KR20190022718A - 절단가능한 폴리머 약물 접합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 측쇄 중 하나는 PEG 체인이고 다른 측쇄는 절단가능한 링커에 공유 결합된 하나 이상의 치료학적 물질을 포함하는 적어도 2가지 타입의 측쇄를 가진 (메트)아크릴레이트 기재의 폴리머 백본을 포함하는 폴리머-약물 접합체, 이 폴리머-약물 접합체의 제조 방법, 및 암과 같은 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

절단가능한 폴리머 약물 접합체
본 발명은 식 I에 따른 폴리머-약물 접합체, 이 폴리머-약물 접합체의 제조 방법, 및 암과 같은 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
암 치료에 사용되는 화학요법제는 대부분 세포독성을 나타낸다. 이들 제제는 타겟 부위 뿐만 아니라 신체의 조직 내에 축적될 수 있으며, 그래서 치료학적 효과를 떨어뜨리게 되고 건강한 신체 조직 전역으로 약물의 부적절한 분포를 유발한다. 신체 전역으로의 이들 제제의 통제되지 않은 분포는 환자에게 중증의 부작용을 유발한다.
화학요법제는 건강한 조직을 포함한 전신으로 퍼지기 때문에, 주어진 투여 용량에 의해 유발되는 높은 총 독성에도 불구하고 종양 조직에 도달하는 화학요법제의 양은 매우 적다. 이러한 상황은 환자에 대한 치료학적 효능 저하로 이어진다. 또한, 화학요법제는 용해성이 낮아 제형화하여 환자에게 투여하기가 어렵다.
전술한 문제들을 해결하기 위해, 약물을 신체의 타겟 부위로 전달할 수 있는 약물 전달 시스템이 개발되었다. 예를 들어, 일부 암 치료 방식에서는, 이러한 시스템은 강화된 투과성 및 체류 효과 (Enhanced Permeability and Retention Effect: EPR)를 이용하는데, 이는 고분자량과 커다란 유체역학 부피 (hydrodynamic volume)를 가진 약물 캐리어가 고형 종양 내에 축적되고, 그에 따라 종양 조직으로의 약물 분자의 수동적 타겟팅이 이루어지며, 화학요법제에 의한 건강한 조직의 손상이 최소화되는 것을 의미한다.
폴리머-약물 접합체를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리머가 다수 존재한다.
US 6310039는 트랜스페린, 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 및 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 등의 세포증식 억제제로 된 접합체를 개시하고 있다. 이 문헌에서, 약물 분자는 폴리에틸렌 글리콜 폴리머의 말단 기 (end group)에 결합된다. 이 시스템의 한가지 단점은 약물 접합을 위한 관능기가 제한적이어서, 최종 약물 폴리머 접합체에서 약물 %가 낮다는 것이다. 또한, 응집은 이러한 타입의 폴리머-약물 접합체에서 다루기 어려운 또 다른 현상이다.
예를 들어, WO 1998/056424는 덱스트린이 폴리머의 백본을 형성하고; 약물 분자가 폴리머 백본에 직접 또는 간접적으로 결합된, 폴리머-약물 접합체를 개시하고 있다.
또 다른 예는, 항암 약물 분자인 독소루비신의 폴리머 접합체를 제조하는 방법을 개시한 WO 2007/028347이다. 이 문헌에는 폴리머의 형성에 N-(2-하이드록시 프로필) 메타크릴아미드 (HPMA) 모노머를 사용한다고 기술되어 있다.
US 2003/0215395는 링커를 통해 약물과 접합되는 폴리(1-라이신), 폴리에틸렌 이민 및 키토산과 같은 양이온성 폴리머를 개시하고 있다.
상기한 시스템들은, 폴리머-약물 접합체가 타겟 조직에 도달된 후 링커를 절단하여 타겟 부위에서 약물 분자를 방출시키기 위한 목적으로, 링커를 통해 폴리머 백본에 연결된 약물 분자를 이용한다. 그러나, 이들 시스템의 문제점은, 약물과 폴리머 사이의 절단가능한 링커가 혈류 중에서 절단되어, 타겟 조직에 도달하기 전에 약물 분자를 방출시킨다는 것이다.
전술한 당해 기술에 비추어, 독성이 낮고 바람직한 약동학적 프로파일을 가진, 새로운 폴리머-약물 접합체가 요구되고 있다.
본 발명의 과제는 폴리머-약물 접합체가 타겟 조직에 도달하기 전에 약물이 절단되는 문제를 해결한, 폴리머-약물 접합체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 본 발명에 따른 폴리머-약물 접합체가 순환 시간이 상당히 더 길고, 활성 물질을 타겟 조직으로 선택적으로 분포시키며, 분포 부피가 적고, 클리어런스(clearance)가 더 낮으며, 최고 농도 (Cmax) 값이 더 크고, 곡선 하 총 면적 (총 AUC) 값이 더 높다는 것을, 확인하였다.
본 발명은 치료학적 물질을 전달하기 위한 폴리머-약물 접합체에 관한 것으로서, 이 접합체가 (메트)아크릴레이트 기재의 폴리머 백본을 포함하며, 폴리머가 식 I에 나타낸 바와 같이, 측쇄들 중 하나는 n이 1-200의 자연수이고 R3가 H 또는 -CH3를 포함하는 군으로부터 선택되는 -COOCH2CH2(OCH2CH2)nOR3와 같은 PEG 체인이고; 다른 측쇄는 절단가능한 링커와 공유 결합된 하나 이상의 치료학적 물질을 포함하는, 2가지 타입 이상의 측쇄를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00001
식 I
즉, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 식 I의 폴리머-약물 접합체에 관한 것이다:
● R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● x는 자연수 1-140이고;
● y는 자연수 1-40이고;
● n은 자연수 1-200이고;
● L은 절단가능한 링커이고;
● D는 하나 이상의 치료학적 물질이고;
● Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
● A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
● B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 본 발명의 폴리머가, 폴리머-약물 접합체를 포함하는 기존의 약물 전달 시스템의 문제점을 해결할 뿐만 아니라, 생분해성 PEG 측쇄의 존재로 인해 다른 장기 내에서의 축적이 감소됨을, 알게 되었다. 이로써, 독성이 낮은 폴리머-약물 접합체를 제공한다.
도 1은 PEGMEMA-DTX 접합체와 free DTX의 헤모그램 수치 %를 나타낸 그래프이다.
용어 "폴리머-약물 접합체"는 폴리머에 공유 결합된 치료학적 물질을 가진 폴리머 구조를 지칭한다.
용어 "폴리머성 백본" 및 "폴리머 백본"은 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 측쇄 또는 펜던트 기를 가진 폴리머 체인을 지칭한다. 예를 들어, 측쇄는 올리고 에틸렌 글리콜 유닛을 가질 수 있으며, 펜던트 기는 하나의 치료학적 기, 또는 치료학적 및/또는 진단학적 물질 또는 타겟팅 기를 부착시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 다른 기를 보유할 수 있다.
용어 "아크릴레이트"는 아크릴산의 유도체를 의미한다. 이러한 유도체로는 모 산 (parent acid) (CH2CHCO2H) 및 에스테르 등이 있으며, 즉, "아크릴레이트 기재의"이라는 용어는 전술한 임의의 아크릴레이트 유도체를 가진 관능기를 정의한다.
용어 "메타크릴레이트"는 메타크릴산의 유도체를 지칭한다. 이러한 유도체로는 모 산 (CH2C(CH3)C02H)과 에스테르 등이 있다. 즉, "메타크릴레이트 기재의"이라는 용어는 전술한 임의의 메타크릴레이트 유도체를 것을 가진 관능기를 정의한다.
용어 "(메트)아크릴레이트"는 용어 "아크릴레이트" 및 "메타크릴레이트"를 지칭한다. 즉, 용어 "(메트)아크릴레이트"는 "아크릴레이트" 및 "메타크릴레이트"와 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 전술한 용어에 대한 특징들을 모두 포함한다. 용어 "(메트)아크릴레이트"는 "메타크릴레이트 및/또는 아크릴레이트"를 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
문헌 전체에서, 용어 "본 발명의 폴리머-약물 접합체"는 "식 I에 따른 폴리머-약물 접합체" 또는 "식 I의 폴리머-약물 접합체" 또는 "식 I"을 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 이들 용어는 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
용어 "PEG"는 H-(0-CH2-CH2)n-0R3 구조를 가진 폴리에테르 화합물을 의미하며, 여기서 n은 1-200의 자연수이고, R3는 H 또는 -CH3로부터 선택된다. PEG는 에틸렌 옥사이드 올리고머 또는 에틸렌 옥사이드 폴리머로서 정의된다. 용어 "PEG", "폴리에틸렌 글리콜", "폴리에틸렌 옥사이드", "PEO", "폴리옥시에틸렌" 및 "POE"는 동일한 구조를 지칭하는 것이며, 본원에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
식 I에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 PEG 측쇄를 포함한다. 측쇄는 본 발명의 폴리머-약물 접합체에 중요한 물리화학적 특성을 제공하며, 측쇄가 없는 접합체와 비교해 양호한 물리화학적 특성을 가진 폴리머-약물 접합체를 형성한다.
전술한 바와 같이, 식 I에서 "L"은 절단가능한 링커를 의미한다. 용어 "절단가능한 링커"는 약물 또는 타겟팅 기를 담체 분자로부터 공간적으로 분리시키는 기를 지칭한다. 용어 "링커", "L" 및 "절단가능한 링커는 동일한 것을 지칭하며, 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
본원에서, 용어 "짧은 펩타이드"는 아미노산 1-50개, 바람직하게는 아미노산 2-40개, 가장 바람직하게는 아미노산 2-30개를 포함하는 펩타이드 체인을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
일 구현예에서, R1=H, R2=H, R3=H이고; 다른 구현예에서, R1=H, R2=H, R3=-CH3이고; 다른 구현예에서, R1=H, R2=-CH3, R3=H이고; 다른 구현예에서, R1=H, R2=-CH3, R3=-CH3이고; 다른 구현예에서, R1=-CH3, R2=H, R3=H이고; 다른 구현예에서, R1=-CH3, R2=H, R3=-CH3이고; 다른 구현예에서, R1=-CH3, R2=-CH3, R3=H이고; 다른 구현예에서, R1=-CH3, R2=-CH3, R3=-CH3이다.
용어 "랜덤 코폴리머"는 코폴리머를 형성하는 모노머가 임의 순서로 연속된 코폴리머를 의미한다. 용어 "블록 공중합체"는 한가지 타입의 모노머들이 함께 그룹을 이루고 다른 타입의 모노머들이 함께 그룹을 이루고 있는 코폴리머를 의미한다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 블록 공중합체 또는 랜덤 코폴리머 형태일 수 있다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 랜덤 폴리머 형태이다.
링커는, 치료학적 물질이, 예를 들어, 환원 조건 하에, 산화 조건 하에 또는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 또는 링커와 치료학적 물질 사이에 공유 결합을 형성하는 비슷한 연결의 가수분해에 의해, 분리될 수 있도록, 절단가능하다. 또한, 링커의 타입은 세포에 인접하게 또는 세포 내부에 치료학적 물질을 선택적으로 방출할 수 있게 함으로써, 선택적인 세포독성 특성을 증가시킬 (그리고 치료 지수 (therapeutic index)를 향상시킬) 수 있다.
이러한 절단가능한 링커는 생리학적 조건에서 분해가능한 임의의 탄화수소 또는 치환된 탄화수소계 화합물일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 링커는 종양의 산성 조건 하에, 또는 종양 세포의 세포내 기질 또는 세포간 기질에 존재하는 과다발현된 효소를 이용해 절단되는 화합물 (예, 아세탈 또는 에스테르 관능기를 포함하는 임의의 C1-C10 치환된 탄화수소)로부터 선택된다.
링커는, 한쪽 말단이 폴리머 백본과 공유 결합을 형성하고 다른 말단이 치료학적 물질과 공유 결합을 형성할 수 있도록, 폴리머 백본 및 약물, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 아미노산, 폴리(아미노산) (예, 펩타이드 또는 올리고펩타이드) 또는 폴리펩타이드 (예, 단백질)에 결합할 수 있는 모든 유형의 엔터티 (entity)일 수 있다. 또한, 링커는, Gly-Phe-Leu-Gly (서열번호 1), 또한 GFLG로 지칭됨 또는 Val-Cit 또는 Phe-Lys 또는 Val-Ala 또는 Ala-Leu-Ala-Leu (서열번호 2)와 같이, 카텝신 B에 취약한 특정 펩타이드 서열을 가진 짧은 펩타이드를 포함할 수 있다.
또한, 링커는, 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드라존과 같이, 생리학적 조건에서 분해되는 관능기를 포함하도록, C1-C10 탄화수소 또는 C1-C10 치환된 또는 헤테로 치환된 탄화수소일 수 있다.
용어 "C1-C10 탄화수소"는 백본에 C 원자 1-10개를 가진 탄화수소 체인을 지칭한다.
용어 "C1-C10 치환된 탄화수소"는 백본에 C 원자를 1-10개 가진 탄화수소 체인으로서, 하나 이상의 수소 원자가 알코올, 이민, 카르복실, 티올 등과 같은 다른 원소 그룹의 원자로 치환된 것을 지칭한다.
용어 "C1-C10 헤테로치환된 탄화수소"는 백본에 C 원자를 1-10개 가진 탄화수소 체인으로서, 하나 이상의 C 원자가 질소, 산소, 인, 황 또는 할로겐 원자와 같은 C 이외의 다른 원자로 치환된 것을 지칭한다. 치환기로는 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 부톡시; 에테르; 아세탈; 케탈; 에스테르; 헤테로아릴; 헤테로사이클릭; 하이드록실; 보호된 하이드록실; 아실; 아실옥시; 아미노; 아미도; 이민, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드로존, 하이드라진 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 링커 (L)는 GFLG이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 Val-Cit이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 Phe-Lys이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 Val-Ala이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 Ala-Leu-Ala-Leu이다.
본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 다이설파이드 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 아세탈 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 에스테르 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 이민 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 아미드 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 카보네이트 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 카바메이트 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다. 본 발명의 일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 하이드라존 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 링커는 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드라존을 포함하는 군으로부터 선택되는 2 이상의 관능기를 포함하는 C1-C10 치환된 또는 헤테로 치환된 탄화수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 링커는 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드라존을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 관능기와, GFLG, Val-Cit 또는 Phe-Lys 또는 Val-Ala 또는 Ala-Leu-Ala-Leu를 포함하는 군으로부터 선택되는 펩타이드 체인을 포함하는, C1-C10 치환된 탄화수소의 조합물일 수 있다.
용어 "치료학적 물질"은, 질환의 치료에 사용하기 적합한 모든 화합물을 지칭한다. 용어 "치료학적 물질", "화학요법제", "항암제" 및 "항-신생물제" 모두 질환 치료에 사용하기 적합한 화합물을 지칭하며, 이들 용어는 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 암이다.
아울러, "치료학적 물질"은 또한 질환, 예를 들어 암을 치료하는데 사용하기 적합한 어떤 물질을 지칭한다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체에 직접 또는 간접적으로 부착될 수 있는 임의의 치료학적 물질이 사용될 수 있다. 미국 특허 6 6,342,221에는 또한 항암제 관련 물질을 기술되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 항암제는, 비-제한적으로, 화학요법제, 세포독소, 항-대사산물제, 알킬화제, 단백질 키나제 저해제, 안트라사이클린, 항생제, 항-유사분열제 (예, 항-튜불린제), 코르티코스테로이드, 방사성 약물 (radiopharmaceutical) 및 단백질 (예, 사이토카인, 효소 또는 인터페론)로서 분류될 수 있다. 항암제에 대한 구체적인 예는, 예를 들어, 도세탁셀 (docetaxel), 겜시타빈 (gemcitabine), 이마티닙 (imatinib), 5-플루오로우라실, 9-아미노캄프토테신 (camptothecin), 아민-변형된 겔다나마이신 (amine-modified geldanamycin), 독소루비신, 파클리탁셀, 프로카바진 (procarbazine), 하이드록시우레아, 메조 e-클로린 (meso e-chlorin), 시스플라틴 (cisplatin) 및 방사핵종 (예, I-131, Y-90, In-111 및 Tc-99m)이 있다. 당해 기술 분야에 공지된 그외 항암제들도 다수 존재하며, 많은 수가 개발 중에 있으며, 이들 물질 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
치료학적 물질(들)은 또한 비-제한적인 예로, 뉴클레오시드 유사체, 항-폴레이트, 기타 대사산물, 토포이소머라제 I 저해제, 안트라사이클린, 포도필로톡신 (podophyllo toxin), 탁산, 빈카 알카로이드, 알킬화제, 백금 화합물, 항-호르몬제, 방사성 약물, 단일클론 항체, 티로신 키나제 저해제, 포유류 타겟의 라파마이신 (mTOR) 저해제, 레티노이드, 면역조절제, 히스톤데아세틸라제 저해제 및 그외 물질을 포함하는 서브 그룹으로부터 선택될 수 있다.
뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘 (azacitidine), 클라드리빈 (cladribine), 클로파라빈 (clofarabine), 시타라빈 (cytarabine), 데시타빈 (decitabine), 플록스우리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈 (gemcitabine), 머캅토푸린, 넬라라빈 (nelarabine), 펜토스타틴 (pentostatin), 티오구아닌 (tioguanine), 트리플루리딘 (trifluridine), 티피라실 (tipiracil)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
항-폴레이트는 메토트렉세이트 (methotrexate), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세드 (pralatrexed), 랄티트렉세드 (raltitrexed)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 그외 대사산물은 하이드록시카르브아미드를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 토포이소머라제 I 저해제는 이리노테칸 (irinotecan) 및 토포테칸 (topotecan)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 안트라사이클린은 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신, 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 발루비신 (valrubicin)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 포도필로톡신은 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 탁산은 카바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 파클리탁셀을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 빈카 알카로이드는 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine), 비노렐빈 (vinorelbine)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 알킬화제는 벤다무스틴 (bendamustine), 클로람부실 (chlorambucil), 다카르바진 (dacarbazine), 멜팔란 (melphalan), 스트렙토조톡신 (streptozotocin), 트라벡테딘 (trabectedin)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 항-호르몬 화합물은 아비라테론 (abiraterone), 바이칼루타미드, 시프로테론 (cyproterone), 데가렐릭스 (degarelix), 엑세메스탄 (exemestane), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 루프롤라이드, 미페프리스톤 (mifepristone), 트립토렐린 (triptorelin)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 티로신 키나제 저해제는 아파티닙 (afatinib), 엑시티닙 (axitinib), 보수티닙 (bosutinib), 코비메티닙 (cobimetinib), 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 에를로티닙 (erlotinib), 게피티닙 (gefitinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 오시메르티닙 (osimertinib), 파조파닙 (pazopanib), 루솔리티닙 (ruxolitinib), 서니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 포유류 타겟의 라파마이신 (mTOR) 저해제는 에베롤리무스 (everolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 레티노이드는 알리트레티오인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 이소트레티노인 (isotretinoin), 타미바로텐 (tamibarotene), 트레티노인 (tretinoin)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 면역조절제는 레날리도마이드 (lenalidomide), 포말리도마이드 (pomalidomide), 탈리도마이드 (thalidomide)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 히스톤 데아세틸라제 저해제는 벨리노스타트 (belinostat), 파노비노스타트 (panobinostat), 발프로에이트 (valproate), 보리노스타트 (vorinostat)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 그외 물질들은 아나그렐리드 (anagrelide), 세리티닙 (ceritinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 이델랄리십 (idelalisib), 이브루티닙 (ibrutinib), 팔보시클립 (palbociclib), 베무라페닙 (vemurafenib), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조밉 (bortezomib), 닥티노마이신 (dactinomycin), 에리불린 (eribulin), 에스트라무스틴 (estramustine), 익사베필론 (ixabepilone), 미토마이신 (mitomycin), 프로카바진 (procarbazine), 알렉티닙 (alectinib), 플룩시메스테론 (fluxymesterone), 이오벤구안 (iobenguane), 이미구이모드 (imiguimod), 인터페론, 이사조밉 (ixazomib), 란레오티드 (lanreotide), 렌티난 (lentinan), 옥트레오티드 (octreotide), 오마세탁신 (omacetaxine), 테가푸르 (tegafur), 기메라질 (gimerazil), 오테라실 (oteracil), 우라실, 콤브레타스타틴 (combretastatin), 클로로퀸을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 치료학적 물질(들)은 탁산, 항-폴레이트, 티로신 키나제 저해제, 안트라사이클린, 뉴클레오시드 유사체 또는 기타 물질로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 치료학적 물질(들)은 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 플루오로우라실 (5-FU), 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR), 라파티닙 및 전술한 임의의 치료학적 물질을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서, 용어 "물질(들)"은 적어도 하나 이상의 치료학적 물질을 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 도세탁셀이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 페메트렉세드이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 클로로퀸이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 콤브레타스타틴이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 겜시타빈이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 독소루비신이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 5-FU이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 라파티닙이다.
본 발명의 일 구현예에서, 치료학적 물질은 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙 및 임의의 전술한 그외 물질을 포함하는 군으로부터 선택되는 2종 이상의 치료학적 물질의 조합이다. 이와 같이, 2종 이상의 치료학적 물질의 조합인 치료학적 물질(들)은 주 그룹 또는 전술한 주 그룹의 특정 멤버로부터 선택될 수 있다.
치료학적 물질은 폴리머-약물 접합체의 1% 내지 40 중량%의 함량으로, 바람직하게는 폴리머-약물 접합체의 2% 내지 35 중량%의 함량으로, 가장 바람직하게는, 약물-폴리머 접합체의 3% 내지 30 중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 치료학적 물질은 약물-폴리머 접합체의 예를 들어 4% 내지 25% 또는 5% 내지 24% 또는 6% 내지 23% 또는 7% 내지 22% 또는 8% 내지 20 중량% 범위의 함량으로 존재할 수 있다.
용어 "말단 기"는 폴리머의 끝쪽에 위치한 관능기 또는 구성 단위를 지칭한다. A 및 B로 나타낸 말단 기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
A 및 B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편일 수 있다. 구체적으로, 중합 반응에 개시제가 사용될 경우, 개시제 단편이 폴리머에 대한 말단 기로서 있을 수 있다. 본원에 사용되는 개시제는 당해 기술 분야에 공지된 중합 반응을 개시하기에 적합한 임의 재료일 수 있다.
일 구현예에서, A 및/또는 B는 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)다이하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN이라고도 함), 암모늄 퍼설페이트, 하이드록시메탄설핀산 모노소듐 염 2수화물, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, tert-부틸 퍼아세테이트, 쿠멘하이드로퍼옥사이드, 2,5-다이(tert-부틸퍼옥시)-2,5-다이메틸-3-헥신, 다이쿠밀 퍼옥사이드, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-다이메틸헥산, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸사이클로헥산, 1,1-비스(tert-아밀퍼옥시)사이클로헥산, 벤조일 퍼옥사이드, 2-부타논 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥사이드, 다이-tert-아밀 퍼옥사이드, 라우로일 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, tert-부틸퍼옥시 2-에틸헥실 카보네이트, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 2-아지도에틸 2-브로모이소부티레이트, 비스[2-(2-브로모이소부티릴옥시)운데실] 다이설파이드, 비스[2-(2'-브로모이소부티릴옥시)에틸]다이설파이드, 2-브로모이소부탄산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 2-브로모이소부티르 무수물, α-브로모이소부티릴 브로마이드, 2-(2-브로모이소부티릴옥시)에틸 메타크릴레이트, tert-부틸 α-브로모이소부티레이트, 3-부티닐 2-브로모이소부티레이트, 다이펜타에리트리톨헥사키스(2-브로모이소부티레이트), 도데실 2-브로모이소부티레이트, 에틸 α-브로모이소부티레이트, 에틸렌 비스(2-브로모이소부티레이트), 2-하이드록시에틸 2-브로모이소부티레이트, 1-(D1-1,2-이소프로필리덴글리세릴) 2-브로모이소부티레이트, 메틸 α-브로모이소부티레이트, 옥타데실 2-브로모이소부티레이트, 펜타에리트리톨테트라키스(2-브로모이소부티레이트), 1-(프탈이미도메틸) 2-브로모이소부티레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 비스(2-브로모이소부티레이트), 프로파길 2-브로모이소부티레이트, 1,1,1-트리스(2-브로모이소부티릴옥시메틸)에탄, 10-운데세닐 2-브로모이소부티레이트, N-tert-부틸-0-[1-[4-(클로로메틸)페닐]에틸]-N-(2-메틸-1-페닐프로필)하이드록실아민, N-tert-부틸-N-(2-메틸-1-페닐프로필)-0-(1-페닐에틸)하이드록실아민, TEMPO, TEMPO 메타크릴레이트, 2,2,5-트리메틸-4-페닐-3-아자헥산-3-니트록사이드, 3,5-비스(2-도데실티오카보노티오일티오-1-옥소프로폭시)벤조산, 3-부테닐 2-(도데실티오카보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트, 4-시아노-4-[(도데실설파닐티오카르보닐)설파닐]펜탄산, 4-시아노-4-[(도데실설파닐티오카르보닐)설파닐]펜탄올, 시아노메틸 도데실, 시아노메틸[3-(트리메톡시실릴)프로필]트리티오카보네이트, 2-시아노-2-프로필 도데실 트리티오카보네이트, S,S-다이벤질 트리티오카보네이트, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산, 3-아지도-1-프로판올 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산 펜타플루오로페닐 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)프로피온산, 메틸 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트, 펜타에리트리톨테트라키스[2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트], 프탈이미도메틸 부틸 트리티오카보네이트, 1,1,1-트리스[(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트]에탄, 벤질 벤조다이티오에이트, 시아노메틸 벤조다이티오에이트, 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜탄산, 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜탄산 N-숙신이미딜 에스테르, 2-시아노-2-프로필 벤조다이티오에이트, 2-시아노-2-프로필 4-시아노벤조다이티오에이트, 에틸 2-(4-메톡시페닐카르보노티오일티오)아세테이트, 에틸 2-메틸-2-(페닐티오카르보닐티오)프로피오네이트, 에틸 2-(페닐카르보노티오일티오)-2-페닐아세테이트, 에틸 2-(페닐카르보노티오일티오)프로피오네이트, 1-(메톡시카르보닐)에틸 벤조다이티오에이트, 2-(4-메톡시페닐카르보노티오일티오)에타노익산, 2-니트로-5-(2-프로피닐옥시)벤질, 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜타노에이트, 2-(페닐카르보노티오일티오)프로판산, 2-페닐-2-프로필 벤조다이티오에이트, 시아노메틸 메틸(4-피리딜)카르바모다이티오에이트, 시아노프로판-2-일 N-메틸-N-(피리딘-4-일)카르바모다이티오에이트, 메틸 2-[메틸(4-피리디닐)카르바모티오일티오]프로피오네이트, 1-숙신이미딜-4-시아노-4-[N-메틸-N-(4-피리딜)카르바모티오일티오]펜타노에이트 또는 본원에 열거된 개시제의 임의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서, 용어 "단편"은 개시제 분자를 형성하는 하나 이상의 공유 결합의 파괴로 인해 생성되는 화합물을 지칭한다.
A 및/또는 B는 선택적으로 생략된다.
본 발명의 일 구현예에서, A는 생략되고, B는 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편이다. 다른 구현예에서, B는 생략되고, A는 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편이다. 다른 구현예에서, A와 B는 둘다 중합 개시제의 단편이지만, 이들은 구조적으로 서로 상이하다. 다시 말해, A와 B는 동일한 개시제의 서로 다른 단편이다. 다른 구현예에서, A와 B는 둘다 중합 개시제의 단편이고, 동일한 화학적 구조를 가진다.
바람직한 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 하기를 하나 이상 포함한다:
- 링커 (L)로서 GFLG; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'- 데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 Val-Cit; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 Phe-Lys; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 Val-Ala; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 Ala-Leu-Ala-Leu; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 다이설파이드 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 아세탈 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'- 데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 에스테르 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'- 데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 이민 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 아미드 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 카보네이트 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 카바메이트 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 하나 이상의 하이드라존 관능기를 포함하는 C1-C10 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드라존을 포함하는 군으로부터 선택되는 2 이상의 관능기를 포함하는 C1-C10 치환된 또는 헤테로 치환된 탄화수소; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
- 링커 (L)로서, 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 카바메이트, 하이드라존을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 C1-C10 치환된 탄화수소와 GFLG, Val-Cit, Val-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu 또는 Phe-Lys을 포함하는 군으로부터 선택되는 펩타이드로 된 조합물; 및 도세탁셀, 페메트렉세드, 클로로퀸, 콤브레타스타틴, 겜시타빈, 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR) 및 라파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 물질.
본 발명의 폴리머 접합체에서 약물의 함량 측정은 당해 기술 분야에 널리 공지된 통상적인 기법을 이용함으로써, 예를 들어, 폴리머-약물 접합체의 1H-NMR로부터 약물 비율을 계산하여 수행된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 폴리머-약물은 20 kDa 내지 300 kDa의 평균 분자량을 가진다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 30 Da 내지 270 kDa의 평균 분자량을 가지며, 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 40 kDa 내지 250 kDa의 평균 분자량을 가진다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체의 분자량은 당해 기술 분야에 널리 공지된 통상적인 기법을 이용함으로써, 예를 들어 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)를 이용해 측정한다.
본 발명의 다른 구현예는 PEG (메타)아크릴레이트 모노머 (식 II)와 한가지 타입 이상의 (메트)아크릴레이트-1-D 모노머 (식 IIIa)를 중합하는 단계를 포함하는 본 발명의 폴리머-약물 접합체 (식 I)를 제조하는 방법 (방법 I)이다.
Figure pct00002
식 II
Figure pct00003
식 IIIa
상기 식에서,
● R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● L은 절단가능한 링커이고;
● D는 하나 이상의 치료학적 물질이고;
● n은 자연수 1-200이다.
다른 측면에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체 (식 I)를 제조하는 방법 (방법 II)은 (i) PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)를 (메트)아크릴레이트-L 모노머 (식 IIIb)와 중합하여 식 IV로 나타낸 코폴리머를 제조하는 단계, 및 (ii) 식 IV의 코폴리머를 한가지 타입 이상의 치료학적 물질 (D)과 반응시켜 식 (I)로 도시된 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
식 II
Figure pct00005
식 IIIb
상기 식에서,
● R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● L은 절단가능한 링커이고;
● n은 자연수 1-200이다.
Figure pct00006
식 IV
상기 식에서,
● x는 자연수 1-100이고;
● y는 자연수 1-100이고;
● Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
● A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
● B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체 (식 I)를 제조하는 방법 (방법 III)은 (i) 식 II의 PEG (메트)아크릴레이트 모노머를 식 IIIc의 (메트)아크릴레이트 모노머와 중합하여 식 V로 나타낸 코폴리머를 제조하는 단계, 및 (ii) 식 V의 코폴리머를 링커에 연결된 한가지 타입 이상의 치료학적 물질 (L-D)과 반응시켜 식 (I)의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함한다.
Figure pct00007
식 II
Figure pct00008
식 IIIc
상기 식에서,
● n은 자연수 1-200이고;
● R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p-니트로페놀, 펜타클로로-페놀, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5 (R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소임)와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택된다.
Figure pct00009
식 V
상기 식에서,
● x는 자연수 1-100이고, y는 자연수 1-100이고;
● Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
● A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
● B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
본원에서, 용어 "카르보닐 활성화 기"는 도입되는 친핵체에 의해 쉽게 치환되는 카르복실 유도체의 이탈기를 지칭한다.
다른 측면에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체 (식 I)를 제조하는 방법 (방법 IV)은 (i) PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)를 (메트)아크릴레이트 모노머 (식 IIIc)와 중합하여 식 V로 나타낸 코폴리머를 제조하는 단계, (ii) 식 V를 링커 (L)와 반응시켜 식 (IV)의 코폴리머를 제조하는 단계, 및 (iii) 식 IV의 코폴리머를 한가지 이상 타입의 치료학적 물질 (D)과 반응시켜 식 I로 표시되는 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함한다.
Figure pct00010
식 II
Figure pct00011
식 IIlc
상기 식에서,
● n은 자연수 1-200이고;
● R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
● R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p- 니트로페녹시, 펜타클로로-페녹시, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5 (R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소임)와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택된다.
Figure pct00012
식 V
상기 식에서,
● x는 자연수 1-100이고, y는 자연수 1-100이고;
● Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
● A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
● B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
Figure pct00013
식 IV
상기 식에서,
● n, x, y, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "하나 이상의 치료학적 물질" 및 "한가지 타입 이상의 치료학적 물질"은 상호 호환적으로 사용되며, 구조적으로 상이한 치료학적 물질들의 사용을 의미하거나, 또는 본 발명에 따른 폴리머에 2개, 3개, 4개 등의 하나 이상의 서로 다른 치료학적 물질이 부착되는 것을 의미하며, 이들 용어는 폴리머 구조에 사용되는 정량적인 양을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, 용어 "한가지 타입 이상의 (메트)아크릴레이트-1-D 모노머"는 2개, 3개 또는 4개 등의 하나 이상의 서로 다른 치료학적 물질을 분자 D로서 가진 모노머 구조를 지칭한다.
다른 측면에서, 본 발명은 방법 I, II, III 또는 IV 중 어느 한가지 방법에 의해 제조된 식 I의 폴리머-약물 접합체에 관한 것이다. 방법 I, II, III 또는 IV에 의해 제조된 식 I의 폴리머-약물 접합체는 유익한 기술적인 효과를 가진 랜덤 코폴리머 구조를 가진다.
일 구현예에서, PEG (메트)아크릴레이트 (식 II)는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (CAS No: 26915-72-0), 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 (CAS No: 25736-86-1), 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트 (CAS No: 32171-39-4) 및 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트 (CAS No: 9051-31-4)를 포함하는 군으로부터 선택되며, 화합물의 구조는 아래 표 1을 참조한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 및 R3가 모두 -CH3인 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트가 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, PEG (메트)아크릴레이트 (식 II)는 200-2000 g/mol의 평균 분자량을 가진 것이 사용된다. 바람직한 구현예에서, PEG (메트)아크릴레이트 (식 II)는 평균 분자량이 250-1500 g/mol이고, 가장 바람직한 구현예에서, PEG (메트)아크릴레이트 (식 II)는 평균 분자량이 300-1100 g/mol이다. 본 발명의 PEG (메트)아크릴레이트 (식 II)는 예를 들어 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000 g/mol의 평균 분자량을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 절단가능한 링커는 시판 공급사에서 구입하거나 또는 문헌에 제공된 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 폴리머-약물 접합체를 합성하는데 사용하기 위한 식 IV의 코폴리머에 관한 것이다.
Figure pct00014
식 IV
상기 식에서;
- x는 자연수 1-100이고,
- y는 자연수 1-100이고,
- R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고,
- R3는 -H 또는 -CH3 또는 -CH2CH3로부터 선택되고,
- n은 자연수 1-200이고,
- L은 절단가능한 링커이고,
- Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고,
- A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며,
- B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 폴리머-약물 접합체를 합성하는데 이용하기 위한 식 V의 코폴리머에 관한 것이다.
Figure pct00015
식 V
상기 식에서,
- x는 자연수 1-100이고,
- y는 자연수 1-100이고,
- R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고,
- R3는 -H 또는 -CH3 또는 -CH2CH3로부터 선택되고,
- Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고,
- R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p-니트로페녹시, 펜타클로로-페녹시, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린 및 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택되고,
- R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소이고,
- n은 자연수 1-200이고,
- A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며,
- B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있다.
전술한 바와 같이, 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 방법 (방법 I, II, III 및 IV)은, 식 II의 모노머를 식 IIIa 또는 식 IIIb 또는 식 IIIc의 모노머와 중합하는 하나 이상의 중합 단계를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 이러한 중합 단계는 개시제 및/또는 용매를 더 포함한다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체는 공지된 임의의 중합 방법으로 제조할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 개시제 및/또는 촉매를 본 발명의 폴리머-약물 접합체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 중합 개시제가 사용될 경우, 개시제 또는 이의 단편은 제조되는 폴리머-약물 접합체에 존재할 수 있다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체의 폴리머 백본은 당해 기술 분야에 공지된 벌크 중합, 용액 중합 및/또는 현탁 중합 기법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체를 제조하기 위해 사용되는 중합 기법은 유리-라디칼 중합 또는 제어된/리빙 (living) 유리 라디칼 중합을 통해 증폭할 수 있다. 본원에서, 용어 "제어된/리빙 유리 라디칼 중합"은 원자 이동 라디칼 중합 (ATRP), 가역적인 부가 단편화 체인 이동 (reversible addition fragmentation chain transfer, RAFT) 중합, 요오드 이동 중합 (ITP), 셀레늄 집중된 라디칼 매개 중합 (selenium centered radical mediated polymerization), 텔루리드 매기 중합 (telluride mediated polymerization, TERP), 니트록사이드 매개 중합 (NMP)을 지칭한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, RAFT 중합이 본 발명의 폴리머-약물 접합체를 제조하는데 사용된다.
본원에서, 중합 개시제는 모노머와 반응하여, 연속적으로 많은 수의 다른 모노머들을 연결하여 폴리머 화합물을 형성할 수 있는 중간 화합물을 제조하는, 화학적 화합물을 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 중합 개시제는 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 다이하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN이라고도 함), 암모늄 퍼설페이트, 하이드록시메탄설핀산 모노소듐 2수화물, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, tert-부틸 퍼아세테이트, 쿠멘하이드로퍼옥사이드, 2,5-다이(tert-부틸퍼옥시)-2,5-다이메틸-3-헥신, 다이쿠밀 퍼옥사이드, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-다이메틸헥산, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸사이클로헥산, 1,1-비스(tert-아밀퍼옥시)사이클로헥산, 벤조일 퍼옥사이드, 2-부타논 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥사이드, 다이-tert-아밀 퍼옥사이드, 라우로일 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, tert-부틸퍼옥시 2-에틸헥실 카보네이트, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 2-아지도에틸 2-브로모이소부티레이트, 비스[2-(2-브로모이소부티릴옥시)운데실]다이설파이드, 비스[2-(2'-브로모이소부티릴옥시)에틸]다이설파이드, 2-브로모이소부탄산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 2-브로모이소부티르 무수물, α-브로모이소부티릴 브로마이드, 2-(2-브로모이소부티릴옥시)에틸 메타크릴레이트, tert-부틸 α-브로모이소부티레이트, 3-부티닐 2-브로모이소부티레이트, 다이펜타에리트리톨헥사키스(2-브로모이소부티레이트), 도데실 2-브로모이소부티레이트, 에틸 α-브로모이소부티레이트, 에틸렌 비스(2-브로모이소부티레이트), 2-하이드록시에틸 2-브로모이소부티레이트, 1-(D1-1,2-이소프로필리덴글리세릴) 2-브로모이소부티레이트, 메틸 α-브로모이소부티레이트, 옥타데실 2-브로모이소부티레이트, 펜타에리트리톨테트라키스(2-브로모이소부티레이트), 1-(프탈이미도메틸) 2-브로모이소부티레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 비스(2-브로모이소부티레이트), 프로파길 2-브로모이소부티레이트, 1,1,1-트리스(2-브로모이소부티릴옥시메틸)에탄, 10-운데세닐 2-브로모이소부티레이트, N-tert-부틸-0-[1-[4-(클로로메틸)페닐]에틸]-N-(2-메틸-1-페닐프로필)하이드록실아민, N-tert-부틸-N-(2-메틸-1-페닐프로필)-0-(1-페닐에틸)하이드록실아민, TEMPO, TEMPO 메타크릴레이트, 2,2,5-트리메틸-4-페닐-3-아자헥산-3-니트록사이드, 3,5-비스(2-도데실티오카르보노티오일티오-1-옥소프로폭시)벤조산, 3-부테닐 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트, 4-시아노-4-[(도데실설파닐티오카르보닐)설파닐]펜탄산, 4-시아노-4-[(도데실설파닐티오카르보닐)설파닐]펜탄올, 시아노메틸 도데실, 시아노메틸 [3-(트리메톡시실릴)프로필]트리티오카보네이트, 2-시아노-2-프로필 도데실 트리티오카보네이트, S,S-다이벤질 트리티오카보네이트, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산, 3-아지도-1-프로판올 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피온산 펜타플루오로페닐 에스테르, 2-(도데실티오카르보노티오일티오)프로피온산, 메틸 2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트, 펜타에리트리톨테트라키스 [2-(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트], 프탈이미도메틸 부틸 트리티오카보네이트, 1,1,1-트리스[(도데실티오카르보노티오일티오)-2-메틸프로피오네이트]에탄, 벤질 벤조다이티오에이트, 시아노메틸 벤조다이티오에이트, 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜탄산, 4-시아노-4- (페닐카르보노티오일티오)펜탄산 N-숙신이미딜 에스테르, 2-시아노-2-프로필 벤조다이티오에이트, 2-시아노-2-프로필 4-시아노벤조다이티오에이트, 에틸 2-(4-메톡시페닐카르보노티오일티오)아세테이트, 에틸 2-메틸-2- (페닐티오카르보닐티오)프로피오네이트, 에틸 2-(페닐카르보노티오일티오)-2-페닐아세테이트, 에틸 2-(페닐카르보노티오일티오)프로피오네이트, 1-(메톡시카르보닐)에틸 벤조다이티오에이트, 2-(4- 메톡시페닐카르보노티오일티오)에타노익산, 2-니트로-5-(2-프로피닐옥시)벤질, 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜타노에이트, 2-(페닐카르보노티오일티오)프로판산, 2-페닐-2-프로필 벤조다이티오에이트, 시아노메틸 메틸(4-피리딜)카르바모다이티오에이트, 시아노프로판-2-일 N-메틸-N-(피리딘-4-일)카르바모다이티오에이트, 메틸 2-[메틸(4-피리디닐)카르바모티오일티오]프로피오네이트, 1-숙신이미딜-4-시아노-4-[N-메틸-N-(4-피리딜)카르바모티오일티오]펜타노에이트 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, AIBN이 개시제로서 사용된다. 이에, 본 발명의 일 구현예에서, 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하기 위해 사용되는 방법 I, II, III 및/또는 IV는 중합 반응에 개시제로서 AIBN을 이용하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 타겟팅 기를 더 포함할 수 있다. 본원에서, 용어 "타겟팅 기"는 세포, 바람직하게는 컴플리멘터리 (complimentary) 수용체를 가진 세포에 특이적으로 결합하는 종양 특이 리간드를 지칭한다.
용어 "타겟팅 기"는 본 발명의 폴리머-약물 접합체를 바람직한 활성을 위한 특정 부위로 전달하도록 사용되는, 즉 화합물의 국지화를 제공하는, 화합물을 의미한다. 국지화는 분자 결정기의 특이적인 인지, 타겟팅 물질 또는 접합체의 분자 크기, 이온성 상호작용, 소수성 상호작용 등에 의해 매개된다. 물질을 특정 조직 또는 장기로 타겟팅하기 위한 그외 기전들은 당해 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다. 타겟팅 리간드로는, 예를 들어, 타겟 세포 표면에 분자를 결합시키는 분자 등이 있다. 예시적인 타겟팅 리간드로는 항체, 항체 단편, 소형 유기 분자, 펩타이드, 펩토이드 (peptoid), 단백질, 폴리펩타이드, 올리고당, 트랜스페린, HS-당단백질, 응고 인자 (coagulation factor), 혈청 단백질, beta-당단백질, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, 등이 있다. 본 발명의 예시적인 구현예에서, 타겟팅 시스템은 RGDfK, EPPTl 펩타이드, 비스포스폰산 또는 폴레이트와 같이 타겟팅 리간드를 담체 분자 또는 링커에 공유 결합시키는 것을 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 타겟팅 리간드를 포함하거나 또는 포함하지 않는 폴리머-약물 접합체를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 타겟팅 리간드는 RGDfK, EPPT1, 비스포스폰산 또는 폴레이트일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 I로 표시되는 폴리머-약물 접합체를 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료학적 물질을 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 항암제 또는 유사 물질의 전달을 필요로 하는 다양한 장애들을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 폴리머-약물 접합체이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 암 치료용 약제로서 사용하기 위한 식 I로 표시되는 폴리머-약물 접합체에 관한 것이다.
본원에서, "치료한다" 또는 "치료하는"은 병태를 앓고 있거나 또는 위험성이 있는 개체에서 병리학적 병태를 특징으로 하는 하나 이상의 증상을 저해, 감소, 조절, 개선 또는 차단하는 것을 의미한다. 비-제한적인 여러가지 타입의 암 리스트는 다음과 같다: 암종, 고형 조직의 암종, 편평 세포암, 선암종, 육종, 신경교종, 고등급 신경교종, 모세포종, 신경모세포종, 형질세포종, 조직구종, 흑색종, 선종, 저산소 종양 (hypoxic tumour), 골수종, 전이암 또는 일반적으로 암. 본 발명의 조성물이 치료용으로 사용될 수 있는 암에 대한 구체적인 예로는 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 균상 식육종, 호지킨 질환, 방광암, 뇌암, 신경계 암, 두경부 암, 두경부의 편평 세포암, 신장암, 폐암, 예로 소 세포성 폐암 및 비-소 세포성 폐암, 신경모세포종/교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부 암, 간암, 흑색종, 구강, 목 및 후두의 편평 세포암, 결장암, 자궁경부암, 자궁경부 암종 (cervical carcinoma), 유방암, 및 상피암, 신장암, 비뇨생식기 암, 폐암, 식도 암종, 두경부 암종, 대장암, 조혈암; 고환암; 결장 및 직장 암, 전립선 암 또는 췌장 암 등이 있다.
또한, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 자궁경부 이형성증 및 항문 이형성증, 그외 이형성증, 중증 이형성증, 과형성증, 비전형적인 과형성증 및 신생물증과 같은 전암성 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서, 용어 "암" 및 "암성"은 통제되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 생리학적 병태를 나타내거나 또는 악성 종양을 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용된다. 이러한 용도에서, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 약학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명은, 식 I에 따른 폴리머-약물 접합체와 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 용어 "치료"는 치료학적 또는 예방학적 테라피를 포함한다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체를 포함하는 조성물은 환자에게 투여하기 바람직한 방법에 따라 임의의 적절한 형태일 수 있다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체를 포함하는 조성물은, 경구로 투여되도록, 예를 들어, 액체 분산물 또는 수성 또는 오일성 현탁물 형태로 제형화될 수 있거나, 또는 비경구 투여용으로, 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 복막내, 진피내, 경피 또는 그외 주입 기법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체를 포함하는 조성물은 또한 흡입기 또는 네불라이저를 사용하여 투여하기 위한 에어로졸 또는 용액 형태로 흡입에 의해 투여하도록 제형화될 수 있다. 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 바람직하게는 개체에 경피로, 피하로, 비강내로, 정맥내로, 근육내로, 종양내로 또는 흡입을 통해 투여된다. 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 투여 경로는 본 발명의 폴리머-약물 접합체에 존재하는 구체적인 치료학적 물질, 개체, 질병의 특성과 중증도 및 개체의 신체 상태에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 폴리머-약물 접합체는, 항암제일 수 있는 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물, 또는 면역조절제, 항바이러스제, 항감염제, 항미생물제, 항감염제 또는 마취제 또는 이들의 조합물과 조합하여, 예를 들어 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
제2 치료학적 물질은 전술한 치료학적 물질들로부터 선택될 수 있으며, 단, 이는 본 발명의 폴리머-약물 접합체에 존재하는 것과 다른 것이다.
본원의 문맥에서 포함하는은 함유되는 의미로 의도된다.
기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 구현예들은 조합될 수 있다.
구현예들은 특정한 특징/요소를 포함하는 것으로 본원에 기술된다. 또한, 본원은 이러한 특징/요소로 구성되거나 또는 이들로 필수적으로 구성되는 별개의 구현예들로 확장된다.
특허 및 출원과 같은 기술적인 참조문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에 구체적으로 명확하게 언급된 모든 구현예들은 단독으로 또는 2 이상의 추가적인 구현예들과 조합하여 면책의 기초를 형성할 수 있다.
이제, 본 발명은 후술한 실시예를 들어 설명될 것이나, 실시예는 단순 예이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 메타크릴레이트 관능기를 가진 글리신-페닐알라닌-루신-글리신 (GFLG) 절단가능한 링커의 제조
GFGL-MA 링커를 K.Ulbrich et al., Journal of Controlled Release, 64, 2000, 63-79에 기술된 문헌의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2: 도세탁셀-GFGL-메타크릴레이트(MA) 모노머 제조
Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090-1099에 기술된 문헌 방법에 따라, 도세탁셀 (DTX)을 GFGL-MA 링커에 연결하였다.
도세탁셀 (0.335 g, 4.1 mmol), 4-(다이메틸아미노-) 피리딘 (DMAP, 0.049 g, 4.0 mmol) 및 MA-GFLG-OH (0.188 g, 4.0 mmol)를 진공 하에 건조시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 무수 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF, 5 mL)에 용해시키고, 얼음 조 (염/얼음)를 사용해 < 0℃로 냉각시킨 다음 다이이소프로필카르보디이미드 (DIPC, 76 ㎕, 4.89 mmol)을 점적 첨가하였다.
그런 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였으며, 출발 물질의 제거 및 MA-GFLG-도세탁셀의 형성을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다 (TLC, 용리제 다이클로로메탄 (DCM): 메탄올 (MeOH) (95:5)). DMF를 진공 하에 회전식 증발기를 사용해 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3: 도세탁셀 및 PEG를 측쇄에 포함하는 폴리머-약물 접합체의 제조
폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (PEGMEMA) (Mn: 300) 및 DTX-GFGL-MA를 개시제로서 AIBN 및 용매로서 DMF의 존재 하에 중합시켜, PEGMEMA-DTX를 제조하였다.
Figure pct00016
반응식 1: PEGMEMA와 DTX-GFLG-MA 모노머의 공중합.
상기에서 기호 (*)는 폴리머-약물 접합체의 말단 기로서 AIBN 단편을 표시한다.
PEGMEMA의 비율을 달리함으로써, 여러가지 분자량을 가진 PEGMEMA-DTX 접합체를 수득할 수 있다.
본 발명을 다양한 분자량의 PEGMEMA-DTX 접합체에 적용가능한 지 입증하기 위해, 본 발명자들은 PEGMEMA-DTX 폴리머-약물 접합체를 각각 50 kDa 및 85 kDa으로 제조하고, 이에 대한 약동학 검사를 수행하였다.
실시예 4: 약동학 실험의 결과
50 kDa 및 85 kDa 분자량을 가진 각각의 PEGMEMA-DTX 접합체에 대해 약동학 검사를 수행하였으며, 이의 약동학 프로파일을 유리형 DTX와 비교하였다.
전체 DTX에 대한 약동학 파라미터를 폴리머-약물 접합체의 혈장내 총 DTX 및 유리형 DTX의 농도 값을 이용해 계산하였다. 반감기, 분포 체적 (volume of distribution, VDP), 소거율 (CL) 및 면적 하 총 면적 (전체 AUC)을 계산하였다.
공지된 선행 기술과 비교하기 위해, Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090-1099에 기술된 공지된 기준 방법에 따라 분자량이 52 kDa 및 85 kDa인 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 (HPMA)-GFLG-DTX 폴리머를 제조하였다. 유사성을 제공하기 위해, RGDfH 타겟팅 기를 첨가하지 않고 HPMA-GFLG-DTX 폴리머를 제조하였다.
약동학 실험의 결과는 표 1에 나타낸다.
반감기 (β) (hr) VD β (mL) CL (mL/hr) 총 AUC (㎍/mL.hr)
유리형 DTX 3.12 ± 0.1 664.1 ± 258.1 140.4 ± 42.1 10 ± 3
HPMA 52kDa-DTX 11.99 ± 0.37 102.5 ± 13.8 5.9 ± 0.7 241 ± 32
HPMA 85kDa-DTX 16.24 ± 4.40 60.2 ± 11.1 2.6 ± 0.2 525 ± 57
PEGMEMA 50kDa-DTX 14.62 ± 0.54 20.2 ± 1.9 1.0 ± 0.1 1357 ± 109
PEGMEMA 85kDa-DTX 12.10 ± 0.35 10.0 ± 0.2 0.6 ± 0.0 2370 ± 106
표 1: PEGMEMA-GFLG-DTX 접합체, HPMA-GFLG-DTX 접합체 유리형 DTX의 약동학 파라미터
표 1을 참조하면, PEGMEMA-DTX 접합체 2종은 유리형 치료학적 물질 및 HPMA-DTX 접합체와 비교해 우수한 약동학적 특성을 가진 것으로 확인된다. 이러한 결과는, 본 발명의 폴리머-약물 접합체가 유리형 DTX 및 HPMA 폴리머와 결합된 DTX와 비교해 반감기가 길고, 소거율이 낮고, AUC가 큰, 우수한 폴리머-약물 접합체를 제공한다는 것을 의미한다.
실시예 5: PEGMEMA-DTX 접합체 및 유리형 DTX의 BxPC3 세포에 대한 세포독성 결과
인간 췌장 선암종 (BxPC3) 세포에 DMEM 배지 중에 접합체 및 유리형 DTX를 72시간 동안 처리하였다. CCK-8 분석을 수행하여 세포 생존성을 측정하였다. PEGMEMA-DTX 접합체는 바람직한 유리형 DTX 접합체와 비교해 세포 독성이 낮은 것으로 관찰되었다. 폴리머-약물 접합체와 유리형 DTX의 EC50 값을 표 2에 나타낸다.
EC 50 [M]
유리형 DTX < 1.0 x 10-13
PEGMEMA 50kDa-DTX 9.1 x 10-11
PEGMEMA 85kDa-DTX 3.0 x 10-9
표 2: 유리형 DTX 및 PEGMEMA-DTX 접합체의 EC50 값
실시예 6: PEGMEMA-DTX 및 유리형 DTX의 혈액 독성
혈액 샘플 (200 ㎕)을 주입 직전, 그리고 주입 후 24시간에 채혈하였다. 전혈 카운터를 사용해 샘플의 헤모그램 값을 측정하였다. 주입 전과 비교해, 주입한지 24시간 후 상대적인 변화를 도 1에 나타내었다. 백혈구 (WBC), 적혈구 (RBC), 헤모글로빈 (HGB) 및 헤마토크릿 (HCT) 값을 평가하였다. 저 분자량 접합체는 고 분자량 접합체와 비교해 WBC에 대해 낮은 독성을 나타내었다. 접합체들 모두 유리형 DTX와 비교해 RBC에 대한 독성이 낮았다. 이러한 결과들은 또한 HGB와 HCT로도 검증되었다.
대체적으로, 약동학 검사 및 세포 및 혈액 독성 검사 결과, 본 발명의 폴리머-약물 접합체는 공지된 선행 기술과 비교해 우수하고, 예측되지 못한 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 현재의 최신 기술을 능가한다.
SEQUENCE LISTING <110> RS Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Ltd. A.S. <120> CLEAVABLE POLYMER DRUG CONJUGATES <130> RS-01-GB <160> 2 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 2 Ala Leu Ala Leu 1

Claims (21)

  1. 치료학적 물질을 전달하기 위한 폴리머-약물 접합체로서,
    상기 접합체가 (메트)아크릴레이트 기재의 폴리머 백본을 포함하며,
    상기 폴리머는 적어도 2가지 타입의 측쇄를 포함하며,
    상기 측쇄 중 하나는, n이 1-200의 자연수이고; R3가 H 또는 -CH3를 포함하는 군으로부터 선택되고; Z가 -O 또는 NH로부터 선택되는, -CO-Z-CH2CH2(OCH2CH2)nOR3와 같은 PEG 체인이고,
    또 다른 측쇄는 절단가능한 링커에 공유 결합된 하나 이상의 치료학적 물질을 포함하는 것인, 폴리머-약물 접합체.
  2. 제1항에 있어서,
    식 I로 표시되는, 폴리머-약물 접합체:
    Figure pct00017

    식 I
    상기 식에서,
    o R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    o R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    o x는 자연수 1-100이고;
    o y는 자연수 1-100이고;
    o n은 자연수 1-200이고;
    o L은 절단가능한 링커이고;
    o D는 하나 이상의 치료학적 물질이고;
    o Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
    o A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략되며;
    o B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 링커가 폴리(에틸렌 글리콜), 아미노산, 폴리(아미노산), 폴리펩타이드 및 짧은 펩타이드를 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 링커가 카텝신 B (cathepsin B)에 취약한 짧은 펩타이드인, 폴리머-약물 접합체.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 짧은 펩타이드가 Gly-Phe-Leu-Gly (서열번호 1), Val-Cit (서열번호2), Phe-Lys (서열번호 3), Val-Ala (서열번호 4), Ala-Leu-Ala-Leu (서열번호 5)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 링커는, 생리학적 조건에서 해리되는 관능기를 포함하는, C1-C10 탄화수소 또는 C1-C10 치환된 또는 헤테로 치환된 탄화수소인, 폴리머-약물 접합체.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 관능기가 아세탈, 에스테르, 이민, 아미드, 다이설파이드, 카보네이트, 하이드라진, 카바메이트로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료학적 물질(들)이 뉴클레오시드 유사체, 항-폴레이트, 기타 대사산물, 토포이소머라제 I 저해제, 안트라사이클린, 포도필로톡신, 탁산, 빈카 알카로이드, 알킬화제, 백금 화합물, 항-호르몬제, 방사성 약물, 단일클론 항체, 티로신 키나제 저해제, 포유류 타겟의 라파마이신 (mTOR) 저해제, 레티노이드, 면역조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제 및 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 치료학적 물질(들)이 탁산, 항-폴레이트, 티로신 키나제 저해제, 안트라사이클린, 뉴클레오시드 유사체 및 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 치료학적 물질(들)이 도세탁셀 (docetaxel), 페메트렉세드 (pemetrexed), 클로로퀸 (chloroquine), 콤브레스타틴 (combrestatin), 겜시타빈 (gemcitabine), 독소루비신, 5-FU, 5'-데옥시 5-플루오로시티딘 (5'-DFCR), 라파티닙 (lapatinib)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리머-약물 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료학적 물질이 상기 폴리머-약물 접합체의 1 중량% 내지 40 중량%의 함량으로 존재하는, 폴리머-약물 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머-약물 접합체가 20 kDa 내지 300 kDa의 평균 분자량을 가지는, 폴리머-약물 접합체.
  13. PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)를 한가지 타입 이상의 (메트)아크릴레이트-L-D 모노머 (식 IIIa)와 중합하여 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함하는, 식 I의 폴리머-약물 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00018

    식 II
    Figure pct00019

    식 IIIa
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고; R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고; L은 절단가능한 링커이고; D는 치료학적 물질이고; n은 자연수 1-200임.
  14. (i) PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)와 (메트)아크릴레이트-L 모노머 (식 IIIb)를 중합하여 식 IV의 코폴리머를 제조하는 단계; 및
    (ii) 식 IV의 코폴리머를 하나 이상의 치료학적 물질 (D)과 반응시켜 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함하는, 식 I의 폴리머-약물 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00020

    식 IIIb
    Figure pct00021

    식 IV
    상기 식 I, 식 II, 식 IIIb 및 식 IV에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    L은 절단가능한 링커이고;
    n은 자연수 1-200이고,
    o x는 자연수 1-100이고, y는 자연수 1-100이고,
    o Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
    o A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며,
    o B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있음.
  15. (i) PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)와 (메트)아크릴레이트 모노머 (식 IIIc)를 중합하여 식 V의 코폴리머를 제조하는 단계; 및
    (ii) 식 V의 코폴리머를 링커와 연결된 한가지 타입 이상의 치료학적 물질 (L-D)과 반응시켜 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함하는, 식 I의 폴리머-약물 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00022

    식 IIIc
    Figure pct00023

    식 V
    상기 식 I, 식 II, 식 IIIc 및 식 V에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p-니트로페녹시, 펜타클로로-페녹시, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택되고;
    R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소이고;
    n은 자연수 1-200이고,
    o x는 자연수 1-100 이고, y는 자연수 1-100이고;
    o Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
    o A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
    o B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있음.
  16. (i) PEG (메트)아크릴레이트 모노머 (식 II)와 (메트)아크릴레이트 모노머 (식 IIIc)를 중합하여 식 V의 코폴리머를 제조하는 단계;
    (ii) 식 V의 코폴리머를 링커 (L)와 반응시켜 식 IV의 코폴리머를 제조하는 단계; 및
    (iii) 식 IV의 코폴리머를 한가지 타입 이상의 치료학적 물질 (D)과 반응시켜 식 I의 폴리머-약물 접합체를 제조하는 단계를 포함하는, 식 I의 폴리머-약물 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00024

    식 IIIc
    상기 식 I, 식 II, 식 IIIc, 식 IV 및 식 V에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고;
    R3는 -H 또는 -CH3 또는 -CH2CH3로부터 선택되고;
    R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p-니트로페녹시, 펜타클로로-페녹시, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택되고;
    R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소이고;
    n은 자연수 1-200이고;
    o x는 자연수 1-100 이고, y는 자연수 1-100이고;
    o Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고;
    o A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며;
    o B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있음.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 식 II의 모노머를 식 IIIa 또는 식 IIIb 또는 식 IIIc의 모노머와 중합하기 위한 개시제를 더 포함하는, 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 식 I의 폴리머-약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 암 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 식 I의 폴리머-약물 접합체.
  20. 식 I의 폴리머-약물 접합체를 합성하는데 사용하기 위한 식 IV의 코폴리머:
    Figure pct00025

    식 IV
    상기 식에서;
    - x는 자연수 1-100이고,
    - y는 자연수 1-100이고,
    - R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고,
    - R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고,
    - n은 자연수 1-200이고,
    - L은 절단가능한 링커이고,
    - Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고,
    - A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며,
    - B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있음.
  21. 식 I의 폴리머-약물 접합체를 합성하는데 사용하기 위한 식 V의 코폴리머:
    Figure pct00026

    식 V
    상기 식에서,
    - x는 자연수 1-100이고,
    - y는 자연수 1-100이고,
    - Z는 -O 또는 -NH로부터 선택되고,
    - R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3로부터 선택되고,
    - R3는 -H 또는 -CH3로부터 선택되고,
    - R4는 퍼플루오로페녹시, 말레이미드, 카보네이트, 티아졸리돈-2-티온, N-옥시벤조트리아졸, 이미다졸릴, o/p-니트로페녹시, 펜타클로로-페녹시, N-하이드록시숙신이미드, 아세테이트, 포르메이트, 2,3,5-트리클로로페놀, 8-하이드록시퀴놀린, N-하이드록시프탈이미드, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 또는 -OR5와 같은 카르보닐 활성화 기들로부터 선택되고,
    - R5는 C1-C10 포화 또는 불포화된 탄화수소이고,
    - n은 자연수 1-200이고,
    - A는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 A는 생략될 수 있으며,
    - B는 선택적으로 중합 개시제 또는 중합 개시제의 단편인 말단 기이거나, 또는 B는 생략될 수 있음.
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