CN113444133A - 一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113444133A CN202110523523.4A CN202110523523A CN113444133A CN 113444133 A CN113444133 A CN 113444133A CN 202110523523 A CN202110523523 A CN 202110523523A CN 113444133 A CN113444133 A CN 113444133A
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Abstract

本发明公开了一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用，首先制备化合物4乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟，将3‑硝基‑1‑甲磺酰基‑7‑氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，然后氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物。本发明制备的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

Description

一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
化学名：3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚，化学结构式如图1所示。在药物的发现过程中，7-氮杂吲哚是一种重要的结构单元，很多具有生物活性的天然化合物都含有7-氮杂吲哚结构，并且人们发现这类结构化合物用途广泛，可用于抗癌、抗菌、抗病毒、抗抑郁及治疗高血压等方面。
三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。糖苷类化合物在生物体内广泛存在，并发挥着重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和导向性，改进药理学性质。近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物对于碳酸酐酶、糖基转移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表现出较好的抑制作用。
异噁唑啉骨架在药物的应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑啉类化合物因为展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。
发明内容
本申请的目的是提供一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用，具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
为了实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物，化学结构式如下：
Figure BDA0003064972540000021
本申请还提出了一种所述含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，包括：
在反应瓶中，加入盐酸羟胺和水，搅拌至盐酸羟胺溶解，将乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛和无水乙醇加入反应瓶内，剧烈搅拌2～3小时，待反应完毕后，用20％Na2CO3溶液调节反应液的pH值到中性，放置冷却至室温，产生白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体化合物4：乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟；
将3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流4～6小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得化合物5：(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；
将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温继续反应4-5小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离，得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物：(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
进一步的，所述乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.20～1：1.30。
进一步的，所述3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚、乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1：0.9～1：1.2～1.3。
进一步的，所述将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，包括：
每20～30mL的甲醇溶剂中加入化合物5的量为5mmol；
每20～30mL的甲醇溶剂中加入浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液0.6mL。
进一步的，所述柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿与甲醇，氯仿与甲醇的体积比为20:1。
本申请还提出了一种所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本申请还提出了一种所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的应用。
本发明提出的一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用，制备的(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
附图说明
图1为3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚化学结构式；
图2为本申请含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物化学结构式；
图3为本申请制备方法化学式示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
1，2，3-三氮唑类化合物具有抗菌、抗肿瘤、抗结核、抗病毒和抗惊厥等多种生物活性。因其结构具有芳香性，不易被生物降解；富含电子，可通过氢键和偶极相互作用与生物大分子紧密结合，而常被作为有效官能团引入现有药物结构中，以改善药物理化性质和药代动力学参数，提高其生物活性。糖苷类化合物具有良好的抗菌和抗癌活性，在化合物中引入糖苷结构，可增强其水溶性和导向性，改进药理学性质。
本申请的总体思想是将具有生物活性的糖苷、1,2,3-三氮唑药效结构、巧妙地引入到3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚的分子结构，高度专一地制备出了(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，改善药理活性。
本申请一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的化学结构式如图2所示，全名为(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。以下都称为含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物。
在一个实施例中，如图3所示，一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，包括：
在反应瓶中，加入盐酸羟胺和水，搅拌至盐酸羟胺溶解，将乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛和无水乙醇加入反应瓶内，剧烈搅拌2～3小时，待反应完毕后，用20％Na2CO3溶液调节反应液的pH值到中性，放置冷却至室温，产生白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体化合物4：乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟；
将3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流4～6小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得化合物5：(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；
将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温继续反应4-5小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离，得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物：(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
其中，3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚在实施例中也称为化合物3，化合物3现有技术已有制备方法，以下简单描述：
在50mL圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚(化合物1)1.18g和10mL DMF，在0-5℃下缓慢加入0.6g NaH，搅拌10分钟后加入溶有1.15g甲磺酰氯的DMF溶液5mL，室温搅拌1小时，TLC监测反应终点，反应完毕，向反应液加入20mL水，每次用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，蒸干溶剂得到N-甲磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物2)；
在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙酸酐，在0-5℃下缓慢滴加0.2mL浓硝酸，搅拌10分钟后，把此反应液滴加到30mL溶有0.59克N-甲磺酰基-7-氮杂吲哚的乙酸酐溶液中，滴完后室温搅拌过夜，TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液倒在50g冰中，搅拌1小时，每次用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用洗脱剂(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)柱层析得到3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物3)。
如图3所示，化学结构式1为7-氮杂吲哚(化合物1)，化学结构式2为N-甲磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物2)，化学结构式3为3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物3)，化学结构式4为乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟(化合物4)，化学结构式5为温和条件经过偶极环加成反应后产物(化合物5)，化合物5脱除乙酰基后生成对应于化学结构式6，即(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)。
在一个示例中，本申请所述乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.20～1：1.30。
例如：在反应瓶中，加入3.56g(0.05mol)盐酸羟胺和90mL～100mL H2O，磁力搅拌至盐酸羟胺溶解(通常采用磁力搅拌仪搅拌)。在搅拌下，称取18.4g(0.04mol)乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛和50mL～60mL无水乙醇倒入反应瓶内，剧烈搅拌2～3小时。待反应完后，用20％Na2CO3溶液调节反应液的pH值到中性，放置冷却至室温，产生白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟(化合物4)。
在另一个示例中，所述3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚、乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1：0.9～1：1.2～1.3。
例如，取10mmol 3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物3)和10mmol乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟(化合物4)溶于30mL～40mL无水乙醇中，加入12mmol氯胺T，回流4～6小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯(化合物5)。
在另一个示例中，所述将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，包括：
每20～30mL的甲醇溶剂中加入化合物5的量为5mmol；
每20～30mL的甲醇溶剂中加入浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液0.6mL。
例如，取5mmol化合物5悬浮于20mL～30mL甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液0.6mL，室温继续反应4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离[洗脱剂：体积比(氯仿：甲醇＝20：1)]，得到(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)。
实验数据如下：(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)，淡黄色粉末，产率31.4％，熔点m.p.142-143℃，其核磁氢谱、红外谱图和元素分析数据如下：
δ:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.39～8.37(m，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，
7.72(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.38(m,3H,Ar-H),7.33(m,1H),7.26(t，J＝8.0Hz，2H),6.97(dd，J＝7.6,5.2Hz，1H)，5.56(dd，J＝6.4,3.6Hz，1H)，5.30(2H,s),4.85-3.58(m,7H,4×Galactosyl H,OH)，3.28(3H,m)；
IR(KBr)v/cm-1 3446,3430,2983,1708,1633,1576,1462,1209,1160,1093,751
m/e:619(100.0％)。
Anal.calcd.for C24H25N7O11S C,46.53；H,4.07；N,15.83；found C,46.54；H,4.07；N,15.81。
本实施例采用MTT法测定化合物6对不同瘤株的体外抑制作用，(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)的抗肿瘤活性测定结果如下：
将化合物6用DMSO溶解稀释，肿瘤细胞HepG2(肝癌细胞)、A375(黑素瘤细胞)、SW620(人结直肠腺癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μL DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表：
Figure BDA0003064972540000081
表1化合物6对六种肿瘤细胞株的IC50值
在表1中，表示出了(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)对六种肿瘤细胞株的IC50值，说明化合物6对A375(黑素瘤细胞)有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
测试目标化合物的抗HBV活性。取对数生长期的HepG2 2.2.15细胞，用0.02％EDTA清洗2遍，再用0.25％胰蛋白酶消化后吹打均匀，计数到2.5×10个(细胞)/mL-1，接种到24孔板中，每孔0.5mL，待细胞贴壁后开始给药。样品用含DMSO的培养液配制成12.5、25、50μg/mL-1 3个浓度，加入24孔培养板中，每孔0.6mL，每浓度2孔，以加等量DMS0的培养液代替药液的细胞为对照组。给药第3日换同浓度药液，给药第6日收集细胞。用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次后，用提取病毒核心颗粒试剂进行抽提。采用Taqman探针做荧光定量PCR测定细胞内HBV DNA含量。按公式HBV DNA抑制率(％)＝(对照组拷贝数-给药组拷贝数)/对照组拷贝数×100％，计算样品对细胞中HBV DNA复制的抑制率。化合物6对HepG2 2.2.15细胞内HBVDNA的复制均有抑制作用，且呈现出一定的量效关系。结果如表2所示：
Figure BDA0003064972540000091
表2化合物6对HBV DNA细胞的复制抑制率
可以看出，化合物6在50μg/mL-1对HBV DNA抑制率为77.34％，体外抗HBV活性较好。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物，其特征在于，所述含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的化学结构式如下：
Figure FDA0003064972530000011
2.一种如权利要求1所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，包括：
在反应瓶中，加入盐酸羟胺和水，搅拌至盐酸羟胺溶解，将乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛和无水乙醇加入反应瓶内，剧烈搅拌2～3小时，待反应完毕后，用20％Na2CO3溶液调节反应液的pH值到中性，放置冷却至室温，产生白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体化合物4：乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟；
将3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流4～6小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得化合物5：(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；
将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温继续反应4-5小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离，得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物：(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
3.如权利要求2所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.20～1：1.30。
4.如权利要求2所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚、乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1：0.9～1：1.2～1.3。
5.如权利要求2所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，包括：
每20～30mL的甲醇溶剂中加入化合物5的量为5mmol；
每20～30mL的甲醇溶剂中加入浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液0.6mL。
6.如权利要求2所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿与甲醇，氯仿与甲醇的体积比为20:1。
7.一种如权利要求1所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
8.一种如权利要求1所述的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的应用。
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