
Otra realización de la invención es el conjugado polímero-fármaco de la invención para su uso en el tratamiento de una variedad de trastornos que requieren la administración de agentes anticancerígenos o similares. Otra realización de la invención son los ensamblajes poliméricos formados por conjugados polímero-fármaco de la invención para su uso en el tratamiento de una variedad de trastornos que requieren la administración de agentes anticancerígenos o similares.
En una realización preferente, la invención está relacionada con un conjugado polímero-fármaco mostrado con la fórmula I para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
En otra realización preferente, la invención se refiere a un ensamblaje polimérico formado por un conjugado polímero-fármaco de fórmula I para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
Como se usa aquí, "tratar" o "tratamiento" significa inhibir, reducir, modular, mejorar o bloquear al menos un síntoma que caracteriza una condición patológica, en un sujeto amenazado por, o afligido con, la condición. Una lista no limitativa de diferentes tipos de cánceres es la siguiente: carcinomas, carcinomas de tejidos sólidos, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, sarcomas, gliomas, gliomas de alto grado, blastomas, neuroblastomas, plasmocitomas, histiocitomas, melanomas, adenomas, tumores hipóxicos, mielomas, cánceres metastásicos o cánceres en general. Ejemplos específicos de cánceres para cuyo tratamiento pueden utilizarse las composiciones divulgadas incluyen linfoma de células B, linfoma de células T, micosis fungoide, enfermedad de Hodgkin, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer del sistema nervioso, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cánceres de pulmón como el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, carcinomas de células escamosas de boca, garganta, laringe, cáncer de colon, cáncer de cuello de útero, carcinoma cervical, cáncer de mama y cáncer epitelial, cáncer renal, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, carcinoma esofágico, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de intestino grueso, cánceres hematopoyéticos; cáncer de testículo; cánceres de colon y recto, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
Los conjugados polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de afecciones precancerosas como displasias cervicales y anales, otras displasias, displasias graves, hiperplasias, hiperplasias atípicas y neoplasias. Los términos "cáncer" y "canceroso", tal como se utilizan aquí, se refieren a tumores malignos o describen la condición fisiológica caracterizada por un crecimiento celular no regulado.
Como se discute aquí, los conjugados polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la presente invención encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis del cáncer. Para tal uso, el conjugado polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la presente invención se administrarán generalmente en forma de composición farmacéutica.
Así, según la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un conjugado polímerofármaco según la fórmula I y al menos un diluyente, excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. El término "tratamiento" incluye la terapia terapéutica o profiláctica.
Además, según la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un ensamblaje polimérico formado por un conjugado polímero-fármaco según la fórmula I y al menos un diluyente, excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición que comprende el conjugado polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada dependiendo del método deseado de administración a un paciente. La composición que comprende conjugados polímero-fármaco de la invención y/o ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la invención puede formularse para administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de dispersiones líquidas o suspensiones acuosas u oleosas, o pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo para técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica u otras. La composición que comprende los conjugados polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la presente invención también puede formularse para su administración por inhalación en forma de aerosol o solución para su administración con e inhalador o nebulizador. Los conjugados polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la invención se administran preferentemente a un sujeto por vía transdérmica, subcutánea, intranasal, intravenosa, intramuscular, intratumoral o por inhalación. La vía de administración más adecuada en cada caso dependerá del agente terapéutico concreto presente en el conjugado polímero-fármaco de la presente invención, del sujeto y de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y del estado físico del sujeto.
Los conjugados polímero-fármaco de la invención y/o los ensamblajes poliméricos formados por los conjugados polímero-fármaco de la invención pueden administrarse en combinación, por ejemplo, simultáneamente, secuencialmente o por separado, con uno o más compuestos terapéuticamente activos, que pueden ser un agente anticanceroso o es un agente inmunomodulador, antiviral, antiinfeccioso, antimicrobiano, antiinfeccioso o anestésico o combinaciones de los mismos.
Los ensamblajes poliméricos de la invención pueden encapsular un segundo agente terapéutico seleccionado de la lista proporcionada anteriormente y, además, pueden administrarse en combinación, por ejemplo, simultáneamente, secuencialmente o por separado, con uno o más compuestos terapéuticamente activos, que pueden ser un agente anticanceroso o un agente inmunomodulador, antiviral, antiinfeccioso, antimicrobiano, antiinfeccioso o anestésico, o combinaciones de los mismos.
Dicho segundo agente terapéutico puede seleccionarse de entre los agentes terapéuticos enumerados anteriormente con la condición de que sea diferente del presente en el conjugado polímero-fármaco de la invención. En el contexto de la presente especificación, se entiende que incluye.
Cuando sea técnicamente apropiado, las realizaciones de la invención pueden combinarse.
En el presente documento se describen realizaciones que comprenden ciertas características/elementos. La divulgación también se extiende a realizaciones separadas que consisten o consisten esencialmente en dichas características/elementos.
Cualquier realización específica y explícitamente mencionada en el presente documento puede constituir la base de una renuncia, ya sea sola o en combinación con una o más realizaciones adicionales.
La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes proporcionan la preparación paso a paso de los conjugados polímero-fármaco de fórmula I y de los ensamblajes poliméricos de los mismos.
Ejemplo 1A: Síntesis del monómero polimerizable Combretastatina-A4 (CombMA)
Se disolvieron Combretastatina-A4 (300 mg, 0,95 mmol), trietil amina (TEA, 191 mg, 1,89 mmol), cloruro de metacriloilo (198 mg, 1,89 mmol) en diclorometano seco (DCM, 10 mL) bajo N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mL. La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El crudo se extrajo con NaHCO3 saturado (20 mL x 2) y agua destilada (20 mL * 2). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El monómero CombMA se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice con hexanos.
Ejemplo 1B: Preparación de un agente de transferencia de cadena (CTA) con un grupo funcional reactivo El ditiopentanoato de ácido 4-cianopentanoico (CPDB) es un CTA y este CTA se modificó con N-hidroxisuccinimida (NHS) que es un grupo funcional reactivo de acuerdo con el procedimiento siguiente;
Brevemente, se disolvieron CPADB (200 mg, 0,72 mmol) y N-hidroxisuccinimida (125 mg, 1,07 mmol) en DCM anhidro (4 mL). La diciclohexilcarbodiimida (DCC) (177 mg, 0,86 mmol) se disolvió en DCM anhidro (1 mL). A continuación, se mezclaron las dos soluciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 16 h. El subproducto blanco insoluble diciclohexilurea (DCU) se eliminó por filtración. La solución obtenida se secó al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice con hexano y EtOAc.
Ejemplo 1C: Síntesis de los homopolímeros POEGMEMA y NHS-POEGMEMA
La polimerización por transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible (RAFT) se utilizó para la síntesis de POEGMEMA y de homopolímeros de POeGm EMA activados por NHS (NHS-pOeGm EmA). Para la síntesis del polímero POEGMEMA, a una solución de OEGMA (600 mg, 2,0 mmol) y CPADB (20,12 mg, 0,072 mmol) en DMF (3 mL), se añadió AIBN (1,31 mg, 0,008 mmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó durante 70 °C. La polimerización se detuvo por enfriamiento y exposición al aire. El polímero POEGMEMA se purificó por precipitación en éter dietílico. El precipitado polimérico se secó al vacío para dar aproximadamente 35 unidades de repetición de OEGMEMA (460 mg, 77 % de rendimiento). Para la síntesis del homopolímero NHS-POEGMEMA se aplicó el mismo procedimiento utilizando SCPDB (27,10 mg, 0,072 mmol) como agente de transferencia de cadena para dar aproximadamente 35 unidades de repetición de OEGMEMA (480 mg, rendimiento del 80 %)
Ejemplo 1D: Síntesis de copolímeros en bloque POEGMEMA-co-CombMA y NHS-POEGMEMA-co-CombMA La polimerización RAFT se utilizó para la síntesis de copolímeros en bloque POEGMEMA-b-PCombMA y NHS-PoEGMEMA-b-PCombMA. A una solución de CombMA (100 mg, 0,26 mmol) y polímero POEGMEMA como agente de transferencia de macrocadenas (50 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,75 mL), se añadió AIBN (0,15 mg, 0,00092 mmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó a 65 °C. La polimerización se detuvo por enfriamiento y exposición al aire. El crudo se precipitó en éter dietílico. El precipitado polimérico se secó al vacío para dar aproximadamente 32 unidades de repetición de CombMA (98 mg, 65 % de rendimiento). Se aplicó el mismo procedimiento para la síntesis del copolímero en bloque NHS-POEGMEMA-b-PCombMA utilizando NHS-POEGMEMA (50 mg, 0,005 mmol) como macro agente de transferencia de cadena para dar aproximadamente 33 unidades de repetición CombMA (105 mg, rendimiento del 70 %).
Ejemplo 1E: Síntesis de copolímeros en bloque dirigidos
Se co-disolvieron NHS-POEGMEMA-b -PCombMA (50 mg, 0,002 mmol) y cRGDfK (6,4 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,25 mL) y se añadió W,A/-Diisopropiletilamina (6,5 mg, 0,05 mmol) a esta mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 24 h. El crudo se precipitó en éter dietílico. El precipitado polimérico se secó a presión reducida para dar cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA (41 mg, 82 % de rendimiento). La figura 1 muestra un esquema general de la preparación del copolímero en bloque cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA.
Ejemplo 1F: Preparación de ensamblajes poliméricos dirigidos y no dirigidos
En el presente documento, "dirigido" se refiere a ensamblajes poliméricos formados por copolímeros en bloque cRGDfK-POEGMEMA-b-CombMA y "no dirigido" se refiere a ensamblajes poliméricos formados por copolímeros en bloque POEGMEMA-b-PCombMA.
Se prepararon dos soluciones para obtener ensamblajes dirigidos y no dirigidos. Para la formación de ensamblajes no dirigidos, se disolvieron 2,3 mg de copolímero en bloque POEGMEMA-b-PCombMA en 500 pl de THF en un vial de vidrio y se añadieron 3 mL de agua a esta solución. A continuación, el THF de los viales se evaporó a temperatura ambiente durante 24 h. en atmósfera abierta para dar micelas. Los ensamblajes dirigidos se prepararon del mismo modo utilizando cRGDfK-POEGMEMA-b-PCombMA y la mezclaPOEGMEMA-b-PCombMA(1/5, p/p). En la Figura 2 y la Figura 3 se ofrece una representación esquemática de la preparación de ensamblajes dirigidos y no dirigidos.
Ejemplo 1G: Mediciones de la concentración micelar crítica (CMC)
Se utilizó el procedimiento de la sonda de fluorescencia para determinar los valores de CMC de los ensamblajes dirigidos y no dirigidos. Se prepararon soluciones de copolímero en bloque (450 pl) en THF mediante dilución en serie en viales como se ha indicado anteriormente. se añadieron 50 pL de solución de Rojo Nilo en THF (0,03 mg/mL) y luego 3 mL de agua a cada vial. El THF se evaporó completamente en atmósfera abierta y se obtuvieron valores de concentración final para 16 muestras que oscilaban entre 1 ><10'9y 1 X10'5M en 3 mL de agua. Las mediciones de fluorescencia se registraron mediante espectrofotómetro de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 550 nm y la emisión se controló de 580 a 660 nm.
Para la determinación de la concentración mínima requerida de los polímeros anfifílicos para formar las estructuras poliméricas de tipo micela mediante autoensamblaje, se calcularon los valores de CMC de los copolímeros en bloque mediante el seguimiento de la intensidad de fluorescencia del Rojo Nilo en función de la concentración de polímero.
Los espectros de emisión de fluorescencia del Rojo Nilo en los ensamblajes no dirigidos y dirigidos se obtuvieron a una longitud de onda de excitación de 550 nm y la emisión monitorizada de 580 a 660 nm (Figura 4 y Figura 5 respectivamente)
Para la determinación de los valores de CMC, se obtuvieron gráficos de la intensidad de emisión a 612 nm frente al logaritmo de la concentración de copolímero. Los valores de CMC para la formación de ensamblajes no dirigidos y dirigidos se calcularon mediante la intersección de las líneas de tendencia pertenecientes a los cocientes de intensidad con valores relativamente constantes y los cocientes de intensidad con aumento rápido (Figura 6 y Figura 7 respectivamente). Los valores de CMC para la formación de ensamblajes no dirigidos y dirigidos fueron de 1,796x10'6 M y 1,566x10'6 M, respectivamente.
Ejemplo 2A: Síntesis del monómero polimerizable 5FU (5FU-MA)
Se hizo reaccionar 5-fluorouracilo (250 mg, 1,92 mmol) y formalina al 37% (244 j L) a 60 °C durante 2h. A continuación, la mezcla se enfrió y se liofilizó completamente para obtener un compuesto viscoso. Como segundo paso, este producto (315 mg, 1,97 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (5,8 mL) y después se añadió trietilamina (422 j L, 3,03 mmol) a esta disolución. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de metacriloilo (232 jl, 2,38 mmol). La reacción se dejó funcionar durante toda la noche a temperatura ambiente y después se filtró el precipitado blanco. Todos los volátiles se evaporaron al vacío y el crudo se disolvió con diclorometano (20 mL), seguido de extracción con HCl 1M (2x10 mL), NaHCO31M (10 mL) y salmuera (10 mL). Tras concentrar la parte orgánica, el producto se aisló en forma pura mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: hexano (30:70 v/v). El producto se obtuvo como un aceite incoloro viscoso (305 mg, 68% de rendimiento).
Ejemplo 2B: Síntesis del homopolímero POEGMEMA
Para la síntesis del homopolímero POEGMEMA se utilizó la polimerización por adición-fragmentación reversible (RAFT). Para la síntesis del polímero POEGMEMA, a una solución de OEGMA (500 mg, 1,66 mmol) y CPADB (11,97 mg, 42,85 jmol) en DMF (2,5 mL), se añadió AIBN (0,78 mg, 4,76 jmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó a 70 °C durante 16 h. La polimerización se detuvo mediante enfriamiento y exposición al aire. El polímero POEGMEMA se purificó por precipitación en éter dietílico. El precipitado de polímero se secó al vacío para dar 95 mg de polímero con un rendimiento del 19 %.
Ejemplo 2C: Síntesis del copolímero en bloque POEGMEMA-co- 5FU-MA
La polimerización RAFT se utilizó para la síntesis del copolímero en bloque POEGMEMA-b-P5FU- MA. A una solución de 5FU-MA (17,9 mg, 78,6 jmol) y polímero POEGMEMA como macroagente de transferencia de cadena (40 mg, 3,93 jmol) en DMF (0,30 mL), se añadió AIBN (0,13 mg, 0,786 jmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó a 70 °C durante 16h. La polimerización se detuvo mediante enfriamiento y exposición al aire. El crudo se precipitó en éter dietílico. El precipitado de polímero se secó al vacío para dar 16 mg de polímero con un rendimiento del 28 %).
Ejemplo 3A: Síntesis del monómero polimerizable Combretastatina-A4 (Comb-SS-MA)
Metacrilato de 2-hidroxietilo (500 mg, 3,8 mmol), ácido 4,4'-ditiodibutírico (1,83 g, 7,6 mmol), N,N'-diclohexilcarbodiimida (1,59 mg, 7.8 mmol), 4-(Dimetilamino)piridina (281 mg, 2,3 mmol) se disolvieron en diclorometano (DCM) anhidro (54 mL) bajo N2 en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El crudo se precipitó en éter dietílico frío y se dejó durante 20 min a -20 °C. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice con acetato de etilo y hexano (20:80 v/v) (426 mg, 32 % de rendimiento).
A continuación, el producto obtenido (300 mg, 0,85 mmol) y la Combretastatina-A4 (270 mg, 0,85 mmol) se disolvieron en diclorometano (DCM) anhidro (6 mL) con DIpC (129 mg, 1,02 mmol) y dMa P (104 mg, 0,85 mmol) bajo N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mL. La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El monómero Comb-ss-MA se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice con acetato de etilo y hexano (30:70 v/v). (195 mg, 35 % de rendimiento).
Ejemplo 3B: Síntesis de los homopolímeros POEGMEMA y Comb-ss-MA-POEGMEMA
Para la síntesis de POEGMEMA se utilizó la polimerización por adición-fragmentación reversible (RAFT). Para la síntesis del polímero POEGMEMA, a una solución de OEGmA (1,0 g, 3,3 mmol) y CPADB (36,88 mg, 0,133 mmol) en DMF (5 mL), se añadió AIBN (2,17 mg, 0,0013 mmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó durante 16h a 70°C. La polimerización se detuvo por enfriamiento y exposición al aire. El polímero POEGMEMA se purificó por precipitación en éter dietílico. El precipitado de polímero se secó al vacío para dar 715 mg de polímero con un rendimiento del 69 %.
Ejemplo 3C: Síntesis del copolímero en bloque POEGMEMA-co-Comb-SS-MA
La polimerización RAFT se utilizó para la síntesis del copolímero en bloque POEGMEMA-6-PComb-s s -MA. Combss-MA (80 mg, 0,20 mmol) y polímero POEGMEMA como macro agente de transferencia de cadena (134 mg, 0,020 mmol) en DMF (1,07 mL), se añadió AIBN (0,68 mg, 0,004 mmol). La mezcla se purgó con N2 para eliminar el O2 y la polimerización se agitó a 65 °C. La polimerización se detuvo por enfriamiento y exposición al aire. El crudo se precipitó en éter dietílico. El precipitado de polímero se secó al vacío para dar 98 mg de polímero con un rendimiento del 65 %.
Los ejemplos dados anteriormente muestran que la invención es aplicable a una gama de diferentes enlazadores tales como disulfuro y acetal y a diferentes moléculas de fármacos tales como combretastagtina y 5-FU.
Breve descripción de los dibujos:
Figura 1: Representación esquemática que muestra la síntesis del conjugado polímero-fármaco modificado con NHS (conjugado polímero-fármaco de fórmula I que tiene un grupo funcional reactivo) y del conjugado polímero-fármaco modificado con cRGDfK (conjugado polímero-fármaco de fórmula I que tiene un grupo de direccionamiento)
Figura 2: Representación esquemática que muestra la preparación de ensamblajes poliméricos no dirigidos de la invención a partir de conjugados polímero-fármaco de fórmula I.
Figura 3: Representación esquemática que muestra la preparación de ensamblajes poliméricos dirigidos de la invención a partir de conjugados polímero-fármaco de fórmula I.
Figura 4: Espectros de emisión de fluorescencia del rojo Nilo en ensamblajes poliméricos no dirigidos de la invención.
Figura 5: Espectros de emisión de fluorescencia del rojo Nilo en ensamblajes poliméricos dirigidos de la invención.
Figura 6: Gráfico de la intensidad de emisión a 612 nm frente al logaritmo de la concentración de POEGMEMA-b-PCombMA
Figura 7: Gráfico de la intensidad de emisión a 612 nm frente al logaritmo de la concentración total de POEGMEMA-b-PCombMA y cRGDfK-POEGMEMA-b-PCombMA

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un conjugado polímero-fármaco de fórmula I en forma de copolímero en bloque para la administración de agentes terapéuticos
    Figure imgf000018_0001
    en la que
    - R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
    - x es un número natural entre 1 - 1 00
    - y es un número natural entre 1 - 1 00
    - n es un número natural comprendido entre 1-50 y
    - L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en la que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina y
    - D es un agente terapéutico que es combretastatina o 5-Fluorouracilo (5-FU) o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina
    - A es un grupo terminal o A puede ser nulo
    - B es un grupo terminal o B puede ser nulo
    2. Un conjugado polímero-fármaco según la reivindicación 1, en el que el enlazador se selecciona de un grupo que comprende un poli (etilenglicol), un aminoácido, poli (aminoácido) y péptidos cortos, preferiblemente el péptido corto es lábil a la catepsina B y más preferiblemente el péptido corto se selecciona de un grupo que comprende Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 1), Val-Cit, Phe-Lys, Val-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 2).
    3. Un conjugado polímero-fármaco según las reivindicaciones 1-2 en el que, el enlazador es un hidrocarburo C1-C10 o un hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetero sustituido, que comprende un grupo funcional que se disocia en condiciones fisiológicas, preferentemente dicho grupo funcional se selecciona entre acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, hidrazina, carbamato
    4. Un conjugado polímero-fármaco según la reivindicación 1 en el que el enlazador es nulo y el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina.
    5. Un conjugado polímero-fármaco según las reivindicaciones 1-4 en el que A es un grupo terminal que es un fragmento de un agente de transferencia de cadena (CTA) o un iniciador o un fragmento de un CTA o un iniciador conjugado con una fracción de direccionamiento o un fragmento de un CTA o un iniciador que tiene un grupo funcional reactivo, preferentemente el grupo reactivo se selecciona entre acetal, hemiacetal, ácido carboxílico, alcohol, amida, imida, anhídrido, haluro de arilo, compuesto azoico, compuesto diazoico, hidracina, azida, carbonato, clorosilano, cianuro, éster, éster sulfato, éster fosfato, éster tiofosfato, isocianato, isotiocianato, éster tiocarbamato, éster ditiocarbamato.
    6. Un conjugado polímero-fármaco según las reivindicaciones 1-5 en el que B es un grupo terminal que es un fragmento de un agente de transferencia de cadena o un iniciador.
    7. Un conjugado polímero-fármaco según la reivindicación 5, en el que la fracción de direccionamiento se selecciona de un grupo que comprende anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o péptidos como Cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) (cRGDfK) (SEQ ID No: 3).
    8. Ensamblajes poliméricos (nanopartículas o micelas) formados con conjugados polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7
    Figure imgf000019_0001
    en la que
    - Ri , R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
    - x es un número natural entre 1-100
    - y es un número natural entre 1-100
    - n es un número natural comprendido entre 1-50 y
    - L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina y
    - D es un agente terapéutico que es combretastatina o 5-Fluorouracilo o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina
    - A es un grupo terminal o A puede ser nulo
    - B es un grupo terminal o B puede ser nulo.
    9. Ensamblajes poliméricos (nanopartículas o micelas) según la reivindicación 8 que encapsulan agentes terapéuticos distintos de los unidos al conjugado polímero-fármaco de fórmula I, en los que dichos agentes terapéuticos pueden seleccionarse de un grupo que comprende análogos de nucleósidos, antifolatos, otros metabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I antraciclinas, podofilotoxinas, taxanos, alcaloides de la vinca, agentes alquilantes, platinatos, antihormonas, radiofármacos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), retinoides, agentes inmunomoduladores, inhibidores de la histona deacetilasa y otros agentes.
    10. Un procedimiento de preparación del conjugado polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 que comprende la polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II)
    Figure imgf000019_0002
    en la que
    -R1 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
    - n es un número natural entre 1-50
    para dar un polímero de fórmula IIa
    Figure imgf000019_0003
    en la que
    - A es un grupo terminal o A puede ser nulo
    - B es un grupo terminal o B puede ser nulo
    y a continuación (ii) hacer reaccionar adicionalmente la fórmula IIa con un monómero de (met)acrilato-L-D (fórmula Illa)
    Figure imgf000020_0001
    en la que
    -R2 se selecciona entre H o -CH3
    - L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina - D es un agente terapéutico seleccionado entre combretastatina o 5-FU o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina
    para dar el conjugado polímero-fármaco de fórmula I.
    11. Un procedimiento de preparación del conjugado polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 que comprende (i) polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG (Fórmula II)
    Figure imgf000020_0002
    en la que
    -R1 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3
    - n es un número natural entre 1-50
    para dar un polímero de fórmula IIa
    Figure imgf000020_0003
    en la que
    - A es un grupo terminal o A puede ser nulo
    - B es un grupo terminal o B puede ser nulo
    Y a continuación ii) hacer reaccionar adicionalmente la fórmula IIa con un monómero de (met)acrilato-L-D (fórmula IIIa)
    Figure imgf000020_0004
    - L es un enlazador escindible o L puede ser nulo en el que el agente terapéutico D está unido directamente a la cadena polimérica a través de un enlace éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazina - D es un agente terapéutico seleccionado entre combretastatina o 5-FU o gemcitabina o cloroquina o doxorrubicina para dar un copolímero en bloque
    Y a continuación (iii) hacer reaccionar el copolímero en bloque formado con una fracción de direccionamiento para dar el conjugado polímero-fármaco de fórmula I.
    12. Un conjugado polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 obtenible por un procedimiento según la reivindicación 10 o la reivindicación 11.
    13. Una composición farmacéutica que comprende un conjugado polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 y/o un ensamblaje polimérico según las reivindicaciones 8-9.
    14. Un conjugado polímero-fármaco de fórmula I según las reivindicaciones 1-7 para su uso como medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.
    15. Un ensamblaje polimérico según las reivindicaciones 8-9 para su uso como medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110124050B (zh) * 2019-05-24 2022-05-24 西南大学 基于共价自组装策略的电荷翻转型聚合物载体的制备方法
CN110208498A (zh) * 2019-07-17 2019-09-06 吉林大学 一种基于水分动态机理的土壤给水度原位测试方法
TR201911542A2 (tr) * 2019-07-30 2021-02-22 Bogazici Ueniversitesi Anti̇kor-poli̇mer konjugatlari
CN111116928B (zh) * 2019-10-28 2021-11-12 西北工业大学 一种以双药物分子为基元的超分子超支化聚合物及制备方法
WO2021233549A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Anonim Sirketi Cleavable polymer drug conjugates for viral diseases
WO2023086949A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Northwestern University Inflammation stimuli responsive peptide brush polymers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1185559A2 (en) 1999-04-28 2002-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
EP2210616A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Centre National de la Recherche Scientifique Multifunctional stealth nanoparticles for biomedical use
WO2014152451A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 University Of Rochester Compositions and methods for controlled localized delivery of bone forming therapeutic agents
CN106029059A (zh) * 2013-10-07 2016-10-12 康涅狄格大学 用于药品递送的自组装刷状嵌段共聚物-纳米颗粒
WO2016077625A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Stayton Patrick S Stabilized polymeric carriers for therapeutic agent delivery
GB2551979A (en) * 2016-06-30 2018-01-10 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Llac Sanayi Ticaret Ltd Cleavable polymer drug conjugates

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