ES2966774T3 - Conjugados polímero-fármaco escindibles - Google Patents

Conjugados polímero-fármaco escindibles

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Amitav Sanyal
Mehmet Arslan
Bolu Burcu Sumer
Ozgul Gok
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Sadik Kaga
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Description

DESCRIPCIÓN
Conjugados polímero-fármaco escindibles
Esta invención se refiere a conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la fórmula I, procedimientos de preparación de dichos conjugados de polímero-fármaco y su uso para el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los agentes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del cáncer son en su mayoría citotóxicos. Estos agentes pueden acumularse en los tejidos del cuerpo además de la zona diana, lo que a su vez causa un menor beneficio terapéutico y una distribución no deseada del fármaco por los tejidos sanos del cuerpo. La distribución incontrolada de estos agentes por el organismo provoca graves efectos secundarios en el paciente.
Debido a la distribución de los agentes quimioterapéuticos a todo el cuerpo, incluido el tejido sano, la cantidad de agente quimioterapéutico que llega al tejido tumoral es muy baja a pesar de la alta toxicidad global causada por la dosis dada. Esta situación conlleva un escaso beneficio terapéutico para el paciente. Además, los agentes quimioterapéuticos son poco solubles, lo que dificulta su formulación y administración al paciente.
Para abordar los problemas mencionados, se han desarrollado sistemas de administración de fármacos que pueden administrar el fármaco en zonas dianas del cuerpo. Por ejemplo, en algunos enfoques del tratamiento del cáncer, estos sistemas hacen uso del efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR), que implica que los portadores de fármacos que tienen un alto peso molecular y un gran volumen hidrodinámico se acumulan en los tumores sólidos y esto, a su vez, conduce a la orientación pasiva de la molécula del fármaco al tejido tumoral y minimiza el daño de los agentes quimioterapéuticos al tejido sano.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
Hay una serie de polímeros que pueden utilizarse para preparar conjugados polímero-fármaco.
El documento US 6310039 desvela conjugados de transferrina, albúmina y polietilenglicol y compuestos citostáticos como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, etc. En este documento, las moléculas de fármaco se unen a los grupos terminales de un polímero de polietilenglicol. Un inconveniente de estos sistemas es que tienen grupos funcionales limitados para la conjugación del fármaco, por lo que tienen un bajo porcentaje de fármaco en el conjugado final fármaco-polímero. Además, la agregación es otro fenómeno difícil de tratar para este tipo de conjugados de fármacos poliméricos.
Por ejemplo, el documento WO 1998/056424 desvela un conjugado de polímero-fármaco en el que la dextrina forma la estructura del polímero y las moléculas de fármaco están directa o indirectamente unidas a la estructura del polímero.
Otro ejemplo es el documento WO 2007/028347 que desvela un procedimiento para preparar un conjugado polimérico de la doxorrubicina, que es una molécula de fármaco anticanceroso. El documento enseña el uso del monómero N-(2-hidroxi propil) metacrilamida (HPMA) para la formación del polímero.
US 2003/0215395 desvela un polímero catiónico tal como poli(L-licina), polietileno imina y quitosano conjugado a un fármaco con un enlazador.
Kopecek, J. et. al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, 2000, 61-81 desvela conjugados de fármaco polimérico basados en HPMA en los que se utiliza GFLG como enlazador escindible y doxorrubicina como agente terapéutico. Para este conjugado se prefirió HPMA porque es hidrófilo, biocompatible y como resultado se obtiene un portador de fármaco polimérico soluble en agua.
Los sistemas anteriores emplean moléculas de fármaco unidas a la estructura del polímero a través de un enlazador con el objetivo de escindir el enlazador después de que el conjugado polímero-fármaco alcance su tejido diana, liberando así la molécula de fármaco en el sitio diana. Sin embargo, la desventaja de estos sistemas es que el enlazador escindible entre el fármaco y el polímero se escinde en el torrente sanguíneo y libera la molécula del fármaco antes de que llegue al tejido diana.
A la luz del estado de la técnica antes mencionado, existe la necesidad de un nuevo conjugado polímero-fármaco, que sea menos tóxico y tenga un perfil farmacocinético deseable.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un conjugado polímero-fármaco que aborde el problema de la escisión del fármaco antes de que el conjugado polímero-fármaco alcance el tejido diana.
Inesperadamente, los inventores han descubierto que un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la presente invención tiene un tiempo de circulación considerablemente mayor, proporciona una distribución selectiva del agente activo a los tejidos diana, tiene un volumen de distribución menor, una depuración menor y unos valores de concentración máxima (Cmáx) y de área total bajo la curva (AUC total) mayores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un conjugado polímero-fármaco como se muestra en la Fórmula I para la administración de agentes terapéuticos que comprende una columna vertebral de polímero con base en (met)acrilato caracterizada porque el polímero comprende al menos dos tipos de cadenas laterales en las que una de las cadenas laterales es una cadena de PEG como -COOCH2CH2(OCH2CH2)nOR3 en la que n es un número natural entre 1-200 y R3 se selecciona de un grupo que comprende H o -CH3 y la otra cadena lateral comprende al menos un agente terapéutico unido covalentemente a un enlazador escindible.
En otras palabras, la invención se refiere a un conjugado polímero-fármaco de Fórmula I, en el que; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o-CH3; R3 se selecciona de -H o-CH3; x es un número natural entre 1-140; y es un número natural entre 1-40; n es un número natural entre 1-200 y L es un enlazador escindible y D es al menos un agente terapéutico, Z se selecciona entre N u O; A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo ; B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo
Inesperadamente, los inventores han descubierto que, además de superar las desventajas de los sistemas de administración de fármacos de la técnica anterior que comprenden conjugados polímero-fármaco, el polímero de la presente invención tiene una acumulación reducida en los otros órganos debido a la presencia de cadenas laterales de PEG biodegradables. Esto, a su vez, proporciona un conjugado polímero-fármaco que tiene menor toxicidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "conjugado polímero-fármaco" se refiere a una estructura polimérica que tiene un agente terapéutico unido covalentemente al polímero.
Los términos "columna vertebral polimérica" y "columna vertebral polimérica" pueden utilizarse indistintamente y se refieren a una cadena polimérica que tiene cadenas laterales o grupos colgantes. Por ejemplo, una cadena lateral puede tener una unidad de oligoetilenglicol y un grupo colgante puede llevar un agente terapéutico o cualquier otro grupo que pueda utilizarse para unir un agente terapéutico y/o de diagnóstico o un grupo diana.
El término "acrilato" se refiere a los derivados de los ácidos acrílicos. Estos derivados incluyen el ácido parental (CH2CHCO2H) y los ésteres, por lo que el término "con base en acrilato" define los grupos funcionales que tienen cualquiera de los derivados de acrilato mencionados.
El término "metacrilato" se refiere a los derivados de los ácidos metacrílicos. Estos derivados incluyen el ácido original (CH2C(CH3)CO2H) y los ésteres. Así, el término "con base en metacrilato" define grupos funcionales que tienen cualquiera de los derivados de metacrilato mencionados.
El término "(met)acrilato" se refiere a los términos "acrilato" y "metacrilato". Por lo tanto, el término "(met)acrilato" puede utilizarse indistintamente con "acrilato" y "metacrilato" y comprende todas las características de estos términos descritas anteriormente. El término "(met)acrilato" debe interpretarse en el sentido de "metacrilato y/o acrilato" A lo largo del texto, el término "el conjugado polímero-fármaco de la invención" debe interpretarse en el sentido de "un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la fórmula I" o "un conjugado polímero-fármaco de fórmula I" o "fórmula I" y estos términos pueden utilizarse indistintamente.
El término "PEG" se refiere a un compuesto poliéter que tiene la estructura de H-(O-CH2-CH2)n-OR3, siendo n un número natural entre 1-200 y R3 seleccionado entre H o-CH3. El PEG se define como un oligómero o polímero de óxido de etileno. Los términos "PEG", "polietilenglicol", "óxido de polietileno", "PEG", "polioxietileno" y "POE" se refieren a la misma estructura y pueden utilizarse indistintamente en este texto.
Como muestra la fórmula I, el conjugado polímero-fármaco de la invención comprende cadenas laterales de PEG. Las cadenas laterales proporcionan importantes propiedades fisicoquímicas al conjugado polímero-fármaco de la invención y conducen a un conjugado polímero-fármaco que tiene mejores propiedades fisicoquímicas en comparación con los conjugados que no tienen dichas cadenas laterales.
Como se ha mencionado anteriormente, "L" en la fórmula I denota un enlazador escindible. El término "enlazador escindible" se refiere a un grupo que separa espacialmente el fármaco o un grupo diana de la molécula portadora. Los términos "enlazador", "L" y "enlazador escindible" se refieren a la misma entidad y pueden utilizarse indistintamente.
En la presente memoria, el término "péptido corto" debe interpretarse como una cadena peptídica que comprende 1 50 aminoácidos, preferentemente 2-40 aminoácidos y más preferentemente 2-30 aminoácidos.
En una realización Ri =H, R2=H, R3=H; en otra realización Ri =H, R2=H, R3—CH3; en otra realización R<f>H,R2= -CH3, R3=H; en otra realización Ri = H, R2—CH3, R3—CH3; en otra realización RF-CH 3 R2=H, R3=H; en otra realización Ri =-CH3, R2=H,R3 =-CH3; en otra realización RF-CH3, R2 =-CH<3>, R3=H; en otra realización^ =-CH3, R2 =-CH<3>, R3=-CH3.
El término "copolímero aleatorio" se refiere a un copolímero en el que los monómeros que forman el copolímero se suceden en cualquier orden. El término "copolímero en bloque" se refiere a un copolímero en el que todos los monómeros de un tipo están agrupados y todos los monómeros del otro tipo están agrupados. Los conjugados polímero-fármaco de la invención pueden estar en forma de copolímero en bloque o copolímeros aleatorios. Los conjugados polímero-fármaco de la invención están en forma de copolímero aleatorio.
Los enlazadores son escindibles para que el agente terapéutico pueda liberarse, por ejemplo, en condiciones reductoras, oxidantes o por hidrólisis de un éster, amida, hidrazida o enlace similar que forma el enlace covalente entre el enlazador y el agente terapéutico. Además, el tipo de enlazador puede aumentar el aspecto de citotoxicidad selectiva (y mejorar así el índice terapéutico) al permitir la liberación selectiva del agente terapéutico adyacente a la célula o dentro de ella.
Dicho enlazador escindible puede ser cualquier compuesto con base en hidrocarburo o hidrocarburo sustituido que sea capaz de disociarse en condiciones fisiológicas. En una realización preferente, el enlazador puede seleccionarse de compuestos que se escinden en las condiciones ácidas del tumor (como cualquier hidrocarburo sustituidoCi -C10 que comprenda un grupo funcional acetal o éster) o con la ayuda de las enzimas sobreexpresadas presentes en la matriz intercelular o intracelular de las células tumorales.
El enlazador puede ser cualquier tipo de entidad capaz de unirse tanto a la estructura polimérica como al fármaco, como por ejemplo, un poli(etilenglicol), un aminoácido, poli(aminoácido) (por ejemplo, un péptido u oligopéptido), o polipéptido (por ejemplo, una proteína), de tal forma que un extremo del mismo sea capaz de formar un enlace covalente con la estructura polimérica y el otro extremo del mismo sea capaz de formar un enlace covalente con el agente terapéutico. Los enlazadores también pueden incluir péptidos cortos con secuencias peptídicas específicas que son lábiles a la catepsina B, como Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NÚM.: 1) también denominada GFLG o Val-Cit o Phe-Lys o Val-Ala o Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NÚM.: 2)
El enlazador también puede ser un hidrocarburo C1-C10 o un hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetero sustituido tal que comprenda un grupo funcional que se disocie en condiciones fisiológicas, como un acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona.
El término "hidrocarburo C1-C10" se refiere a una cadena de hidrocarburos que tiene de 1 a 10 átomos de C en la columna vertebral.
El término "hidrocarburo C1-C10 sustituido" se refiere a una cadena de hidrocarburos que tiene de 1 a 10 átomos de C en la columna vertebral en la que uno o más de sus átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de grupos de otros elementos como alcohol, amina, carboxilo, tiol, etc.
El término "hidrocarburo heterosustituidoCi -C i 0 " se refiere a una cadena de hidrocarburos que tiene de 1 a 10 átomos de C en la cadena principal en la que al menos uno de los átomos de C está sustituido por un átomo distinto de C, como nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen, pero sin limitación, alcoxi inferior como metoxi, etoxi, butoxi; éteres; acetales; cetales; ésteres; heteroarilo; heterocíclico; hidroxilo; hidroxilo protegido; acilo; aciloxi; amino; amido; imina, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrozona, hidrazina.
En una realización de la invención, el enlazador (L) es GFLG. En una realización de la invención, el enlazador es Val-Cit. En una realización de la invención, el enlazador es Phe-Lys. En una realización de la invención, el enlazador es Val-Ala. En una realización de la invención, el enlazador es Ala-Leu-Ala-Leu.
En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituidoCi -C i0 que comprende al menos un grupo funcional disulfuro. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituido Ci -C10 que comprende al menos un grupo funcional acetal. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional éster. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional imina.
En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetera sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional amida. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetera sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional carbonato. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional carbamato. En una realización de la invención, el enlazador es un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional hidrazona.
En otra realización de la invención, el enlazador puede comprender un hidrocarburoC1-C10 sustituido o hetero sustituido que comprende dos o más grupos funcionales seleccionados del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona.
En otra realización de la invención, el enlazador puede ser una combinación de un hidrocarburo C1-C10 sustituido que comprende al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona y una cadena peptídica seleccionada del grupo que comprende GFLG, Val-Cit o Phe-Lys o Val-Ala o Ala-Leu-Ala-Leu.
El término "agente terapéutico" se refiere a cualquier compuesto adecuado para el tratamiento de una enfermedad. Los términos "agente terapéutico", "agente quimioterapéutica", "agente anticanceroso" y "agente antineoplásico" se refieren a los compuestos adecuados para el tratamiento de una enfermedad y pueden utilizarse indistintamente. En una realización, la enfermedad es cáncer.
Además, un "agente terapéutico" también se refiere a cualquier agente que sea adecuado para su uso en el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo el cáncer. Puede utilizarse cualquier agente terapéutico que pueda unirse directa o indirectamente al conjugado polímero-fármaco de la invención. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6 6.342.221 también describe agentes relacionados con agentes anticancerígenos y este documento se incorpora en la presente memoria por referencia. Los agentes anticancerígenos pueden clasificarse como, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos, citotoxinas, antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de la proteína quinasa, antraciclinas, antibióticos, agentes antimitóticos (por ejemplo, agentes antitubulina), corticosteroides, radiofármacos y proteínas (por ejemplo, citoquinas, enzimas o interferones). Ejemplos específicos de agentes anticancerígenos son, por ejemplo, el docetaxel, la gemcitabina, el imatinib, el 5-fluorouracilo, la 9-aminocamptotecina, la geldanamicina modificada con aminas, la doxorrubicina, el paclitaxel, la procarbazina, la hidroxiurea, la meso e-clorina, el cisplatino y los radionucleidos (por ejemplo, 1-131, Y-90, In-111 y Tc-99m). Hay muchos otros agentes anticancerígenos conocidos en la técnica y muchos continúan siendo desarrollados, esos agentes también se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los agentes terapéuticos también pueden seleccionarse de un subgrupo que comprende, pero sin limitación, análogos de nucleósidos, antifolatos, otros metabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, antraciclinas, podofilotoxinas, taxanos, alcaloides de la vinca, agentes alquilantes, compuestos de platino, antihormonas, radiofármacos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), retinoides, agentes inmunomoduladores, inhibidores de la histonedeacetilasa y otros agentes.
Los análogos de nucleósidos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, azacitidina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, mercaptopurina, nelarabina, pentostatina, tioguanina, trifluridina, tipiracilo.
Los antifolatos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, metotrexato, pemetrexed, pralatrexed, raltitrexed. Otros metabolitos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, la hidroxicarbamida. Los inhibidores de la topoisomerasa I pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, el irinotecán y el topotecán. Las antraciclinas pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrubicina. Las podofilotoxinas pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, etopósido y tenipósido. Los taxanos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel. Los alcaloides de vinca pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina. Los agentes alquilantes pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, bendamustina, clorambucil, dacarbazina, melfalán, estreptozotocina, trabectedina. Los compuestos antihormonales pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, abiraterona, bicalutamida, ciproterona, degarelix, exemestano, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprolida, mifepristona, triptorelina. Los inhibidores de la tirosina cinasa pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, afatinib, axitinib, bosutinib, cobimetinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, pazopanib, ruxolitinib, sunitinib, vandetanib. Los inhibidores de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, everolimus, temsirolimus. Los retinoides pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína, tamibaroteno, tretinoína. Los agentes inmunomoduladores pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, lenalidomida, pomalidomida, talidomida. Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, belinostat, panobinostat, valproato, vorinostat. Otros agentes pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitación, anagrelida, ceritinib, dabrafenib, idelalisib, ibrutinib, palbociclib, vemurafenib, bleomicina, bortezomib, dactinomicina, eribulina, estramustina, ixabepilona, mitomicina, procarbazina, alectinib, fluxiesterona, iobenguano, imiguimod, interferón, ixazomib, lanreotida, lentinan, octreotida, omacetaxina, tegafur, gimerazil, oteracil, uracilo, combretastatina, cloroquina.
En una realización preferente de la invención, los agentes terapéuticos se seleccionan entre taxanos, antifolatos, inhibidores de la tirosina quinasa, antraciclinas, análogos de nucleósidos u otros agentes. Más preferentemente, los agentes terapéuticos se seleccionan de un grupo que comprende docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, Fluorouracilo (5-F<u>), 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR), lapatinib y cualquiera de los agentes terapéuticos enumerados anteriormente. Como tal, los agentes terapéuticos
En la presente memoria, el término "agentes" se refiere al menos a uno o más agentes terapéuticos.
En una realización de la invención, el agente terapéutico es docetaxel. En una realización de la invención, el agente terapéutico es pemetrexed. En una realización de la invención, el agente terapéutico es cloroquina. En una realización de la invención, el agente terapéutico es combretastatina. En una realización de la invención, el agente terapéutico es gemcitabina. En una realización de la invención, el agente terapéutico es doxorrubicina. En una realización de la invención, el agente terapéutico es 5-FU. En una realización de la invención, el agente terapéutico es 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR). En una realización de la invención, el agente terapéutico es lapatinib.
En una realización de la invención, el agente terapéutico es una combinación de dos o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que comprende docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib y cualquier otro agente enumerado anteriormente. Como tal agentees terapéuticos que son una combinación de dos o más agentes terapéuticos pueden ser seleccionados de los grupos principales o miembros específicos de los grupos principales enumerados anteriormente.
El agente terapéutico puede estar presente en una cantidad comprendida entre el 1% y el 40% en peso del conjugado polímero-fármaco, preferentemente en una cantidad comprendida entre el 2% y el 35% en peso del conjugado fármaco-polímero y más preferentemente en una cantidad comprendida entre el 3% y el 30% en peso del conjugado fármaco-polímero. El agente terapéutico puede estar presente en una cantidad comprendida, por ejemplo, entre el 4% y el 25% o entre el 5% y el 24% o entre el 6% y el 23% o entre el 7% y el 22% o entre el 8% y el 20% en peso del conjugado fármaco-polímero.
El término "grupo final" se refiere a funcionalidades o unidades constitucionales que se encuentran en el extremo de un polímero. Los grupos finales A y B pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
A y B pueden ser opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo. En particular, cuando se utiliza un iniciador en la reacción de polimerización, el fragmento iniciador puede permanecer como grupo final del polímero. El iniciador utilizado en la presente memoria puede ser cualquier material adecuado para iniciar la reacción de polimerización conocido en la técnica.
En una realización, A y/o B se seleccionan del grupo que consiste en 4,4'-Azobis(ácido 4-cianovalérico), 4,4'-Azobis(ácido 4-cianovalérico), 1,1'-Azobis(ciclohexanocarbonitrilo), 2,2'-Azobis(2-metilpropionamidina) dihidrocloruro, 22'-Azobis(2-metilpropionitrilo) (también conocido como AIBN), persulfato de amonio, sal monosódica dihidratada de ácido hidroximetanosulfínico, persulfato de potasio, persulfato de sodio, hidroperóxido de terc-butilo, peracetato de terc-butilo, hidroperóxido de cumeno, 2,5-Di(terc-butilperoxi)-2,5-dimetil-3-hexina, peróxido de dicumilo, 2,5-bis(tercbutilperoxi)-2,5-dimetilhexano, 1,1-bis(terc-butilperoxi)-3,3,5-trimetilciclohexano, 1,1-bis(terc-amilperoxi)ciclohexano, peróxido de benzoilo, peróxido de 2-butanona, peróxido de terc-butilo, peróxido de di-terc-amilo, Peróxido de lauroilo, peroxibenzoato de terc-butilo, carbonato de 2-etilhexilo de terc-butilperoxi, hidroperóxido de terc-butilo, 2-bromoisobutirato de 2-azidoetilo, bis[2-(2-bromoisobutiriloxi)dindecil] disulfuro, bis[2-(2'-bromoisobutiriloxi)etil]disulfuro, éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-bromoisobutanoico, anhídrido 2-bromoisobutírico, bromuro de a-bromoisobutirilo, 2-(2-bromoisobutiriloxi)metacrilato de etilo, a-bromoisobutirato de terc-butilo, 2-bromoisobutirato de 3-butirilo, dipentaeritritolhexakis(2-bromoisobutirato), 2-bromoisobutirato de dodecilo, a-bromoisobutirato de etilo, bis(2-bromoisobutirato) de etileno, 2-bromoisobutirato de 2-hidroxietilo, 1-(DL-1,2-isopropilidenegliceril) 2-bromoisobutirato, a-bromoisobutirato de metilo, 2-bromoisobutirato de octadecilo, Pentaeritritoltetrakis(2-bromoisobutirato), l-(Ftalimidometil) 2-bromoisobutirato, Poli(etilenglicol) bis(2-bromoisobutirato), Propargil 2-bromoisobutirato, 1,1,1-Tris(2-bromoisobutiriloximetil)etano, 10-Undecenil 2-bromoisobutirato, N-tert-Butil-O-[1-[4-(clorometil)fenil]etil]-N-(2-metil-1-fenilpropil)hidroxilamina, N-tert-Butil-N-(2-metil-1-fenilpropil)-O-(1-feniletil)hidroxilamina, TEMPO, metacrilato de TEMPO, 2,2,5-Trimetil-4-fenil-3-azahexano-3-nitróxido, 3,5-Bis(2-dodeciltiocarbonotrioiltio-1-oxopropoxi)benzoico, 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato de 3- butenilo, ácido 4-Ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanoico, 4-Ciano-4-[(dodecilsulfaniltiocarbonil)sulfanil]pentanol, Cianometil dodecil, Cianometil [3-(trimetoxisilil)propil] tritiocarbonato, 2-Ciano-2-propil dodecil tritiocarbonato, S,S-Dibencil tritiocarbonato, ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, ácido 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropiónico, éster 3-azido-1-propanol, éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-(dodeciltiocarbonotioltio)-2-metilpropiónico, éster pentafluorofenílico del ácido 2-(dodeciltiocarbonotioltio)-2-metilpropiónico, 2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato de metilo, tetraquis[2-(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato] de pentaeritritol, tritiocarbonato de ftalimidometilbutilo, 1,1,1-Tris[(dodeciltiocarbonotrioiltio)-2-metilpropionato]etano, benzoditioato de bencilo, benzoditioato de cianometilo, ácido 4- Ciano-4-(fenilcarbonotioltio)pentanoico, éster N-succinimidílico del ácido 4-Ciano-4-(fenilcarbonotioltio)pentanoico, benzoditioato de 2-Ciano-2-propilo, 4-cianobenzoditioato de 2-Ciano-2-propilo, 2-(4-metoxifenilcarbonotioltio)acetato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)propionato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)-2-fenilacetato de etilo, 2-(fenilcarbonotioltio)propionato de etilo, 1-(metoxicarbonil)benzoditioato de etilo, 2-(4-Metoxifenilcarbonotrioiltio)etanoico, 2-Nitro-5-(2-propiniloxi)bencilo, 4-ciano-4-(fenilcarbonotrioiltio)pentanoato, 2-(fenilcarbonotrioiltio)propanoico, 2-Fenil-2-propil benzoditioato, Cianometilmetil(4-piridil)carbamoditioato, N-metil-N-(piridin-4-il)carbamoditioato de cianopropan-2-ilo, 2-[metil(4-piridinil)carbamotioiltio]propionato de metilo, 1-succinimidil-4-ciano-4-[N-metil-N-(4-piridil)carbamotioiltio]pentanoato o cualquier fragmento de los iniciadores aquí enumerados.
El término "fragmento", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos que se forman debido a la ruptura de uno o más de los enlaces covalentes que forman la molécula iniciadora.
En una realización A y B son ambos fragmentos de un iniciador de polimerización sin embargo son estructuralmente diferentes uno del otro. En otras palabras, A y B son fragmentos diferentes del mismo iniciador. En otra realización A y B son ambos fragmentos de un iniciador de polimerización y tienen la misma estructura química.
En algunas de las realizaciones preferentes, el conjugado polímero-fármaco de la invención comprende uno o más de los siguientes;
- GFLG como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Val-Cit como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Phe-Lys como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Val-Ala como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Ala-Leu-Ala-Leu como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituidoo1-C10 que comprende al menos un grupo funcional disulfuro como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional acetal como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional éster como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional imina como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional amida como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional carbonato como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional carbamato como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
Un hidrocarburo hetero sustituido C1-C10 que comprende al menos un grupo funcional hidrazona como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Un hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetera sustituido que comprende dos o más grupos funcionales seleccionados del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona como el enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
- Una combinación de un hidrocarburo C1-C10 sustituido que comprende al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, carbamato, hidrazona y una cadena peptídica seleccionada del grupo que comprende GFLG, Val-Cit, Val-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu o Phe-Lys como enlazador (L) y un agente terapéutico seleccionado del grupo docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR) y lapatinib.
La medición de la cantidad de fármaco en el conjugado polimérico de la invención se realiza utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante el cálculo de la proporción de fármaco a partir de una 1H-RMN del conjugado polímero-fármaco.
En otra realización, el polímero-fármaco de la invención tiene un peso molecular promedio entre 20 kDa y 300 kDa, preferentemente entre 30 Da y 270 kDa, más preferentemente entre 40 kDa y 250 kDa.
El peso molecular del conjugado polímero-fármaco de la invención se determina utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía de permeación en gel (GPC).
Otra realización de la invención es un procedimiento (Procedimiento I) para la preparación del conjugado polímerofármaco de la invención (fórmula I) que comprende la polimerización del monómero de (met)acrilato de p Eg
(Fórmula II)
y al menos un tipo de monómero de (met)acrilato-L-D (Fórmula IIIa)
en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o -CH3, R3 se selecciona entre -H o -CH3, L es un enlazador escindible, D es al menos un agente terapéutico y n es un número natural entre 1-200.
En otro aspecto, un procedimiento (procedimiento II) para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la invención (fórmula I) comprende (i) polimerización de monómero de (met)acrilato de PEG (Fórmula II) y monómero de (met)acrilato-L (Fórmula IIIb)
en el queR i y R2 se seleccionan independientemente de H 0 -CH3, R3 se selecciona de -H 0 -CH3, L es un enlazador escindible y n es un número natural entre 1-200 para dar un copolímero como se muestra en la fórmula IV
en la que x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, Z se selecciona de O o NH, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo , B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo , y a continuación (ii) reaccionar la fórmula IV con al menos un tipo de agente terapéutico (D) para dar el conjugado polimérico mostrado en la fórmula I.
En otro aspecto, un procedimiento (procedimiento III) para la preparación del conjugado de polímero-fármaco de la invención (fórmula I) comprende (i) la polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG mostrado con la fórmula II y el monómero de (met)acrilato mostrado con la fórmula IIIc
en la que n es un número natural entre 1-200 y,R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3, R3 se selecciona entre -H o.CH3,R4se selecciona entre grupos activadores de carbonilo tales como perfluorofenoxi, maleimida, carbonato, tiazolidona-2-tiona, N-oxibenzotriazol, imidazolilo, o/p-nitrofenol, pentacloro-fenol, N-hidroxisuccinimida, acetatos, formiatos, 2,3,5-triclorofenol, 8-hidroxiquinoleína,-OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 u -OR en que R5 es un hidrocarburo C1-C10 saturado o insaturado para dar un copolímero como se muestra en la fórmula V
en la que x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, Z se selecciona entre O o NH, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo , B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo y a continuación (ii) reaccionar la fórmula V con al menos un tipo de agente terapéutico unido a un enlazador (L-D) para dar el conjugado polimérico de fórmula I.
En la presente memoria el término "grupo activador carbonilo" se refiere al grupo saliente de un derivado carboxilo que es fácilmente reemplazado por un nucleófilo entrante.
En otro aspecto, un procedimiento (procedimiento IV) para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la invención (fórmula I) comprende (i) polimerización de monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II) y monómero de (met)acrilato (fórmula IIIc); donde n es un número natural entre 1-200 y,R1 yR2 se seleccionan independientemente entre H o.CH3,R 3se selecciona entre -H o.CH3,R4se selecciona entre grupos activadores de carbonilo tales como perfluorofenoxi, maleimida, carbonato, tiazolidona-2-tiona, N-oxibenzotriazol, imidazolil, o/p-nitrofenoxi, pentaclorofenoxi, N-hidroxisuccinimida, acetatos, formiatos, 2,3,5-triclorofenol, 8-hidroxiquinoleína, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 o.ORs en que R5 es un hidrocarburoC1-C10 saturado o insaturado para dar un copolímero como se muestra en la fórmula V; donde x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, Z se selecciona entre O o NH, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo o A puede ser nulo, B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo o B puede ser nulo y (ii) reaccionando la fórmula V con un enlazador (L) para dar un copolímero como se muestra en la fórmula IV; donde n, x, y, R1 , R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente y (iii) reaccionar la fórmula IV con al menos un tipo de agente terapéutico (D) para dar el conjugado polimérico mostrado en la fórmula I.
En la presente memoria, los términos "al menos un agente terapéutico" y "al menos un tipo de agente terapéutico" se utilizan indistintamente y se refieren al uso de agentes terapéuticos estructuralmente diferentes o, en otras palabras, se refieren a la unión de uno o más, como dos, tres, cuatro, etc. agentes terapéuticos diferentes en los polímeros de acuerdo con la presente invención, ya que los términos no se refieren a la cantidad cuantitativa utilizada en la estructura del polímero. Del mismo modo, el término "al menos un tipo de monómero de (met)acrilato-L-D" se refiere a estructuras monoméricas que tienen uno o más, como dos, tres o cuatro, etc., agentes terapéuticos diferentes como molécula D.
En otro aspecto, la invención se refiere al conjugado polímero-fármaco de fórmula I preparado por cualquiera de los procedimientos I, II, III o IV. El conjugado polímero-fármaco de fórmula I preparado por los procedimientos I, II, III o IV tiene una estructura de copolímero aleatorio que presenta efectos técnicos ventajosos.
En una realización, el (met)acrilato de PEG (Fórmula II) se selecciona preferentemente de un grupo que comprende: metacrilato de éter metílico de polietilenglicol, metacrilato de polietilenglicol, acrilato de éter metílico de polietilenglicol y acrilato de polietilenglicol. En una realización preferente de la invención, se utiliza metacrilato de polietilenglicol metil éter, en el que ambos de R1 y R3 son-CH3.
En una realización de la invención, el (met)acrilato de PEG (Fórmula II) tiene un peso molecular promedio entre 200 2000 g/mol, preferentemente entre 250-1500 g/mol, y más preferentemente entre 300-1100 g/mol.
El enlazador escindible de acuerdo con la presente invención puede obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos proporcionados en la literatura.
Como se ha desvelado anteriormente, los procedimientos para preparar el conjugado polímero-fármaco de fórmula I (Procedimiento I, II, III y IV) comprenden al menos una etapa de polimerización, en la que se polimerizan monómeros de fórmula II y monómeros de fórmula Illa o IIIb o IIIc. En una realización de la invención, estas etapas de polimerización comprenden además un iniciador y/o un disolvente.
El conjugado polímero-fármaco de la invención puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de polimerización conocidos. Para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la presente invención puede utilizarse cualquier iniciador y/o catalizador adecuado conocido en la técnica. Cuando se utiliza un iniciador de polimerización, el iniciador o un fragmento del mismo puede estar presente en el conjugado polímero-fármaco resultante.
La columna vertebral polimérica del conjugado polímero-fármaco de la invención puede obtenerse, por ejemplo, mediante polimerización a granel, polimerización en solución y/o técnicas de polimerización en suspensión conocidas en la técnica.
La técnica de polimerización utilizada para la preparación del conjugado polímero-fármaco de la presente invención puede propagarse mediante polimerización de radicales libres o polimerización de radicales libres controlada/viva. En la presente memoria, el término "polimerización por radicales libres controlada/viva" se refiere a la polimerización por radicales de transferencia de átomos (ATRP), polimerización por transferencia de cadena de fragmentación de adición reversible (RAFT), polimerización por transferencia de yodo (ITP), polimerización mediada por radicales centrados en selenio, polimerización mediada por telururo (TERP), polimerización mediada por nitróxido (NMP). En una realización preferente de la invención se utiliza la polimerización RAFT para preparar los conjugados polímero-fármaco de la invención.
Un iniciador de polimerización, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto químico que reacciona con un monómero para formar un compuesto intermedio capaz de unirse sucesivamente con un gran número de otros monómeros en un compuesto polimérico.
En una realización de la invención un iniciador de polimerización seleccionado del grupo desvelado en los párrafos anteriores de la presente memoria. En una realización de la invención los procedimientos I, II, III y/o IV utilizados para preparar el polímero-conjugado de fórmula I comprenden el uso de AIBN como iniciador en las reacciones de polimerización.
En una realización de la invención, el conjugado polímero-fármaco de la invención puede comprender además grupos diana. En la presente memoria, el término "grupo diana" se refiere a ligandos específicos del tumor que se unen específicamente a la célula, preferentemente la célula tumoral que tiene un receptor complementario.
El término "grupo diana" significa una molécula que sirve para llevar el conjugado polímero-fármaco de la invención a un sitio específico para la actividad deseada, es decir, proporciona la localización del compuesto. La localización está mediada por el reconocimiento específico de determinantes moleculares, tamaño molecular del agente o conjugado diana, interacciones iónicas, interacciones hidrófobas y similares. Los expertos en la técnica conocen otros mecanismos para dirigir un agente a un tejido o región concretos. Los ligandos diana incluyen, por ejemplo, moléculas que se unen a moléculas de una superficie celular diana. Los ligandos diana ejemplares incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, pequeñas moléculas orgánicas, péptidos, peptoides, proteínas, polipéptidos, oligosacáridos, transferrina, glicoproteína HS-, factores de coagulación, proteínas séricas, beta-glicoproteína, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, y similares. En realizaciones ejemplares de la presente invención, el sistema de orientación incluye la unión covalente de un ligando de orientación como RGDfK, péptido EPPT1, ácido bifosfónico o folato a la molécula portadora o enlazador.
En ciertas realizaciones, la presente invención se caracteriza por conjugados polímero-fármaco con o sin un ligando diana. En algunas realizaciones, el ligando diana puede ser RGDfK, EPPT1, ácido bifosfónico o folato.
Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para administrar un agente terapéutico, que comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz del conjugado polímero-fármaco mostrado con la fórmula I.
Otra realización de la invención es el conjugado polímero-fármaco de la invención para su uso en el tratamiento de una variedad de trastornos que requieren la administración de agentes anticancerígenos o similares.
En una realización preferente, la invención está relacionada con un conjugado polímero-fármaco mostrado con la fórmula I para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
Como se usa en la presente memoria, "tratar" o "tratando" significa inhibir, reducir, modular, mejorar o bloquear al menos un síntoma que caracteriza una condición patológica, en un individuo amenazado por, o afligido con, la condición. Una lista no limitativa de diferentes tipos de cánceres es la siguiente: carcinomas, carcinomas de tejidos sólidos, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, sarcomas, gliomas, gliomas de alto grado, blastomas, neuroblastomas, plasmocitomas, histiocitomas, melanomas, adenomas, tumores hipóxicos, mielomas, cánceres metastásicos o cánceres en general. Ejemplos específicos de cánceres para cuyo tratamiento pueden utilizarse las composiciones desvelados incluyen linfoma de células B, linfoma de células T, micosis fungoide, enfermedad de Hodgkin, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer del sistema nervioso, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cánceres de pulmón como el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, carcinomas de células escamosas de boca, garganta, laringe, cáncer de colon, cáncer de cuello de útero, carcinoma cervical, cáncer de mama y cáncer epitelial, cáncer renal, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, carcinoma esofágico, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de intestino grueso, cánceres hematopoyéticos; cáncer de testículo; cánceres de colon y recto, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
Los conjugados polímero-fármaco de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de afecciones precancerosas como displasias cervicales y anales, otras displasias, displasias graves, hiperplasias, hiperplasias atípicas y neoplasias.
Los términos "cáncer" y "canceroso", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a tumores malignos o describen la condición fisiológica caracterizada por un crecimiento celular no regulado.
Como se discute en la presente memoria, los conjugados polímero-fármaco de la presente invención encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis del cáncer. Para tal uso, el conjugado polímero-fármaco de la presente invención se administrará generalmente en forma de composición farmacéutica.
Así, de acuerdo con la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la fórmula I y al menos un diluyente, excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. El término "tratamiento" incluye la terapia terapéutica o profiláctica.
La composición que comprende el conjugado polímero-fármaco de la invención puede estar en cualquier forma adecuada dependiendo del procedimiento deseado de administración a un paciente. La composición que comprende conjugados poliméricos de fármacos de la invención puede formularse para ser administrada por vía oral, por ejemplo en forma de dispersiones líquidas o suspensiones acuosas u oleosas, o pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo para técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica u otras. La composición que comprende los conjugados polímero-fármaco de la invención también puede formularse para su administración por inhalación en forma de aerosol o solución para su administración con un inhalador o nebulizador. Los conjugados polímero-fármaco de la invención se administran preferentemente a un individuo por vía transdérmica, subcutánea, intranasal, intravenosa, intramuscular, intratumoral o por inhalación. La vía de administración más adecuada en cada caso dependerá del agente terapéutico particular presente en el conjugado polímero-fármaco de la presente invención, del individuo y de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y del estado físico del individuo.
Los conjugados polímero-fármaco de la invención pueden administrarse en combinación, por ejemplo, simultáneamente, secuencialmente o por separado, con otro u otros compuestos terapéuticamente activos, que pueden ser un agente anticanceroso o es un agente inmunomodulador, antiviral, antiinfeccioso, antimicrobiano, antiinfeccioso o anestésico o combinaciones de los mismos.
Dicho segundo agente terapéutico puede seleccionarse de entre los agentes terapéuticos enumerados anteriormente con la condición de que sea diferente del presente en el conjugado polímero-fármaco de la invención.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, se entiende que incluye.
Cuando sea técnicamente apropiado, las realizaciones de la invención pueden combinarse.
En la presente memoria se describen realizaciones que comprenden ciertas características/elementos. La divulgación también se extiende a realizaciones separadas que consisten o consisten esencialmente en dichas características/elementos.
Las referencias técnicas tales como patentes y aplicaciones se incorporan en la presente memoria por referencia.
Cualquier realización específica y explícitamente mencionada en la presente memoria puede constituir la base de una renuncia, ya sea sola o en combinación con una o más realizaciones adicionales.
La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:Preparación de un enlazador separable de glicina-fenilalanina-leucina-glicina (GFLG) con un grupo funcional de metacrilato
El enlazador GFLG-MA se preparó de acuerdo con el procedimiento bibliográfico descrito en K.Ulbrich et al., Journal of Controlled Release, 64, 2000, 63-79.
Ejemplo 2: Preparación del monómero Docetaxel-GFLG-Metacrilato(MA)
Docetaxel (DTX) se acopló con el enlazador GFLG-MA de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía en Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090-1099 para dar DTX-GFLG-MA.
Docetaxel, (0,335 g, 4,1 mmol), 4-(dimetilamino-) piridina (DMAP, 0,049 g, 4,0 mmol) y MA-GFLG-OH (0,188 g, 4,0 mmol) se secaron al vacío. La mezcla de reacción se disolvió bajo nitrógeno en N, N-dimetilformamida (DMF, 5 ml) anhidra, se enfrió con un baño de hielo (sal/hielo) a < 0°C y se añadió gota a gota diisopropilcarbodiimida (DIPC, 76 |jL, 4,89 mmol).
La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante una hora antes de retirar el baño de hielo y dejar que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se controló el progreso mediante cromatografía en capa fina (TLC, eluyente diclorometano (DCM): metanol (MeOH) (95:5)) para la desaparición del material de partida y la formación de MA-GFLG-Docetaxel. El DMF se eliminó al vacío utilizando un evaporador rotatorio. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 3: Preparación de un conjugado polímero-fármaco con docetaxel y PEG en las cadenas laterales
Metacrilato de polietilenglicol metil éter (PEGMEMA) (Mn: 300) y DTX-GFLG-MA se polimerizó en presencia de AIBN como iniciador y DMF como disolvente para obtener PEGMEMA-DTX.
En la figura anterior (*) representa los fragmentos de AIBN como grupos finales del conjugado polímero-fármaco.
Variando la proporción de PEGMEMA es posible obtener conjugados PEGMEMA-DTX con diferentes pesos moleculares.
Para demostrar que la invención es aplicable sobre varios pesos moleculares de conjugados PEGMEMA-DTX, los inventores prepararon conjugados polímero-fármaco PEGMEMA-DTX de 50 kDa y 85 kDa y los sometieron a pruebas farmacocinéticas.
Ejemplo 4: Resultados del estudio farmacocinético
Los conjugados PEGMEMA-DTX con un peso molecular de 50 kDa y 85 kDa se sometieron a pruebas farmacocinéticas y su perfil farmacocinético se comparó con el de DTX libre.
Los parámetros farmacocinéticos para DTX total se calcularon utilizando los valores de concentración plasmática de DTX total de los conjugados de polímero-fármaco y DTX libre. Se calcularon la semivida, el volumen de distribución (VDp), la depuración (CL) y el área total bajo la curva (AUC total).
A efectos de comparación con el estado de la técnica conocido, los solicitantes han preparado polímeros de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA)-GFLG-DTX con un peso molecular de 52 kDa y 85 kDa de acuerdo con los procedimientos conocidos del estado de la técnica desvelados en Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090 1099. Con el fin de proporcionar similitud, el polímero HPMA-GFLG-DTX se preparó sin el grupo diana RGDfK.
Los resultados de las pruebas farmacocinéticas se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Parámetros de farmacocinética de los conjugados PEGMEMA-GFLG-DTX, HPMA-GFLG-DTX y DTX libre
Si se tiene en cuenta la tabla 1, se observa que ambos conjugados PEGMEMA-DTX tienen propiedades farmacocinéticas superiores en comparación con el agente terapéutico libre y el conjugado HPMA-DTX. Este resultado es indicativo del hecho de que el conjugado polímero-fármaco de la presente invención proporciona un conjugado polímero-fármaco superior que tiene una semivida más larga, una depuración menor y un AUC mayor con respecto al DTX libre y al DTX unido al polímero HPMA.
Ejemplo 5: Resultados de citotoxicidad de los conjugados PEGMEMA-DTX y DTX libre para células BxPC3
Se trataron células de adenocarcinoma de páncreas humano (BxPC3) con conjugados y DTX libre durante 72 horas en medio DMEM. Se realizó un ensayo CCK-8 para medir la viabilidad celular. Los conjugados PEGMEMA-DTX mostraron menor citotoxicidad en comparación con los conjugados DTX libres, lo cual es deseable. Los valores EC50 de los conjugados de polímero-fármaco y DTX libre se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Valores EC50 de DTX libre y conjugados PEGMEMA-DTX
Ejemplo 6: Toxicidad en sangre de PEGMEMA-DTX y DTX libre
Se recogieron muestras de sangre (200 j L) justo antes y después de 24 horas de la inyección. Se utilizó un contador de sangre total para medir los valores del hemograma de las muestras. En la Figura 1 se presenta el cambio relativo tras 24 horas de la inyección en comparación con los valores anteriores a la inyección. Se evaluaron los valores de glóbulos blancos (GB), glóbulos rojos (GR), hemoglobina (HGB) y hematocrito (HCT). Los conjugados de bajo peso molecular presentaron una toxicidad menor en comparación con los de alto peso molecular en los glóbulos blancos. Todos los conjugados mostraron menos toxicidad en los glóbulos rojos que el DTX libre. Estos resultados también se validaron con HGB y HCT.
En conjunto, los resultados de las pruebas farmacocinéticas y de toxicidad celular y sanguínea muestran que los conjugados polímero-fármaco de la invención tienen propiedades mejores e inesperadas con respecto al estado de la técnica conocido y, por tanto, la presente invención supera el estado actual de la técnica.
Explicación de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra los valores del hemograma porcentual de los conjugados PEGMEMA-DTX y DTX libre.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un conjugado polímero-fármaco de fórmula I
    Fórm ula I en el que o Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3; R3 se selecciona entre -H 0-CH3; o x es un número natural entre 1-100; o y es un número natural entre 1-100; o n es un número natural entre 1-200 y o L es un enlazador escindible y o D es al menos un agente terapéutico; o Z se selecciona entre -O o -NH; o A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo o B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo 2. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el enlazador se selecciona de un grupo que comprende un poli(etilenglicol), un aminoácido, poli(aminoácido), polipéptido y péptidos cortos. 3. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el enlazador es un péptido corto que es lábil a la catepsina B. 4. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el péptido corto se selecciona de un grupo que comprende Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NÚM.: 1), Val-Cit (SEQ ID NÚM.:2), Phe-Lys (SEQ ID NÚM.: 3), Val-Ala (SEQ ID NÚM.: 4), Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NÚM.: 5). 5. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, el enlazador es un hidrocarburo C1-C10 o hidrocarburo C1-C10 sustituido o hetero sustituido, que comprende un grupo funcional que se disocia en condiciones fisiológicas, preferentemente dicho grupo funcional se selecciona entre acetal, éster, imina, amida, disulfuro, carbonato, hidrazina, carbamato. 6. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que los agentes terapéuticos se seleccionan de un grupo que comprende análogos de nucleósidos, antifolatos, otros metabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, antraciclinas, podofilotoxinas, taxanos, alcaloides de vinca, agentes alquilantes, compuestos de platino, antihormonas, radiofármacos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), retinoides, agentes inmunomoduladores, inhibidores de la histonedeacetilasa y otros agentes. 7. Un conjugado polímero-fármaco de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los agentes terapéuticos se seleccionan de un grupo que comprende docetaxel, pemetrexed, cloroquina, combretastatina, gemcitabina, doxorrubicina, 5-FU, 5'-Deoxi 5-Fluorocitidina (5'-DFCR), lapatinib. 8. Un procedimiento para la preparación del conjugado polimérico-fármaco de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la polimerización del monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II)
    y al menos un tipo de monómero de (met)acrilato-L-D (fórmula Illa)
    en el que Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H o -CH3; R3 se selecciona entre -H o -crn; L es un enlazador escindible; D es un agente terapéutico y n es un número natural entre 1-200 para dar la fórmula I. 9. Un procedimiento para la preparación de conjugado de polímero-fármaco de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende (i) polimerización de monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II) de acuerdo con la reivindicación 8 y monómero de (met)acrilato-L (fórmula IIIb)
    en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o-CH3; R3 se selecciona entre -H o -CH3; L es un enlazador escindible y n es un número natural entre 1-200 para dar un copolímero de fórmula IV
    en el que x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, Z se selecciona entre O o -NH, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo, B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo y, a continuación, ii) hacer reaccionar la fórmula IV con al menos un agente terapéutico (D) para dar la fórmula I. 10. Un procedimiento para la preparación de conjugado polímero-fármaco de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende (i) polimerización de monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II) de acuerdo con la reivindicación 8 y monómero de (met)acrilato (fórmula IIIc)
    en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o-CH3; R3 se selecciona entre -H o -CH3; R4 se selecciona entre grupos activadores de carbonilo tales como perfluorofenoxi, maleimida, carbonato, tiazolidona-2-tiona, N-oxibenzotriazol, imidazolilo, o/p-nitrofenoxi, pentacloro-fenoxi, N-hidroxisuccinimida, acetatos, formiatos, 2,3,5-triclorofenol, 8-hidroxiquinoleína, y -OH,-OCH3,-OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH,-NH2, -NHR5 u -OR5, R5 es un hidrocarburo C1-C10 saturado o insaturado y n es un número natural entre 1-200 para dar un copolímero de fórmula V
    o en el que x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, Z se selecciona entre -O o -NH, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo, B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo y luego (ii) reaccionar la fórmula V con al menos un tipo de agente terapéutico unido a un enlazador (L-D) para dar la fórmula I. 11. Un procedimiento para la preparación de conjugado polímero-fármaco de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende (i) polimerización de monómero de (met)acrilato de PEG (fórmula II) de acuerdo con la reivindicación 8 y monómero de (met)acrilato (fórmula IIIc)
    en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H o-CH3; R3 se selecciona entre -H o -CH3 o-CH2CH3; R4 se selecciona entre grupos activadores de carbonilo tales como perfluorofenoxi, maleimida, carbonato, tiazolidona-2-tiona, N-oxibenzotriazol, imidazolilo, o/pnitrofenoxi, pentacloro-fenoxi, N-hidroxisuccinimida, acetatos, formiatos, 2,3,5-triclorofenol, 8-hidroxiquinoleína y -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 u-OR5, R5 es un hidrocarburo C1-C10 saturado o insaturado y n es un número natural entre 1-200 para dar un copolímero de fórmula V - en el que x es un número natural entre 1-100 e y es un número natural entre 1-100, A es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo, B es un grupo final que es opcionalmente un iniciador de polimerización o un fragmento del mismo y luego (ii) reaccionar la fórmula V con un enlazador (L) para dar un copolímero de fórmula IV y (iii) reaccionar la fórmula IV con al menos un tipo de agente terapéutico (D) para dar el conjugado polimérico de fórmula I. 12. Una composición farmacéutica que comprende un conjugado polímero-fármaco de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7. 13. Un conjugado polímero-fármaco de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso como medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.
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