CN108822171B - 一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用 - Google Patents

一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物，合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用，属于化学及医药技术领域。本发明的技术方案要点为：一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物，其结构式为

Description

一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备 抗肿瘤或抗病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于化学及医药技术领域，具体涉及一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
背景技术
蒽环类抗生素药物的母体蒽环具有平面结构，是嵌入DNA的主要部分，能够和DNA形成加合物而和DNA牢牢结合在一起。由于这个原因，目前有许多科学工作者将蒽环类化合物引入到核苷中，并将其和正常核苷一起作用形成寡义核苷酸，进一步形成双螺旋或三螺旋结构的DNA片段。这种蒽环化合物的引入大大增强了这种双螺旋和三螺旋DNA片段结构的热稳定性。由于这种新形式的结合，这类蒽环和核苷的加合物已经了引起人们的注意，它在蛋白-DNA混合、DNA的破坏、物种的突变和癌症的研究方面都将发挥重要的作用。
1,2,3-三氮唑的形成在合成化学、材料科学、生物缀合等方面是一种有效的连接方式。研究表明，很多含1,2,3-三氮唑的化合物在抗病毒、抗癌和抗艾滋病方面都显示出了广谱的生物活性。同时核苷和核苷类似物很多也具有抗病毒及抗肿瘤活性，且在肿瘤和病毒感染的治疗中占有非常重要的地位。因此，含有1,2,3-三氮唑的核苷类化合物的合成研究正成为目前一个非常重要的热点。
核苷是生物体内染色体组的基本构建骨架，是核酸、酶等的重要组成部分。如果能够将蒽环类化合物通过三氮唑的形式和糖基结合形成新型的蒽醌并三氮唑类蒽环抗生素及核苷类似物，很可能会得到具有抗肿瘤或抗病毒的新型药物，然而目前并没有该方面的相关报道。
本专利申请得到了国家自然科学基金(21702051)、河南师范大学博士启动课题(qd15108)、河南师范大学青年科学基金(2016QK10)、河南省高等学校重点科研项目计划(17A350006，18A150009)及环境化学与生态毒理学国家重点实验室(KF2016-01)的资助与支持。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类结构新颖且具有生物活性的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物及其合成方法，该方法合成的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物具有较好的抗肿瘤及抗病毒活性，因此能够用于制备抗肿瘤或抗病毒药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物，其特征在于其结构式为
Figure BDA0001757832420000021
其中Z为选自以下结构：
Figure BDA0001757832420000022
R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7分别独立选自-H、-OH或-OAc；
R8选自-CH3、-HOCH2或-AcOCH2；
R9选自-HOCH2或-AcOCH2。
优选的，所述蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物部分选自以下化合物：
Figure BDA0001757832420000023
Figure BDA0001757832420000031
本发明所述的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物的合成方法，其特征在于具体过程为：整体合成路线：
Figure BDA0001757832420000041
化合物I-1～I-10的合成路线为：
Figure BDA0001757832420000042
化合物II-1～II-2及II-5～II-6的合成路线为：
Figure BDA0001757832420000051
化合物III-1～III-2的合成路线为：
Figure BDA0001757832420000052
优选的，所述整体合成路线中糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮5的具体合成过程为：
步骤S1：取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％；
步骤S2：取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入300mg氢氧化钾，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％；
步骤S3：将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇与水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，然后过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％；
步骤S4：将2.56g化合物4溶于50.0mL 60℃的热浓硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL 60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，再于室温搅拌30min，然后升温至60℃反应30min，最后冷却至0℃并将其倒入到冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼至洗脱液pH＝5时即可，再将滤饼置于30℃烘箱中烘干得到化合物5，产率为94％。
优选的，所述化合物I-1～I-10的具体合成过程为：
取200mg化合物5，加入5mL六甲基二硅氮烷(HMDS)，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS抽干得到粗产品6，取四个圆底烧瓶，分别加入250mg粗产品6，再各自加入611mg全乙酰葡萄糖、全乙酰甘露糖、全乙酰半乳糖或2-脱氧全乙酰D核糖，然后分别加入100mg
Figure BDA0001757832420000061
分子筛及10mL二氯甲烷，于室温搅拌30min后滴加0.38mL BF3·Et2O，继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全后加入二氯甲烷稀释，并加入1mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后过滤除去
Figure BDA0001757832420000062
分子筛，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液分别用质量浓度为5％的NaHCO3饱和溶液和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，柱色谱分离得到对应化合物I-1～I-2、I-3～I-4、I-5～I-6及I-7～I-10。
优选的，所述化合物II-1～II-2及II-5～II-6的具体合成过程为：
取200mg化合物5，加入5mL六甲基二硅氮烷，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS抽干得到粗产品6，分别向250mg粗产品6及163mg粗产品6中均加入272mg全乙酰D核糖、130mg(2-乙酰氧基乙氧基)甲基乙酸酯及370mg全乙酰5-脱氧核糖，再加入100mg
Figure BDA0001757832420000063
分子筛及10mL二氯甲烷，室温搅拌30min后分别对应滴加0.19mL TMSOTf和0.7mL TMSOTf，继续搅拌4～8h，TLC检测原料反应完全后加入二氯甲烷稀释，并加入1mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后过滤除去
Figure BDA0001757832420000064
分子筛，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用质量浓度为5％的NaHCO3饱和溶液和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，柱色谱分离分别得到对应化合物II-1～II-2及II-5～II-6。
优选的，所述化合物III-1～III-2的具体合成过程为：
取0.7mmol化合物5，加入4.0mL HMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，分别将0.35mmol糖基供体化合物和100mg新烘干的
Figure BDA0001757832420000065
分子筛加入到粗产品6的10.0mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌0.5h，然后在冰浴条件下加入1.23mmol N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，冰浴30min后滴加1.23mmol TfOH的饱和CH2Cl2溶液，自然到室温持续5～8h，TLC检测原料反应完全后加入10mL二氯甲烷稀释，然后加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，分出有机相，并用质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，用体积比石油醚/二氯甲烷＝2:1～1:3的硅胶色谱柱分离得到化合物III-1～III-2。
优选的，所述化合物V、VI和VII系列的具体合成过程为：
将系列化合物I、II和III分别用无水甲醇溶解，加入3倍摩尔量的甲醇钠后室温反应，待TLC检测原料反应完全后，用0.1M柠檬酸调节溶液的pH＝5，过滤，用水洗涤滤饼，再将滤饼于35℃真空干燥得到对应化合物V、VI和VII系列。
本发明所述的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物在制备抗癌或/和抗病毒药物中的应用。
本发明所述的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物在制备抑制白血病细胞K562、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2或/和乳腺癌细胞MCF7增殖药物中的应用。
本发明制得了一系列结构新颖且具有生物活性的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物，通过生物活性测试发现该类化合物具有良好的抗肿瘤及抗病毒活性，能够用于制备抗肿瘤或抗病毒药物，进而有效克服目前长期使用蒽环抗生素类药物所产生的心脏毒性及抗药性等毒副作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
Figure BDA0001757832420000071
1.糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮的合成
步骤S1：取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％；
步骤S2：取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入300mg氢氧化钾，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％；
步骤S3：将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇与水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，然后过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％；
步骤S4：将2.56g化合物4溶于50.0mL 60℃的热浓硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL 60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，再于室温搅拌30min，然后升温至60℃反应30min，最后冷却至0℃并将其倒入到冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼至洗脱液pH＝5时即可，再将滤饼置于30℃烘箱中烘干得到化合物5，产率为94％。
2.糖基化反应
a.化合物I-1～I-10的合成
Figure BDA0001757832420000081
Figure BDA0001757832420000091
取200mg化合物5，加入5mL HMDS(六甲基二硅氮烷)，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS抽干得到粗产品6，取四个圆底烧瓶，分别加入250mg粗产品6，再各自加入611mg全乙酰葡萄糖、全乙酰甘露糖、全乙酰半乳糖或2-脱氧全乙酰D核糖，然后分别加入100mg
Figure BDA0001757832420000094
MS(分子筛)及10mL二氯甲烷，室温或低温搅拌30min后滴加0.38mL BF3·Et2O，继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全后加入二氯甲烷稀释，并加入1mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后过滤除去
Figure BDA0001757832420000095
分子筛，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液分别用质量浓度为5％的NaHCO3和饱和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，柱色谱分离，得到相应化合物I-1～I-2(总产率86％，比例4:1)；I-3～I-4(总产率为84％，比例3.5:1)；I-5～I-6(总产率81％，比例5:1)；I-7～I-10(总产率89％)。
b.化合物II-1～II-2及II-5～II-6的合成
Figure BDA0001757832420000092
分别向250mg粗产品6及163mg粗产品6中均加入272mg全乙酰D核糖、130mg(2-乙酰氧基乙氧基)甲基乙酸酯及370mg全乙酰5-脱氧核糖，再加入100mg
Figure BDA0001757832420000093
MS(分子筛)及10mL二氯甲烷，室温搅拌30min后分别滴加0.19mL TMSOTf和0.7mL TMSOTf，继续搅拌4～8h，TLC检测原料反应完全后加入二氯甲烷稀释，并加入1mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后过滤除去
Figure BDA0001757832420000101
分子筛，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用质量浓度为5％的NaHCO3饱和溶液和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，柱色谱分离得到相应化合物II-1～II-2(总产率89％，比例1:2)；化合物II-5～II-6(产率45％)。
c.化合物III-1～III-2的合成
Figure BDA0001757832420000102
取200mg(0.7mmol)化合物5，加入到4.0mL HMDS中，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，分别将0.35mmol糖基供体化合物和100mg
Figure BDA0001757832420000103
分子筛(新烘干)加入到粗产品6的10.0mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌0.5h，然后冰浴下加入1.23mmol N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，冰浴30min后缓慢滴加0.96mL(1.23mmol)TfOH的饱和CH2Cl2溶液，自然到室温持续5～8h，TLC检测原料反应完毕后加入10mL二氯甲烷稀释，然后加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，分出有机相，并用质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，用硅胶色谱柱(体积比石油醚/二氯甲烷＝2:1～1:3)分离得到相应的化合物III-1～III-2(总产率85％，比例1:1)。
3.化合物V、VI和VII系列的合成
将系列化合物I、II和III分别用20mL无水甲醇溶解，加入3倍摩尔量的甲醇钠后室温反应。待TLC检测原料反应完全后，用0.1M柠檬酸调节溶液的pH＝5，过滤，用水洗涤滤饼，将滤饼于35℃真空干燥得到相应的化合物V、VI和VII系列。
4.部分化合物初步测定的活性数据分析
在白血病细胞K562、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2和乳腺癌细胞MCF7用MTS测试方法测定了所合成的蒽环类抗生素简单结构类似物V、VI和VII系列的抗癌活性。四种癌细胞株被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养24h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37℃下(体积分数为5％CO2，95％湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h，72h之后将四氮唑的盐[3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)]-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度为2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度为25μM)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37℃下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。
初步的生物活性测试表明，化合物V、VI和VII系列系列对肺癌细胞A549、肺癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF7和白血病细胞K562细胞株大部分都有抑制活性，其中对白血病细胞K562来说，表现出活性更好，其次是肺癌细胞HepG2和乳腺癌细胞MCF7。
所合成的蒽醌并三氮唑核苷类似物对A549细胞的半抑制浓度大部分在40μM以下。其中化合物V-8、VI-1表现出比较好的活性，IC50值分别为15.94μM和15.21μM。
所合成的蒽醌并三氮唑核苷类似物对HepG2细胞的半抑制浓度大部分在20μM以下。其中VI和VII系列化合物活性最好，均在10μM以下。尤其是化合物V-8、VI-1、VI-2表现出了比较好的活性，IC50值分别为5.27μM、8.63μM、6.25μM。
所合成的蒽醌并三氮唑核苷类似物对乳腺癌MCF7细胞的半抑制浓度大部分在20μM左右。其中其中V和VI系列化合物活性相对较好，尤其是化合物VI-1表现出了比较好的活性，IC50值分别为5.35μM。
所合成的蒽醌并三氮唑核苷类似物对白血病K562细胞的半抑制浓度都在15μM以下。其中VI系列化合物活性最好，均在10μM以下。尤其是化合物V-8、VI-1、VI-2、VI-3表现出了比较好的活性，IC50值分别为3.18μM、2.95μM、4.92μM、4.31μM。
部分化合物核磁数据如下:
Compound I-1 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):14.82(s,1H),14.64(s,1H),8.44(d,J＝6.4Hz,2H),7.88(s,2H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.53(t,J＝9.6Hz,1H),5.42(t,J＝9.6Hz,1H),4.29(d,J＝3.6Hz,2H),4.14(d,J＝10.0Hz,1H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.08(s,3H),1.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):181.42,180.23,170.52,170.16,169.31,168.77,159.72,154.20,143.46,134.43,133.98,133.08,132.55,131.33,126.90,110.14,107.97,85.91,75.00,73.02,69.72,67.57,61.52,20.65,20.56,20.17。
Compound I-2 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):14.88(s,2H),8.50(s,2H),7.87(s,2H),6.15(d,J＝9.2Hz,1H),6.00(t,J＝9.2Hz,1H),5.51(t,J＝9.2Hz,1H),5.38-5.32(m,2H),4.33(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H,),4.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):172.87,170.54,170.18,169.13,168.41,168.08,145.12,132.83,131.06,126.01,108.17,90.26,75.25,72.88,70.50,67.36,61.54,20.66,20.53,20.50,20.24。
Compound V-1 1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.51(s,2H),8.19(s,2H),7.84(s,2H),6.17(s,1H),5.70(s,1H),5.42(s,1H),5.29(s,1H),4.74(s,1H),4.19(s,1H),3.80(s,1H),3.56(s,2H),3.48(s,1H),3.37(s,1H).13C NMR(600MHz,DMSO)δ177.41,176.70,161.87,157.14,142.25,134.50,134.17,131.75(2),131.40,126.15,125.96,109.23,107.32,80.67,77.09,71.86,69.62(2),60.86。
Compound V-2 1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.75(s,2H),8.39(s,2H),7.96(s,2H),5.91(d,J＝9.0Hz,1H)5.63(s,1H),5.37(d,J＝5.4Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.72(t,J＝5.4Hz,1H),3.99(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.63–3.60(m,1H),3.52–3.47(m,2H),3.32–3.29(m,1H).13C NMR(600MHz,DMSO)δ174.32,165.41,144.41,133.21,130.10,125.37,108.17,92.91,80.25,76.54,72.38,69.51,60.69。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.一种蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物，其特征在于所述的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物结构式为：
Figure 990933DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物在制备抑制白血病细胞K562、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2或/和乳腺癌细胞MCF7增殖药物中的应用。
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