JP2022549680A - 治療用デンドリマー - Google Patents

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Abstract

本明細書では、コアユニット、リシン残基またはその類似体である５世代のビルディングユニット、それぞれがヌクレオシド類似体の残基を含む複数の第１の末端基、及びそれぞれが親水性高分子基を含む複数の第２の末端基を含むデンドリマーが提供される。本明細書では、上記デンドリマーを含む医薬組成物、ならびにがんなどの障害の治療における上記デンドリマーの方法及び使用も提供される。【選択図】図９

Description

本開示は、薬物－デンドリマー複合体によるヌクレオシド類似体系抗がん剤の送達に関する。上記薬物－デンドリマー複合体は、コアとビルディングユニットとを含むデンドリマーを含み、ビルディングユニットの最外世代が、開裂性リンカー基を介して結合した１種以上のヌクレオシド類似体抗がん剤を含む。本開示はまた、上記薬物－デンドリマー複合体を含む医薬組成物及び治療方法、ならびにヌクレオシド類似体系抗がん剤を含む上記薬物－デンドリマー複合体を製造するための方法及び合成中間体にも関する。
抗がん剤は重要な医薬の群であり、ここ数十年で化学療法によるがんの治療が著しく進歩した。しかしながら、急速な代謝及び／もしくは排泄などの不十分な薬物動態特性、ならびに／または作用部位への標的化がなされないことを含む、抗がん剤の製剤化及び送達に関連する難点によって、多くの場合に抗がん剤の治療への利用が妨げられる。さらに、多くの抗がん剤は重篤な副作用を伴い、治療ウィンドウが狭く、使用可能な投薬レジメンが制限され、治療の有効性が低下する可能性がある。
ゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体は、卵巣癌、乳癌、及び肺癌を含むいくつかのがんの治療に有効であることが明らかになっている。ゲムシタビンは、がん細胞などの急速に分裂する細胞のＤＮＡ及びＲＮＡ中に組み込まれ、該細胞の増殖及び修復を妨げることによって作用する。しかしながら、ゲムシタビンは、シチジンデアミナーゼによってインビボで急速に代謝され、腎クリアランスも受け（Ｃｉｃｃｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１６， ７８， ｐ１－１２）、高用量を必要とするという点において、医薬品としての欠点も有する。ゲムシタビン療法は、肺毒性及び呼吸不全、溶血性尿毒症症候群、腎機能障害、重度の肝毒性、毛細血管漏出症候群、及び可逆性後白質脳症症候群を含む多くの副作用も伴う（例えば、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）の処方情報を参照のこと）。
これらの難題のいくつかに取り組むために、抗がん剤を特別に製剤化し、原薬自体の限界に対抗することを試みる場合がある。例えば、ゲムシタビンの場合、検討された手法としては、薬学的に活性な薬剤のリポソーム及びミセル中へのカプセル化が挙げられる。
それにもかかわらず、従来の薬剤を代替する及び／または改善された抗がん治療薬が依然として必要とされている。
ヌクレオシド類似体－デンドリマー複合体が、効果的に治療を行うために必要なヌクレオシド類似体の量（複合体の一部としての）が遊離薬物と比較して有意に低下するような驚くべき特性を有することが見出された。本発明の複合体によってヌクレオシド類似体の制御放出が容易になり、本複合体を使用することにより、副作用が低減し且つ／または有効性が向上することが期待される。
第１の態様において、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがヌクレオシド類似体の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ヌクレオシド類似体が、式：
Figure 2022549680000002

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン、シタラビン、及びアザシタジンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、上記コアユニットは２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される。いくつかの実施形態において、上記コアユニットは
Figure 2022549680000003

である。
いくつかの実施形態において、上記ビルディングユニットはそれぞれ
Figure 2022549680000004

（式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、上記コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基に共有結合するための共有結合点となる）である。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000005

からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000006

である。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000007

である。
いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はゲムシタビンであり、以下：
Figure 2022549680000008

に示すように上記ジアシルリンカー基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はゲムシタビンであり、以下：
Figure 2022549680000009

に示すように上記ジアシルリンカー基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記第１の末端基は
Figure 2022549680000010

である。
いくつかの実施形態において、上記第１の末端基は
Figure 2022549680000011

である。
いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）、及びポリサルコシンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が少なくとも５００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が１９００～２３００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、ＰＥＧ基であって、ＰＥＧ結合基（Ｌ１）に、上記ＰＥＧ基中に存在する炭素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介して共有結合した上記ＰＥＧ基を含み、それぞれの第２の末端基は、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、
Figure 2022549680000012

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
である。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは、第１の末端基及び第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットであって、構造：
Figure 2022549680000013

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
を有する上記表面ユニットを含む。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは２８～３２個の表面ユニットを有する。いくつかの実施形態において、外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％はそれぞれ第１の末端基に共有結合し、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％はそれぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記ビルディングユニットの５世代は完全な世代であり、上記外側の世代のビルディングユニット中に、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための６４個の窒素原子が存在し、２４～３２個の第１の末端基が上記窒素原子の１つに共有結合し、２４～３２個の第２の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーがｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳに曝露された場合、２４時間後に、上記ヌクレオシド類似体の残基の約２０％～約９０％が上記デンドリマーから放出される。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは
Figure 2022549680000014

（式中、Ｔ１’は
Figure 2022549680000015

である第１の末端基を表し、Ｔ２’は
Figure 2022549680000016

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）である第２の末端基を表すか、またはＴ２’はＨを表し、且つＴ２’の５つ未満がＨである）
である。
別の態様において、
ｉ）本明細書に記載のデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、
ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、がんの治療に使用するための、本明細書に記載のデンドリマー、または本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
別の態様において、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載のデンドリマー、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法が提供される。
別の態様において、がんの治療のための薬剤の製造における本明細書に記載のデンドリマー、または本明細書に記載の組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態において、上記がんは、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、上部消化器癌（例えば膵臓癌）、及び膀胱癌からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、投与されるデンドリマーの量は、５ｍｇ～２００ｍｇのヌクレオシド類似体／ｍ２の範囲の量の活性薬剤を送達するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記デンドリマーはさらなる抗がん剤との併用で投与される。いくつかの実施形態において、上記さらなる抗がん剤は、白金含有医薬、タキサン、がん免疫薬、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗体、葉酸代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、及びビンカアルカロイドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記抗がん剤は、カペシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン、ビンデシン、イリノテカン、フォリン酸、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラパチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ＳＮ３８、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、及びイリノテカンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは、第２のデンドリマーであって、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であり、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であり、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれが抗がん剤の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であり、上記抗がん剤が、式：
Figure 2022549680000017

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含む、上記第２のデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩との併用で投与される。
いくつかの実施形態において、上記抗がん剤はタキサンである。いくつかの実施形態において、上記タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、及びカバジタキセルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記タキサンはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、上記抗がん剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤はＳＮ－３８である。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して、臨床有効性が向上する。いくつかの実施形態において、上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して、副作用及び／または毒性が低減する。いくつかの実施形態において、上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して、投与後に長期間、ゲムシタビンの血漿濃度が治療上有効なレベルとなる。
ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中で本デンドリマーから放出されたゲムシタビンの量（％）を示す図である。 ｐＨ ４．５及び３７℃の１％クエン酸緩衝液中で本デンドリマーから放出されたゲムシタビンの量（％）を示す図である。 血漿中での放出の検討の結果を示す図であり、投与後の本デンドリマーからのゲムシタビンの放出率（％）を示す。 ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの抗腫瘍有効性（平均腫瘍体積で測定）を示す図である。 週１回及び週２回の投与間隔に基づく、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの抗腫瘍有効性（平均腫瘍体積で測定）を示す図である。 ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの、単独またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）もしくはＤＥＰ－ＤＴＸとの併用における抗腫瘍有効性を示す図である。 ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの抗腫瘍有効性（平均腫瘍体積で測定）を示す図である。 Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの抗腫瘍有効性（平均腫瘍体積で測定）を示す図である。 ＯＶＣＡＲ－３腫瘍異種移植片に対する本デンドリマーの、単独またはカルボプラチンとの併用における抗腫瘍有効性（平均腫瘍体積で測定）を示す図である。
全般的な用語の定義
明確に別段の定義がなされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者（例えば、化学、生化学、医薬品化学、高分子化学など）によって一般的に理解されるものと同一の意味を有すると解釈されるものとする。
本明細書では、用語「及び／または」、例えば「Ｘ及び／またはＹ」は、「Ｘ及びＹ」または「ＸもしくはＹ」のいずれかを意味するものと理解されるべきものであり、両方の意味またはいずれかの意味を明示的に支持するものと解釈されるべきものである。
本明細書では、用語「約」とは、別段の明示がない限り、指定された値の±２０％、より好ましくは±１０％をいう。
本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしていない限り、複数形を含む。
本明細書全体を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載された要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群を包含することを意味する、但し、要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群を除外することは意味しないと解釈されることとなる。
本明細書では、用語「対象」とは、疾患または疾病に感受性のある任意の生物をいう。一実施形態において、上記疾患または疾病はがんである。例えば、上記対象は、哺乳動物、霊長動物、家畜（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、または実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター）であってよい。一例において、上記対象は哺乳動物である。一実施形態において、上記対象はヒトである。
本明細書では、用語「治療すること」は、特定の障害または疾病に関連する症状の緩和及び上記症状の排除を含む。例えば、本明細書では、上記用語「がんを治療すること」とは、がんに関連する症状を軽減し、前記症状を排除することをいう。一実施形態において、上記用語「がんを治療すること」とは、がん性腫瘍のサイズを低減することをいう。一実施形態において、上記用語「がんを治療すること」とは、無増悪生存期間を長期化することをいう。本明細書では、用語「無増悪生存期間」とは、患者が当該疾患、すなわちがんと共に生きる、但し、該疾患の症状が再発しないまたは増大しない、がんの治療中及び治療後の時間の長さをいう。
当業者によって理解されるように、デンドリマーは、治療有効量で投与されることになる。本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、治療を受ける障害または疾病の１つ以上の症状をある程度緩和または予防するのに十分な量で投与されるデンドリマーをいう。その結果は、疾患もしくは疾病の徴候、症状、または原因の低減及び／または緩和、あるいは生物学的系の他の任意の所望の変化であってよい。一実施形態において、用語「治療有効量」とは、がん性腫瘍のサイズの低減につながるのに十分な量で投与されるデンドリマーをいう。一実施形態において、用語「治療有効量」とは、無増悪生存期間の長期化につながるのに十分な量で投与されるデンドリマーをいう。本明細書で使用される用語「有効量」とは、過度の有害な副作用なしに所望の薬理学的効果もしくは治療上の改善を達成するのに、または副作用プロフィールの低減を伴う所望の薬理学的効果もしくは治療上の改善を達成するのに有効なデンドリマーの量をいう。単に例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含む、但しこれに限定されない慣用的な実験によって決定することができる。用語「治療有効量」には、例えば、予防有効量が含まれる。一実施形態において、予防有効量は転移を予防するのに十分な量である。「有効量」または「治療有効量」は、当該化合物の代謝、及び当該対象の年齢、体重、全般的な状態、治療を受けている疾病、治療を受けている疾病の重症度、ならびに処方する医師の判断のいずれかの変動に起因して、対象毎に変化する場合がある。したがって、正確な「有効量」を常に特定することが可能であるとは限らない。しかしながら、いずれの個々の症例における適切な「有効量」も、慣用的な実験を使用し、当業者によって決定することができる。複数の治療薬を併用する場合、それぞれの治療薬の「治療有効量」は、当該治療薬を単独で使用した場合に治療上有効となる該治療薬の量をいう場合もあれば、当該治療薬を１種以上のさらなる治療薬と併用することによって治療上有効となる少ない量をいう場合もある。
本デンドリマーの好適な塩としては、有機もしくは無機の酸または塩基によって形成される塩が挙げられる。本明細書では、語句「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される有機または無機の塩をいう。例示的な酸付加塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレンビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、ならびに有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルカリアミン、例えば、エチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、もしくはトリエタノールアミンによる塩が挙げられるが、これらに限定はされない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、またはその他の対イオンなどの別の分子を含んでいてもよい。上記対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が上記薬学的に許容される塩の一部である場合には、複数の対イオンを有していてもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩の製造における中間体として有用であるか、または貯蔵もしくは輸送の際に有用である可能性があることから、本開示の範囲内に入ることが理解されよう。
有機化学及び／または医薬品化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒であって、その中で上記化合物を反応させる、またはそれから上記化合物を沈殿もしくは結晶化させる上記溶媒と錯体を形成する場合があることを理解しよう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本明細書では、語句「薬学的に許容される溶媒和物」または「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合をいう。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書では、用語「デンドリマー」とは、コア及びコアに結合したデンドロンを含む分子をいう。それぞれのデンドロンは分岐したビルディングユニットの世代で構成され、それぞれのビルディングユニットの世代毎に分岐の数が増加する分岐構造が生じる。薬物－デンドリマー複合体を含む「デンドリマー」は、上記で規定されたように、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含んでいてよい。
本明細書では、用語「ビルディングユニット」とは、３つの官能基を有するリシン残基またはその類似体である分岐分子をいい、上記官能基の１つはコアまたは前の世代のビルディングユニットとの結合用であり、少なくとも２つの官能基は次の世代のビルディングユニットとの結合用または当該デンドリマー分子の表面の形成用である。
本明細書では、用語「結合した」とは、共有結合による化学的要素間の接続をいう。本明細書で使用される用語「共有結合」とは、原子間で１つ以上の電子、特に電子対を共有することによって形成される化学結合をいう。用語「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄｉｎｇ）」は用語「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）」と同義で使用される。
デンドリマー
第１の態様において、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがヌクレオシド類似体の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ヌクレオシド類似体が、式：
Figure 2022549680000018

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
コアユニット
本デンドリマーのコアユニット（Ｃ）は、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合している。したがって、上記コアユニットは、例えば、２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成してもよい。任意且つ適宜のジアミノ含有分子を上記コアユニット前駆体として使用することができる。いくつかの実施形態において、上記コアユニットは
Figure 2022549680000019

であり、例えば、２つの反応性（アミノ）窒素を有するコアユニット前駆体：
Figure 2022549680000020

から形成してもよい。
ビルディングユニット
ビルディングユニット（ＢＵ）は、リシン残基またはその類似体であり、適切なビルディングユニット前駆体、例えば、適切な保護基を含むリシンまたはリシン類似体から形成することができる。リシン類似体は、次の世代のビルディングユニットに結合するための２つのアミノ窒素原子と、前の世代のビルディングユニットまたはコアに結合するためのアシル基を有している。好適なビルディングユニットの例としては、
Figure 2022549680000021

（式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基との共有結合のための共有結合点となる）が挙げられる。
いくつかの好ましい実施形態において、上記ビルディングユニットはそれぞれ
Figure 2022549680000022

（式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、上記コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基に共有結合するための共有結合点となる）である。
いくつかの好ましい実施形態において、上記ビルディングユニットはそれぞれ
Figure 2022549680000023

（式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、上記コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基に共有結合するための共有結合点となる）である。
最外世代のビルディングユニット（ＢＵ外側）は、上述の他の世代のビルディングユニット（ＢＵ）において使用されたリシンまたはリシン類似体ビルディングユニットによって形成することができる。上記最外世代のビルディングユニット（ＢＵ外側）は本デンドリマーのコアから最も外側にある世代のビルディングユニットである。すなわち、上記最外世代のビルディングユニット（ＢＵ外側）には、それ以上の世代のビルディングユニットは結合していない。
本デンドリマーのデンドロンは、例えば、必要な数の世代まで、それに応じてビルディングユニット（ＢＵ）を結合することによって合成することができることが理解されよう。いくつかの実施形態において、各世代のビルディングユニット（ＢＵ）は同一のビルディングユニットから形成されてもよく、例えば、すべての世代のビルディングユニットがリシンビルディングユニットであってもよい。いくつかの他の実施形態において、１つ以上の世代のビルディングユニットが、他の世代のビルディングユニットとは異なるビルディングユニットから形成されていてもよい。
本デンドリマーは５世代ビルディングユニットデンドリマーである。５世代ビルディングユニットデンドリマーは、互いに共有結合している５つのビルディングユニットを含む構造を有するデンドリマーであり、例えば、ビルディングユニットがリシンである場合、構造：
Figure 2022549680000024

を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、５つの完全な世代のビルディングユニットを有する。２つの反応性アミン基を有するコアの場合、かかるデンドリマーは６２個のビルディングユニット（すなわち、コアユニット＋２ＢＵ＋４ＢＵ＋８ＢＵ＋１６ＢＵ＋３２ＢＵ）から構成されることとなる。しかしながら、本デンドリマーを製造するための合成プロセスの特質に起因して、本デンドリマーを生成させるために実施される１つ以上の反応は、完全には完結しない場合があることが理解されよう。したがって、いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、不完全な世代のビルディングユニットを含む場合がある。例えば、デンドリマーの集団が得られる場合があり、その集団において、デンドリマーにはデンドリマー当りのビルディングユニットの数の分布がある。いくつかの実施形態において、デンドリマー当りのビルディングユニットの平均数が少なくとも５５個、または少なくとも５６個、または少なくとも５７個、または少なくとも５８個、または少なくとも５９個、または少なくとも６０個であるデンドリマーの集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、５５個以上のビルディングユニットを有するデンドリマーの集団が得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、６０個以上のビルディングユニットを有するデンドリマーの集団が得られる。
コアのそれぞれの反応性（アミノ）基は、１つ以上の世代のビルディングユニットを含むデンドロンの結合部位を意味する。コアは、ビルディングユニットの世代が結合するための２つの反応性（アミノ）基、及び２つのデンドロンを有する。
いくつかの実施形態において、それぞれのデンドロン（Ｘ）におけるそれぞれの世代のビルディングユニットを式［ＢＵ］２（ｂ－１）によって表してもよく、式中、ｂは世代番号である。５つの完全な世代のビルディングユニットを有するデンドロン（Ｘ）は、［ＢＵ］１－［ＢＵ］２－［ＢＵ］４－［ＢＵ］８－［ＢＵ］１６と表される。
ヌクレオシド類似体
本デンドリマーはヌクレオシド類似体の残基を含む。ヌクレオシド類似体は、がん治療などの用途において使用される一群の治療薬である。上記ヌクレオシド類似体は、リンカーを介して当該ヌクレオシド類似体をデンドリマーに連結するために利用することができる１つ以上のヒドロキシル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、ヒドロキシル基に加えて、デンドリマーに連結するために利用することができる他の基を含んでいてもよい。同様に、上記ヌクレオシド類似体は、該ヌクレオシド類似体をリンカー（例えばジアシルリンカー）に連結するために利用することができる１つ以上のアミノ基を含んでいてもよい。
ヌクレオシド類似体の例としては、ピリミジンヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビン、デオキシシチジン、シタラビン、５’－アザ－シチジン（アザシチジンとしても知られている）、カペシタビン、及びデシタビンが挙げられる。さらなる例としては、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ドキシフルリシン、フォロデシン、ネララビン、及びペントスタチンなどのプリンヌクレオシド類似体が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はピリミジンヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は抗がん性ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン、アザシチジン、またはシタラビンである。
一実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。ゲムシタビンは構造：
Figure 2022549680000025

を有する抗がん剤である。
いくつかの実施形態において、活性なヌクレオシド類似体の残基は、当該ヌクレオシド類似体の３’位または５’位を介してジアシルリンカーに結合している。いくつかの実施形態において、活性なヌクレオシド類似体の残基は、部分構造、すなわち、３’で結合したピリミジンヌクレオシド類似体を有する。いくつかの実施形態において、活性なヌクレオシド類似体の残基は、部分構造、すなわち、５’で結合したピリミジンヌクレオシド類似体を有する。いくつかの実施形態において、活性なヌクレオシド類似体の残基は、部分構造、すなわち、３’で結合したプリンヌクレオシド類似体を有する。いくつかの実施形態において、活性なヌクレオシド類似体の残基は、部分構造、すなわち、５’で結合したプリンヌクレオシド類似体を有する。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、５’ヒドロキシル基を介して結合した抗がん性ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン、アザシチジン、またはシタラビンであり、これらは、５’ヒドロキシル基を介して結合している。一実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、５’ヒドロキシル基を介して結合したゲムシタビンである。換言すれば、上記実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、以下：
Figure 2022549680000026

に示すように共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体活性の残基はアミノ基を有し、上記ヌクレオシド類似体活性の残基は、アミノ基を介してジアシルリンカーに結合している。いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、上記アミノ基を介して結合したゲムシタビンである。換言すれば、上記実施形態において、上記ヌクレオシド類似体は、以下：
Figure 2022549680000027

に示すように共有結合している。
インビボ投与時に、一般的には、本デンドリマーは上記ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）を放出する。
リンカー
上記活性なヌクレオシド類似体の残基は、式：
Figure 2022549680000028

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合している。
本明細書では、用語「アルキル」とは、サイズが１～１０個の炭素原子の範囲の直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ）（すなわち直鎖状（ｌｉｎｅａｒ））または分岐鎖状炭化水素（すなわちＣ１～１０アルキル）をいう。したがって、アルキル部分としては、明示的により小さな基に限定されない限り、サイズが、例えば、約１～約６個またはそれ以上の炭素原子の範囲の部分、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル及び／またはブチル、ペンチル、ヘキシル、及びより高級な異性体が挙げられる。一例において、上記アルキル部分は１～１０個の炭素原子（すなわちＣ１～１０アルキル）である。別の例において、上記アルキル部分は、２～４個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子のアルキル部分である。
本明細書では、用語「アルキレン」とは、サイズが１～１０個の炭素原子の範囲の直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ）（すなわち直鎖状（ｌｉｎｅａｒ））または分岐鎖状炭化水素（すなわちＣ１～１０アルキレン）をいう。したがって、アルキレン部分としては、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000029

（式中、Ａは少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基（例えば、直鎖状または分岐鎖状）である）
である。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000030

（式中、Ａは少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ６アルキレン基（例えば、直鎖状または分岐鎖状）である）
である。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000031

からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000032

である。
いくつかの実施形態において、上記ジアシルリンカーは
Figure 2022549680000033

である。
上記活性なヌクレオシド類似体の残基は、一般的に上記ヌクレオシド類似体活性側鎖の一部として存在する酸素原子と、上記ジアシルリンカーの一部として存在するアシル基の炭素原子との間に形成される結合を介して、上記ジアシルリンカーに共有結合している。上記ジアシルリンカーの他方のアシル基は、外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子とアミド結合を形成している。
いくつかの実施形態において、上記ヌクレオシド類似体はゲムシタビンであり、以下：
Figure 2022549680000034

に示すように上記ジアシルリンカー基に共有結合しており、但し、上記ジアシルリンカー基は
Figure 2022549680000035

（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
である。
いくつかの実施形態において、上記第１の末端基は
Figure 2022549680000036

である。
いくつかの実施形態において、上記第１の末端基は
Figure 2022549680000037

である。
本発明者らは、特定の開裂性リンカー基を、上記ヌクレオシド類似体構造中に存在する特定のヒドロキシル基と結合させることにより、制御され且つ一貫性のある活性なヌクレオシド類似体の放出を達成することができ、これが良好な生物学的活性及び良好な薬物動態特性につながることを見出した。例えば、ヌクレオシド類似体の３’位は通常５’位よりも大きな立体障害を受ける。しかしながら、上記デンドリマーから薬物を望ましい速度で放出し、高収率で上記活性なヌクレオシド類似体と複合体化することができ、且つ上記デンドリマー上への活性なヌクレオシド類似体の良好なレベルでの負荷を達成するために使用することもできるリンカー基が特定された。
上記活性なヌクレオシド類似体の残基は、ジアシルリンカーに、一般的には上記活性なヌクレオシド類似体の一部として存在する酸素原子を介して形成される結合によって共有結合している一方で、この結合は、別の適宜の原子を介して形成されてもよく、例えば、上記活性なヌクレオシド類似体がアミノ基を含む場合には、上記結合はアミノ基中に存在する窒素原子を介して形成されていてもよい。
第２の末端基
本デンドリマーは、それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）を含む。上記第２の末端基Ｔ２は薬物動態学的改質剤である。薬物動態学的改質剤は、デンドリマーもしくは該デンドリマーが送達している薬学的に活性な薬剤（すなわちゲムシタビン）の薬物動態学的プロファイルを改質または調節することができる薬剤である。上記薬物動態学的改質剤は、上記薬学的に活性な薬剤のデンドリマーの吸収、分布、代謝、排泄、及び／または毒性を調節する場合がある。上記薬物動態学的改質剤（Ｔ２）は、化学的分解（例えば加水分解）経路または酵素的分解経路のいずれかによってデンドリマーから活性薬剤が放出される速度を、遅延させるかまたは増加させることによって、薬学的に活性な薬剤の放出速度に影響を及ぼす場合がある。上記薬物動態学的改質剤（Ｔ２）は、デンドリマーの溶解度プロファイルを変化させ、薬学的に許容される担体中でのデンドリマーの溶解度を増加または低下させる場合がある。上記薬物動態学的改質剤（Ｔ２）は、デンドリマーが特定の組織（例えば腫瘍）に上記薬学的に活性な薬剤を送達するのを支援する場合がある。上記薬物動態学的改質剤（Ｔ２）は、デンドリマーのクリアランスを低減することにより、上記薬学的に活性な薬剤の半減期を延長する場合がある。
用語「親水性ポリマー基」とは、一般的には、２５℃における水に対する溶解度が少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌであるポリマー基をいう。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、アミノ酸、アルキルオキシ、またはアルキル（アシル）アミノ基の繰り返し単位を含む。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、サルコシンなどのアミノ酸の繰り返し単位を含む。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、アルキルオキシ基の繰り返し単位を含む（例えば、上記親水性ポリマーはＰＥＧ基である）。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、アルキル（アシル）アミノ基の繰り返し単位を含む（例えば、上記親水性ポリマーはＰＥＯＸ基である）。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基はＰＥＧ基である。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基はＰＥＯＸ基である。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基はポリサルコシン基である。
いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は少なくとも１０個のモノマー単位を含む。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は最大１００個のモノマー単位を含む。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、１０～１００個、または１０～５０個のモノマー単位を含む。
一実施形態において、上記第２の末端基はＰＥＧ基を含む（すなわち、上記親水性ポリマー基はＰＥＧ基である）。ＰＥＧ基はポリエチレングリコール基、すなわち、式－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－の繰り返し単位を含む基である。本開示のデンドリマーを製造するために使用されるＰＥＧ材料は、一般的には、分子量にいくらかの変動（すなわち、±１０％）があるＰＥＧの混合物を含み、したがって、指定される分子量は、一般的には、当該ＰＥＧ組成物の平均分子量の近似値である。例えば、用語「ＰＥＧ約２１００」とは、平均分子量が約２１００ダルトン、すなわち、±約１０％（すなわち、ＰＥＧ１８９０～ＰＥＧ２３１０）のポリエチレングリコールを指す。用語「ＰＥＧ約２３００」とは、平均分子量が約２３００ダルトン、すなわち±約１０％（ＰＥＧ２０７０～ＰＥＧ２５３０）のポリエチレングリコールを指す。ＭＷ平均値の計算には、一般的に３種の方法、すなわち、数平均分子量、重量平均分子量、及びｚ平均分子量が使用される。本明細書では、語句「分子量」とは、ＮＭＲ、質量分析、マトリクス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技法、光散乱技法、超遠心分離、及び粘度測定を含む、但しこれらに限定されない、当技術分野で周知の技法を使用して測定することができる重量平均分子量をいうことを意図する。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約２００～５０００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が少なくとも５００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が少なくとも７５０ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が１９００～２３００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が２０００～２２００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約２１００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、または約２５００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が１０００～１２００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約１１００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約１０００、約１１００、または約１２００ダルトンであるＰＥＧ基を含む。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が５００～６５０ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約５７０ダルトンであるＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が約５００、約５３０、約５５０、約５７０、約５９０、約６１０、約６３０、または約６５０ダルトンであるＰＥＧ基を含む。
いくつかの実施形態において、上記ＰＥＧ基の多分散性指数（ＰＤＩ）は、約１．００～約１．５０、約１．００～約１．２５、または約１．００～約１．１０である。いくつかの実施形態において、上記ＰＥＧ基の多分散性指数（ＰＤＩ）は約１．０５である。用語「多分散性指数」とは、所与のポリマー試料中の分子量の分布の尺度をいう。上記多分散性指数（ＰＤＩ）は、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で除したものに等しく、ポリマーのバッチ中の個々の分子量の分布を示す。上記多分散性指数（ＰＤＩ）の値は１以上であるが、当該ポリマーが均一な鎖長及び分子量に近づくにつれて、上記多分散性指数（ＰＤＩ）は１に近づくこととなる。
上記第２の末端基がＰＥＧ基を含む場合、該ＰＥＧ基は直鎖状または分枝鎖状であってよい。必要に応じて、エンドキャップされたＰＥＧ基を使用してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＰＥＧ基はメトキシ末端ＰＥＧである。
一実施形態において、上記第２の末端基はＰＥＯＸ基を含む（すなわち、上記親水性ポリマー基はＰＥＯＸ基である）。ＰＥＯＸ基はポリエチルオキサゾリン基、すなわち、式：
Figure 2022549680000038

の繰り返し単位を含む基である。
ＰＥＯＸ基は、エチルオキサゾリンの重合によって製造することができることからそのように名付けられている。本開示のデンドリマーを製造するために使用されるＰＥＯＸ材料は、通常、分子量にいくらかの変動（すなわち±１０％）があるＰＥＯＸの混合物を含み、したがって、分子量が特定される場合、該分子量は通常、当該ＰＥＯＸ組成物の平均分子量の近似値である。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が少なくとも７５０ダルトン、少なくとも１０００ダルトン、または少なくとも１５００ダルトンであるＰＥＯＸ基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が７５０ダルトン～２５００ダルトン、または１０００ダルトン～２０００ダルトンの範囲であるＰＥＯＸ基を含む。必要に応じて、エンドキャップされたＰＥＯＸ基を使用してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＰＥＯＸ基はメトキシ末端ＰＥＯＸである。
いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基はポリサルコシン基を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリサルコシン基の平均分子量は、少なくとも７５０ダルトン、少なくとも１０００ダルトン、または少なくとも１５００ダルトンである。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、平均分子量が７５０ダルトン～２５００ダルトン、または１０００ダルトン～２０００ダルトンの範囲であるポリサルコシン基を含む。
上記親水性ポリマー基は、任意且つ適宜の手段を介して外側のビルディングユニットに結合させることができる。いくつかの実施形態において、結合基を使用して、上記親水性ポリマー基を外側のビルディングユニットに結合させる。
上記第２の末端基は、任意且つ適宜の手段を介して外側のビルディングユニットに結合させることができる。いくつかの実施形態において、結合基を使用して、上記親水性ポリマー基（例えば、ＰＥＧ基、ＰＥＯＸ基、またはポリサルコシン基）を外側のビルディングユニットに結合させる。
上記第２の末端基は、一般的には、アミン基と反応性である反応性基、例えば、反応性アシル基（アミド結合を形成することができる）またはアルデヒド（還元的アミノ化条件下でアミン基を形成することができる）を含む第２の末端基の前駆体を使用することによって結合される。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、ＰＥＧ基であって、ＰＥＧ結合基（Ｌ１）に、上記ＰＥＧ基中に存在する炭素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介して共有結合した上記ＰＥＧ基を含み、それぞれの第２の末端基は、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して、ビルディングユニットに共有結合している。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、
Figure 2022549680000039

（式中、ＰＥＧ基は、平均分子量が約５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
である。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、ＰＥＯＸ基であって、ＰＥＯＸ結合基（Ｌ１’）に、上記ＰＥＯＸ基中に存在する窒素原子と上記ＰＥＯＸ結合基中に存在する炭素原子との間に形成される結合を介して共有結合した上記ＰＥＯＸ基を含み、それぞれの第２の末端基は、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と上記ＰＥＯＸ結合基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して、ビルディングユニットに共有結合している。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ
Figure 2022549680000040

である。
いくつかの実施形態において、上記第２の末端基はそれぞれ、ポリサルコシン基、すなわち、式：
Figure 2022549680000041

の繰り返し単位を含む基を含む。
いくつかの実施形態において、上記ポリサルコシン基は、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と上記ポリサルコシン基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して、ビルディングユニットに結合している。いくつかの実施形態において、上記親水性ポリマー基は、平均分子量が少なくとも７５０ダルトン、少なくとも１０００ダルトン、または少なくとも１５００ダルトンであるポリサルコシン基を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の末端基は、平均分子量が７５０ダルトン～２５００ダルトン、または１０００ダルトン～２０００ダルトンの範囲であるポリサルコシン基を含む。
本開示のデンドリマーにおいては、一般的には、外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも３分の１が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており、外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも３分の１が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは制御された化学量論及び／またはトポロジーを有する。例えば、本デンドリマーは通常、本デンドリマー上に存在する第１及び第２の末端基の数及び配置を高度に制御することができる合成プロセスを使用して製造される。いくつかの実施形態において、それぞれの機能化された外側のビルディングユニットは、１つの第１の末端基及び１つの第２の末端基を含む。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、第１の末端基及び第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットを含み、該表面ユニットは、構造：
Figure 2022549680000042

（式中、ＰＥＧ基は、平均分子量が約５００～２５００ダルトンの範囲（例えば約２０００～２４００ダルトン）であるメトキシ末端ＰＥＧである）
を有する。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、第１の末端基及び第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットを含み、該表面ユニットは、構造：
Figure 2022549680000043

（式中、ＰＥＧ基は、平均分子量が約５００～２５００ダルトンの範囲（例えば約２０００～２４００ダルトン）であるメトキシ末端ＰＥＧである）
を有する。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、２８～３２個の表面ユニットを有する。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、３０～３２個の表面ユニットを有する。
いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％は、それぞれ第１の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４５％は、それぞれ第１の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の約５０％は、それぞれ第１の末端基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％は、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４５％は、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも約５０％は、それぞれ、第２の末端基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％は、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４５％ユニットはそれぞれ、第１の末端基に共有結合しており、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４５％は、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態において、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも約５０％は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも約５０％は、それぞれ第２の末端基に共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記ビルディングユニットの５世代は完全な世代であり、上記外側の世代のビルディングユニットの中に、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための６４個の窒素原子が存在し、２４～３２個の第１の末端基が上記窒素原子の１つに共有結合し、２４～３２個の第２の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。
いくつかの実施形態において、２６～３２個、または２８～３２個の第１の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。いくつかの実施形態において、２９～３１個の第１の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。いくつかの実施形態において、２６～３２個、または２８～３２の第２の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。いくつかの実施形態において、２９～３１個の第２の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している。
いくつかの実施形態において、上記第１の末端基は、例えば１Ｈ ＮＭＲによって測定して、上記デンドリマーの２０％ ｗ／ｗ未満、または１５％ ｗ／ｗ未満、または１０％ ｗ／ｗ未満、または５～３０％ ｗ／ｗ、または８～１５％ ｗ／ｗを構成する。
いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは４分の１以下である。いくつかの実施形態において、上記外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは５分の１以下である。いくつかの実施形態において、上記外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは６分の１以下である。いくつかの実施形態において、上記外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは８分の１以下である。いくつかの実施形態において、上記外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは１０分の１以下である。
いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは２０個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは１０個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは５個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは３個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは２個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのは１個以下である。いくつかの実施形態において、外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子の実質的に全てが置換されている。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは
Figure 2022549680000044

（式中、Ｔ１’は
Figure 2022549680000045

である第１の末端基を表し、Ｔ２’は
Figure 2022549680000046

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）である第２の末端基を表すか、またはＴ２’はＨを表し、且つＴ２’の５つ未満がＨである）
である。
いくつかの実施形態において、上記デンドリマーの分子量は、２５～３００ｋＤａ、または４０～３００ｋＤａ、または７５～２００ｋＤａ、または９０～１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、上記デンドリマーの分子量は３５～１００ｋＤａの範囲である。一例において、上記デンドリマーの分子量は、３５～４５ｋＤａの範囲、または５０～６０ｋＤａの範囲、または８５～９５ｋＤａの範囲である。
いくつかの実施形態において、インビトロ半減期は、薬物の５０％が本デンドリマーから放出される点である。いくつかの実施形態において、インビトロ半減期は、一次放出モデルに対する最小二乗法による近似を使用することによって決定することができる。
いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中での本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、２～５０時間の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中での本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、５～５０時間、または１０～５０時間、または５～４０時間、または５～３０時間、または１０～３０時間の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中での本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、２～１０時間の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中での本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、２０～４０時間の範囲である。
いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で２４時間後に本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）の割合は、総ゲムシタビンの２０～１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は４０～８０％の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は４０～６０％の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳ中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は７０～９０％の範囲である。
いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中における本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、１～２０日の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中における本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、５～１０日の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中における本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、８～１５日の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中における本デンドリマーからのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の放出のインビトロ半減期は、１０～２０日の範囲である。
いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中で２４時間後に本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は、総ゲムシタビンの１～３０％の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は、１～２０％の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は、１０～２０％の範囲である。いくつかの実施形態において、３７℃のクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ４．５）中で本デンドリマーから放出されるヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の割合は、１～５％の範囲である。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、以下の実施例に記載のデンドリマーのいずれか１種である（いずれの比較例も除く）。
組成物
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、組成物、好ましくは医薬組成物として提供される。
本デンドリマーを製造するための合成プロセスの特質の結果として、所与の組成物中に存在するデンドリマー間で分子組成にいくらかの変動が存在する場合があることが理解されよう。例えば、上述のように、デンドリマーを製造するために使用する１つ以上の合成ステップは完結するまで完全に進行しない場合があり、その結果、すべてに含まれる第１の末端基もしくは第２の末端基の数が同一ではない、または含まれるビルディングユニットの世代が不完全であるデンドリマーが存在する場合がある。したがって、複数のデンドリマーまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
上記デンドリマーが本明細書で規定される通りであり、
上記組成物中のデンドリマー当りの第１の末端基の平均の数が２４～３２個の範囲であり、
本組成物中のデンドリマー当りの第２の末端基の平均の数が２４～３２個の範囲である、
上記組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、デンドリマー当りの第１の末端基の平均の数は２８～３２個の範囲であり、デンドリマー当りの第２の末端基の平均の数は２８～３２個の範囲である。いくつかの実施形態において、デンドリマー当りの第１の末端基の平均の数は２９～３２個の範囲であり、デンドリマー当りの第２の末端基の平均の数は２９～３２個の範囲である。いくつかの実施形態において、デンドリマー当りの第１の末端基の平均の数は３０～３２個の範囲であり、デンドリマー当りの第２の末端基の平均の数は３０～３２個の範囲である。いくつかの実施形態において、本組成物は医薬組成物であり、該組成物は薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２４個の第１の末端基を含む。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２６個の第１の末端基を含む。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２８個の第１の末端基を含む。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２８個の第２の末端基を含む。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２９個の第２の末端基を含む。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２４個の第１の末端基及び少なくとも２８個の第２の末端基を含む。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、少なくとも２６個の第１の末端基及び少なくとも２９個の第２の末端基を含む。
本開示はまた、本開示のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、及び任意選択で任意の他の治療成分、安定剤などと共に含む、獣医学的な使用及びヒトの医療上の使用の両方に向けた医薬組成物も提供する。上記担体（複数可）は、当該製剤の他の成分と適合性があり、該製剤のレシピエントに過度に有害であってはならないという意味で、薬学的に許容されるものである必要がある。いくつかの実施形態において、本組成物は医薬組成物であり、該組成物は薬学的に許容される賦形剤を含む。
本組成物は、例えば、水（例えば注射用水）または薬学的に許容される有機溶媒などの溶媒を含んでいてもよい。
本組成物は、希釈剤、緩衝剤、クエン酸塩、トレハロース、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛及び他のかかる適切なカチオン）をさらに含んでいてもよい。
本開示の組成物はまた、高分子賦形剤／添加剤または担体、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、Ｆｉｃｏｌｌ（高分子糖）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、及びペクチンを含んでいてもよい。
本開示に係る組成物における使用に好適な他の医薬賦形剤及び／または添加剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， １９．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， （１９９５）、及びｔｈｅ “Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”， ５２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， Ｎ．Ｊ． （１９９８）、及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．， Ｅｄ． Ａ． Ｈ． Ｋｉｂｂｅ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２０００に記載されている。
本開示のデンドリマーは、エアロゾルによる肺への吸入、または非経口（腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射を含む）投与に好適な組成物を始めとする組成物に製剤化されていてもよい。
本組成物は、利便性よく単位剤形で提供されてもよく、製剤の分野で周知の方法のいずれかによって製造することができる。すべての方法は、本デンドリマーを１種以上の副成分を構成する担体と混合するステップを含む。
一般に、本組成物は、本デンドリマーを液体担体と混合して溶液または懸濁液を形成するか、あるいは本デンドリマーを固体、任意選択で粒子状生成物を形成するのに好適な製剤化成分と混合することによって製造され、次いで、認可されている場合、生成物を所望の送達形態に成形する。
本開示の固体製剤は、粒子状の場合、通常、約１ナノメートル～約５００ミクロンの範囲のサイズの粒子を含むこととなる。一般に、静脈内投与を目的とした固体製剤の場合、粒子は通常、径が約１ｎｍ～約１０ミクロンの範囲となる。本組成物は、粒子径が１０００ｎｍ未満、例えば５～１０００ｎｍ、特に５～５００ｎｍ、さらに特には５～４００ｎｍ、例えば５～５０ｎｍ、特に５～２０ｎｍであるナノ粒子である、本開示のデンドリマーを含んでいてもよい。一例において、本組成物は、平均サイズが５～２０ｎｍのデンドリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは、１．０１～１．８、特に１．０１～１．５、より特には１．０１～１．２のＰＤＩで、本組成物中で多分散の状態になっている。一例において、上記デンドリマーは本組成物中で単分散の状態になっている。
いくつかの好ましい実施形態において、本組成物は、非経口送達用に製剤化されている。いくつかの実施形態において、本組成物は、静脈内送達用に製剤化されている。例えば、一実施形態において、上記製剤は、注射の前に水性ビヒクル中で再構成するのに好適な、無菌の凍結乾燥された組成物であってもよい。
一実施形態において、非経口投与に好適な組成物は、利便性よく、上記デンドリマーの無菌水性製剤から構成され、該製剤は、例えばレシピエントの血液と等張になるように製剤化されていてもよい。
吸入による、エアロゾルとしての投与に好適な医薬組成物も提供される。これらの製剤は、所望のデンドリマーもしくはその塩の溶液または懸濁液を含む。所望の製剤を小さなチャンバー中に入れ、噴霧することができる。噴霧は圧縮空気または超音波エネルギーによって行われ、上記デンドリマーまたはそれらの塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することができる。
以下に論じられるように、本開示のデンドリマーは、例えば、１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤との併用で投与されてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、本組成物は、本明細書で規定されるデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩、１種以上の薬学的に許容される担体、及び１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤、例えば、さらなる抗がん剤（ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）または抗がん剤（ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ）を含む。いくつかの実施形態において、上記さらなる活性成分は、前立腺癌または乳癌の治療のための抗がん剤である。
いくつかの実施形態において、上記さらなる薬学的に活性な薬剤は、化学療法剤、細胞毒性剤、または抗体療法剤である。いくつかの実施形態において、上記さらなる薬学的に活性な薬剤は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路阻害剤である。
いくつかの実施形態において、上記さらなる薬学的に活性な薬剤は、さらなる抗がん剤である。さらなる抗がん剤の例としては、白金含有医薬、タキサン、がん免疫薬、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗体、葉酸代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、上記抗がん剤は、カペシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン、ビンデシン、イリノテカン、フォリン酸、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラパチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ＳＮ３８、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、及びイリノテカンからなる群より選択される。
さらなる薬学的に活性な薬剤のさらなる例としては、抗ＣＤ２０薬、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの抗体が挙げられる。
さらなる薬学的に活性な薬剤のさらなる例としては、がん免疫薬、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ４阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本組成物は、化学療法レジメンの一部として非経口注入用に製剤化される。
使用方法
本開示のデンドリマーは、未修飾の薬学的に活性な薬剤を使用して治療もしくは予防することができる任意の疾患、障害、または症状を治療あるいは予防するために使用することができる。したがって、治療に使用するための、本明細書に記載のデンドリマーまたは医薬組成物も提供される。
いくつかの実施形態において、本デンドリマー、または本デンドリマーを含む医薬組成物は、例えば、腫瘍の増殖を抑制するための、がんの治療または予防方法において使用される。いくつかの実施形態において、本デンドリマーはがんの治療に使用するためのものである。がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本デンドリマー、または本デンドリマーを含む医薬組成物を投与することを含む上記がんの治療方法も提供される。がんの治療のための薬剤の製造における、本明細書で規定されるデンドリマー、または本明細書で規定される組成物の使用も提供される。
いくつかの実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。上記がんは原発性または転移性腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態において、上記がんは原発性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記がんは転移性腫瘍である。
いくつかの実施形態において、上記がんは、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、上部消化器癌、食道癌、胃癌、小腸癌、肝臓癌、胆道系の癌、肉腫、卵巣癌、胆嚢癌、胆道癌、前立腺癌、及び鼻咽頭癌からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記がんは乳癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは膵臓癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは膀胱癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは上部消化器癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは食道癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは胃癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは小腸癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは肝臓癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは胆道系の癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは肉腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは胆嚢癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは胆道癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは鼻咽頭癌である。
併用
薬物は、特に化学療法に際して、併用療法で他の薬物と同時投与されることが多くの場合にある。したがって、いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤、例えば、１種以上のさらなる抗がん剤（ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）／抗がん剤（ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）と併用で投与される。本デンドリマー及び１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤は、同時に、逐次的に、または別個に投与してもよい。例えば、それらは、同一の組成物の一部として、または別個の組成物の投与によって投与してもよい。上記１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤は、例えば、前立腺癌または乳癌の治療のための抗がん剤であってよい。さらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、化学療法剤及び細胞毒性剤、抗体療法剤、及びＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路阻害剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
さらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、白金含有医薬、タキサン、がん免疫薬、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗体、葉酸代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、カペシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン、ビンデシン、イリノテカン、フォリン酸、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラパチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ＳＮ３８、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、及びイリノテカンからなる群より選択されるさらなる薬学的に活性な薬剤との併用で投与される。
いくつかの実施形態において、上記さらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ＣＤ２０薬、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの抗体である。
いくつかの実施形態において、上記さらなる薬学的に活性な薬剤は、がん免疫薬、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ４阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。
デンドリマーの併用
実施例によって示されるように、本開示のデンドリマーは、抗がん剤含有デンドリマー（例えば、タキサン含有デンドリマー）との併用で投与される場合に有効である。したがって、いくつかの実施形態において、上記デンドリマーは、第２のデンドリマーであって、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であり、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であり、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれが抗がん剤の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であり、上記抗がん剤が、式：
Figure 2022549680000047

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含む上記第２のデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩との併用で投与される。
上記第２のデンドリマーのコアユニット（Ｃ）は、上記第１のデンドリマーについて上記に説明した通りである。上記第２のデンドリマーのビルディングユニット（ＢＵ）は、上記第１のデンドリマーについて上記に説明した通りである。
上記第２のデンドリマーのジアシルリンカーは、上記第１のデンドリマーについて上記に説明した通りである。
上記第２のデンドリマーの第２の末端基は、上記第１のデンドリマーについて上記に説明した通りである。
いくつかの実施形態において、上記抗がん剤はタキサンである。
タキサン含有デンドリマーは、例えば、ＷＯ２０１２／１６７３０９、ＵＳ２０１８／０３２６０８１、及びＷＯ２０２０／０１４７５０Ａ１に記載されており、それらの内容は本明細書に援用される。
上記第２のデンドリマーの上記タキサンは、化学療法活性を示す任意のタキサンから選択することができる。いくつかの実施形態において、上記タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、及びカバジタキセルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記タキサンはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、上記タキサンはパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、上記タキサンはカバジタキセルである。
上記タキサンは、ジグリコリルリンカーまたはチオジグリコリルリンカーに、該タキサンの一部として存在する酸素原子と、上記リンカーの一部として存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるエステル結合を介して共有結合していてもよい。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがドセタキセルの残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ドセタキセルが、式：
Figure 2022549680000048

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがドセタキセルの残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ドセタキセルが、式：
Figure 2022549680000049

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがカバジタキセルの残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記カバジタキセルが、式：
Figure 2022549680000050

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがカバジタキセルの残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記カバジタキセルが、式：
Figure 2022549680000051

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、上記抗がん剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、活性なカンプトテシンである。
活性なカンプトテシンを含有するデンドリマーは、例えば、ＷＯ２０２０／１０２８５２Ａ１に記載されており、その内容は本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は活性なカンプトテシン、例えばＳＮ３８である。
上記活性なカンプトテシン（例えばＳＮ３８）は、例えば、上記活性なカンプトテシンの一部として存在する酸素原子と、上記リンカーの一部として存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるエステル結合を介してジグリコリルリンカーまたはチオジグリコリルリンカーに共有結同していてもよい。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがＳＮ３８の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ＳＮ３８が、式：
Figure 2022549680000052

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、上記第２のデンドリマーは、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれが活性なカンプトテシン（例えばＳＮ３８）の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記活性なカンプトテシンが、式：
Figure 2022549680000053

のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である。
したがって、いくつかの実施形態において、上記デンドリマーが、上記の第２のデンドリマーとの併用で投与される、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物が提供される。
用量
治療有効量とは、治療を受けている障害または疾病の１つ以上の症状をある程度緩和または予防するのに十分な量で投与されるデンドリマーをいうことが理解されよう。治療有効量のデンドリマーは、例えば、投与されたデンドリマーの量に基づいて言及されてもよい。あるいは、治療有効量は、当該デンドリマーが理論的に送達することができる活性なヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の量に基づいて、例えば、当該デンドリマー上への活性なヌクレオシド類似体の負荷に基づいて決定されてもよい。
すなわち、治療有効量のデンドリマー－薬物複合体は、例えば、投与されたデンドリマー－薬物複合体の量に基づいて言及されてもよい。あるいは、治療有効量は、当該デンドリマー－薬物複合体が理論的に送達することができる活性薬剤（ゲムシタビンヌクレオシドを含む薬物部分）の量に基づいて、例えば、当該デンドリマー上の薬物部分の負荷に基づいて決定されてもよい。
本明細書では、用語「複合体化されていない」及び「放出された」とは、デンドリマーから解離したまたは開裂された薬物部分をいう。この解離または開裂は、当該薬物－デンドリマー複合体の投与後にインビボで起こる場合がある。
本デンドリマーは、任意且つ適宜の経路で投与することができる。上記投与経路は、例えば、当該の対象がもつ疾患または障害を標的としてもよい。上記対象は通常ヒトである。但し、本デンドリマーは非ヒト動物の疾病を治療するために使用することもできることが理解されよう。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは静脈内投与される。ゲムシタビン自体は通常、３０分間にわたる静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、静脈内ボーラスとして送達される。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、０．５～１５分の範囲の期間、または０．５～５分の範囲の期間にわたって静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは腹腔内投与されてもよい。例えば、上記疾患または障害は婦人科系癌または消化器癌などの腹腔内悪性腫瘍であってもよく、本デンドリマーは腹腔内投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、悪性上皮性腫瘍（例えば卵巣癌）または腹腔内癌腫症（例えば、消化器癌、特に結腸直腸癌、胃癌、婦人科系癌、及び原発性腹膜腫瘍）などの腹腔の癌の治療のためのものであってもよく、本デンドリマーは腹腔内投与される。
ゲムシタビン自体は、通常、７日間隔で、例えば、投与周期の１日目及び８日目、または１日目、８日目、及び１５日目に、または週に１回投与される。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、少なくとも１０日の投薬間隔、少なくとも１４日の投薬間隔、少なくとも２１日の投薬間隔、または少なくとも２８日の投薬間隔で投与される。
ある用量のゲムシタビンが患者に投与される場合、一般的な用量は１０００ｍｇ／ｍ２または１２５０ｍｇ／ｍ２である。
いくつかの実施形態において、投与されるデンドリマーの量は、１～１５００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、１～１２５０ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、１～５００ｍｇの範囲、１～４００ｍｇの範囲、１～３００ｍｇの範囲、５～２００ｍｇの範囲、５００～１２５０ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、２～１０００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、５～５００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、５～１００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、２０～５００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、２０～２００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、５０～２００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、５０～１００ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、７５～１２５ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲、または５０～７５ｍｇのヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）／ｍ２の範囲の量の放出された活性薬剤を送達するのに十分な量である。
いくつかの実施形態において、治療有効量の本デンドリマーは、それを必要とする対象に所定の頻度で投与される。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、それを必要とする対象に、該デンドリマーが１～４週当り１回投与される投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、それを必要とする対象に、該デンドリマーが３～４週当り１回投与される投薬レジメンに従って投与される。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーまたは医薬組成物は、高速注入としてまたはボーラスとして投与される。いくつかの実施形態において、注入時間は、１時間未満、３０分未満、もしくは２０分未満であるか、または注入時間は、２０分、１５分、または１０分である。いくつかの実施形態において、上記投与は、例えば、５秒～５分でのボーラスとしてであってもよい。
本開示のデンドリマーの上記使用により、インビボで、ヌクレオシド類似体の残基を含む薬物部分を制御下で放出することができ、単回投与で大量の複合体化された薬物部分を投与することができ、上記複合体化された薬物部分はその後経時的に徐々に放出される。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーによって、治療レベルのヌクレオシド類似体の残基が長期間得られ、したがって、遊離ヌクレオシド類似体よりも少ない頻度で投与することができる。例えば、本デンドリマーは、２日に１回、または３日に１回、または７日に１回、または１０日に１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、または月に１回投与してもよい。いくつかの実施形態において、デンドリマーの単回投与により、治療有効量のヌクレオシド類似体の残基を含む薬物部分が、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日の期間にわたって得られる。いくつかの実施形態において、デンドリマーの単回投与により、治療有効量のヌクレオシド類似体の残基が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、または約１４日の期間にわたって得られる。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳに曝露される場合、２４時間後に、上記ヌクレオシド類似体の残基の約５％～９０％、約１０％～約９０％、約５％～８０％、約１０％～８０％、約２０％～８０％、約２０％～７０％、または約３０～６０％を放出する。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、ｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳに曝露される場合、２４時間後に、上記ヌクレオシド類似体の残基の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を放出する。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは、ｐＨ ４．５及び３７℃の１％クエン酸緩衝液に曝露される場合、２４時間後に、上記ヌクレオシド類似体の残基の約５％～３０％、約５％～２５％、約５％～２０％、約５％～１０％を放出する。いくつかの実施形態において、本デンドリマーが、ｐＨ ４．５及び３７℃の１％クエン酸緩衝液に曝露される場合、２４時間後に放出する上記ヌクレオシド類似体の残基は、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満である。
薬物動態、有効性、及び副作用
驚くべきことに、本開示のデンドリマーは、インビボで良好な治療上の及び薬物動態学的な特性を示すことが見出された。
本明細書では、用語「遊離」とは、予めデンドリマーに複合体化されていない薬物、例えばゲムシタビンをいう。例えば、遊離ゲムシタビンの直接投与とは、デンドリマーに複合体化されているものとして投与されてはいないゲムシタビン分子の直接投与をいう。かかる治療薬の例はＧｅｍｚａｒ（登録商標）である。
本明細書では、用語「複合体化されていない」及び「放出された」とは、デンドリマーから解離したまたは開裂された薬物、例えばゲムシタビンをいう。この解離または開裂は、当該薬物－デンドリマー複合体の投与後にインビボで起こる場合がある。例えば、上記ヌクレオシド類似体としてゲムシタビンを含むデンドリマーの投与後と、等価な量の複合体化されていない薬物（例えば、等価な量のＧｅｍｚａｒ（登録商標））の投与後に比較を行ってもよい。
この文脈における用語「等価な量」または「等価な用量」とは、デンドリマーの用量であって、該デンドリマーの一部として存在するすべてのヌクレオシド類似体が放出された場合に、投与される複合体化されていない薬物の用量としての、同一のモル数の活性なヌクレオシド類似体を与えることとなる上記デンドリマーの用量を投与することをいう。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーの投与により、等価な用量の遊離ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の投与と比較して、臨床上の有効性が向上する。臨床上の有効性の向上としては、以下、すなわち、生存率の向上、死亡率の低下、平均余命の向上、及びがんの進行速度の低下のいずれか１つ以上を挙げることができる。
いくつかの実施形態において、本開示のデンドリマーによって、等価な量の複合体化されていない薬物の投与と比較して、最大濃度（Ｃｍａｘ）がより低くなり、ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の治療有効血漿濃度の持続期間が増大し、且つ／または毒性が低下する。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーによって、等価な量の複合体化されていない薬物の投与と比較して、ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の最大濃度（Ｃｍａｘ）がより低くなる。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの投与後に到達するヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）のＣｍａｘは、等価な量の複合体化されていない薬物の投与後に到達するＣｍａｘの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または２％未満である。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーの投与により、等価な用量の遊離ゲムシタビンの投与と比較して、投与後に長期間、ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の治療有効血漿濃度レベルが得られる。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの投与により、ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の治療有効血漿濃度レベルが、等価な用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与後にヌクレオシド類似体の治療有効血漿濃度が得られる期間の少なくとも２倍の長さ、または少なくとも３倍の長さ、または少なくとも４倍の長さ、または少なくとも５倍の長さの期間得られる。
抗がん剤には、多くの場合、オフターゲット毒性に起因する重大な副作用がある。ゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体の場合、既知の副作用としては、肺毒性及び呼吸不全、溶血性尿毒症症候群、腎機能障害、重度肝毒性、毛細血管漏出症候群、ならびに可逆性後白質脳症症候群が挙げられる。
薬物の毒性とは、当該生物に損傷が生じる程度をいい、オフターゲットの影響によって測定される。腫瘍学においては、動物モデルにおけるかかる毒性の測定の１つは体重減少であり、これにより最大耐用量（ＭＴＤ）が決定される。ヒトにおいては、毒性は通常、特定の有害事象（ＡＥ）によって決定され、ＡＥは通常、用量制限毒性を特定する。通常、腫瘍学においては、治療ウィンドウが狭く、オフターゲット毒性が腫瘍細胞の殺滅の通常の副作用と考えられることが理解されよう。いくつかの実施形態において、本デンドリマーの投与により、等価な用量の遊離ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）の投与と比較して、毒性及び／または副作用が低減される。
デンドリマー合成
本開示のデンドリマーは、任意且つ適宜の方法によって、例えば、ヌクレオシド類似体含有前駆体を、既にＰＥＧ基を含有するデンドリマー中間体と反応させて、薬学的に活性な薬剤を導入することによって；ＰＥＧ含有前駆体を、既にヌクレオシド類似体残基を含有するデンドリマー中間体と反応させることによって；または、リシン基の残基、ヌクレオシド類似体残基、及びＰＥＧ基を含む中間体をデンドリマー中間体と反応させることによって製造することができる。したがって、
ａ）
Figure 2022549680000054

（式中、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
であるヌクレオシド類似体中間体を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基またはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
それぞれが親水性ポリマー基（例えばＰＥＧ、ＰＥＯＸ、またはポリサルコシン基）を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）をさらに含む
デンドリマー中間体、またはその薬学的に許容される塩と、
アミドカップリング条件下で反応させること、あるいは、
ｂ）
Figure 2022549680000055

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
であるヌクレオシド類似体中間体を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基またはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
それぞれが、式：
Figure 2022549680000056

（式中、Ａは－ＣＨ２ＯＣＨ２－または－ＣＨ２ＳＣＨ２－である）
のリンカー基に共有結合しているヌクレオシド類似体残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）をさらに含む
デンドリマー中間体、またはその薬学的に許容される塩と、
アミドカップリング条件下で反応させること、あるいは、
ｃ）
Figure 2022549680000057

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
である表面ユニット中間体を、
デンドリマー中間体であって、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であり、それぞれのビルディングユニットがリシン残基またはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であり、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
４世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
上記デンドリマー中間体の外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子は非置換である
上記デンドリマー中間体、またはその薬学的に許容される塩と、
アミドカップリング条件下で反応させること、あるいは、
ｄ）
Figure 2022549680000058

（式中、ＡはＯまたはＳであり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
であるヌクレオシド類似体中間体を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基またはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
それぞれが親水性ポリマー基（例えばＰＥＧ、ＰＥＯＸ、またはポリサルコシン基）を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）をさらに含む
デンドリマー中間体、またはその薬学的に許容される塩と、
アミドカップリング条件下で反応させることと、
ＰＧを脱保護して塩としての生成物を形成することと、
任意選択で、上記生成物を上記塩から別の塩または遊離塩基へと転換することと
を含む、本明細書で規定されるデンドリマーの製造方法が提供される。
製造方法の変化形（ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｎｔｓ）であるａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）は、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基と上記デンドリマー中間体中に存在するアミン基との反応によるアミド結合の形成を含む。任意且つ適宜の、アミドカップリング条件とも呼ばれるアミド形成条件を使用することができる。一般的な条件の例としては、適宜の溶媒（例えばジメチルホルムアミド）、任意選択で適宜の塩基、及び適宜の温度（例えば周囲温度、例えば１５～３０℃の範囲）の使用が挙げられる。Ｘが脱離基である場合、任意且つ適宜の脱離基、例えば活性エステルを使用することができる。Ｘが－ＯＨ基であるか、またはＸが、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している場合、その基は通常、デンドリマー中間体との反応の前に、例えば、ＰｙＢＯＰなどの適宜のアミドカップリング剤の使用により適宜の脱離基に転換されることとなる。
任意且つ適宜の単離及び／または精製技法を利用することができ、例えば、本デンドリマーは、適宜の溶媒（例えばＴＨＦ）に溶解し、貧溶媒（例えばＭＴＢＥ）中に添加することにより沈殿させることによって得ることができる。
変化形ａ）で使用されるヌクレオシド類似体中間体は、それ自体、例えば、ヌクレオシド類似体またはその保護形態（例えばゲムシタビン）を、例えば、ジクロロメタンなどの適宜の溶媒及びトリエチルアミンなどの適宜の塩基の存在下で、ジグリコール酸無水物またはチオジグリコール酸無水物と反応させることによって得ることができる。
変化形ｃ）で使用される表面ユニット中間体は、それ自体、例えば、
ｉ）
Figure 2022549680000059

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
であるＰＥＧ中間体を、
Figure 2022549680000060

（式中、ＰＧ１はアミン保護基（ＢｏｃまたはＣｂｚ基など）であり、ＰＧ２は存在しないか、または酸保護基（メチルエステルまたはベンジルエステルなど）である）
と反応させることと、
ｉｉ）ＰＧ１を脱保護することと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の生成物を、
Figure 2022549680000061

（式中、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは、－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
であるヌクレオシド類似体中間体と反応させることと、
ｉｖ）存在する場合には、ＰＧ２を脱保護することと
によって得ることができる。
変化形ａ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、
ｉ）アミノ基を含むコアユニット（Ｃ）を、ビルディングユニットであって、保護リシンまたはその類似体であり、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基（但し、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、または－Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸塩を形成している）を含み、上記ビルディングユニットにおいて、上記リシンまたはそれらの類似体中に存在するアミノ基が保護されている上記ビルディングユニットと反応させて、上記コアユニットとビルディングユニットとの間にアミド結合を形成することと、
ｉｉ）上記ビルディングユニット上に存在する保護基を脱保護することと、
ｉｉｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を、さらなるビルディングユニットであって、保護リシンまたはそれらの類似体であり、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基（但し、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、または－Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸塩を形成している）を含み、上記さらなるビルディングユニットにおいて、上記リシンまたはそれらの類似体中に存在するアミノ基が保護されている、上記さらなるビルディングユニットと反応させて、異なる世代のビルディングユニット間にアミド結合を形成することと、
ｉｖ）上記ビルディングユニット上に存在する保護基を脱保護することと、
ｖ）４世代のビルディングユニットが生成するまでステップｉｉｉ）及びｉｖ）を繰り返すことと、
ｖｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を
Figure 2022549680000062

（式中、ＰＧは保護基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
と反応させて、それらの間にアミド結合を形成することと、
ｖｉｉ）上記保護基ＰＧを脱保護することと
を含む逐次的な製造方法によって得ることができる。
あるいは、変化形ａ）で使用されるデンドリマー中間体は、例えば、上記ステップｉ）～ｖ）と、
ｖｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を、さらなるビルディングユニットであって、保護リシンまたはそれらの類似体であり、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基（但し、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、または－Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸塩を形成している）を含み、上記さらなるビルディングユニットにおいて、上記リシンまたはそれらの類似体中に存在するアミノ基が直交方向に保護されている、上記さらなるビルディングユニットと反応させて、異なる世代のビルディングユニット間にアミド結合を形成することと、
ｖｉｉ）第１の組のアミノ保護基を脱保護することと、
ｖｉｉｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を
Figure 2022549680000063

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
と反応させることと、
ｉｘ）第２の組のアミノ保護基を脱保護することと
を実施することによって得ることができる。
上記第１及び第２の組のアミノ保護基は、例えば、Ｆｍｏｃ及びＢｏｃ基であってもよい。いくつかの実施形態において、ステップｖｉｉ）は、Ｆｍｏｃ基である、例えばリシンのε－アミノ基を保護する第１の組のアミノ保護基を脱保護することを含み、ステップｉｘ）は、Ｂｏｃ基である、例えばリシンビルディングユニットのα－アミノ基を保護する第２の組のアミノ保護基を脱保護することを含む。
変化形ｂ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、変化形ａ）に関連する上記ステップｉ）～ｖ）と、
ｖｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を
Figure 2022549680000064

（式中、ＡはＯまたはＳであり、ＰＧは保護基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
と反応させて、それらの間にアミド結合を形成することと、
ｖｉｉ）上記保護基ＰＧを脱保護することと
を実施することによって得ることができる。
あるいは、変化形ｂ）で使用されるデンドリマー中間体は、例えば、上記ステップｉ）～ｖ）と、
ｖｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を、さらなるビルディングユニットであって、保護リシンまたはそれらの類似体であり、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基（但し、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、または－Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸塩を形成している）を含み、上記さらなるビルディングユニットにおいて、上記リシンまたはそれらの類似体中に存在するアミノ基がオルソゴナル保護されている、上記さらなるビルディングユニットと反応させて、異なる世代のビルディングユニット間にアミド結合を形成することと、
ｖｉｉ）第１の組のアミノ保護基を脱保護することと、
ｖｉｉｉ）上記ビルディングユニット上に存在する遊離アミノ基を
Figure 2022549680000065

（式中、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
と反応させることと、
ｉｘ）第２の組のアミノ保護基を脱保護することと
を実施することによって得ることができる。
変化形ｃ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、変化形ａ）に関連する上記ステップｉ）～ｖ）を実施することによって得ることができる。
本開示は、本デンドリマーを製造するのに有用な合成中間体も提供する。したがって、
Figure 2022549680000066

（式中、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
である、デンドリマーを製造するための中間体も提供される。かかる中間体は、例えば、上述のようにして製造することができる。
Figure 2022549680000067

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、ＡはＯまたはＳであり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基（例えば活性エステル）であるか、またはＸは、Ｘが結合しているＣ（Ｏ）基と共にカルボン酸塩を形成している）
である、デンドリマーを製造するための中間体も提供される。かかる中間体は、例えば、上述のようにして製造することができる。
アミノ保護基（例えばｂｏｃ基）の脱保護は、当技術分野で公知の、適宜の反応剤及び条件を利用して行われる。上記の変化形ｄ）に関連し、いくつかの実施形態において、ｂｏｃ保護基の脱保護は酸性条件を利用して行われる。いくつかの実施形態において、ｂｏｃ保護基の脱保護はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）条件を利用して行われる。脱保護条件の結果として、得られる上記脱保護反応の生成物は塩の形態で存在する場合がある。例えば、得られる上記脱保護反応の生成物はトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩）として存在する場合がある。
場合によって、塩なしで（すなわち、遊離塩基として）本デンドリマーを得るか、または塩交換を行う（例えば、ＴＦＡ塩からＨＣｌ塩に）ことが望ましい。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で規定されるデンドリマーの製造方法であって、
ｉ）上記デンドリマーを塩の形態で得ることと、
ｉｉ）上記デンドリマーをイオン交換樹脂に接触させること、及び上記塩を上記複合体から分離することと、
ｉｉｉ）上記デンドリマーを上記イオン交換樹脂から分離することと
を含む上記製造方法が提供される。
いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物は塩から遊離塩基に転換される。いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物は、ある特定の塩から別の特定の塩に転換される。いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物はＴＦＡ塩から遊離塩基に転換される。いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物はＴＦＡ塩からＨＣｌ塩に転換される。イオン交換樹脂は、イオン交換の媒体として機能する樹脂またはポリマーの不溶性マトリクスである。イオン交換樹脂は、例えば、分離、精製、及び除染プロセスに適用される場合がある。イオン交換樹脂の例としては、ＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）（スルホン酸官能基を有するスチレン－ジビニルベンゼンマトリクス）、及びＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（登録商標）（スルホン酸官能基を有するスチレン－ジビニルベンゼンマトリクス）が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、上記イオン交換樹脂はＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、上記イオン交換樹脂はＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、上記イオン交換樹脂はＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）Ａ２１である。
いくつかの実施形態において、デンドリマーの塩のその遊離塩基形態への転換方法であって、
ｉ）上記デンドリマーの塩をイオン交換樹脂に一定期間接触させることと、
ｉｉ）上記イオン交換樹脂を上記デンドリマーから分離して、遊離塩基の形態の上記デンドリマーを得ることと
を含む上記方法が提供される。
いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物を、上記イオン交換樹脂を備えるカラムに該生成物を通過させることによってイオン交換樹脂と接触させる。いくつかの実施形態において、上記脱保護反応の生成物を、溶媒中でイオン交換樹脂と共に該生成物を一定時間撹拌することによって、イオン交換樹脂と接触させる。当業者であれば、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を始めとする種々の好適な溶媒を使用することができることを理解しよう。上記生成物を、遊離塩基または塩交換生成物を形成するのに十分な時間、イオン交換樹脂と共に撹拌してもよい。いくつかの実施形態において、上記生成物を上記イオン交換樹脂と共に、約１０分間、約３０分間、約１時間、約１２時間、または約２４時間撹拌する。撹拌後に、遊離塩基または塩交換生成物を得るために、上記イオン交換樹脂をろ過してもよい。この後、当技術分野において公知の任意の数の方法を経て、本デンドリマー製品を得ることができる。
いくつかの実施形態において、本デンドリマーは塩として得られる。いくつかの実施形態において、本デンドリマーはＴＦＡ塩として得られる。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは遊離塩基として得られる。いくつかの実施形態において、本デンドリマーは塩酸（ＨＣｌ）塩として得られる。
本開示はまた、以下の番号を付した条項にも関連する。
１．ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である前記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがヌクレオシド類似体の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、上記ヌクレオシド類似体が、式：
Figure 2022549680000068

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基またはＰＥＯＸ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩。
２．上記ヌクレオシド類似体がゲムシタビン及びシタラビンからなる群より選択される、第１項に記載のデンドリマー。
３．上記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、第２項に記載のデンドリマー。
４．上記コアユニットが２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される、第１項～第３項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
５．上記コアユニットが
Figure 2022549680000069

である、第１項～第４項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
６．上記ビルディングユニットがそれぞれ
Figure 2022549680000070

（式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、上記コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基に共有結合するための共有結合点となる）
である、第１項～第５項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
７．上記ビルディングユニットがそれぞれ
Figure 2022549680000071

である、第６項に記載のデンドリマー。
８．５つの完全な世代のビルディングユニットを有する、第１項～第７項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
９．上記ジアシルリンカーが
Figure 2022549680000072

からなる群より選択される、第１項～第８項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
１０．上記ジアシルリンカーが
Figure 2022549680000073

である、第１項～第９項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
１１．上記ジアシルリンカーが
Figure 2022549680000074

である、第１項～第９項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
１２．上記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンであり、以下：
Figure 2022549680000075

に示すように上記ジアシルリンカー基に共有結合している、第１項～第１０項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
１３．上記第１の末端基が
Figure 2022549680000076

である、第１２項に記載のデンドリマー。
１４．上記第１の末端基が
Figure 2022549680000077

である、第１２項に記載のデンドリマー。
１５．上記第２の末端基が、平均分子量が少なくとも５００ダルトンであるＰＥＧ基を含む、第１項～第１４項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
１６．上記第２の末端基が、平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む、第１５項に記載のデンドリマー。
１７．上記第２の末端基が、平均分子量が１９００～２３００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む、第１６項に記載のデンドリマー。
１８．上記第２の末端基が、平均分子量が１０００～１２００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む、第１６項に記載のデンドリマー。
１９．上記第２の末端基が、平均分子量が５００～６５０ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む、第１６項に記載のデンドリマー。
２０．上記ＰＥＧ基がメトキシ末端ＰＥＧである、第１項～第１９項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
２１．上記第２の末端基がそれぞれ、ＰＥＧ基であって、ＰＥＧ結合基（Ｌ１）に、上記ＰＥＧ基中に存在する炭素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介して共有結合した上記ＰＥＧ基を含み、それぞれの第２の末端基が、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と上記ＰＥＧ結合基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している、第１項～第２０項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
２２．上記第２の末端基がそれぞれ
Figure 2022549680000078

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
である、第２１項に記載のデンドリマー。
２３．第１の末端基及び第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットであって、構造：
Figure 2022549680000079

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
を有する上記表面ユニットを含む、第２２項に記載のデンドリマー。
２４．上記ＰＥＧの平均分子量が２０００～２４００ダルトンである、第２３項に記載のデンドリマー。
２５．２８～３２個の表面ユニットを有する、第２４項に記載のデンドリマー。
２６．外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％がそれぞれ第１の末端基に共有結合し、上記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％がそれぞれ第２の末端基に共有結合している、第１項～第２５項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
２７．ビルディングユニットの５世代が完全な世代であり、外側の世代のビルディングユニット中に、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための６４個の窒素原子が存在し、２４～３２個の第１の末端基が上記窒素原子の１つに共有結合し、２４～３２個の第２の末端基が、それぞれ上記窒素原子の１つに共有結合している、第１項～第２６項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
２８．上記外側の世代のビルディングユニット中に存在する窒素原子のうち非置換であるのものが５分の１以下である、第１項～第２７項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
２９．
Figure 2022549680000080

（式中、Ｔ１’は
Figure 2022549680000081

である第１の末端基を表し、Ｔ２’は
Figure 2022549680000082

（式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）である第２の末端基を表すか、またはＴ２’はＨを表し、且つＴ２’の５つ未満がＨである）
である、第１項～第２８項のいずれか１項に記載のデンドリマー。
３０．複数のデンドリマーまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
上記デンドリマーが第１項～第２９項のいずれか１項により規定される通りであり、
上記組成物中のデンドリマー当りの第１の末端基の平均数が２４～３２個の範囲であり、
上記組成物中のデンドリマー当りの第２の末端基の平均数が２４～３２個の範囲である、
上記組成物。
３１．ｉ）第１項～第２９項のいずれか１項に記載のデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、
ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物。
３２．非経口送達用に製剤化されている、第３１項に記載の医薬組成物。
３３．静脈内送達用に製剤化されている、第３１項または第３２項に記載の医薬組成物。
３４．治療に使用するための、第１項～第２９項のいずれか１項に記載のデンドリマー、または第３１項～第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３５．がんの治療に使用するための、第１項～第２９項のいずれか１項に記載のデンドリマー、または第３１項～第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３６．がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、第１項～第２９項のいずれか１項に記載のデンドリマー、または第３１項～第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
３７．がんの治療のための薬剤の製造における、第１項～第２９項のいずれか１項に記載のデンドリマー、または第３１項～第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
３８．上記がんが、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、上部消化器癌（例えば膵臓癌）、及び膀胱癌からなる群より選択される、第３５項～第３７項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
３９．投与されるデンドリマーの量が、１～１２５０ｍｇのヌクレオシド類似体／ｍ２の範囲の量の活性薬剤を送達するのに十分である、第３５項～第３８項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４０．上記デンドリマーがさらなる抗がん剤との併用で投与される、第３５項～第３９項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４１．上記デンドリマーが、第２のデンドリマーであって、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であり、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である上記ビルディングユニットと
を含み、
但し、上記コアユニットは、アミド結合であり、それぞれが上記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される上記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
ｉｉｉ）それぞれがタキサンの残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であり、上記タキサンが、式：
Figure 2022549680000083

（式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する上記第１の末端基と、
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基またはＰＥＯＸ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含む、上記第２のデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩との併用で投与される、第４０項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４２．上記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、及びカバジタキセルからなる群より選択される、第４１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４３．上記タキサンがドセタキセルである、第４２項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４４．上記デンドリマーが、白金含有医薬、タキサン、ＰＡＲＰ阻害剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びアントラサイクリンカーらなる群より選択されるさらなる抗がん剤との併用で投与される、第４０項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４５．上記さらなる抗がん剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、Ｎａｂ－パクリタキセル、ビンデシン、ドキソルビシン、イリノテカン、ＳＮ３８、及びエルロチニブからなる群より選択される、第４４項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４６．上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して臨床有効性が向上する、第３５項～第４５項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４７．上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して副作用及び／または毒性が低減する、第３５項～第４６項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
４８．上記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して、投与後に長期間、ゲムシタビンの血漿濃度が治療上有効なレベルとなる、第３５項～第４７項のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
次に、本開示のいくつかの特定の態様を例証する以下の実施例を参照して、本開示を説明する。但し、以下の本開示の説明の特殊性が、上述の本開示の説明の一般性に取って代わるものではないことを理解されたい。
以下の実施例に提示するデンドリマーに関しては、当該デンドリマーのコア及び最も外側の世代のビルディングユニットに関して言及している。表面より内側の世代については示していない。例えば、デンドリマーＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２は、式ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｌｙｓ］４［Ｌｙｓ］８［Ｌｙｓ］１６［Ｌｙｓ］３２を有する５世代デンドリマーの代表である。
３２‡は、例えばＰＥＧ約２１００による置換に利用可能なデンドリマー上のεアミノ基の数に関する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合したＰＥＧ約２１００基の実際の平均数は、１Ｈ ＮＭＲによって実験的に測定した。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約２１００］３２‡の合成
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約２１００］３２‡を、例えば、ＷＯ２０２０／０１４７５０Ａ１及びＷＯ２０２０／１０２８５２Ａ１（その内容の全体が本明細書に援用される）に記載されているものと類似の方法で調製した。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約５７０］３２‡の合成
標記化合物を、上述のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約２１００］３２‡と類似の方法で調製した。但し、ＮＨＳ－ＰＥＧ約２１００に代えてＮＨＳ－ＰＥＧ約５７０を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３５－７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．０４（ｍ，５３Ｈ），３．９１－３．５５（ｍ，１４３１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１０３Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１１７Ｈ），２．５０－３．４７（ｍ，６１Ｈ），１．８８－１．４６（ｍ，３７８Ｈ）。デンドリマー当り３０個のＰＥＧ５７０。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのＰＥＧ５７０分子の量の定量化により、デンドリマー当り平均で３０個のＰＥＧ５７０分子であることが明らかになった。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約１１００］３２‡の合成
標記化合物を、上述のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ約２１００］３２‡と類似の方法で調製した。但し、ＮＨＳ－ＰＥＧ約２１００に代えてＮＨＳ－ＰＥＧ約１１００を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１２－８．０１（ｍ，２１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１３Ｈ），６．０９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，３９Ｈ），４．０４－３．５４（ｍ，２８５８Ｈ），３．３８（ｓ，９３Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，１０４Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，６４Ｈ），１．９０－１．３２（ｍ，３７８Ｈ）。
リンカーゲムシタビンの合成
薬物リンカー中間体（Ｏ－結合）の概括的な合成
Figure 2022549680000084

スキーム：ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ジオキサン、Ｎａ２ＣＯ３、室温；ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ジオキサン、３７℃、３日間；ｉｉｉ）酸無水物、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温；ｉｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
炭酸（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022549680000085

室温で激しく撹拌中のゲムシタビン・ＨＣｌ（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２４０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（８．８３ｇ、０．０８３ｍｏｌ、５．０当量）を添加し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．９９ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．１当量）を１分かけて滴加した。この反応混合物を室温で撹拌したままの状態とした。１８時間撹拌した後のＴＬＣ（４：４：１のＤＣＭ：アセトン：ＥｔＯＨ ｖ／ｖ／ｖ、紫外線－可視光）による反応混合物の分析において、出発物質が存在することが明らかになったことから、さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを一度に添加し（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、撹拌を継続した。３日間撹拌した後に、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでろ過した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、一つにまとめた有機分を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下で除去して、白色泡状物を得た。この白色泡状物を最小量のＤＣＭ：アセトン（１：１ ｖ／ｖ、約１０ｍＬ）中に再溶解した。室温で溶液から固体が結晶化し始めた。次いで、得られた懸濁液を冷蔵室（４℃）中に終夜保管し、ろ過して、上記生成物を白色固体として得た（３．８９ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ｐＨＩＬＩＣ、ギ酸）：ｔＲ（分）＝７．８５ ＥＳＩ（＋ｖｅ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022549680000086

二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を炭酸（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１３０ｍＬ）溶液に添加し、この反応混合物を３７℃で３日間加熱した。この反応混合物のＴＬＣ分析（ＤＣＭ：アセトン：ＥｔＯＨ＝１０：１０：１ ｖ／ｖ／ｖ）において、新規な非極性スポットが形成され、且つ出発物質が残留していないことが明らかになった。この粗反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：アセトン（１：３～１：１ ｖ／ｖの勾配溶離））によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１．４ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ），５．４０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．００，１５．０Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．００，１２．０Ｈｚ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022549680000087

窒素雰囲気下、０℃で撹拌中の（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、続いてグルタル酸無水物（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。室温で４時間撹拌した後、揮発分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、次いで有機分を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（１３０ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（ｐＨＩＬＩＣ ＴＦＡ） ｔＲ＝１０．８分，ｍ／ｚ（５７８）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ１２．００（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。
５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022549680000088

窒素雰囲気下、０℃で撹拌中の５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した（滴加）。添加が完了したところで、この反応混合物を自然に室温まで加温した。４時間後に、揮発分を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（約２０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）で粉体化し、次いで水に溶解し、凍結乾燥して、上記生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ｐＨＩＬＩＣ ＴＦＡ） ｔＲ＝５．４３分；ｍ／ｚ＝３８０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸の合成
Figure 2022549680000089

０℃で撹拌中の（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてチオジグリコール酸無水物（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、２時間撹拌した。ＤＣＭを加え（１００ｍＬ）、有機分をｐＨ３の緩衝液（３×１００ｍＬ）で、水相がｐＨ３を維持するようになるまで洗浄した。この有機分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００～１：１９ ｖ／ｖまでの勾配溶離）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記生成物を白色固体として得た（０．３４ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．５５，１．５２（ｓ，１８Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ１２．６７（ｂｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸の別法による合成
Figure 2022549680000090

室温で撹拌中の（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（１．３０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、続いてチオジグリコール無水物（１．５９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をｐＨ３の緩衝液（２×６０ｍＬ、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整）で、水相がｐＨ３を維持するようになるまで洗浄し、次いで飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、上記生成物を白色薄片状固体として得た（４．８５ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝７．６９分（ブロードピーク）、純度９６．４％。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸の合成
Figure 2022549680000091

０℃で撹拌中の（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてジグリコール酸無水物（０．１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、２時間撹拌した。ＤＣＭを加え（１００ｍＬ）、有機分をｐＨ３の緩衝液（３×１００ｍＬ）で、水相がｐＨ３を維持するようになるまで洗浄した。この有機分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、上記生成物を淡黄色固体として得た（０．５３ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ１２．７２（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸の別法による合成
Figure 2022549680000092

室温で撹拌中の（１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．９０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてジグリコール酸無水物（１．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をｐＨ３の緩衝液（３×８０ｍＬ、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整）で、水相がｐＨ３を維持するようになるまで洗浄し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、上記生成物を白色薄片状固体として得た（５．２２ｇ、１０１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）δ１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝７．３１分（ブロードピーク）、純度１００％。
ゲムシタビン－デンドリマー複合体の合成
以下の表に本開示の実施例としてのデンドリマーをまとめる。
Figure 2022549680000093
実施例１：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＴＤＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約１１００）３２］（化合物１）
Figure 2022549680000094

スキーム：ｉ）ＰｙＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温；ｉｉ）ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ）、室温。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて上記デンドリマー（０．２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視し、室温で終夜撹拌したままの状態とした。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＴＦＡ：ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、アセトニトリルで溶離する（速度約１滴／秒、画分サイズ＝４００滴）、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ－２０（高さ約３５ｃｍ、直径約２．５ｃｍ）上でのサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。すべての画分をＨＰＬＣによって分析し、目的の生成物を含む画分を一つにまとめ、減圧下で濃縮し、上記生成物を淡黄色ワックス状固体として得た（２１６ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｓ，３３Ｈ），７．２９（ｓ，１２Ｈ），６．２８－６．２６（ｍ，６０Ｈ），４．５９－４．２２（ｍ，２１０Ｈ），３．９０－３．５４（ｍ，２９６４Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１５０Ｈ），３．２０（ｓ，１１１Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，６４Ｈ），１．８３－１．３１（ｍ，３７９Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均３０個のゲムシタビン分子、すなわち１５重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例２：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＴＤＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ５７０）３２］（化合物２）
Figure 2022549680000095

スキーム：ｉ）ＰｙＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温；ｉｉ）ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ）、室温。
上記の実施例１と類似の方法において、２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（０．２９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を淡黄色ワックス状固体として合成した（３０５ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，３９Ｈ），７．２９（ｓ，１０Ｈ），６．２９－６．２５（ｍ，５８Ｈ），４．６０－４．２６（１８３Ｈ），３．８８－３．４４（ｍ，１５６８Ｈ），３．３７（ｓ，１０３Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１１３Ｈ），２．４７（ｓ，６４Ｈ），１．８２－１．１７（ｍ，３８８Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２９個のゲムシタビン分子、すなわち１７重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例３：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＴＤＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物３）
Figure 2022549680000096

スキーム：ｉ）ＰｙＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温；ｉｉ）ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ）、室温。
上記の実施例１と類似の方法において、２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（０．２２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を灰白色固体として合成した（２ステップで、５２０ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｂｓ，２８Ｈ），７．２７（ｂｓ，１０Ｈ），６．４０－５．９９（ｍ，５０Ｈ），４．７２－４．１３（ｍ，１６１Ｈ），４．０１（ｓ，７１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４１Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，５８１８Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，６７Ｈ），３．３８（ｓ，９６Ｈ），３．２５（ｂｓ，８６Ｈ），２．１４－０．９９（ｍ，３８３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２５個のゲムシタビン分子、すなわち７．８重量％のゲムシタビンであることが明らかになった一方、ＨＰＬＣ分析によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２７個のゲムシタビン分子、すなわち８．４重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例３Ａ：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＴＤＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物３）
Figure 2022549680000097

スキーム：ｉ）ＰｙＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温；ｉｉ）ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ）、室温。
２－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて固体のＳＰＬ８７３１（１４．５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。最後にＮＭＭ（５．４０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＡＣＮで希釈し（１：１）、分画分子量３０ｋＤａの再生セルロースＰｅｌｌｉｃｏｎ ３（登録商標）０．１１ｍ２膜を用いた限外ろ過により精製した。３０倍のダイアフィルトレーションボリュームのＡＣＮでのろ過後に保持液を減圧下で濃縮して、上記生成物を淡褐色の残渣として得た（１７．７ｇ、１０２％）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝９．０７分（ブロードピーク）、純度１００％。次いで残渣を０℃に冷却したＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２６ｍＬ）をゆっくりと添加した。次にこの反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷冷ＭＴＢＥ（３４０ｍＬ）にゆっくりと添加した。生成した固体を減圧ろ過により回収して、上記生成物を自由流動性の白色固体として得た（１６．２ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｂｒｓ，２８Ｈ），６．３０－６．２０（ｍ，５６Ｈ），４．５３－４．２６（ｍ，１５６Ｈ），４．００－３．３９（ｍ，５４２７Ｈ），３．３７（ｓ，９６Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，１１３Ｈ），１．９８－１．１２（ｍ，３７８Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝８．７９分（ブロードピーク）、純度１００％。ＨＰＬＣによるＴＦＡの分析の結果、ＴＦＡレベルは５５５０５ｐｐｍ（５．５５％）であった。
実施例４：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＤＧＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約５７０）３２］（化合物４）
Figure 2022549680000098

上記の実施例１と類似の方法において、２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を淡黄色ワックス状固体として合成した（２２３ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２８Ｈ），７．２８（ｓ，９Ｈ），６．２５－６．０６（ｍ，５６Ｈ），４．６２－４．２０（ｍ，３１５Ｈ），３．８８－３．５４（ｍ，１５２５Ｈ），３．３７（ｓ，１０４Ｈ），３．１９（ｓ，１２０Ｈ），２．４６（ｓ，６４Ｈ），１．８２－１．４３（ｍ，３８８Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２８個のゲムシタビン分子、すなわち１７重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例４Ａ：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＤＧＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物６）
Figure 2022549680000099

上記の実施例４と類似の方法において、２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（４．５６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＳＰＬ８７３１（１５．５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して、上記中間体を淡褐色の残渣として合成した。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝８．６８分（ブロードピーク）、純度１００％。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５６ｍＬ）中での脱保護及びＭＴＢＥ（３８０ｍＬ）中での沈殿後に、最終生成物を白色固体として得た（２ステップで、１６．７ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｂｒｓ，３２Ｈ），６．３０－６．１７（ｍ，６４Ｈ），４．６９－４．１４（ｍ，３００Ｈ），４．００－３．３９（ｍ，５５７６Ｈ），３．３７（ｓ，９３Ｈ），３．２８－３．０４（ｍ，１０６Ｈ），１．９４－１．０４（ｍ，３７８Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ） 勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝８．５２分（ブロードピーク）、純度１００％。ＨＰＬＣによるＴＦＡの分析の結果、ＴＦＡレベルは７１５９１ｐｐｍ（７．１６％）であった。
実施例５：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＤＧＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約１１００）３２］（化合物５）
Figure 2022549680000100

上記の実施例１と類似の方法において、２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を淡黄色ワックス状固体として合成した（２２０ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，３５Ｈ），７．２９（ｓ，９Ｈ），６．２７－６．２１（ｍ，５６Ｈ），４．６４－４．２０（ｍ，３０６Ｈ），３．９０－３．５４（ｍ，２９７８Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１１６Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１０１Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，６４Ｈ），１．８６－１．３１（ｍ，３７１）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２９個のゲムシタビン分子、すなわち１４重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例５Ｂ：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＴＤＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物３）
Figure 2022549680000101

スキーム：ｉ）ＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）Ａ２１イオン交換樹脂、ＤＣＭ、室温。
ＳＰＬ９１３３・ＴＦＡ（１６．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）Ａ２１イオン交換樹脂（３２．０ｇ、５０ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をろ別して上記樹脂を除去し、有機層を減圧下で濃縮して、淡褐色の残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで氷冷ＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）にゆっくりと加え、生成した固体を減圧ろ過により採取して、上記生成物を白色粉末として得た（１３．６ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ３００ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム、３００Å、５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、勾配：０％ＭＰＢ（０～１分）、０～９０％ＭＰＢ（１～８分）、９０％ＭＰＢ（８～１０分）、９０～０％ＭＰＢ（１０～１１分）、０％ＡＣＮ（１１～１８分）、２７５ｎｍ、［ＭＰＡ：０．０１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液；ＭＰＢ：０．０１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液］、１ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝７．８０分、純度９９．９８％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３－７．６０（ｍ，３０Ｈ），６．３７－６．００（ｍ，６２Ｈ），４．６４－４．３．９５（ｍ，２５３Ｈ），３．８９－３．３８（ｍ， ５９５４Ｈ），３．３６（ｓ，９６Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，１３２Ｈ），２．０４－０．９７（ｍ，３７８Ｈ）。ＨＰＬＣによるＴＦＡの分析の結果、ＴＦＡレベルは２５７ｐｐｍ（０．０２５７％）であった。ＨＰＬＣ分析によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化の結果、デンドリマー当り平均３２個のゲムシタビン分子と同等である、９．８７％ ｗ／ｗの負荷であった。
実施例５Ｃ：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＤＧＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物６）
Figure 2022549680000102

上記の実施例５Ｂと類似の方法において、ＳＰＬ９１３３・ＴＦＡ（１６．０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液をＡｍｂｅｒＬｙｓｔ（登録商標）Ａ２１イオン交換樹脂（３２．２ｇ、５０ｇ／ｍｍｏｌ）で処理し、沈殿後に単離生成物を白色固体として得た（１２．２ｇ、７９％）。ＨＰＬＣ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ３００ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム、３００Å、５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、勾配：０％ＭＰＢ（０～１分）、０～９０％ＭＰＢ（１～８分）、９０％ＭＰＢ（８～１０分）、９０～０％ＭＰＢ（１０～１１分）、０％ＡＣＮ（１１～１８分）、２７５ｎｍ、［ＭＰＡ：０．０１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液；ＭＰＢ：０．０１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液］、１ｍＬ／分、Ｒｔ（分）＝７．７８分、純度９９．９６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７－７．５５（ｍ，３０Ｈ），６．３０－６．００（ｍ，６０Ｈ），４．６４－４．０９（ｍ，３００Ｈ），４．０２－３．３８（ｍ，５５５２Ｈ），３．３６（ｓ，９３Ｈ），３．２７－２．９４（ｍ，１２０Ｈ），２．０９－０．９６（ｍ，３７８Ｈ）。ＴＦＡの分析（ＨＰＬＣ分析）の結果、ＴＦＡレベルは３９５ｐｐｍ（０．０３９５％）であった。ＨＰＬＣ分析によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化の結果、デンドリマー当り平均３１個のゲムシタビン分子と同等である、９．６７％ ｗ／ｗの負荷であった。
実施例６：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－ＤＧＡ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物６）
Figure 2022549680000103

上記の実施例１と類似の方法において、２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（０．１０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．３５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を白色固体として合成した（２ステップで、２０４ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｂｓ，２６Ｈ），７．２６（ｂｓ，１０Ｈ），６．３７－５．９９（ｍ，５６Ｈ），４．６９－４．１１（ｍ，２７７Ｈ），４．０１（ｓ，７６Ｈ），３．８９（ｓ，５１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，５３５２Ｈ），３．４２（ｍ，４５Ｈ），３．３８（ｓ，９７Ｈ），３．２６（ｂｓ，７８Ｈ），２．１７－１．０２（ｍ，３８４Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２８個のゲムシタビン分子、すなわち８．８重量％のゲムシタビンであることが明らかになった一方、ＨＰＬＣ分析による定量化によって、デンドリマー当り平均３２個のゲムシタビン分子、すなわち９．９重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例７：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－Ｇｌｕ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約１１００）３２］（化合物７）
Figure 2022549680000104

上記の実施例１と類似の方法において、５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー１０（４０ｍｇ、１．０３μｍｏｌ）を使用して、［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－Ｇｌｕ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ１１００）３２］（２０ｍｇ、５０％）を白色半固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５－７．７（ｍ，２０Ｈ），７．２－７．４（ｍ，１０Ｈ），５．８－６．０（ｍ，２０Ｈ），６．２－６．４（ｍ，２０Ｈ），４．１４－４．７０（ｍ，５２Ｈ），３．４４－４．１２（ｍ，２８０６Ｈ），３．２－３．４（ｍ，２１４Ｈ），２．７－３．２（ｍ，１６１Ｈ），２．１－２．７（ｍ，８８Ｈ），０．８９－２．２５（ｍ，３７０Ｈ）。
実施例８：［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３０［Ｌｙｓ］３２［（α－ＮＨ－Ｇｌｕ－ゲムシタビン）３２（ε－ＮＨＰＥＧ約２１００）３２］（化合物８）
Figure 2022549680000105

上記の実施例１と類似の方法において、５－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸（０．２０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び上記デンドリマー（０．７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用して、上記生成物を白色固体として合成した（２ステップで、２８６ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｂｓ，２７Ｈ），７．２５（ｂｓ，１１Ｈ），６．２２（ｂｓ，５６Ｈ），４．６４－４．１１（ｍ，１７７Ｈ），４．０２（ｓ，７８Ｈ），３．９０（ｓ，４６Ｈ），３．８３－３．４６（ｍ，５３６５Ｈ），３．４３（ｂｓ，３４Ｈ），３．３９（ｓ，９７Ｈ），３．２６（ｂｓ，７９Ｈ），２．６９－２．１３（ｍ，１２２Ｈ），２．１０－０．９５（ｍ，４８５Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光法及びＨＰＬＣ分析によるデンドリマー当りのゲムシタビン分子の量の定量化によって、デンドリマー当り平均２８個のゲムシタビン分子、すなわち８．８重量％のゲムシタビンであることが明らかになった。
実施例９：ＰＢＳ、クエン酸緩衝液、及び血漿中でのリンカー放出速度の比較
（ｉ）ＰＢＳ及びクエン酸緩衝液中でのデンドリマーからのゲムシタビンの放出
ＰＢＳ及びクエン酸緩衝液中でのデンドリマー化合物からのゲムシタビンの放出速度を測定する検討を行った。本開示のゲムシタビン結合デンドリマー、及び比較例のデンドリマーをそれぞれ、ＰＢＳ緩衝液（２ｍＬ、１０ｍＭ、ｐＨ７．４）またはクエン酸緩衝液（２ｍＬ、０．１Ｍ、ｐＨ４．５）に溶解し、３７℃に保持した。次いで、ＨＰＬＣ上で５μＬの上記溶液を注入することにより試料を分析した。さまざまな時点で、試料をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ）、勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム緩衝液、０．４ｍＬ／分。
結果を図１（ＰＢＳ）及び図２（クエン酸緩衝液）に示し、該結果は、放出されたゲムシタビンの割合（％）を示しており、以下の表に示す。
Figure 2022549680000106

Figure 2022549680000107
（ｉｉ）血漿中での放出の検討
ヒト血漿を氷浴中で解凍し、４℃、１３．２Ｋ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を０．２μｍフィルターを通してろ過した（タンパク質／酵素ペレットをマイクロ遠沈管中に残した）。この血漿を相対湿度４２％、３％ＣＯ２のＣＯ２インキュベーター中に載置し、ｐＨ ７．４とした。
ゲムシタビン・ＨＣｌ（２８．５ｍｇ）をＭｉｌｌｉ Ｑ水に溶解し、得られた原液を５ｍＬメスフラスコに移し、希釈して作業用標準溶液を作成した。この作業用標準溶液を４℃、１３．２Ｋ ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
１ｍＬの血漿（遠心分離及びろ過したもの）を、０．２ｍＬの、実施例のデンドリマー及び比較対照のデンドリマーのデンドリマー溶液（約２ｍｇ／ｍＬのゲムシタビンに相当するｍｉｌｉ Ｑ水溶液）に添加することによって、血漿中での放出の検討を行った。これらの混合物をボルテックスし（３０秒）、次いで３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートした。さまざまな時点でアリコート（０．１ｍＬ）を抜き出し、ＡＣＮ（０．２ｍＬ）に添加した。得られた混合物をボルテックスし（３０秒）、遠心分離し（１０分、４℃）、ろ過し、ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、３．５Å、０．４ｍＬ／分、勾配：５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、１００ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液、カラム温度５０℃、試料トレイ４℃、２６０ｎｍによって分析した。結果を図３に示す。
Figure 2022549680000108
上記の結果は、投与後のデンドリマーからのゲムシタビンの相対的な放出速度を示している。
実施例１０：ゲムシタビン－デンドリマー複合体のＧＩ５０
ａｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ， ＤＡＬ１０２５）を使用して、実施例のデンドリマーのがん細胞株の増殖を阻害する能力を測定するための検討を実施した。ＧＩ５０は細胞増殖を５０％阻害するのに必要な濃度である。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、Ａ５４９、Ｈ４６０、ＢｘＰＣ３及びＣＡＰＡＮ－１細胞に対する化合物の細胞毒性を生存率で評価した。細胞を、細胞増殖速度に応じて、１．２～５×１０３細胞の密度で９６ウェルプレート中に播種し、終夜インキュベートした。次に細胞を被検組成物の段階希釈液で７２時間（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、Ａ５４９、及びＨ４６０株）、または１４４時間（ＢｘＰＣ３及びＣＡＰＡＮ－１株）処理した。細胞生存率の分析に関しては、培地容積の１０％のａｌａｍａｒＢｌｕｅをインキュベーションの最後の６～８時間の間に添加した。生細胞内でａｌａｍａｒＢｌｕｅが還元されると、プレートリーダー上で読み取ることができる赤色蛍光性代謝物（励起５６０ｎｍ／発光６１０ｎｍ）が生成する。細胞生存率及びそれに続いてＧＩ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ中で４パラメーター非線形曲線近似を用いて、ブランク試験によって補正した用量反応曲線から決定した。それらの結果は、本開示の実施例のデンドリマーが強力な細胞毒性効果を有することを示している。
Figure 2022549680000109
実施例１１：ゲムシタビン－デンドリマー複合体のインビボ有効性
ＣＡＰＡＮ－１（ヒト膵臓腺癌細胞株）マウス異種移植膵臓癌モデルでの検討を行い、実施例のデンドリマーの抗腫瘍有効性の特性をゲムシタビンと比較して評価した。
化合物１、４、２、及び５を投与の直前に滅菌生理食塩水に溶解することによって調製し、ゲムシタビン（ＤＢＬ（商標）ゲムシタビン注射液、Ｈｏｓｐｉｒａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．）を投与の前に生理食塩水でさらに希釈した。
雌のＮＯＤ－ＳＣＩＤインターロイキン－２受容体ガンマ鎖ヌルマウス（９週齢）の側腹部に、ＰＢＳ：マトリゲル（１：１）中の５×１０６ ＣＡＰＡＮ－１細胞を皮下接種した。マウスの体重を測定し、電子ノギスを使用して腫瘍のサイズを週に２回測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）を、長さ（ｍｍ）／２×幅（ｍｍ）２として計算した。移植後１７日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１００ｍｍ３）マウスを１０頭のマウスからなる６群にランダム化した。
化合物を、３週間にわたって、週２回、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって投与した。各群への投与は以下の通り、すなわち、
１．生理食塩水－ビヒクル
２．ゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）
３．１（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）
４．４（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）
５．２（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）
６．５（３ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）
であった。
２９日目に（すべてのビヒクルを投与したマウスが本試験に留まっていた場合）、一元配置分散分析及びそれに続くダネット多重比較検定を使用して腫瘍増殖阻害を解析した。ゲムシタビンとＤＥＰ－ゲムシタビンの腫瘍増殖曲線を、混合効果モデル及びそれに続くテューキー多重比較検定を使用して、４７日間にわたって比較した（すべての治療群のマウスが腫瘍関連エンドポイントに関する試験に留まっていた場合）。腫瘍に関連しないエンドポイントに起因して、４７日目より前に２頭のマウスが試験から除外された（１頭はゲムシタビン治療群、もう１頭はＳＰＬ－９１３８治療群）。すべての統計的解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．１を使用して実施した。
図４はＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する治療の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±標準誤差）として表示する。図４に示すように、４、２、及び５によって、投与試験を通じてＣＡＰＡＮ－１腫瘍の増殖の完全な停滞が誘導され、ゲムシタビンよりも生存期間が有意に延長された（Ｐ＜０．０００１、カプラン・マイヤー生存曲線のマンテル・コックス回帰分析）。
Figure 2022549680000110
実施例１２：ゲムシタビン－デンドリマー複合体の投与レジメンの検討
ＣＡＰＡＮ－１（ヒト膵臓腺癌細胞株）マウス異種移植膵臓癌モデルを確立し、実施例のデンドリマーの週２回の投与と比較して週１回の効果を評価した。
化合物１を上記のようにして調製した。マウスに上記癌細胞株を接種し、上記のようにして腫瘍のサイズを測定した。移植後１７日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１４０ｍｍ３）マウスを５頭のマウスからなる２群、すなわち、
１．１（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）週１回、３週間、及び
２．１（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）週２回、３週間
にランダム化した。
図５はＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する治療薬の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±ＳＥＭ）として示す。化合物１を５ｍｇ／ｋｇで週１回投与することは、化合物１を２ｍｇ／ｋｇで週２回投与することよりも、腫瘍増殖の抑制において有効であった。
実施例１３ａ：Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との併用でのゲムシタビン－デンドリマー複合体の異種移植片に対するインビボ有効性の検討
ＣＡＰＡＮ－１（ヒト膵臓腺癌細胞株）マウス異種移植膵臓癌モデルを使用し、３及び６の抗腫瘍有効性の特性を、単独でまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（アルブミン結合型パクリタキセル）との併用で、ゲムシタビン単独またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との併用との比較で評価した。マウスに上記癌細胞株を接種し、上記のようにして腫瘍のサイズを測定した。移植後１９日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１００ｍｍ３）マウスを１０頭のマウスからなる７群にランダム化した。ゲムシタビン、３及び６を上記のようにして調製した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与直前に生理食塩水に溶解した。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ゲムシタビン、及びデンドリマーを、１、１０、及び１７日目に、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって投与した。
Figure 2022549680000111
実施例１３ｂ：ドセタキセル－デンドリマー複合体との併用でのゲムシタビン－デンドリマー複合体の異種移植片に対するインビボ有効性の検討
実施例１３ａの延長で、追加のマウスの群を準備して投与し、ヌクレオシド類似体－デンドリマー複合体（例えば６）との併用でのタキサン－デンドリマー複合体の抗腫瘍有効性の特性の評価を行った。マウスに上記癌細胞株を接種し、上記のようにして腫瘍のサイズを測定した。ドセタキセル－デンドリマー複合体であるＤＥＰ－ＤＴＸを、ＷＯ２０１２／１６７３０９の実施例１９に記載のようにして調製し、該複合体は、構造［ＢＨＡ Ｌｙｓ］［Ｌｙｓ］３２［（α－ＴＤＡ－ＤＴＸ）３２（ε－ポリＰＥＧ２０００）３２］：
Figure 2022549680000112

を有する。
デンドリマーを、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって、週１回、３週間投与した。
Figure 2022549680000113
実施例１３ａ及び１３ｂの結果
２９日目に（すべてのビヒクルを投与したマウスが本試験に留まっていた場合）、一元配置分散分析及びそれに続くダネット多重比較検定を使用して腫瘍増殖阻害を解析した。すべての統計的解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．１を使用して実施した。
Figure 2022549680000114
２９日目に、３は投与試験を通じ、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍においてゲムシタビンよりも有意に有効であり、また、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と６との併用は、いずれかの薬剤単独（Ｐ＝０．０００１）、またはゲムシタビンとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用（Ｐ＝０．００５）よりも有意に有効であり、完全な腫瘍退縮を誘導した（Ｐ＜０．０００１）。ＤＥＰ－ＤＴＸと６との併用は６単独よりも有効であり、完全な腫瘍退縮を誘導した（Ｐ＜０．０００１）。
図６は、実験が終了した８２日目までのＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する治療薬の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週に２回測定し、平均腫瘍体積（±標準誤差）として表示する。各群で最初のマウスが腫瘍のエンドポイントに到達するまでのグラフを表示する。
図６に示すように、３は投与試験を通じ、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍においてゲムシタビンよりも有効であり、且つゲムシタビンとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用よりも有効であった。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と６との併用は、いずれかの薬剤単独、またはゲムシタビンとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との併用よりも有効であった。ＤＥＰ－ＤＴＸと６との併用は、６単独及び他の群よりも有効であった。
一般に化合物は忍容性が高く、最初の２週間での投与に対応する体重減少は最小限であり、回復し、その後は体重が増加した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋６の最初の投与後に急激な体重減少が始まったために、８日目に１頭のマウスを実験から除外した。５ｍｇ／ｋｇの６及びＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与した群における平均体重減少は１０．２７％であったが、この群を除くと、すべての群における最大体重減少は１０％未満であった。
実施例１４：膵臓腺癌マウス異種移植モデルにおける２種のゲムシタビン－デンドリマー複合体の異種移植片に対するインビボ有効性の検討
ＣＡＰＡＮ－１（ヒト膵臓腺癌細胞株）マウス異種移植膵臓癌モデルを使用し、３及び６の抗腫瘍有効性の特性を評価した。ＮＳＧ（ＮＯＤ－ＳＣＩＤインターロイキン－２受容体ガンマ鎖ヌル）マウスに上記細胞株を接種し、腫瘍のサイズを上記のようにして測定した。移植後２４日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１００ｍｍ３）マウスを、それぞれの腫瘍タイプについて、１０頭のマウスからなる４群にランダム化した。ゲムシタビン、３、及び６を上記のようにして調製した。
ゲムシタビンを週２回投与し、デンドリマーを、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって、週１回、３週間投与した。
Figure 2022549680000115
図７は、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する治療薬の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±標準誤差）として表示する。図７に示すように、本検討を通じて、３は、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍において、ゲムシタビンまたは６よりも有意に有効であった。
実施例１５：肺腺癌マウス異種移植モデルにおける２種のゲムシタビン－デンドリマー複合体の異種移植片に対するインビボ有効性の検討
Ａ５４９（ヒト腺癌性ヒト肺胞基底上皮）細胞株を使用して、３の抗腫瘍有効性の特性を評価した。ＮＳＧマウスに上記細胞株を接種し、腫瘍のサイズを上記のようにして測定した。移植後３０日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１００ｍｍ３）マウスを、それぞれの腫瘍タイプについて、１０頭のマウスからなる４群にランダム化した。ゲムシタビン及び３を上記のようにして調製した。
ゲムシタビンを週２回投与し、デンドリマーを、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって、週１回、３週間投与した。
Figure 2022549680000116
図８は、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する治療薬の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±標準誤差）として表示する。図８に示すように、本検討を通じて、３は、Ａ５４９腫瘍において、ゲムシタビンよりも有効であった。
実施例１６：カルボプラチンとの併用でのゲムシタビン－デンドリマー複合体の異種移植片に対するインビボ有効性の検討
ＯＶＣＡＲ－３（ヒト卵巣癌細胞株）マウス異種移植片癌モデルを使用し、３の抗腫瘍有効性の特性を、単独でまたはカルボプラチンとの併用で、ゲムシタビン単独またはカルボプラチンとの併用との比較で評価した。マウスに上記癌細胞株を接種し、上記のようにして腫瘍のサイズを測定した。移植後２９日目に、腫瘍のサイズが類似した（平均腫瘍体積１００ｍｍ３）マウスを１０頭のマウスからなる１０群にランダム化した。ゲムシタビン及び３を上記のようにして調製した。ＤＢＬカルボプラチン（Ｈｏｓｐｉｒａ）を投与直前に生理食塩水に溶解し、５％グルコースでさらに希釈した。
ゲムシタビンを週２回投与し、デンドリマー及びカルボプラチンを、０．１ｍｌ／１０ｇ－体重での尾静脈内注射によって、週１回、３週間投与した。
Figure 2022549680000117
図９は、ＯＶＣＡＲ－１腫瘍異種移植片に対する治療薬の抗腫瘍有効性を示す。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±標準誤差）として表示する。図９に示すように、ＯＶＣＡＲ－１腫瘍において、（ｉ）４ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇでの３はゲムシタビンよりも有効であり、（ｉｉ）３及びカルボプラチンは、ゲムシタビンもしくはカルボプラチン単独と同様に有効であるか、またはそれよりも有効であった。

Claims (45)

  1. ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
    ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であって、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である前記ビルディングユニットと
    を含み、
    但し、前記コアユニットは、アミド結合であって、それぞれが前記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される前記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
    ５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
    但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
    ｉｉｉ）それぞれがヌクレオシド類似体の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であって、前記ヌクレオシド類似体が、式：
    Figure 2022549680000118

    （式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
    のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する前記第１の末端基と、
    ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
    をさらに含むデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記ヌクレオシド類似体が、ゲムシタビン、シタラビン、及びアザシタジンからなる群より選択される、請求項１に記載のデンドリマー。
  3. 前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、請求項２に記載のデンドリマー。
  4. 前記コアユニットが２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成される、請求項１～３のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  5. 前記コアユニットが
    Figure 2022549680000119

    である、請求項１～４のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  6. 前記ビルディングユニットがそれぞれ
    Figure 2022549680000120

    （式中、それぞれのビルディングユニットのアシル基は、前記コアまたは前の世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点となり、それぞれの窒素原子は、次の世代のビルディングユニット、第１の末端基、または第２の末端基に共有結合するための共有結合点となる）
    である、請求項１～５のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  7. 前記ジアシルリンカーが
    Figure 2022549680000121

    からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  8. 前記ジアシルリンカーが
    Figure 2022549680000122

    である、請求項１～７のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  9. 前記ジアシルリンカーが
    Figure 2022549680000123

    である、請求項１～７のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  10. 前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンであり、以下：
    Figure 2022549680000124

    に示すように前記ジアシルリンカー基に共有結合している、請求項１～９のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  11. 前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンであり、以下：
    Figure 2022549680000125

    に示すように前記ジアシルリンカー基に共有結合している、請求項１～９のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  12. 前記第１の末端基が
    Figure 2022549680000126

    である、請求項１０に記載のデンドリマー。
  13. 前記第１の末端基が
    Figure 2022549680000127

    である、請求項１０に記載のデンドリマー。
  14. 前記親水性ポリマー基が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチルオキサゾリン（ＰＥＯＸ）、及びポリサルコシンからなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  15. 前記第２の末端基が、平均分子量が少なくとも５００ダルトンであるＰＥＧ基を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  16. 前記第２の末端基がそれぞれ、ＰＥＧ基であって、ＰＥＧ結合基（Ｌ１）に、前記ＰＥＧ基中に存在する炭素原子と前記ＰＥＧ結合基中に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介して共有結合した前記ＰＥＧ基を含み、それぞれの第２の末端基が、ビルディングユニット中に存在する窒素原子と前記ＰＥＧ結合基中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している、請求項１～１５のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  17. 前記第２の末端基がそれぞれ
    Figure 2022549680000128

    （式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
    である、請求項１６に記載のデンドリマー。
  18. 第１の末端基及び第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットであって、構造：
    Figure 2022549680000129

    （式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）
    を有する前記表面ユニットを含む、請求項１７に記載のデンドリマー。
  19. ２８～３２個の表面ユニットを有する、請求項１８に記載のデンドリマー。
  20. 外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％がそれぞれ第１の末端基に共有結合し、前記外側のビルディングユニット中に存在する窒素原子の少なくとも４０％がそれぞれ第２の末端基に共有結合している、請求項１～１９のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  21. ビルディングユニットの５世代が完全な世代であり、外側の世代のビルディングユニットの中に、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための６４個の窒素原子が存在し、２４～３２個の第１の末端基が前記窒素原子の１つに共有結合し、２４～３２個の第２の末端基が、それぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している、請求項１～１８または２０のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  22. 請求項１～２１のいずれか１項に記載のデンドリマーであって、前記デンドリマーがｐＨ ７．４及び３７℃のＰＢＳに曝露された場合、２４時間後に、前記ヌクレオシド類似体の残基の約２０％～約９０％が前記デンドリマーから放出される、前記デンドリマー。
  23. Figure 2022549680000130


    （式中、Ｔ１’は
    Figure 2022549680000131

    である第１の末端基を表し、Ｔ２’は
    Figure 2022549680000132

    （式中、ＰＥＧ基は平均分子量が５００～２５００ダルトンの範囲であるメトキシ末端ＰＥＧである）である第２の末端基を表すか、またはＴ２’はＨを表し、且つＴ２’の５つ未満がＨである）
    である、請求項１～２２のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  24. 前記第２の末端基が、平均分子量が１９００～２３００ダルトンの範囲であるＰＥＧ基を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載のデンドリマー。
  25. ｉ）請求項１～２４のいずれか１項に記載のデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、
    ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含む医薬組成物。
  26. がんの治療に使用するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載のデンドリマー、または請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～２４のいずれか１項に記載のデンドリマー、または請求項２５もしくは請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  28. がんの治療のための薬剤の製造における、請求項１～２４のいずれか１項に記載のデンドリマー、または請求項２５～２７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  29. 前記がんが、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、上部消化器癌（例えば膵臓癌）、及び膀胱癌からなる群より選択される、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  30. 投与されるデンドリマーの量が、５ｍｇ～２００ｍｇのヌクレオシド類似体／ｍ２の範囲の量の活性薬剤を送達するのに十分である、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  31. 前記デンドリマーがさらなる抗がん剤との併用で投与される、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  32. 前記さらなる抗がん剤が、白金含有医薬、タキサン、がん免疫薬、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗体、葉酸代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、及びビンカアルカロイドからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  33. 前記デンドリマーが、カペシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン、ビンデシン、イリノテカン、フォリン酸、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラパチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ＳＮ３８、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、及びイリノテカンからなる群より選択されるさらなる抗がん剤との併用で投与される、請求項３２に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  34. 前記デンドリマーが、第２のデンドリマーであって、
    ｉ）コアユニット（Ｃ）と、
    ｉｉ）ビルディングユニット（ＢＵ）であり、それぞれのビルディングユニットがリシン残基もしくはその類似体である前記ビルディングユニットと
    を含み、
    但し、前記コアユニットは、アミド結合であり、それぞれが前記コアユニット中に存在する窒素原子とビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成される前記アミド結合を介して、２つのビルディングユニットに共有結合しており、
    ５世代ビルディングユニットデンドリマーであり、
    但し、異なる世代のビルディングユニットは、一方のビルディングユニット中に存在する窒素原子と別のビルディングユニット中に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており、
    ｉｉｉ）それぞれが抗がん剤の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）であり、前記抗がん剤が、式：
    Figure 2022549680000133

    （式中、Ａは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｍｅ）が間に挿入されたＣ２～Ｃ１０アルキレン基であるか、またはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、及びＮ－メチルピロリジンからなる群より選択されるヘテロシクリルである）
    のジアシルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を有する前記第１の末端基と、
    ｉｖ）それぞれが親水性ポリマー基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
    をさらに含む、前記第２のデンドリマー、あるいはその薬学的に許容される塩との併用で投与される、請求項３０に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  35. 前記抗がん剤がタキサンである、請求項３４に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  36. 前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、及びカバジタキセルからなる群より選択される、請求項３５に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  37. 前記タキサンがドセタキセルである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  38. 前記抗がん剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項３４に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  39. 前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がＳＮ－３８である、請求項３８に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  40. 前記デンドリマーがさらなる抗がん剤との併用で投与される、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  41. 前記さらなる抗がん剤が、白金含有医薬、タキサン、がん免疫薬、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗体、葉酸代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、及びビンカアルカロイドからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  42. 前記さらなる抗がん剤が、カペシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン、ビンデシン、イリノテカン、フォリン酸、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラパチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、カルボプラチン、パクリタキセル、ＳＮ３８、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、及びイリノテカンからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  43. 前記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して臨床有効性が向上する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  44. 前記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して副作用及び／または毒性が低減する、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
  45. 前記デンドリマーの投与によって、等価の用量の遊離ヌクレオシド類似体の投与と比較して、投与後に長期間、ゲムシタビンの血漿濃度が治療上有効なレベルとなる、請求項３４～４４のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用のためのデンドリマーもしくは組成物。
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