CN102146108B - 具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成。具体的方法是14-乙酰氧基阿霉酮与糖基供体经糖基化反应合成3′-叠氮基表阿霉素，在癌细胞的活性测试中显示了较好的活性。

Description

具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成

技术领域

本发明涉及具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成。属于化学与医药技术领域。

背景技术

表阿霉素(Epirubicin)是蒽环类抗生素的一种，它具有强大的抗癌活性，并广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。但其在治疗过程中产生的心脏毒性如心肌病等通常是不可逆转的，并与药物累加总剂量有关。几十年来许多药物化学工作者从事于对蒽环类抗生素类似物的提取和合成，并发现了一些活性很好的蒽环类化合物，以期获得良好的治疗效果，如在美国专利PCT/US2006/018630和中国专利PCN073429C中提到了对各类抗癌蒽环类化合物的合成和活性测试。但是本专利申请的化合物3′-叠氮基表阿霉素不在上述专利申请保护范围之内。

发明内容

本发明的技术方案是一种具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素的合成，其特征在于该化合物具有以下结构：

其中X为H或OMe；Y为H或OH；M为单糖。

所述的化合物及其盐，其中M是：

其中R为N₃。

所述的化合物及其盐，其中所述的化合物为：

治疗受治疗者癌症的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的所述的化合物或其药学可接受的盐。所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、气管癌、小肠癌、外阴癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等。其中所述受治疗者是人类受治疗者的乳腺癌和白血病细胞，化合物制剂包括化合物或其盐或其组合，其进一步包括载体。

在本发明中，该化合物的合成路线简单，所得到的化合物具有较好的抗癌活性。

具体实施方式

方案一

1.糖基供体的合成

a.将乙酰基鼠李烯糖4g溶解于30ml水中，加热至80℃反应2h后，冷却至室温，加入4ml乙酸和2g叠氮化钠。在室温下搅拌3h后，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至无气泡产生，用乙醚萃取，得到的粗产物为的混合物。

b.将得到的粗产物溶解于60ml干燥的二氯甲烷，并加入2.6g咪唑，在0℃条件下缓慢滴加溶有3.6g叔丁基二甲基氯硅烷(tert-Butyldimethylchlorosilane)的二氯甲烷溶液，在0℃条件下反应24h。真空干燥，并用硅胶柱层析分离得到目标糖基供体1，产率为51％。

2.3′-叠氮基表阿霉素的合成

将0.11mmol化合物2、0.13mmol化合物1、40mg

分子筛加入到5mL干燥的二氯甲烷和丙酮中，然后将反应体系降温至-35℃，缓慢滴入0.2mmol三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，将反应温度持续保持在-35℃。TLC检测反应完全后，经猝灭、洗涤和浓缩后，用柱层析纯化得到化合物3，收率59％。在0℃条件下，将化合物3溶于无水四氢呋喃中，然后加入0.1M NaOH溶液，TLC检测反应完全后，柱层析分离得到目标化合物3′-叠氮基表阿霉素。

方案二

将13.8mmol叠氮化钠溶于3mL水和4mL二氯甲烷中，然后在剧烈搅拌下加入27.6mmol三氟甲磺酸酐，在冰浴条件下反应2h，即可得到三氟甲磺酰基叠氮。

将表阿霉素盐酸盐1.38mmol溶于10mL水中，加入2.07mmol碳酸钾和3mg五水硫酸铜，在搅拌条件下，加入上述制备的三氟甲磺酰基叠氮溶液，搅拌过夜。反应结束后，柱层析分离得到目标化合物3′-叠氮基表阿霉素，产率为64％。

方案三化合物初步测定的活性数据分析

在白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中用MTS测试方法测定了3′-叠氮基表阿霉素的抗癌活性。白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7(2000-10000)被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养24h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37℃下(5％CO₂，95％湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h。72h之后，将四氮唑的盐[3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)]-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度25μM)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37℃下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。我们选择在40μM和4μM浓度条件下对此系列化合物进行了活性测试，测试结果如下：

初步的生物活性测试表明，化合物3′-叠氮基表阿霉素在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和白血病细胞(K562细胞)中，对癌细胞具有较好的抑制作用。在40μM和4μM浓度条件下，白血病癌细胞存活率分别为0和6％。

3′-叠氮基表阿霉素¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.99(1H，s，HO-6)，13.21(1H，s，HO-11)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，H-1)，7.77(1H，t，J＝8.0Hz，H-2)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz，H-3)，5.49(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.28(1H，d，J＝1.6Hz，H-7)，4.76(2H，s，H-14)，4.53-4.45(1H，br，HO-9)，4.07(3H，s，MeO-4)，3.84-3.77(1H，m，H-5′)，3.55-3.47(1H，m，H-3′)，3.27(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝18.8Hz，Ha-10)，3.17(1H，t，J＝9.6Hz，H-4′)，3.00(1H，d，J＝18.8Hz，Hb-10)，2.35(1H，d，J＝14.8Hz，Ha-8)，2.20-2.13(2H，m，Hb-8，Ha-2′)，1.77-1.70(1H，m，Hb-2′)，1.34(3H，d，J＝6.4Hz，H-6′).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ212.4，185.8，185.4，159.8，154.8，154.3，134.5，134.1，132.3，131.9，119.5，118.5，117.2，110.3，110.2，98.8，75.3，74.3，68.5，67.9，64.2，58.7，55.3，34.3，34.5，32.6，16.3.

Claims (1)

1.具有抗癌活性的3′-叠氮基表阿霉素，其结构为具有下式结构的化合物及其药学可接受的盐：

其中：

X选自OMe；Y选自OH；M选自

R选自N₃。