CN108570086B - 含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，首先合成N‑对羟苯基马来酰亚胺和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟，然后将N‑对羟苯基马来酰亚胺和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟溶于无水乙醇中，进行1,3‑偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，最后将中间化合物悬浮于甲醇中，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，加热至室温继续反应，用甲醇洗涤离子交换树脂，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。本发明制备的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

Description

含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
N-对羟苯基马来酰亚胺，化学名：1-对羟苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，化学结构式如下：
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。1,2,3-三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。糖苷类化合物在生物体内广泛存在，并发挥着重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和导向性，改进药理学性质。
近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物对于碳酸酐酶、糖基转移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表现出较好的抑制作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，制备含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
为了实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：
其中：
-Glu＇为由下式表示的阿拉伯糖基
一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
步骤1、将顺丁烯二酸酐和对羟基苯胺溶解于一定量的丙酮溶剂中，在搅拌下将对羟基苯胺溶液滴加至含有顺丁烯二酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温继续反应2～3小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温后沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应2～3小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温后倒入冰水中，析出沉淀，经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对羟苯基马来酰亚胺；
步骤2、采用乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺脱水反应生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟；
步骤3、将N-对羟苯基马来酰亚胺和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流8～12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得中间化合物；
步骤4、将中间化合物悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，加热至室温继续反应3～4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
进一步地，所述顺丁烯二酸酐与对羟基苯胺物质的量之比为1:1。
进一步地，所述乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.25。
进一步地，所述N-对羟苯基马来酰亚胺、乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1:1:1.2。
进一步地，所述中间化合物与甲醇钠物质的量之比为1:2。
进一步地，所述柱层析分离采用的洗脱剂中氯仿与甲醇的体积比为20:1。
本发明还提出了一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
本发明提出的一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在N-取代苯基马来酰亚胺结构中引入异噁唑环，与阿拉伯糖三氮唑的衍生物反应导入阿拉伯糖三氮唑结构，从而合成一个新型的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。本发明制备的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
附图说明
图1为本发明含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法流程图；
图2为本发明N-对羟苯基马来酰亚胺制备化学结构式示意图；
图3为本发明含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物制备化学结构式示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
异噁唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。本发明的总体思想是将具有生物活性的糖苷和1,2,3-三氮唑药效结构单元巧妙地引入到在N-对羟苯基马来酰亚胺五元异噁唑环的结构，产生出了异噁唑阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，在N-对羟苯基马来酰亚胺引入具有生物活性的糖苷和1,2,3-三氮唑药效结构单元可以改变药理活性。
本发明一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，其化学结构式如下：
其中：
-Glu＇为由下式表示的阿拉伯糖基
本实施例一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，包括步骤：
步骤S1、将顺丁烯二酸酐和对羟基苯胺溶解于一定量的丙酮溶剂中，在搅拌下将对羟基苯胺溶液滴加至含有顺丁烯二酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温继续反应2～3小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温后沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应2～3小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温后倒入冰水中，析出沉淀，经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对羟苯基马来酰亚胺。
如图2所示，图2中化学结构式1为顺丁烯二酸酐，化学结构式2为对羟基苯胺，经过反应后生成N-对羟苯基马来酰亚胺，N-对羟苯基马来酰亚胺对应于化学结构式3。
本实施例将顺丁烯二酸酐和对羟基苯胺溶解于一定量的丙酮溶剂中，各自都形成溶液，然后按照物质的量(摩尔量)1:1的比例进行反应，在室温下反应2～3小时，室温控制在20～30℃。在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温后沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应2～3小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温后倒入冰水中，析出沉淀，经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对羟苯基马来酰亚胺。
步骤S2、用乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺脱水反应生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟。
本实施例用乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺脱水反应生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟，包括：
将乙酰叠氮阿拉伯糖、2-炔丙氧基苯甲醛悬浮于二氯甲烷与水的混合溶剂中，升温至40～44℃，剧烈搅拌下依次加入抗坏血酸钠和CuSO4·5H2O，继续回流反应4～5小时，停止反应，待化学反应的溶液体系降至室温时，分液，水层用CH2C12萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛；
在反应瓶，加入盐酸羟胺和水，磁力搅拌至盐酸羟胺溶清，在搅拌下，加入乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛和无水乙醇，剧烈搅拌2～3小时，待反应完后，用20％Na2CO3溶液调节反应液的PH值到中性，放置冷却至室温，产生大量白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟。
例如：
将12mmol乙酰叠氮阿拉伯糖、1.60g(10mmo1)2-炔丙氧基苯甲醛悬浮于100mL(二氯甲烷)：(水)＝1：1的混合溶剂中，升温至40～44℃，剧烈搅拌下依次加入0.2mmol抗坏血酸钠和0.1mmol的CuSO4·5H2O，继续回流反应4～5小时，停止反应，待化学反应的溶液体系降至室温(20～30℃)时，分液，水层用CH2C12萃取两次(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛。
在250mL的锥形瓶中，加入35.6g(0.5mol)盐酸羟胺和90mL H2O，磁力搅拌至盐酸羟胺溶解(通常采用磁力搅拌仪搅拌)。在搅拌下，称取(0.4mol)乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛和50mL无水乙醇倒入250mL锥形瓶内，剧烈搅拌2～3小时。待反应完后，用20％Na2CO3溶液约300mL，调节反应液的PH值到中性，放置冷却至室温，产生大量白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟。
步骤S3、将N-对羟苯基马来酰亚胺和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，真空干燥得到中间化合物。
本实施例将N-对羟苯基马来酰亚胺(0.1mol)和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟(0.1mol)溶于无水乙醇中，加入氯胺T(0.12mol)，回流12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，真空干燥得到中间化合物。
如图3所示，图中化学结构式3为N-对羟苯基马来酰亚胺，化学结构式4为乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟，化学结构式5为生成的中间化合物。
步骤S4、将中间化合物悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，室温继续反应3～4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
本实施例将5mmol中间化合物悬浮于20mL甲醇中，冰水浴冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L的甲醇钠的甲醇溶液0.6mL。室温继续反应4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离[洗脱剂：体积比(氯仿：甲醇＝20：1)]，得含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
如图3所示，化学结构式6为生成的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
实验数据如下：含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物(化合物6)，淡黄色粉末，产率24.3％，熔点m.p.：102-103℃，其核磁氢谱数据和元素分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.28-7.49(m,4H,Ar-H),6.47(s,1H,C＝C-H),5.82(d,J＝10.0Hz,1H),5.34(d,J＝10.0Hz,1H),8.40(1H,s),7.62(1H,d,J＝6.4Hz),7.52～7.53(1H,m),7.35～7.37(1H,m),7.01～7.20(1H,m),5.57(1H,d,J＝9.6Hz),5.43(1H,s),5.31(1H,s),5.26(2H,s),5.20(1H,s),4.69(1H,s),4.36(1H,t),4.01(1H,dd,J＝3.2Hz,J＝10.0Hz),3.78(1H,t),3.67～3.68(1H,m),3.44～3.46(2H,m)
IR(KBr)v/cm-1 3457,3432,2916,1720,1603,1458,1242,1095,1048,756
m/e:537(100.0％)。
Anal.calcd.for C25H23N5O9：C,55.86；H,4.34；N,13.01。
本实施例采用MTT法测定化合物6对不同瘤株的体外抑制作用，含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的抗肿瘤活性测定结果如下：
将化合物6用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
表1
在表1中，示出了含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物(化合物6)对六种肿瘤细胞株的IC50值，说明化合物对Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、都有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：
其中：
-Glu＇为由下式表示的阿拉伯糖基
2.一种如权利要求1所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤1、将顺丁烯二酸酐和对羟基苯胺溶解于一定量的丙酮溶剂中，在搅拌下将对羟基苯胺溶液滴加至含有顺丁烯二酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温继续反应2～3小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温后沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应2～3小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温后倒入冰水中，析出沉淀，经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对羟苯基马来酰亚胺；
步骤2、采用乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺脱水反应生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟；
步骤3、将N-对羟苯基马来酰亚胺和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流8～12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得中间化合物，所述中间化合物的化学结构式如下：
其中，
步骤4、将中间化合物悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，加热至室温继续反应3～4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物。
3.如权利要求2所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述顺丁烯二酸酐与对羟基苯胺物质的量之比为1:1。
4.如权利要求2所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.25。
5.如权利要求2所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述N-对羟苯基马来酰亚胺、乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1:1:1.2。
6.如权利要求2所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述中间化合物与甲醇钠物质的量之比为1:2。
7.如权利要求2所述的含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物的制备方法，所述柱层析分离采用的洗脱剂中氯仿与甲醇的体积比为20:1。
8.一种如权利要求1所述含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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