CN102146107A - (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 - Google Patents
(s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102146107A CN102146107A CN2011100235022A CN201110023502A CN102146107A CN 102146107 A CN102146107 A CN 102146107A CN 2011100235022 A CN2011100235022 A CN 2011100235022A CN 201110023502 A CN201110023502 A CN 201110023502A CN 102146107 A CN102146107 A CN 102146107A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- salt
- carcinoma
- glycosyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)(C1)C(C)(*)C1=*[C@@](C(*)(*)C*)C(C)=NN Chemical compound CC(*)(C1)C(C)(*)C1=*[C@@](C(*)(*)C*)C(C)=NN 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了(S)-2-羟烷基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性。(S)-2-羟烷基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌与各类糖基经过糖基化反应合成一系列缀合物，该类化合物在各类癌细胞测试中显示了很好的活性，为新型药物的开发提供了方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类(S)-2-羟烷基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性。属于化学与医药技术领域。
背景技术
上世纪60年代，从天然产物中提取出了柔红霉素(Daunorubicin)。与其结构类似的一类抗生素统称为蒽环类抗生素，它们具有强大的抗癌活性，并广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。
R＝H Daunorubicin
R＝OH Doxorubicin
蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构，具有强大的抗癌活性，位于最为有效的抗癌药物之列，但其在治疗过程中产生不可逆转的心脏毒性，如心肌病等。几十年来许多药物化学工作者从事于对蒽环类抗生素类似物的提取和合成，发现了一些活性很好的蒽环类化合物，以期获得更加良好的治疗效果。
发明内容
在蒽环类抗生素化合物中，四元稠环基本结构单元是蒽环类抗生素DNA嵌入单元。我们认为将蒽环抗生素结构中母体的蒽环结构简化为(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌，保留此类抗生素的DNA嵌入单元，并利用糖基多样化修饰的方法可以获得一系列蒽环类抗生素简单结构类似物，是一种很有希望的开发新型蒽环类抗生素药物的方法。
本发明的技术方案是(S)-2-羟烷基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌与糖基缀合物的合成，其特征在于目标化合物具有以下结构：
其中，C-11的构型为S构型；该化合物包括α和β构型，取代基Y为稀有糖或常见的糖基。
其中所述的化合物及其盐，Y选自以下结构：
其中
R1，R2独立选自H、OH、OAc；
R3，R4独立选自H、OH、OAc、CH3、OCH3、N3、NH2；
R5，R6独立选自H、OH、OAc；
R7，R8独立选自H、CH3、HOCH2、AcOCH2。
所述化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的盐，Y是
其中所述的化合物及其盐部分选自以下化合物：
(S)-2-羟烷基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌与糖基缀合物IV、V、VI系列的制备方法，其特征在于有以下合成步骤：
附图说明
图1为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在白血病细胞(K562细胞)中的活性数据图。
图2为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)中的活性数据图。
具体实施方法
1.(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基-9，10-蒽醌的合成
将1，4-二羟基蒽醌6.4g溶于160mL甲醇中，随后加入1M的氢氧化钠溶液40mL，然后在N2保护下加入0.5M的连二亚硫酸钠溶液80mL，搅拌过夜。然后在冰浴条件下加入20mL乙醛溶液，反应7h后加入200mL冷水进行稀释，然后加入3％的双氧水40mL，搅拌2h，加入1M 盐酸。经抽滤、干燥、柱层析分离得2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌1.86g，收率25％。
将2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌1g溶于250mL异丙醚中，随后加入3mL乙酸异丙烯酯和1g酶，加热至45℃，搅拌反应2天后，经过柱色谱分离得(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌490mg，收率49％。
2.糖基供体I、II、III系列的合成
1)化合物I-1和I-2的合成
a.H2O/NaN3；b.tert-Butyldimethylchlorosilane，imidazole/CH2Cl2，0℃，24h
将乙酰基鼠李烯糖4g溶解于30mL水中，加热至80℃反应2h后，冷却至室温，加入4mL乙酸和2g叠氮化钠。在室温下搅拌3h后，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，经萃取得到的粗产物为的混合物。
将上述粗产物溶解于60mL干燥的二氯甲烷，加入咪唑2.6g，在0℃条件下缓慢滴加溶有3.6g叔丁基二甲基氯硅烷(tert-Butyldimethylchlorosilane)的二氯甲烷溶液，在0℃条件下反应24h。真空干燥，经柱层析分离得到化合物I-1和I-2。
2)化合物II和III的合成
将2.5g乙酸钠与30mL乙酸酐加热回流半小时后，缓慢加入5g葡萄糖，加完后继续回流40分钟，然后将反应体系加入100mL碎冰，搅拌2h，过滤，重结晶得到3.3g单一β-构型化合物II-1，产率为30％。
a.Ac2O/pyridine，r.t.，24h；b.PhSH，BF3·Et2O/CH2Cl2，0℃，2h.
在圆底烧瓶中加入12.3mmol的甘露糖或2-脱氧葡萄糖或鼠李糖等，然后加入30mL乙酸酐和36mL无水吡啶，在室温下搅拌24h。然后加入10mL甲醇，搅拌0.5h后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用冰水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，得粗产品。
在氮气保护下，将粗产品溶解于二氯甲烷中，冰浴下加入苯硫酚，搅拌0.5h后缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液，反应体系缓慢升至室温，在室温下搅拌2h，降低反应温度至0℃，然后加入氢氧化钠溶液，经萃取，柱层析分离得到II-2，III-2和III-3。同样，可以得到糖基供体III-1，III-4，III-5，III-6，III-7，III-8，III-9，产率分别在90％左右。
3.糖基化反应
1)三氟化硼乙醚溶液催化的糖基化反应合成IV-1和IV-2
将II-1和(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌加入3mL干燥的二氯甲烷中，在0℃条件下搅拌0.5h，10分钟内逐滴加入0.4mL三氟化硼乙醚溶液。然后反应体系缓慢升至室温，继续搅拌12h。在反应体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，经萃取、洗涤和干燥，使用柱层析分离得到化合物IV-1，收率为88％。用同样的方法可以得到化合物IV-2，收率为85％。
b)N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸催化的糖基化反应合成IV-3，IV-4，IV-5，IV-6，IV-7，IV-8，IV-9，IV-12
将0.4mmol化合物III，0.48mmol(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌和300mg 
分子筛加入5mL干燥的二氯甲烷中，加入0.48mmol N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，在室温下搅拌1h，然后在0℃条件下，缓慢滴加0.31ml三氟甲磺酸(TfOH)的二氯甲烷饱和溶液，反应1h后，用二氯甲烷稀释，加入10％的硫代硫酸钠溶液20mL。分出有机相，洗涤、干燥，柱层析分离即可得到IV-3，IV-4，IV-5，IV-6，IV-7，IV-8，IV-9，IV-12，收率分别为98％，62％，55％，63％，75％，33％，51％，73％。
c)三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化的糖基化反应合成IV-10，IV-11，IV-13，IV-14
将0.72mmol(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基蒽醌，0.6mmol化合物I、400mg 
分子筛加入到22mL干燥的二氯甲烷和丙酮中，室温搅拌1h，然后将反应体系降温至-35℃，缓慢滴入0.3mL三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，将反应温度持续保持在-35℃。TLC检测反应完全后，经猝灭、洗涤和浓缩后，用柱层析纯化得到化合物IV-10，IV-11，IV-13，IV-14，收率分别为41％，64％，39％，29％。
4.由化合物IV系列合成化合物V系列和化合物VI系列
将化合物IV系列分别溶于20mL无水甲醇中，然后加入3倍摩尔量的甲醇钠或碳酸钾，将温度调至25℃，TLC检测反应完全后，过滤，柱层析分离得到化合物V。其中化合物V-10，V-11，V-12，V-13分别经5eq的三苯基磷，5mL四氢呋喃室温搅拌3h后，加入40eq的水，回流过夜，即可将3′-N3转换为3′-NH2，然后冰浴20分钟后，加入1.5eq的0.005mol/L盐酸溶液，搅拌2h后，冷冻干燥机干燥，即可得到化合物VI-10，VI-11，VI-12，VI-13，每一部均为定量转化。
5.部分化合物初步测定的活性数据分析
在白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中用MTS测试方法测定了所合成的蒽环类抗生素简单结构类似物IV，V和VI系列的抗癌活性。白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7(2000-10000)被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养24h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37℃下(5％CO2，95％湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h。72h之后，将四氮唑的盐[3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)]-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度25μM)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37℃下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。我们选择在40μM和4μM浓度条件下对此系列化合物进行了活性测试。
初步的生物活性测试表明，化合物IV，V和VI系列在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和白血病细胞(K562细胞)中，对癌细胞具有较好的抑制作用，尤其是3′-N3和3′-NH2的蒽环类抗癌抗生素简单结构类似物。在40μM浓度条件下，含稀有糖基的手性的蒽环类抗癌抗生素简单结构类似物如化合物V-8，V-10，V-13，V-14，VI-10，VI-11，VI-12和VI-13，在白血病细胞中有较好的生物活性，尤其是化合物V-8，V-13，V-14，VI-10，VI-11，VI-12和VI-13可以全部杀死白血病细胞(图1)。同样在40μM浓度条件下，化合物VI-10，VI-11，VI-12和VI-13也可以全部杀死乳腺癌细胞(图2)。初步的活性测试表明，含稀有糖基的蒽醌缀合物有较好的生物活性，更进一步的活性研究正在进行中。
化合物V-1 1H-NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：1.53(3H，d，J＝6.4Hz，H-12)，3.26-3.36(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.92(1H，d，J＝11.6Hz)，4.30(1H，d，J＝6.8Hz)，5.48(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.76(1H，s，H-3)，7.87(2H，s)，8.25(2H，s)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：186.7，186.1，157.5，155.2，145.7，135.4，135.3，133.0，126.9，126.8，126.0，112.3，111.6，101.1，77.4，77.1，74.0，70.4，68.9，61.4，49.0，22.7；
化合物V-2 1H-NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：1.52(3H，d，J＝6.4Hz，H-12)，3.36-3.40(1H，m)，3.61-3.68(3H，m)，3.79-3.82(1H，m)，3.80-3.82(1H，m)，5.10(1H，s，H-1′)，5.32(1H，q，J＝6.4Hz，H-11，)，7.48(1H，s，H-3)，7.88-7.91(2H，m)，8.31-8.33(2H，m)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：186.4，157.3，135.3，133.3，127.1，126.9，125.0，112.7，112.0，98.2，75.0，71.4，71.0，67.1，67.0，65.6，61.3，49.0，20.3；
化合物V-3 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：1.19(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.43(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，3.16-3.25(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.72(1H，s)，4.48(1H，s)，4.59(1H，s)，4.81(1H，s)，5.16(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.35(1H，s，H-3)，7.97-7.99(2H，m)，8.26-8.27(2H，m)，12.72(1H，s)，13.17(1H，s)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.1，186.3，157.0，154.7， 145.0，135.5，135.3，133.0，132.9，127.0，126.9，124.6，112.7，112.0，99.0，72.4，71.0，70.9，69.5，67.2，49.0，22.3，18.4；
化合物V-5 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.26(3H，d，J＝6.4Hz，H-6’，)，1.52(3H，d，J＝6.4Hz，H-12)，2.53(1H，s，H-3′)，2.91(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝4.8Hz，H-2a′)，3.44(3H，s，H-OMe)，3.61-3.65(1H，m，H-4′)，3.96-4.01(1H，m，H-5′)，4.56(1H，d，J＝4.0Hz，H-1′)，5.13(1H，s，H-2b′)，5.30(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.41(1H，s，H-3)，7.85-7.88(2H，m)，8.34-8.38(2H，m)，12.98(1H，s)，13.31(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.6，157.7，155.3，144.6，134.6，134.5，133.5，133.4，127.1，127.0，124.8，112.7，112.2，100.3，73.6，69.1，68.6，56.0，31.4，30.8，22.2，17.2；
化合物V-6 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.30(1H，s，H-3′)，1.40(3H，d，J＝6.0Hz，H-6′)，1.56(3H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.86(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.8Hz，H-2a′)，2.15-2.21(1H，m，H-2b′)，3.04(1H，d，J＝9.6Hz，H-4′)，3.78-3.82(1H，m，H-5′)，4.84(1H，d，J＝6.4Hz，H-1′)，5.36(1H，q，J＝6.4Hz，H-11，)，7.39(1H，s，H-3)，7.85-7.87(2H，m)，8.34-8.37(2H，m)，12.94(1H，s)，13.32(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.5，157.7，155.4，144.2，134.5，133.4，133.3，127.0，127.0，124.8，112.7，112.1，95.6，69.9，68.1，66.2，40.9，25.7，22.3，18.0；
化合物V-7 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.26(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.0Hz，H-6′)，1.69-1.82(2H，m，H-2a′，H-2b′)，3.85(1H，d，J＝9.2Hz)，4.02(1H，q，J＝6.4Hz)，4.22-4.36(2H，m)，4.87(1H，d，J＝2.4Hz，H-1′)，5.37(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，5.97(1H，s)，7.43(1H，s，H-3)，7.85-7.88(2H，m)，8.35-8.38(2H，m)，12.96(1H，s)，13.36(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.5，157.8，155.5，145.4，141.5，134.5，134.4，133.5，133.4，127.1，126.9，125.1，123.6，112.5，111.9，93.3，69.3，68.9，67.7，29.6，29.2，22.4，18.2，14.5；
化合物V-8 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.23(3H，d，J＝7.6Hz，H-6′)，1.57(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，2.09-2.12(1H，m，H-3′)，2.73-2.79(1H，m，H-2a′)，3.30-3.50(2H，m，H-5′，H-2b′)，3.98-4.04(1H，m，H-4′)，4.70(1H，d，J＝8.8Hz，H-1′)，5.31(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.62(1H，s，H-3)，7.83-7.87(2H，m)，8.35-8.37(2H，m)，12.95(1H，s)，13.43(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.4，157.9，154.9，145.7，134.4，134.2，133.5，133.4，126.9，126.8，126.4，112.1，111.6，102.8，72.1，70.7，45.0，30.9，24.6，20.5，17.7；
化合物V-9 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.40(3H，d，J＝6.0Hz，H-6′)，1.52(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，2.24-2.32(2H，m，H-3′，H-4′)，3.82-3.93(2H，m，H-5′，H-2a′)，4.40(1H，s，H-1′)，4.90(1H，s，H-2b′)，5.32(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.42(1H，s，H-3)，7.84-7.87(2H，m)，8.34-8.37(2H，m)，12.95(1H，s)，13.31(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.1，186.5，157.7，155.3，144.9，134.5，134.5，133.4，133.3，127.0，126.9，125.0，112.6，112.0，98.4，70.6，69.5，68.3，36.5，30.8，26.0，22.2，17.7；
化合物V-10 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.34(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.55(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，2.04-2.10(1H，m，H-2a′)，2.32-2.37(m，1H，H-2b′)，3.33-3.39(1H，m，H-3′)，4.04-4.08(1H，m，H-5′)，4.14-4.17(1H，m，H-4′)，4.78(1H，d，J＝4.0Hz，H-1′)，5.28-5.33(1H，m，H-11)，7.49(1H，s，H-3)，7.84-7.87(2H，m)，8.35-8.37(2H，m)，12.98(1H，s)，13.34(1H，s)； 13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：186.3，185.6，157.0，154.6，144.8，133.6，133.5，132.5，126.2，126.1，124.3，111.6，110.9，92.6，71.1，67.1，64.1，56.8，31.2，28.3，21.5，16.6；
化合物V-11 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.36(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.52(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.72-1.79(1H，m，H-2a′)，2.24-2.28(1H，m，H-2b′)，3.17-3.23(1H，m，H-4′)，3.86-3.96(2H，m，H-3′，H-5′)，4.83(1H，d，J＝6.8Hz，H-1′)，5.26-5.32(1H，m，H-11)，7.41(1H，s，H-3)，7.84-7.87(2H，m)，8.34-8.37(2H，m)，12.96(1H，s)，13.33(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：186.3，185.6，156.9，154.6，144.2，133.6，133.5，132.5，132.4，126.1，126.0，124.1，111.7，111.0，98.3，75.1，67.3，66.9，59.4，52.5，34.1，28.3，21.2，16.8；
化合物V-12 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.33(3H，d，J＝6.8Hz，H-6′)，1.49(1H，d，J＝6.4Hz，H-12，)，2.08-2.18(2H，m，H-2a′，H-2b′)，3.74-3.75(1H，m，H-4′)，3.90-3.95(1H，m，H-3′)，4.08(1H，q，J＝6.8Hz，H-5′)，4.91(1H，d，J＝2.8Hz，H-1，)，5.27(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.40(1H，s，H-3)，7.82-7.87(2H，m)，8.32-8.36(2H，m)，12.94(1H，s)，13.32(1H，s)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.2，186.5，157.8，155.5，145.1，134.5，134.4，133.5，133.4，127.1，127.0，124.9，112.6，112.0，95.3，69.8，68.1，66.4，56.9，53.8，30.8，29.2，28.8，22.1，16.8；
化合物V-13 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.18(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.50(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.91-1.98(1H，m，H-2a′)，2.22-2.26(1H，m，H-2b′)，3.40(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.2Hz，H-4′)，3.62(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝9.2Hz，H-5′)，4.14(1H，d，J＝3.2Hz，H-3′)，4.98(1H，d，J＝6.4Hz，H-1′)，5.28-5.32(1H，m，H-11)，7.55(1H，s，H-3)，7.83-7.85(2H，m)，8.34-8.36(2H，m)，12.96(1H，s)，13.43(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.1，186.4，157.9，154.9，146.1，134.4，134.3，133.5，133.4，127.0，126.9，126.1，112.1，111.5，95.6，72.6，70.5，69.5，61.1，35.7，30.9，20.8，17.7；
化合物V-13 1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.22(3H，d，J＝6.0Hz，H-6′)，1.49(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.71-1.80(1H，m，H-2a′)，2.29-2.34(1H，m，H-2b′)，3.11-3.16(1H，m，H-3′)，3.27-3.33(1H，m，H-5′)，3.43-3.46(1H，m，H-4′)，4.77(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝9.6Hz，H-1′)，5.28(1H，q，J＝6.4Hz，H-11，)，7.55(1H，s，H-3)，7.80-7.85(2H，m)，8.33-8.35(2H，m)，12.93(1H，s)，13.42(1H，s)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.2，186.4，157.9，154.9，145.9，134.4，134.2，133.6，133.4，127.0，126.9，126.2，112.2，111.6，97.7，75.4，72.5，69.7，62.6，36.2，30.8，29.2，20.9，17.6；
化合物VI-10 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：1.22(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.49(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.90-2.00(1H，m，H-2a′)，2.05-2.17(1H，m，H-2b′)，3.35-3.36(2H，m，H-3′，H-4′)， 3.96-4.05(1H，m，H-5′)，4.75(1H，s，H-1′)，5.12(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.56(1H，s，H-3)，7.98-8.00(2H，m)，8.25-8.27(2H，m)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)(ppm)：187.4，186.7，157.2，154.6，144.1，1346，134.5，133.3，133.2，126.6，126.5，124.4，112.0，94.6，69.2，68.2，63.9，31.2，21.0，16.7；
化合物VI-11 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：1.22(3H，d，J＝6.0Hz，H-6′)，1.44(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，1.82-1.89(1H，m，H-2a′)，2.19-2.23(1H，m，H-2b′)，3.16-3.38(1H，m，H-4′，H-5′)，3.68-3.74(1H，m，H-3′)，4.80(1H，d，J＝2.0Hz，H-1′)，5.11(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，7.95-7.97(1H，s)，8.21-8.22(2H，m)，8.38(1H，s)，12.68(1H，s)，13.13(1H，s)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)(ppm)：187.4，186.6，157.2，154.6，144.4，134.5，134.4，133.3，133.2，126.5，126.4，124.0，112.6，93.9，72.9，68.8，67.7，33.7，21.0，16.5；
化合物VI-12 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：1.15(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.44(1H，d，J＝6.4Hz，H-12)，3.47-3.75(4H，m)，3.94-3.95(1H，m)，4.81(1H，s)，5.12(1H，q，J＝6.4Hz，H-11)，5.56(1H，s)，7.34(1H，s，H-3)，7.67-7.99(2H，m)，8.18-8.33(2H，m)，12.72(1H，s)，13.17(1H，s)； 13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.5，186.7，157.0，154.6，145.0，135.6，135.5，133.3，133.2，127.2，127.1，124.7，113.0，112.3，94.7，67.5，66.6，66.2，46.9，31.1，28.4，22.3，17.3；
化合物VI-13 1H-NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：1.15(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′)，1.49(d，1H，J＝6.4Hz，H-12)，2.04-2.10(1H，m，H-2a′)，2.23-2.28(1H，m，H-2b′)，3.53-3.56(1H，m，H-4′)，3.70-3.77(2H，m，H-3′，H-5′)，5.15(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，H-1′)，5.31(1H，q，J＝6.4，H-11)，7.48(1H，s，H-3)，7.91-7.94(2H，m)，8.35-8.38(2H，m)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)(ppm)：186.4，185.6，156.3，153.0，144.7，133.6，133.5，132.5，132.4，125.6，125.5，124.1，111.3，93.7，70.3，68.0，66.9，31.0，28.5，18.8，16.6。
Claims (15)
1.具有下式结构的化合物及其药学可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，R为烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其盐，C-11的构型为S构型。
4.根据权利要求1所述的化合物及其盐，该化合物为α和β构型，取代基Y为稀有糖或常见的糖基。
5.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中Y选自以下结构：
其中
R1，R2独立选自H、OH、OAc；
R3，R4独立选自H、OH、OAc、CH3、OCH3、N3、NH2；
R5，R6独立选自H、OH、OAc；
R7，R8独立选自H、CH3、HOCH2、AcOCH2。
6.根据权利要求5所述的化合物及其盐，其中Y是
7.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中所述化合物部分选自：
8.根据权利1的要求，蒽醌与糖基缀合物的合成，其特征在于：(S)-2-羟乙基-1，4-二羟基与糖基供体经糖苷化反应可以得到系列化合物IV，然后经甲醇钠、碳酸钾等脱保护后，即可得到化合物V系列，然后经过还原、成盐步骤即可得到系列化合物VI。
9.治疗受治疗者癌症的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐。
10.根据权利9所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、气管癌、小肠癌、外阴癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤或乳腺癌、小细胞肺癌、子宫颈癌和头颈癌中的癌症。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌和白血病。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述受治疗者是人类受治疗者。
14.治疗癌症患者的制剂，包括权利要求1所述的化合物或其盐或其组合。
15.根据权利要求14所述的制剂，其进一步包括载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110023502.2A CN102146107B (zh) | 2011-01-14 | 2011-01-14 | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110023502.2A CN102146107B (zh) | 2011-01-14 | 2011-01-14 | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102146107A true CN102146107A (zh) | 2011-08-10 |
| CN102146107B CN102146107B (zh) | 2014-12-31 |
Family
ID=44420592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110023502.2A Expired - Fee Related CN102146107B (zh) | 2011-01-14 | 2011-01-14 | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102146107B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108822170A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-16 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN108822171A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-16 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用 |
| CN109180596A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-01-11 | 河南师范大学 | 一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN113138534A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-20 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
| CN113156766A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-23 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956992A (zh) * | 2004-04-22 | 2007-05-02 | 卡塔琳娜·爱德华兹 | 蒽环类抗生素衍生物 |
-
2011
- 2011-01-14 CN CN201110023502.2A patent/CN102146107B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956992A (zh) * | 2004-04-22 | 2007-05-02 | 卡塔琳娜·爱德华兹 | 蒽环类抗生素衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 郭帅等: "新型蒽环类抗生素简单结构类似物的合成", 《中国化学会第六届有机化学学术会议论文集（下册）》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108822170A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-16 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN108822171A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-16 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用 |
| CN109180596A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-01-11 | 河南师范大学 | 一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN108822171B (zh) * | 2018-08-08 | 2021-07-13 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用 |
| CN108822170B (zh) * | 2018-08-08 | 2021-08-20 | 河南师范大学 | 一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN109180596B (zh) * | 2018-08-08 | 2022-02-08 | 河南师范大学 | 一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用 |
| CN113138534A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-20 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
| CN113156766A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-23 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
| CN113156766B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-06-23 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
| CN113138534B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-06-27 | 江南大学 | 一种感光树脂组合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102146107B (zh) | 2014-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2827804T3 (es) | Métodos de síntesis de prosapogeninas triterpénicas y saponinas triterpénicas | |
| CN101429198B (zh) | 去氢骆驼蓬碱衍生物及其应用 | |
| CN106536506A (zh) | 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症 | |
| CN102146107B (zh) | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 | |
| CN105153122A (zh) | [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用 | |
| JP6403317B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN108969770B (zh) | 二肽修饰的1-甲基-3-羟甲基-四氢-β-咔啉，其合成和应用 | |
| CN102086219A (zh) | 具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法 | |
| CN105037474A (zh) | 4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用途 | |
| Cupps et al. | Use of allyltrimethylsilane in the formation of potential C-nucleoside precursors | |
| CN106883217A (zh) | 一种核苷碱基异羟肟酸衍生化合物及其制备方法与应用 | |
| CN114591315A (zh) | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 | |
| TW593328B (en) | Proactive antitumor compounds | |
| JP7096559B2 (ja) | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 | |
| CN101107261B (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN114573504B (zh) | 一种含N-OH键的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP2621273A2 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
| CN111454288A (zh) | 含酚羟基的亚膦酰胺、制备方法及其应用 | |
| CN102146108B (zh) | 具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成 | |
| CN114507256A (zh) | 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用 | |
| JP2021527116A (ja) | 選択的ａ２ａ受容体アンタゴニスト | |
| CN113402578B (zh) | 薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| RU2144540C1 (ru) | Антрациклиновые дисахариды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| CN115819424B (zh) | 吲唑并喹喔啉衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN111269240B (zh) | 一种化合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141231 Termination date: 20160114 |