WO2011095150A1 - Konjugate aus 18f-trägern mit bioaktiven, organischen verbindungen und deren darstellung - Google Patents

Konjugate aus 18f-trägern mit bioaktiven, organischen verbindungen und deren darstellung Download PDF

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WO2011095150A1
WO2011095150A1 PCT/DE2011/000042 DE2011000042W WO2011095150A1 WO 2011095150 A1 WO2011095150 A1 WO 2011095150A1 DE 2011000042 W DE2011000042 W DE 2011000042W WO 2011095150 A1 WO2011095150 A1 WO 2011095150A1
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cycles
heteroatoms
carbon atoms
heteroaliphatic
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PCT/DE2011/000042
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Inventor
Matteo Scabini
Original Assignee
Matteo Scabini
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Definitions

  • PET positron emission tomography
  • PET Positron emission tomography
  • PET tracers enables the diseased tissue in the patient's body to be localized and determined, and among the positron-emitting radionuclides the fluorine isotope 18 F is preferred because it can be introduced into many organic compounds can be used as a PET 'tracer'.
  • Advantageous for this is the relatively long half-life of 109.6 min. And a low-energy ß + emission (635 keV) of this nuclide.
  • FDG 18 2- 18 F-fluorodeoxyglucose
  • aptamers More recently, 18 F-labeled short, synthetic nucleic acids or peptides, so-called aptamers are used, which can selectively bind to the surfaces of pathologically altered cells.
  • aptamers have been used which have been prepared to bind tumor markers. Med. 2000, 78, 426-30; The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Sven Klussmann (Editor) ISBN: 978-3-527-31059-3 March 2006, Wiley -VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
  • a more selective PET can be performed.
  • the labeling of organic molecules with radioactive 18 F often requires several wet-chemical stages, including some that must be performed above 100 ° C, as well as elaborate chromatographic steps.
  • the conventional introduction of 18 F is therefore associated with high risks for the persons performing because of the high radioactivity.
  • Another disadvantage of the use of the now firmly established 8 FDG are artifacts, which are caused by lack of selectivity of the diagnostic. So z.
  • 18 FDG is not only taken up by tumor tissue but also by active skeletal muscle. ⁇ Seminar in Nuclear Medicine 2004, XXXIV, 2, 122-133).
  • the present invention relates to novel chemical compounds which can be fluorinated under particularly mild conditions. The goal is to obtain stable chemical bonds to fluorine atoms. They should be so stable under physiological conditions that the fluorinated compounds are suitable as "PET tracers".
  • Another goal is to ensure a high degree of occupational safety with a novel, inventive fluorination with minimal effort. This is done by minimizing the manipulation of radionuclides and concentrating the radioactive waste.
  • Another object of the invention is, for example, tumors bind to conjugate with 8 F with a generally applicable, safe, quick process bioactive molecules, the specific tissue types.
  • the novel fluorination process and conjugation process according to the invention is carried out on a specific polymer.
  • the substrate to be fluorinated is immobilized on a polymer.
  • the fluorination of the immobilized substrate is carried out on a solid phase.
  • the conjugation reaction is carried out with a bioactive compound that can bind specific types of tissue, eg tumors.
  • a Staudinger reaction the final 18 F-labeled "PET tracer" is cleaved off the solid phase.
  • the carrier is a liquid crystal
  • the conjugation reaction or labeling reaction takes place on a carrier "Pol” which is insoluble in aqueous and organic solutions (Scheme 1).
  • the preferred carrier materials are such that the functional groups and / or molecules conjugated to them can react with other molecules, regardless of whether the carrier is immersed in their organic or in aqueous solutions. (Scheme 1)
  • Poly is an insoluble organic or inorganic polymer, metal surface or macromolecular surface on which organic and aqueous media chemical reactions can be performed.
  • organic polymers for.
  • the following materials can be used as homo- or mixed polymer in all possible variations: polystyrene, polyethylene, polypropylene, polyphenylene, polyacrylamides, polyacrylic esters, polyamides, polysulfones, oligosaccharides z.
  • dextran PEG, polypropylene glycol and all partially or exhaustively fluorinated derivatives of the aforementioned materials.
  • the group “L 1 " is covalently bound or by strong ionic or Van der Waals interactions.
  • L consists of 1 -200 carbon atoms and / or 0-200 heteroatoms, which can occur in aromatic cycles, heteroaromatic cycles, aliphatic cycles, hetero-aliphatic cycles aliphatic chains.
  • heteroatoms from the following list can be used in all possible combinations: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, Al, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na , K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H and their isotopes.
  • L 2 consists of 1 -200 carbon atoms and / or 0-200 heteroatoms, which can occur in aromatic cycles, heteroaromatic cycles, aliphatic cycles, heteroaliphatic cycles aliphatic chains and heteroaliphatic chains.
  • heteroatoms from the following list can be used in all possible combinations: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, Al, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na , K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H and their isotopes.
  • the general formulas -CR groups L 2 are preferably 12 R 13 - or (-CR 2 R 13 - CH 2 -), where the radicals R 12 and R 13 H or short alkyl groups having up to 20 carbon atoms as well as phenyl, and their partially or exhaustively fluorinated derivatives.
  • the C atoms of the radicals R 12 and R 13 are bridged together and part of a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl ring and its heterocyclic derivatives containing O and S atoms. See formulas XI and XII. (Scheme 2)
  • X 1 represents an acylatable group. These also include compounds in which L -X 1 can be involved in a heterocycle having 1-10 carbon atoms and / or 0-10 heteroatoms.
  • the heteroatoms used herein are N, S, O.
  • X 1 SH, OH, NH are their silylated or stannylated derivatives.
  • M 1 is a trivalent atom bearing a lone pair of electrons, including P, As, Sb, and Bi.
  • L 4 is a radical consisting of 1-200 carbon atoms and / or 0-200 heteroatoms, which can occur in aromatic cycles, heteroaromatic cycles, aliphatic cycles, heteroaliphatic cycles, aliphatic chains and heteroaliphatic chains.
  • L 4 may contain heteroatoms from the following list: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, Al, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca , Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H and their isotopes.
  • the general polymeric conjugation reagent III In the first step, the carrier "I” is loaded with a labeled compound or with a compound "IV" which can be fluorinated according to the invention.
  • the radical X 1 of the material described in formula I can be esterified with an 18 F-labeled carboxylic acid or a carboxylic acid molecule which can be labeled with 18 F.
  • 18 F-labeled known carboxylic acids or their acylatable derivatives "II" (Scheme 3) are listed in the following publications (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Germany, PCT Int Appl., 2008, 236 pp. Application: WO 2007-EP8042, 20070907. Priority: EP 2006-90166 20060908; EP 2007-90079 20070423.9 or Mu et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 4922-4925)
  • a particular advantage of the described method is that the general polymeric conjugation reagent "III" can be packed in a chromatography column. All of the chemical transformations described below can thus be carried out in this one chromatography column with excess of the adding reagent. In this way, high yields can be achieved and excess reagents and by-products can be eluted by washing with appropriate solvents.
  • the polymer body "III” may have been produced by "injection molding" and immersed in the appropriate reagents for subsequent conversions. Excess reagents can easily be washed off by immersion in rinse solutions.
  • the inventive method of the method to obtain general polymeric conjugation reagent "IM” is carried out by acylation of the carrier "I” with a carboxylic acid according to the invention or its acyl michsconfinedes derivative "IV". It carries at least one functional "X 2 " group into which 18 F can be introduced. Out of that way representable carrier "V”, the conjugation reagent "III” can easily be obtained subsequently. (Scheme 4)
  • Scheme 5 shows a fluoroaffine group which can be used in the present invention.
  • the radicals R-R 9 are independently variable from one another H atoms or organic radicals consisting of 1 -200 carbon atoms and / or 0-200 heteroatoms, which in aromatic cycles, heteroaromatic cycles, aliphatic cycles, heteroaliphatic cycles, aliphatic chains and heteroaliphatic chains may occur. Adjacent residues may also be bridged by bridges of carbon and heteroatoms.
  • hetero atoms the following may be used: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, Al, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg , Sr, Ba, Fe, Ce.
  • X 2 is a group which can be substituted by fluoride. These include z.
  • Q is a leaving group for acylations or a group that is capable of acylation by reaction with coupling reagents commonly used for esterification.
  • Methods of Organic Chemistry E. Müller ed., Volume XV / 1-2, "Synthesis of peptides", Georg Thieme Verlag 1974
  • These include the following heterocycles in unsubstituted or substituted form: imidazole, triazoles, tetrazole, thiazole, benzimidazole, Benzotriazole, indole, imidazoles, aniline, pyrazole, pyrrolidone, azetane, azepine, benzodiazepine, piperidine, purine, morpholine, piperazine, triazine, oxazole, hydantoin, aziridine, pyrrolidine, pyrrole, hexamethyeneimines, azaindole, hydroxysuccin
  • the fluorination is carried out with fluoride ions, because all 18 F-labeled compounds are preferably derived from the K 18 F shown in the cyclotron.
  • n 1 -2
  • the general reagent "III” which can be prepared according to Scheme 3 or according to the invention according to Scheme 6, is reacted with a bioactive substance "VI” which carries an azide group. (Scheme 8). Due to the Staudinger reaction taking place on the solid phase, the selectively recognizing, for example, tumor-binding, 18 F-labeled compound "IX" can be eluted from the support and used as a diagnostic and / or therapeutic agent.
  • L 5 is a bioactive substance which may consist of an oligonucleotide of 0-200 natural nucleotides or artificial analogues and isosters containing as internucleotide linkages: phosphorothioates, phosphorodithioates, phosphorotrithioates, phosphorotetrathioates, arsenates, thioarsenates, dith classroomnates, trithioarsenates, tetrathioarsenates, fluorophosphates, Phosphorofluorothioates, phosphorofluorodithioates, phosphorofluorotrithioates, H-phosohonates, alkylphosohonates, arylphosphonates, H-phosphonothioates, alkylphosphonothi
  • the bioactive substance L 5 may also be a synthetic polymer selected from 0 to 50 units of the groups ethylene, propylene, ethylene glycol, propylene glycol, acrylic ester, acrylamide, pyruvate, caprolactam, styrene, polyamines of different chain length, a polymer represented by ROM whose arylated and alkylated derivatives are in all possible mixtures and combinations.
  • This polymer may be substituted by aromatic cycles, heteroaromatic cycles, aliphatic cycles, heteroaliphatic cycles, aliphatic chains and heteroaliphatic chains, and the heteroatoms F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, Al, Ge, P , As, Sb.
  • the bioactive substance L 5 may also consist of a peptide or protein from 0-2000 amino acids whose analogs, stereoisomers or isosters and z.
  • B. D-amino acids, ao-amino acids may have taurine derivatives and PNA building blocks.
  • the bioactive substance L 5 may be a carbohydrate of 0-50 saccharide building blocks, its analogs or stereoisomers.
  • L 5 may be a bioactive low molecular weight molecule, a natural or artificial protein agonist, antagonist, enzyme inhibitor, or nucleic acid binder, a steroids group lipid, terpenes, macrolides, poliketides and / or their natural and artificial derivatives.
  • Scheme L9 shows the use of the labeling reagent "I” described in the invention packed in a column which can be esterified with carboxylic acids “II” and “IV".
  • carboxylic acids “II” and “IV” In case “II” the carboxylic acid is 18 F-labeled, in case “IV” it carries a fluoro-affine group. The latter can be fluorinated on the solid phase.
  • the acylated carrier "III” can then with a tumor-binding substance z.
  • an aptamer are conjugated with the "IX” is released. Examples:
  • titanocenecarboxylic acid (Gansaeuer, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1622-1 1623) is converted into the acid chloride:
  • Example 3 Cleavage of the tert. Butyl group of the sarcosine derivative from Example 3:
  • the tert-butyl ester is cleaved off with a saturated solution of HCl in dioxane.
  • Example 4 Immobilization of the compound from Example 3 on the support of the type ' ⁇ ' ( ⁇ )
  • Example 5 Fluorination of the carrier "V” of Example 1 to obtain a reagent of the general formula "III" (XXV) containing a fluoroaffinen group.
  • the resin from Example 2 is for 30 min. treated with aqueous KF solution at room temperature. Subsequently, the resin is washed salt-free with water.
  • Example 6 Fluorination of the carrier "V” of Example 4 to obtain a reagent of the general formula "III" (XXVI) containing a fluoroaffine group.
  • Example 7 Preparation of a compound of the "II" type with a fluoraffinic group from an element of the 4 group:
  • Example 4 The compound from Example 4 is for 30 min. treated with aqueous KF solution at room temperature. Subsequently, the compound is washed the resin salt-free with water.
  • Example 6 To 0.01g of the resin of Example 6 are added to 2 ml of an aqueous buffer solution of 100 mg of an oligonucleotide carrying an azido group at the 5 'end.
  • the fluorinated oligonucleotide diffuses out of the resin and can be isolated from the filtrate after one hour of filtration of the resin.
  • Example 10 Acylation of a peptide by means of the reagent "HI” from Example 6 to give a compound of the general formula "IX" (XXXIII).
  • Example 6 To 0.01 g of the resin from Example 6, which is located in a column that can be closed at the outlet, are placed in 2 mL of an aqueous buffer solution of 100 mg of a peptide carrying an azide group. After incubation for one hour, open the outlet and elute the fluorinated oligonucleotide with physiological NaCl solution.

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Abstract

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige chemische Verbindungen, die unter besonders milden Bedingungen mit 18F-fluoriert werden können. Sie ermöglichen hierdurch die Verwendung eines neuartigen, erfindungsgemäßen Fluorierungsverfahrens, bei dem das zu fluorierende Substrat während der Fluorierung auf einem Polymer immobilisiert ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, weniger und einfachere Manipulationen zu erfordern als Verfahren des bisherigen Standes der Technik. Gerade beim Arbeiten mit dem Radionuklid 18F wird hierdurch die Arbeitssicherheit im Labor oder Krankenhaus erhöht.

Description

Konjugate aus F-Trägern mit bioaktiven, organischen Verbindungen und deren Darstellung
Unter den in der Radiologie angewendeten Verfahren ist die Positronemissionstomographie (PET) ein bevorzugtes Verfahren, um Krankheitsverläufe und deren Therapie in vielen Indikationsgebieten z.B. in der Onkologie zu verfolgen. Hierzu wird bevorzugt das, künstlich in einem Cyclotron dargestellte, Fluorisotop 18F verwendet. Mit ihm werden markierte Verbindungen dargestellt, die selektiv durch das krankhaft veränderte Gewebe aufgenommen werden, oder an krankhaft veränderte Zellen selektiv binden können. Solche 18F-markierten Verbindungen werden hier weiterhin als PET-"Tracer" bezeichnet. Sie ermöglichen die Sichtbarmachung des Gewebes, an das sie binden oder in das sie aufgenommen werden mittels Autoradiaographie. Durch die Positronemissionstomographie (PET) mit PET-'Traceren" lässt sich das erkrankte Gewebe im Körper des Patienten lokalisieren und seine Größe bestimmen. Unter den Positronen emittierenden Radionukliden wird das Fluorisotop 18F bevorzugt, weil es in viele organische Verbindungen einführbar ist, die dann als PET-'Tracer" verwendet werden können. Vorteilhaft hierfür ist die relativ lange Halbwertszeit von 109.6 Min. und eine niedrig energetische ß+-Emission (635 keV) dieses Nuklids.
Das bekannteste Beispiel eines solchen Präparats ist die 2-18F-fluorodeoxyglucose (18FDG) (J. Nucl. Med. 1978, 19, 1 154-1 161 ).
In letzter Zeit werden auch, mit 18F markierte kurze, synthetische Nukleinsäuren oder Peptide, sogenannte Aptamere verwendet, die selektiv an die Oberflächen krankhaft veränderter Zellen binden können. (Friebe, Matthias et al. PCT Int. Appl., WO2009033876 A1 ). Beispielsweise werden in der Onkologie in letzter Zeit Aptamere verwendet, die so hergestellt worden sind, dass sie Tumormarker binden können. (Hoppe-Seyler F, Butz K. J. Mol. Med. 2000, 78, 426-30; The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Sven Klussmann (Editor) ISBN: 978-3-527-31059-3 March 2006, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA) Mit solchen, neuartigen Aptameren kann eine selektivere PET durchgeführt werden.
Die Markierung organischer Moleküle mit radioaktivem 18F erfordert oft mehrere nasschemische Stufen, darunter einige, die oberhalb 100°C durchgeführt werden müssen, sowie aufwendige Chromatographieschritte. Das herkömmliche Einführen von 18F ist somit aufgrund der hohen Radioaktivität mit hohen Risiken für die durchführenden Personen verbunden. Ein weiterer Nachteil der Anwendung des heute fest etablierten 8FDG sind Artefakte, die durch mangelnde Selektivität des Diagnostikums bewirkt werden. So wird z. B. 18FDG nicht nur von Tumorgewebe, sondern auch von aktiven skeletalen Muskeln aufgenommen. {Seminar in Nuclear Medicine 2004, XXXIV, 2, 122-133). Vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige chemische Verbindungen, die unter besonders milden Bedingungen fluoriert werden können. Es ist das Ziel stabile chemische Bindungen zu Fluoratomen zu erhalten. Sie sollen unter physiologischen Bedingungen so stabil sein, dass die fluorierten Verbindungen sich als "PET-Tracer" eignen.
Ein weiteres Ziel ist mit einem neuartigen, erfindungsgemäßen Fluorierungsverfahren unter minimalen Aufwand einen hohen Grad an Arbeitssicherheit zu gewährleisten. Dies geschieht dadurch, dass die Manipulationen mit Radionukliden minimiert werden und der radioaktive Abfall konzentriert anfällt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist mit einem generell anwendbaren, sicheren, schnellen Verfahren bioaktive Moleküle, die spezielle Gewebearten z.B. Tumore binden, mit 8F zu konjugieren.
Somit ist es einfacher als bisher Moleküle als selektive 18F-"PET"-Tracer zu verwenden.
Das neuartige, erfindungsgemäße Fluorierungsverfahren und Konjugationsverfahren wird an einem speziellen Polymer durchgeführt. Hierbei wird zunächst das zu fluorierende Substrat auf einem Polymer immobilisiert. Anschließend erfolgt die Fluorierung des immobilisierten Substrates auf fester Phase. Überschüssige Radionuklide werden vom Polymer eluiert. Schließlich erfolgt die Konjugationsreaktion mit einer bioaktiven Verbindung, die spezielle Gewebearten z.B. Tumore binden kann. Bei der Konjugationsreaktion, einer Staudinger Reaktion, wird der fertige 18F-markierte "PET-Tracer" von der Festphase abgespalten.
Der Träger:
Die Konjugationsreaktion oder Markierungsreaktion erfolgt an einem in wässrigen und organischen Lösungen unlöslichen Träger "Pol" (Schema 1). Die bevorzugten Trägermaterialien sind so beschaffen, dass die an ihnen konjugierten funktionellen Gruppen und/oder Moleküle mit anderen Molekülen reagieren können, unabhängig davon, ob der Träger in deren organische oder in wässrige Lösungen eintaucht. (Schema 1 )
Schema 1
Figure imgf000004_0001
Schema 1 : Der unlösliche Träger "Pol" mit den Gruppen L1, L2 und L4; M1 ist ein Heteroatom (bevorzugt P an dem eine Staudinger Kupplung stattfinden kann; X1 ist eine acylierbare Gruppe, bevorzugt SH, NH oder OH Pol:
Hierin ist "Pol" (Schema 1 ) ein unlösliches organisches oder anorganisches Polymer, eine Metalloberfläche oder makromolekulare Oberfläche auf welcher organischen und wässrigen Milieu chemische Reaktionen durchgeführt werden können.
Unter den organischen Polymeren können z. B. folgende Materialien als Homo- oder Misch- polymer in allen möglichen Variationen verwendet werden: Polystyrol, Polyethylen, Polypropylen, Polyphenylen, Polyacrylamiden, Polyacrylestern, Polyamiden, Polysulfonen, Oligosacchariden z. B. Dextran, PEG, Polypropylenglycol sowie alle partiell oder erschöpfend fluorierte Derivate der vorgenannten Materialien.
Bevorzugt sind Polymere ähnlich oder -identisch dem "Pol" Tentagel® (Rapp Polymere GmbH, Ernst-Simon-Str. 9, D-72072 Tübingen, Germany), Polymerkörper der durch "Injektion molding" erzeugt wurde z. B. (Mimotopes Pty Ltd, 1 1 Duerdin Street, Clayton Victoria 3168, Australien, www, m i motopes .com) oder Materialien, die aus ferromagnetischen Substanzen bestehen. L1:
Mit vorgenannten Trägermaterialien ist die Gruppe "L1" kovalent oder durch starke ionische oder Van-der-Waals-Wechselwirkungen gebunden.
L besteht aus 1 -200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen, die in aromatische Zyklen, heteroaromatische Zyklen, aliphatische Zyklen, hetroaliphatischen Zyklen aliphatische Ketten vorkommen können. Für L1 können Heteroatome aus folgender Liste in allen möglichen Kombinationen verwendet werden: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope.
L2:
L2 besteht aus 1 -200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen, die in aromatische Zyklen, heteroaromatische Zyklen, aliphatische Zyklen, hetroaliphatischen Zyklen aliphatische Ketten und heteroaliphatische Ketten vorkommen können. Für L2 können Heteroatome aus folgender Liste in allen möglichen Kombinationen verwendet werden: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope.
Bevorzugt sind allerdings Gruppen L2 der allgemeinen Formeln -CR12R13 - oder (-C R 2R13 - CH2-), wobei die Reste R12 und R13 H oder kurze Alkylgruppen mit bis zu 20 C-Atomen aber auch Phenyl sein können, und ihre teilweise oder erschöpfend fluorierte Derivate.
In spezieller Ausführung sind die C-Atome der Reste R12 und R13 miteinander verbrückt und Teil eines Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl , Cyclohexyl Ringes sowie dessen heterozyklische Derivate, die O und S Atome enthalten. Siehe Formeln XI und XII. (Schema 2)
Schema 2
Figure imgf000005_0001
Schema 2: Einige bevorzugte Gruppen L2 X1:
X1 stellt eine acylierbare Gruppe dar. Hierzu zählen auch Verbindungen worin L -X1 in ein Heterozyklus mit 1-10 Kohlenstoffatomen und/oder 0-10 Heteroatomen eingebunden sein kann. Die hier verwendeten Heteroatome sind N, S, O. In bevorzugter Ausführung sind X1 SH, OH, NH deren silylierte oder stannylierte Derivate.
M1:
M1 ist ein trivalentes Atom, das ein freies Elektronenpaar trägt, hierzu zählen P, As, Sb und Bi.
L4 ist ein Rest, der aus 1-200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen besteht, die in aromatische Zyklen, heteroaromatische Zyklen, aliphatische Zyklen, hetroaliphatischen Zyklen, aliphatische Ketten und heteroaliphatische Ketten vorkommen können.
L4 kann Heteroatome aus folgender Liste enthalten: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope. Das allgemeine polymere Konjugationsreagenz III. Im ersten Schritt erfolgt die Beladung des Trägers "I" mit einer markierten Verbindung oder mit einer Verbindung "IV" die erfindungsgemäß fluoriert werden kann.
Der Rest X1 des in Formel I beschriebenen Materials kann mit einer 18F markierten Carbonsäure oder einem Carbonsäure Molekül, das mit 18F markierbar ist, verestert werden. Beispiele für 18F markierte bekannte Carbonsäuren oder deren acylierungsfähige Derivate "II" (Schema 3) werden in folgenden Publikationen aufgeführt (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Germany. PCT Int. Appl. 2008, 236pp. Application: WO 2007-EP8042 20070907. Priority: EP 2006-90166 20060908; EP 2007-90079 20070423.9 oder Mu et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4922-4925)
Schema 3
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0001
Schema 3: Die Acylierung von Träger "I" mit einer schon vorhandenen 8F-markierten Säure
Auf diese Weise kann ein allgemeines, polymeres Konjugationsreagenz erhalten werden. Ein besonderer Vorteil des beschriebenen Verfahrens liegt darin, dass das allgemeine polymere Konjugationsreagenz "III" in eine Chromatographiesäule gepackt werden kann. Alle nachfolgend geschilderten chemischen Umwandlungen können somit in dieser einen Chromatographiesäule unter Überschuss des zugegebenden Reagenzes durchgeführt werden. Auf diese Weise können hohe Ausbeuten erzielt und überschüssige Reagenzien und Nebenprodukte durch Waschungen mit entsprechenden Lösungsmittel eluiert werden. Alternativ hierzu kann der Polymerkörper "III" durch "injektion molding" erzeugt worden sein und für nachfolgende Umwandlungen in die entsprechenden Reagenzien eingetaucht werden. Überschüssige Reagenzien können leicht durch Eintauchen in Spüllösungen abgewaschen werden. Die erfindungsgemäße Ausführung des Verfahrens, um allgemeine polymere Konjugationsreagenz "IM" zu erhalten, erfolgt mittels Acylierung des Trägers "I" mit einer erfindungsgemäßen Carbonsäure oder dessen acylierungsfähiges Derivats "IV". Sie trägt mindestens eine funktionelle "X2"Gruppe in die 18F eingeführt werden kann. Aus dem so darstellbaren Träger "V", kann leicht nachfolgend das Konjugationsreagenz "III" erhalten werden. (Schema 4)
Verbindungen der allgemeinen Formel "IV" können analog folgender Literaturvorschriften dargestellt werden. (Andreas Gansaeuer et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1 1622-11623; Li Ming Gao et al. J. Biol. Inorg. Chem. 2007, ί 2, 959-967)
Schema 4 n= 1-2
Figure imgf000007_0001
Schema 4: Die Acylierung von Träger "I" mit einer unmarkierten Säure "IV", die eine Gruppe trägt, in die selektiv 8F eingeführt werden kann.
Schema 5 zeigt eine fluoraffine Gruppe, die erfindungsgemäß verwendet werden kann.
Schema 5:
Figure imgf000007_0002
n= 1 ,2
Schema 5: Die fluoraffine Gruppe basierend auf ein Element der 4. Gruppe des Periodensystems (M2= Ti, Zr, Hf)
Hierbei ist "Z" eine Gruppe des Typs R1-R9, die eine (C=0)Q-Gruppe trägt und den Rest von L3 ohne die fluorophile Gruppe darstellt.
R -R9:
Die Reste R -R9 sind unabhängig variierbar von einander H-Atome oder organische Reste, die aus 1 -200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen bestehen, die in aromatische Zyklen, heteroaromatische Zyklen, aliphatische Zyklen, hetroaliphatischen Zyklen aliphatische Ketten und heteroaliphatische Ketten vorkommen können. Benachbarte Reste können ausserdem durch Brücken aus Kohlenstoff- und Heteroatomen verbrückt sein.
Als Heteroatome können folgende verwendet werden: F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce.
X2
X2 ist eine Gruppe, die durch Fluorid substituiert werden kann. Hierzu zählen z. B. folgende Heterocyclen in unsubstituierter oder substituierter Form: Imidazol, Triazole, Tetrazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzotriazol, Indol, Imidazole, Anilin, Pyrazol, Pyrrolidon, Azetan, Azepin, Benzodiazepin, Pipeidin, Purin, Morpholin, Piperazin, Triazin, Oxazol, Hydantoin, Aziridin, Pyrrolidin, Pyrrol, Hexamethyeneimine, Azaindol oder eine Gruppe, deren konjugierte organische oder anorganische Säuren einen pKa <12 haben. Darunter entsprechend mit Halogenen, Pseudohalogenen und Nitrogruppen substituierte Phenoxy-, Alkoxy-, Thiophenoxy- oder Thioalkoxy-Gruppen. Ferner OH, SH, Cl, Br.und I. Q:
Q ist eine Abgangsgruppe für Acylierungen oder eine Gruppe, die durch Reaktion mit Kopplungsreagenzien, die für Veresterungen gebräuchlich sind, zur Acylierung befähigt wird. (Methoden der Organischen Chemie, E. Müller ed., Band XV/1-2, "Synthese von Peptiden", Georg Thieme Verlag 1974) Hierzu zählen folgende Heterocyclen in unsubstituierter oder substituierter Form: Imidazol, Triazole, Tetrazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzotriazol, Indol, Imidazole, Anilin, Pyrazol, Pyrrolidon, Azetan, Azepin, Benzodiazepin, Pipeidin, Purin, Morpholin, Piperazin, Triazin, Oxazol, Hydantoin, Aziridin, Pyrrolidin, Pyrrol, Hexamethyeneimine, Azaindol, Hydroxysuccinimid, Oxybenzotriazol oder eine Gruppe, deren konjugierte organisch oder anorganische Säuren einen pKa <12 haben. Darunter entsprechend mit Halogenen, Pseudohalogenen und Nitrogruppen substituierte Phenoxy, Alkoxy, Thiophenoxy oder Thioalkoxy Gruppen. Ferner die Gruppen OH, SH, Cl, Br, F und I.
Die Fluorierung auf fester Phase:
Besonders vorteilhaft ist, wenn das Säulenmaterial "V" mit hochradioaktiven z.B. 18F- markierten Verbindungen oder 18F" zur Reaktion gebracht wird, wobei das Radioisotop auf dem Säulenmaterial immobilisiert wird. Hier kommt der Vorteil des Restes "L3" in Verbindungen "IV" und "V" zu tragen, der die Einführung des 18F durch Substitution der Gruppe(n) "X2" unter Bedingungen ermöglicht, die das Trägermaterial toleriert.
Bevorzugt ist hierbei ein Organdiyl "L3" an das ein Element der 4. oder der 14 Gruppe des Periodensystems chemisch gebunden ist. An jenem Element der 4. oder 14 Gruppe befinden sich das eine bzw. zwei Fluchtgruppe(n) "X2", die durch Fluorid unter milden Bedingungen substituierbar ist (sind).
Der Fall des Elementes der 4. Gruppe des Periodensystems mit M2= Ti, Zr, Hf ist in Schema 5 dargestellt. Die Substitution einer bevorzugten Abgangsgruppe X2 in Schema 5 durch Fluorid ist nachfolgend beschrieben. (Laurianne Bareille et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 2451-2456)
Die Fluorierung wird mit Fluorid-Ionen durchgeführt, weil alle 18F markierten Verbindungen sich bevorzugt aus dem im Cyclotron dargestellten K18F herleiten.
Während der Fluorierung schützt die Säulenummantelung das Bedienungspersonal. Überschüssiges radioaktives Material kann von dem Polymer gewaschen werden und fällt am Säulenausgang sehr konzentriert und leicht abtrennbar an. Somit kann das Konjugationsreagenz "III" sicher erhalten werden. (Schema 6)
Schema 6
Figure imgf000009_0001
n= 1 -2
Schema 6: Die Fluorierung von Träger "V". (Substitution von X2 durch 8F) Auch kann der erfindungsgemäße Träger "III" entweder als Chromatographiesäule gepackt, oder als durch "injection molding" dargestellter makroskopischer Polymerkörper ohne Gefahr für das Personal zu dem Ort transportiert werden, was seine Anwendungsflexibilität für die Klinik erhöht. Der fluorierte Träger, dessen fluoraffine Gruppe ein Element der 4. Gruppe des Periodensystems ist, ist in Schema 7 dargestellt.
Schema 7
Figure imgf000010_0001
Schema 7: Die fluoraffine Gruppe der Verbindung "V". Hierbei kann sich Fluor an ein Element der 4. Gruppe des Periodensystems unter Bildung einer sehr festen Bindung anlagern.
Die Konjugation eines bioaktiven Moleküls:
Essentiell für das erfindungsgemäße Verfahren ist das Atom M des Trägers "III" (Schema 3, 4), das eine Staudinger-Kopplung mit einem bioaktiven Organyiazid "VI" ermöglicht, das selektiv an spezifische Zellen, z.B. Tumorzellen, binden kann (Schema 8).
Hierzu wird das allgemeine Reagenz "III" das nach Schema 3 oder erfindungsgemäß nach Schema 6 dargestellt werden kann, mit einer bioaktiven Substanz "VI", die eine Azidgruppe trägt zur Reaktion gebracht. (Schema 8). Aufgrund der, auf der Festphase stattfinden Staudinger Reaktion kann die selektiv spezielle Zelltypen erkennende z.B. tumorbindende, 18F-markierte Verbindung "IX" von dem Träger eluiert werden und als Diagnostikum und/oder Therapeutikum genutzt werden.
Schema 8
L5
Figure imgf000010_0002
n=1 ,2
Schema 8: Die Staudinger Reaktion des Träger "III" mit einem Organyiazid "VI".
Besonders vorteilhaft ist hierbei Anwendung des polymeren Konjugationsreagenzes "III" auf eine außergewöhnlich breiten Vielzahl von tumorbindenden Bioaktiva "L5" "VI". (Schema 8) Hierbei ist L5 eine bioaktive Substanz, die aus einem Oligonucleotid aus 0-200 natürlichen Nucleotiden oder künstlichen Analoga und Isosteren bestehen kann, das als Internucleotidbindungen: Phosphorothioate, Phosphorodithioate, Phosphorotrithioate, Phosphortetrathioate, Arsenates, Thioarsenate, Dithioasenate, Trithioarsenate, Tetrathioarsenate, Fluorophosphate, Phosphorofluorothioate, Phosphorofluorodithioate, Phosphorofluorotrithioate, H-Phosohonate, Alkylphosohonate, Arylphosphonate, H- Phosphonothioate, Alkylphosphonothioate, Arylphosphonodithioate, H-Phosphonodithioate, Alkylphosphonodithioate, Arylphosphonodithioate, H-Phosphonotrithioate,
Alkylphosphonotrithioate, Arylphosphonotrithioate, Phosphoramide, Phosphorodiamides, Phosphorotriamide, Phosphoroamidothioate, Phosphoroamidodithioate, Phosphorodiamidothioate, Phosphorotriamidothioate, Actale, Ketale, Phosphinoxide, Phosphinsulfide, Silylgruppen, Carbonsaeureamide, Triazole, Oxadiazole, Sulfate, Sulfamide, Sulfonamide, Dissulfide, Amineoxide, Nitrone, sowie BH3-Addukte der Phosphite, Thiophosphite, Dithiophosphite, Trithiophosphite, Phosphoamidite, Phosphodiamidite, Triaminophosphine, Phosphorothioamidite;
Alkylboran Addukte der Phosphite, Thiophosphite, Dithiophosphite, Trithiophosphite, Phosphoamidite, Phosphodiamidite, Triaminophosphine, Phosphorothioamidite, oder Dialkylboranaddukte der Phosphite, Thiophosphite, Dithiophosphite, Trithiophosphite, Phosphoamidite, Phosphodiamidite, Triaminophosphine, Phosphorothioamidite ferner Trialkylboranaddukte der Phosphite, Thiophosphite, Dithiophosphite, Trithiophosphite, Phosphoamidite, Phosphodiamidite, Triaminophosphine, Phosphorothioamidite in jeder möglichen Kombination, aufweisen kann.
Die bioaktive Substanz L5 kann aber auch ein synthetisches Polymer sein, das aus 0 bis zu 50 Einheiten der Gruppen Ethylen, Propylen Ethylenglycol, Propylenglycol, Acrylester, Acrylamid, Ppyruvat, Caprolactam, Styrol, Polyamine verschiedener Kettenlänge, ein durch ROM-dargestelltes Polymer und dessen arylierte und alkylierte Derivate in allen möglichen Mischungen und Kombinationen besteht. Diese Polymer kann durch aromatische Zyklen, heteroaromatische Zyklen, aliphatische Zyklen, hetroaliphatischen Zyklen aliphatische Ketten und heteroaliphatische Ketten substituiert sein und die Heteroatome F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb. B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope aufweisen. Beispiele für solch ein synthetisches Polymer sind beschrieben durch Kleiner et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4646-4659, Heemstra et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 11347-11349, Ura et al. Science (Washington) 2009, 325, 73-77.
Die bioaktive Substanz L5 kann aber auch aus einem Peptid oder Protein aus 0-2000 Aminosäuren deren Analoga, Stereoisomeren oder Isosteren bestehen und z. B. D- Aminosäuren, a-o- Aminosäuren Taurinderivate und PNA-Bausteine aufweisen können. Ferner kann die bioaktive Substanz L5 ein Kohlenhydrat aus 0-50 Saccharidbausteinen, seinen Analoga oder Stereoisomeren, sein.
Schließlich kann L5 ein bioaktives niedermolekulares Molekül , ein natürlicher oder künstlicher Protein Agonist, Antagonist, Enzyminhibitor, oder Nukleinsäurenbinder, ein Lipid der Gruppe der Steroide, Terpene, Macrolide, Poliketide und/oder deren natürliche und künstliche Derivate sein.
Schema 9 zeigt eine Zusammenfassung des erfindungsgemäß
Markierungsverfahrens.
Schema 9 n,
Figure imgf000012_0001
IX zum PET
flu
Schem L9 zeigt die Verwendung des, in eine Säule gepackten erfindungsgemäß beschriebenen Markierungsreagenzes "I" das mit Carbonsäuren "II" und "IV" verestert werden kann. Im Falle "II" ist die Carbonsäure 18F-markiert, in Falle "IV" trägt sie eine fluoraffine Gruppe. Die letztere kann auf der Festphase fluoriert werden. Der Acylierte Träger "III" kann danach mit einer tumorbindenden Substanz z. B. einem Aptamer konjugiert werden wobei das Konjugat "IX" freigesetzt wird. Beispiele:
Beispiel 1 ) Darstellung einer Verbindung des Typs "V"(XVIII) mit einer fluoraffinen Gruppe:
Schema 10
Figure imgf000013_0001
Die Titanocencarbonsäure (Gansaeuer, et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1 1622- 1 1623.) wird in das Säurechlorid überführt:
(313 mg, 1.0 mmol) of I wir mit SOCI2 (1.0 mL) innerhalb einer Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Überschüssiges SOCI2 wird abdestilliert. Der Rückstand wird dann in CH2CI2 (5 mL) gelöst und zu eine Suspension des Mercaptomethylphospinyl Tentagels (0.25 Äquivalente SH), (Hanyoung, Kim et al. Chem. Lett. 2006, 8, 1149-51) und DIPEA (120 mg, 5.0 mmol) in CH2CI2 (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird abfiltriert mit DMF, Dioxan, DCM and Ether gewaschen und anschließend im Vakuumexsikkator getrocknet.
Beispiel 2) Darstellung einer Verbindung des Typs "V" mit einer fluoraffinen Gruppe
Schema l l
Figure imgf000013_0002
XIX
Das Carbonsaeurechlorid von Beispiel 2 "XVII" (Gansaeuer et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1 1622-1 1623) wird in CH2CI2 (5 mL) gelöst und tropfenweise zu einer Mischung CH2CI2 (5 mL) NaH (5.00 mmol) und Sarkosin tert. Butylester (1.20 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Celit wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende Feststoff wird mit CH2CI2 (20 mL) aufgenommen und mit einer Lösung aus je 10 mL (1 N) NH4CI and NaCI gewaschen. Die organische Phase über MgS04 getrocknet und über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuumexsikkator getrocknet.
Beispiel 3) Abspaltung der tert. Butylgruppe des Sarkosinderivats aus Beispiel 3:
Schema 12
Figure imgf000014_0001
XXII
Der tert-Butylester wird mit eine gesättigten Lösung aus HCl in Dioxan abgespalten.
Beispiel 4) Immobilisierung der Verbindung aus Beispiel 3 auf den Träger des Typs 'Ί"(ΧΧΙΙΙ)
Schema 13
Figure imgf000014_0002
Die Immobilisierung der Verbindung aus Beispiel 3 geschieht nach der Vorschrift aus Beispiel 1.
Beispiel 5) Fluorierung des Trägers "V" aus Beispiel 1 zum Erhalt eines Reagenzes mit der allgemeinen Formel "III" (XXV) das eine fluoraffinen Gruppe enthält.
Schema 14
Figure imgf000015_0001
XXV
Das Harz aus Bespiel 2 wird für 30 min. mit wässriger KF-Lösung bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wird das Harz mit Wasser salzfrei gewaschen.
Beispiel 6) Fluorierung des Trägers "V" aus Beispiel 4 zum Erhalt eines Reagenzes mit der allgemeinen Formel "III" (XXVI) das eine fluoraffine Gruppe enthält.
Schema 15
Figure imgf000015_0002
XXVI
Das Harz aus Bespiel 5 wird für 30 min. mit wässriger KF-Lösung bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wird das Harz mit Wasser salzfrei gewaschen. Beispiel 7) Darstellung einer Verbindung des Typs "II" mit einer fluoraffinen Gruppe aus einem Element der 4 Gruppe:
Die Verbindung aus Beispiel 4 wird für 30 min. mit wässriger KF-Lösung bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wird die Verbindung das Harz mit Wasser salzfrei gewaschen.
Beispiel 8) Acylierung einer Verbindung mittels Reagenz "III" aus Beispiel 5 wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel "IX" (XXVIII) entsteht. Schema 16
Figure imgf000016_0001
5'-Azido Thymidin wurde mit Reagenz "III" aus Beispiel 5 umgesetzt analog der Vorschrift von Hanyoung Kim, et al. Chem. Lett. 2006, 8, 1 149-51.
Beispiel 9) Acylierung eines Oligonucieotids mittels Reagenz "IM" aus Beispiel 6 wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel "IX" (XXX) entsteht.
Schema 17
Figure imgf000016_0002
To Zu 0.01g des Harzes aus Beispiel 6 werden in 2 ml_ einer wässrigen Pufferlösung aus 100 mg eines Oligonucieotids gegeben der eine Azidogrouppe am 5'-Ende trägt. Das fluorierte Oligonucleotid diffundiert aus dem Harz und kann nach einer Stunde nach Filtration des Harzes aus dem Filtrat isoliert werden.
Beispiel 10) Acylierung eines Peptids mittels Reagenz "Hl" aus Beispiel 6 wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel "IX" (XXXIII) entsteht.
Figure imgf000016_0003
Zu 0.01g des Harzes aus Beispiel 6 das sich in einer Säule befindet, die am Auslauf verschlossen werden kann, werden in 2 mL einer wässrigen Pufferlösung aus 100 mg eines Peptids gegeben der eine Azidgrouppe trägt. Nach Inkubation von einer Stunde öffnet man den Auslauf und eluiert das fluorierte Oligonucleotid mit physiologischer NaCI-Lösung.

Claims

Patentansprüche
1. Träger mit der allgemeinen Formel (V):
Figure imgf000018_0001
worin Pol für ein unlösliches, organisches oder anorganisches Polymer, eine Metalloberfläche oder makromolekulare Oberfläche steht;
L für eine mit Pol kovalent oder durch starke ionische oder Van-der-Waals- Wechselwirkungen gebundene Gruppe steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
M für ein trivalentes Atom steht, welches ein freies Elektronenpaar trägt, insbesondere P, As, Sb oder Bi; L2 für eine Gruppe steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
L4 für einen Rest steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
X1 für eine acylierbare Gruppe steht, insbesondere SH, OH, NH, deren silylierte oder stannylierte Derivate;
L3 für eine fluorophile Gruppe steht, welche auf einem Element basiert, ausgewählt aus der 4. Gruppe des Periodensystems bestehend aus Titan, Zirkonium, Hafnium, sowie neun Resten (R -R9), die unabhängig variierbar von einander H-Atome oder organische Reste aus 1-200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen umfassen, die in aromatischen Zyklen, heteroaromatischen Zyklen, aliphatischen Zyklen, heteroaliphatischen Zyklen, aliphatischen Ketten, oder heteroaliphatische Ketten angeordnet sind, wobei die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb. B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce;
X2 für eine Gruppe steht, welche durch Fluorid substituierbar ist, insbesondere folgende Heterocyclen in unsubstituierter oder substituierter Form: Imidazol, Triazole, Tetrazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzotriazol, Indol, Imidazole, Anilin, Pyrazol, Pyrrolidon, Azetan, Azepin, Benzodiazepin, Pipeidin, Purin, Morpholin, Piperazin, Triazin, Oxazol, Hydantoin, Aziridin, Pyrrolidin, Pyrrol, Hexamethyeneimine, Azaindol; n = 1-2 ist.
2. Träger nach Anspruch 1 , wobei X2 für OH, SH, Cl, Br, I oder eine Gruppe steht, deren konjugierte organische oder anorganische Säuren einen pKa <12 aufweisen, insbesondere entsprechend mit Halogenen, Pseudohalogenen und Nitrogruppen substituierte Phenoxy-, Alkoxy-, Thiophenoxy- oder Thioalkoxygruppen.
3. Träger mit der allgemeinen Formel (III):
Figure imgf000019_0001
worin
Pol für ein unlösliches, organisches oder anorganisches Polymer, eine Metalloberfläche oder makromolekulare Oberfläche steht;
L1 für eine mit Pol kovalent oder durch starke ionische oder Van-der-Waals- Wechselwirkungen gebundene Gruppe steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
M für ein trivalentes Atom steht, welches ein freies Elektronenpaar trägt, insbesondere P, As, Sb oder Bi; L2 für eine Gruppe steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
L4 für einen Rest steht, umfassend 1-200 Kohlenstoff-Atome und/oder 0-200 Heteroatome, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb, B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce, Sn, H und deren Isotope;
X1 für eine acylierbare Gruppe steht, insbesondere SH, OH, NH, deren silylierte oder stannylierte Derivate;
L3 für eine fluorophile Gruppe steht, welche auf einem Element basiert, ausgewählt aus der 4. Gruppe des Periodensystems bestehend aus Titan, Zirkonium, Hafnium, sowie neun Resten (R1-R9), die unabhängig variierbar von einander H-Atome oder organische Reste aus 1-200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen umfassen, die in aromatischen Zyklen, heteroaromatischen Zyklen, aliphatischen Zyklen( heteroaliphatischen Zyklen, aliphatischen Ketten, oder heteroaliphatische Ketten angeordnet sind, wobei die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb. B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce;
F für das Radioisotop 18F steht, n = 1-2 ist.
4. Bioaktive Substanz, die selektiv an spezifische Zellen, insbesondere Tumorzellen, bindet und mindestens eine fluorierte Gruppe aufweist mit der allgemeinen Formel (IX):
Figure imgf000020_0001
(IX) worin L5 für eine bioaktive Substanz steht, umfassend ein Oligonucleotid bestehend aus 0-200 natürlichen Nucleotiden oder künstlichen Analoga und Isosteren; oder ein synthetisches Polymer, welches aus 0 bis zu 50 Einheiten besteht; oder ein Peptid oder Protein bestehend aus 0-2000 Aminosäuren, deren Analoga, Stereoisomeren oder Isosteren; oder ein Kohlenhydrat bestehend aus 0-50 Saccharidbausteinen, seinen Analoga oder Stereoisomeren; oder ein niedermolekulares Molekül, ein natürlicher oder künstlicher Protein Agonist, Antagonist, Enzyminhibitor oder Nukleinsäurenbinder, oder ein Lipid aus der Gruppe der Steroide, Terpene, Macrolide, Polyketide und/oder deren natürliche und künstliche Derivate;
L3 für eine fluorophile Gruppe steht, welche auf einem Element basiert, ausgewählt aus der 4. Gruppe des Periodensystems bestehend aus Titan, Zirkonium, Hafnium, sowie neun Resten (R -R9), die unabhängig variierbar von einander H-Atome oder organische Reste aus 1-200 Kohlenstoff-Atomen und/oder 0-200 Heteroatomen umfassen, die in aromatischen Zyklen, heteroaromatischen Zyklen, aliphatischen Zyklen, heteroaliphatischen Zyklen, aliphatischen Ketten, oder heteroaliphatische Ketten angeordnet sind, wobei die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend F, Cl, Br, I, S, O, N, Se, Te, Si, AI, Ge, P, As, Sb. B, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, Sr, Ba, Fe, Ce;
F für das Radioisotop 18F steht.
5. Bioaktive Substanz nach Anspruch 4, wobei die fluorophile Gruppe mindestens ein Fluoratom trägt, welches an ein Titan-Atom gebunden ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Trägers gemäß Anspruch 3, wobei der Träger gemäß Anspruch 1 mit 18F-markierten Verbindungen oder mit 18F zur Reaktion gebracht wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Substanz gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei der Träger gemäß Anspruch 3 zur Reaktion gebracht wird mit einem Organylazid mit der allgemeinen Formel (VI)
(VI) worin
L5 für eine bioaktive Substanz steht, umfassend ein Oligonucleotid bestehend aus 0-200 natürlichen Nucleotiden oder künstlichen Analoga und Isosteren; oder ein synthetisches Polymer, welches aus 0 bis zu 50 Einheiten besteht; oder ein Peptid oder Protein bestehend aus 0-2000 Aminosäuren, deren Analoga, Stereoisomeren oder Isosteren; oder ein Kohlenhydrat bestehend aus 0-50 Saccharidbausteinen, seinen Analoga oder Stereoisomeren; oder ein niedermolekulares Molekül, ein natürlicher oder künstlicher Protein Agonist, Antagonist, Enzyminhibitor oder Nukleinsäurenbinder, oder ein Lipid aus der Gruppe der Steroide, Terpene, Macrolide, Polyketide und/oder deren natürliche und künstliche Derivate. 8: Kit umfassend einen Träger gemäß Anspruch 3, welcher geschützt durch seine Säulenummantelung gefahrlos transferierbar ist.
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