CN109369745A - 一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其具体如下结构：

Description

一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一类在各个年龄段严重影响人们健康的疾病。在发达国家，癌症死亡率是发展中国家的两倍，其主要原因是烟草、饮食的影响，环境因素和个人生活方式。癌症的特征在于不受控制的细胞生长，目前为止，化疗仍然是治疗各种癌症的首要选择，使用化学治疗方法杀死肿瘤细胞，通常通过诱导不破坏生物体的凋亡来实现。因此，凋亡诱导剂已被广泛研究，成为药物化学中癌症治疗的通用平台。
吖啶酮是一种生物碱，它是由两个苯环与9位的酮羰基和10位的N原子连接起来的一个典型的化学结构，该结构决定了吖啶酮及其衍生物在抗癌、抗疟疾、抗病毒等方面的生物学特性，其中在抗癌方面的研究更为广泛和深入。吖啶酮类衍生物作为化学治疗剂的用途是由于其化学和生物稳定性及其与DNA或RNA有效结合的能力，导致活细胞生物功能紊乱，它们插入DNA的机制是基于与双链核酸的碱基对的堆叠相互作用。吖啶的杂环，多芳族平面结构有效地适应于两个多核苷酸链之间的间隙，并且吖啶部分的插入干扰其在细胞分裂中的关键作用。吖啶嵌入DNA的能力是其抗肿瘤活性所必需的。大量这样的衍生物的活性数据证明，它们的强度与结合DNA的时间及其生物活性之间存在良好的相关性。吖啶衍生物通过适当降低对DNA作用至关重要的某些酶的活性(如拓扑异构酶，端粒酶和细胞周期蛋白依赖性激酶)来扰乱癌细胞的功能。
糖类化合物因为其自身结构具有羟基、氧原子以及手性等特点，同时由于糖类分子的低毒性、生物相容度高以及在水中的良好溶解度，因此关于糖基化学荧光传感器的研究渐渐成为热点，葡萄糖在自然界中分布广泛，能够对吖啶酮类化合物起到重要的修饰作用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法，该方法以吖啶酮和葡萄糖为原料，对其进行修饰和改造后通过click反应将两者连接得到含葡萄糖的吖啶酮衍生物，并对其进行活性测试，结果显示该含葡萄糖的吖啶酮衍生物能够较好地应用于人体中癌细胞尤其是人前列腺细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的检测和治疗。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其特征在于该含葡萄糖的吖啶酮衍生物具体如下结构：
其中R为H或CH3，n为1-4之间的一个整数。
本发明所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将葡萄糖1在碱性化合物的作用下于醋酸酐加热回流反应得到乙酰化的葡萄糖2，其中碱性化合物为无水醋酸钠、甲醇钠或吡啶；
步骤S2：将步骤S1得到的乙酰化的葡萄糖2溶于二氯甲烷中，在酸性物质的作用下与丙炔醇反应，反应产物经萃取、干燥、重结晶后得到化合物3，其中酸性物质为盐酸气、三氟化硼乙醚溶液、对甲苯磺酸、乙酸、二溴化锌、二氧化硅或硫酸铜；
步骤S3：将吖啶酮类化合物4在强碱性化合物的作用下与二溴烷类化合物反应，反应后经萃取、干燥、柱层析分离得到化合物5，其中强碱性化合物为氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
步骤S4：将化合物5、NaN3和NH4Cl溶于有机溶剂中，于85℃反应过夜，反应后经萃取、干燥、浓缩分离得到化合物6，其中有机溶剂为DMF、甲醇、正丁醇或DMSO；
步骤S5：将化合物3与化合物6在抗坏血酸钠盐和铜盐的作用下于50-60℃避光条件下搅拌反应，反应产物经萃取干燥、柱层析分离得到带有保护基的化合物7，其中铜盐为五水硫酸铜、碘化亚铜或氯化亚铜；
步骤S6：将化合物7和碱性化合物溶于有机溶剂中，调节混合体系的pH值至中性，抽滤、蒸馏得到脱保护后的化合物8即含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其中碱性化合物为甲醇钠、碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠，有机溶剂为DMSO、甲醇、正丁醇或丙酮；
制备过程中对应的合成路线为：
本发明所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物在制备抗癌药物中的应用，具体用于制备抑制人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7体外细胞增殖药物中的应用，其中化合物对人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为42.3μM和70.3μM。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明操作简便，反应条件温和，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，另外合成步骤具有无污染，副产物少的特点；并且制得的含葡萄糖的吖啶酮衍生物具有良好的生物学活性和抗癌活性，具有较好的商业化应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
以上述化合物为例具体阐述合成过程：
步骤S1：取葡萄糖(10g，0.055mol)加入含有70mL乙酸酐的250mL单口烧瓶中，将反应混合物加热至50℃，溶液澄清透明时再加入5g无水醋酸钠，于90℃反应2.5h，反应冷却至室温后倒入400mL冰水中，待产物大量析出后将反应液抽滤，真空干燥得到白色固体乙酰化的葡萄糖(18.2g，收率为83％)。
步骤S2：取乙酰化的葡萄糖(10g，25.6mmol)加入含有200mL二氯甲烷的250mL 圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入BF3·Et2O(4.8mL，38.4mmol)和丙炔醇(1.8mL，30.7mmol)，然后撤掉冰浴至室温反应2h，再加入4.8g无水碳酸钾反应30min，过滤，用水和二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，重结晶后抽滤干燥即可得到白色晶体化合物3(9g，收率为90％)。
步骤S3：取吖啶酮(3.0g，15.4mmol)和NaH(1.24g，30.8mmol)加入含有50mL 无水DMF的圆底烧瓶中，室温下搅拌1.5h后逐滴加入1,3-二溴丙烷(18.6g，92.4mmol 溶于10mLDMF)，反应混合物加热回流24h后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，分离油相并用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产品用柱层析法分离纯化得到黄色固体化合物5(4.0g，收率为75％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.42(td,J＝14.6,5.0Hz,2H)； 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.82(s),141.61(s),134.07(s),127.98(s),122.45(s),121.42 (s),114.29(s),77.33(s),77.12(s),76.91(s),44.49(s),30.28(s),29.72(s),29.48(s)。
步骤S4：取化合物5(0.70g，2mmol)加入含有50mL无水DMF的圆底烧瓶中，再加入NaN3(0.98g，15mmol)和NH4Cl(0.4g，7.5mmol)，将混合物于85℃搅拌过夜，然后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析法分离纯化得到白色光滑的固体化合物6(0.62g，其产率为98％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.78–7.72(m,2H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),4.53–4.41(m,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.22–2.14(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.96(s),141.67(s),134.14(s),128.19(s),122.58(s), 121.49(s),114.26(s),77.25(s),77.04(s),76.82(s),48.94(s),43.08(s),26.69(s)。
步骤S5：取化合物3(1mmol，379mg)和化合物6(1mmol，279mg)溶于H2O-THF (体积比1:1，15mL)中，于50-60℃避光条件下剧烈搅拌，然后加入CuSO4(12mg， 0.075mmol)和抗坏血酸钠(0.15mmol，29.1mg)，反应直至TLC检测原料反应完全后将 THF旋干，加入20mL水，产品用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干后用柱层析法分离纯化得到泡沫状固体化合物7(645mg，其产率为98％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.70–7.63(m,3H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,2H),5.23(t,J＝9.2Hz,1H),5.11(t,J ＝9.6Hz,1H),5.04(t,J＝8.6Hz,1H),4.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.88(d,J＝12.0Hz,1H),4.74 (d,J＝7.8Hz,1H),4.58(t,J＝6.0Hz,2H),4.50–4.42(m,2H),4.33–4.23(m,2H),4.19(d,J ＝12.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.6Hz,1H),2.59–2.51(m,2H),2.02(dd,J＝31.0,15.2Hz,13H), 1.70(dd,J＝15.0,7.8Hz,1H),1.44(dd,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,1H),0.88(d, J＝6.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.74(s),170.59(s),170.13(s),169.42(s), 169.36(s),167.70(s),144.62(s),141.38(s),134.19(s),132.27(s),130.92(s),128.80(s), 127.94(s),123.51(s),122.39(s),121.50(s),114.14(s),100.20(s),77.36(s),77.15(s),76.93(s), 72.71(s),71.95(s),71.23(s),68.30(s),65.53(s),63.14(s),61.74(s),47.65(s),43.00(s),30.53 (s),27.20(s),20.73(s),20.67(s),20.58(s),19.15(s),13.71(s)。
步骤S6：取全乙酰的化合物7(0.98mmol,645mg)于25mL的圆底烧瓶中，用适量干燥的甲醇溶解，滴加1mol/L的甲醇钠/甲醇溶液调节混合体系的pH值至8，常温搅拌原料反应完全后用酸性树脂调节体系至中性，最后抽滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂得到浅黄色固体化合物8(416mg，收率为85％)。
1H NMR：(600MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝7.8Hz,2H),8.15(s,1H),7.77(t,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),5.04(d,J＝12.6Hz,1H),4.87(d,J＝12.6 Hz,1H),4.70(t,J＝6.0Hz,2H),4.48(dd,J＝18.2,8.0Hz,3H),3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.72 (dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),3.42(t,J＝8.4Hz,1H),3.34(d,J＝13.2Hz,3H),3.29(t,J＝8.4Hz, 1H),2.53–2.46(m,2H).13C NMR(150MHz,MeOD)δ178.25(s),169.13(s),144.65(s), 141.53(s),134.49(s),126.88(s),124.67(s),121.63(s),121.39(s),114.90(s),102.33(s),76.71 (s),76.55(s),73.65(s),70.24(s),61.71(s),61.34(s),48.06(s),47.92(s),47.77(s),47.63(s), 47.49(s),47.35(s),47.30(s),47.21(s),42.84(s),26.97(s),22.89(s)。
上述所有了类似物均可由以上设计路线合成获得。
实施例2
依据上述合成方法已获得的部分化合物结构：
实施例3
部分化合物初步测定的活性数据分析：
通过MTT法测定了所合成的含葡萄糖的吖啶酮衍生物的抗癌活性。将人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7分别接种于含10wt％胎牛血清的相应培养基中，在37℃，体积分数为5％的CO2及饱和湿度条件下培养，取对数期生长期细胞接种于96孔培养板，培养箱中孵育24h后，更换含不同浓度化合物的培养液，再培养72h，加入20μL MTT (5mg/mL)，继续培养4h后缓慢吸除上清液，加150μL DMSO，振荡摇晃，使结晶充分溶解后用酶标仪检测吸光度。
初步的生物活性测试表明，所合成的含葡萄糖的吖啶酮衍生物均可抑制人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7在体外的细胞增殖，其中化合物I2的的抗增殖活性最强，对人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为42.3μM和70.3μM，其中对人前列腺癌细胞PC-3的抑制活性更强。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其特征在于该含葡萄糖的吖啶酮衍生物具体如下结构：
其中R为H或CH3，n为1-4之间的一个整数。
2.一种权利要求1所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将葡萄糖1在碱性化合物的作用下于醋酸酐加热回流反应得到乙酰化的葡萄糖2，其中碱性化合物为无水醋酸钠、甲醇钠或吡啶；
步骤S2：将步骤S1得到的乙酰化的葡萄糖2溶于二氯甲烷中，在酸性物质的作用下与丙炔醇反应，反应产物经萃取、干燥、重结晶后得到化合物3，其中酸性物质为盐酸气、三氟化硼乙醚溶液、对甲苯磺酸、乙酸、二溴化锌、二氧化硅或硫酸铜；
步骤S3：将吖啶酮类化合物4在强碱性化合物的作用下与二溴烷类化合物反应，反应后经萃取、干燥、柱层析分离得到化合物5，其中强碱性化合物为氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
步骤S4：将化合物5、NaN3和NH4Cl溶于有机溶剂中，于85℃反应过夜，反应后经萃取、干燥、浓缩分离得到化合物6，其中有机溶剂为DMF、甲醇、正丁醇或DMSO；
步骤S5：将化合物3与化合物6在抗坏血酸钠盐和铜盐的作用下于50-60℃避光条件下搅拌反应，反应产物经萃取干燥、柱层析分离得到带有保护基的化合物7，其中铜盐为五水硫酸铜、碘化亚铜或氯化亚铜；
步骤S6：将化合物7和碱性化合物溶于有机溶剂中，调节混合体系的pH值至中性，抽滤、蒸馏得到脱保护后的化合物8即含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其中碱性化合物为甲醇钠、碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠，有机溶剂为DMSO、甲醇、正丁醇或丙酮；
制备过程中对应的合成路线为：
3.权利要求1所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物在制备抑制人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7体外细胞增殖药物中的应用。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：含葡萄糖的吖啶酮衍生物对人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为42.3μM和70.3μM。
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