DE3323316A1 - Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-phosphinsaeure -amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-phosphinsaeure -amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3323316A1
DE3323316A1 DE19833323316 DE3323316A DE3323316A1 DE 3323316 A1 DE3323316 A1 DE 3323316A1 DE 19833323316 DE19833323316 DE 19833323316 DE 3323316 A DE3323316 A DE 3323316A DE 3323316 A1 DE3323316 A1 DE 3323316A1
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Thomas Joseph Prof. Snyder N.Y. Bardos
Joan Ellen Dr. Amherst N.Y. MacDiarmid
Michael Ellis Dr. Bronxville N.Y. Perlman
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description

Die Erfindung betrifft Phosphoraziridinamidverbindungen und ihre Verwendung als antineoplastische Mittel. Speziell betrifft die Erfindung neue Phosphoraziridinamidverbindungen mit Brauchbarkeit zur Bekämpfung von Leukämie und Tumoren. Auch sind die Verbindungen brauchbar als antibakterielle Mittel, und bestimmte von ihnen können auch als andere Pesticide, wie Fungicide, Nematocide oder andere antimikrobielle Mittel eingesetzt werden.
Cancer ist ein allgemeiner Ausdruck, der verwendet wird, wenn man sich auf irgendeinen Krankheitszustand bezieht, der auf abnormem, unkontrolliertem und fortschreitendem Zellwachstum beruht. Es gibt derzeit drei Hauptmethoden, die für die Behandlung von Cancer verfügbar sind. Diese Methoden sind Operation, Radiotherapie und Chemotherapie. Obwohl Operation und Radiotherapie als solche wirksam sein können, wird gewöhnlich typischerweise in Kombinationen mit ihnen auch Chemotherapie angewendet, um günstige Ergebnisse zu gewährleisten. Ein übliches Beispiel einer solchen Kombination wäre eine Operation zur Entfernung eines Tumors mit anschließender Behandlung mit bestimmten Chemikalien, die in der Lage sind, zurückbleibende Zellen, die sich durch den Körper bewegen und das Wachstum weiterer Tumorstellen (Metastasen) initiieren können, zu kontrollieren oder zu beseitigen. Somit vertraut man typischerweise in starkem Maße auf die Chemotherapie ungeachtet der gewählten Behandlung.
Leider hat eine solche Behandlung mit Chemikalien (Chemotherapie) weiterhin sehr ernste Nachteile. Besonders erwies sich keines der etwa dreißig Arzneimittel, die üblicherweise bei der Cancerchemotherapie verwendet werden, als in der
Lage, die Cancererkrankung zu beseitigen, ausgenommen in einer relativ kleinen Zahl isolierter Fälle. Außerdem haben die meisten der üblicherweise verwendeten Chemikalien sehr hohe Toxizität oder ernsthafte Nebenwirkungen im Vergleich mit der Dosis, die erforderlich ist, um gegen den abnormen Tumor oder das Wachstum (Neoplasma) wirksam zu sein. Die Verwendung bekannter Chemikalien in der Chemotherapie führt daher sehr oft zu ernsten Komplikationen, die den zu behandelnden Menschen oder anderen Gastorganismus gefährden. Diese Nachteile von Cancerbehandlungschemikalien (antineoplastische Arzneimittel) bestehen somit weiterhin trotz der Tatsache, daß viele tausend potentieller antineoplastischer Mittel untersucht und getestet wurden.
Viele der wirksamen antineoplastischen Mittel werden als Alkylierungsmittel klassifiziert, d.h. als eine Substanz, die eine Alkylgruppe oder substituierte Alkylgruppe in einer Verbindung anstelle eines Wasserstoffatoms einführt. In Chemikalien, die zur Behandlung von Cancer benutzt wurden, tritt eine solche Alkylierung häufig in einer Nucleinsäurestruktur, wie in DNA oder RNA, der Cancerzelle auf, was die Zelle wirksam am Funktionieren oder Reproduzieren hindert.
Eine Anzahl solcher Alkylierungsmittel enthält einen oder mehrere Aziridinringe oder enthält Zwischenstrukturen, die Aziridinringe ergeben können. Ein Aziridinring' ist ein dreigliedriger heterozyklischer Ring, der ein Stickstoffatom und zwei Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkylierungschemikalien, die Aziridinringe oder Strukturen, welche Aziridinringe ergeben können, enthalten, sind folgende:
Θ/1
Azlrldlnlum
Mechanismus der Stickstoff-Senfalkylierung
Y. Δ
TEM
ΑΖα
■I ii-r-K>! »i-r-n I
Mi tomycln C
TKIoTEPA
TEM
T7 V7
N H
N •
r- ι1 ^"" u'
H,H -
Cyclophofphimld Phoiphor*f»l<!
Von diesen Verbindungen nimmt man an, daß sie sich an der Aziridinrxngstelle öffnen, wenn sie nicht bereits offen sind, und dann sich mit einem biologischen Zielmolekül, gewöhnlich einer Nucleinsäure, vereinigen oder empfänglich für den nucleophilen Austausch des Stickstoffatoms an einem Azirindinringkohlenstoff durch eine biologische nucleophile Zielsubstanz, wie eine Nucleosidbase, sind, um die Vervielfältigung der Nucleinsäure zu unterbrechen oder Mitteilungen zu stören, die durch die Nucleinsäure übermittelt würden.
Außer den Thio-TEPA und TEPA-Verbindungen sind noch zahlreiche andere Phosphoaziridxne bekannt. Phosphoaziridxne sind in zahlreichen Publikationen beschrieben, wie beispielsweise in den US-PSen 2 606 900 und 3 201 313, von Bardos et al in Journal of Surgical Oncology 3 (4), Seiten 431 bis 441 (1971), von Kimler et al in Radiology, 133, Seiten 515 bis 517 (1979), von Bardos et al in International Journal of Radiation Oncology Biological Physics, Band 5, Seiten 1653 bis 1656 (1979), von Wampler et al in International Journal
1 of Radiation Oncology Biogolical Physics, Band 5, Seiten 1681 bis 1683 (1979) und von Chmielewicz et al in Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 56, Nr. 9, Seiten 1179 bis 1181 (1967).
Anfangs wurden Phosphoaziridine als Alkylierungsmittel angesehen und eingestuft. In einigen Fällen wurde die Diaziridinylphosphinoylgruppe chemisch über eine Amidbindung an Äthylcarbamat gebunden, um zu versuchen, eine synergistische Wirkung zwischen dem Phosphoaziridin und der Urethangruppe zu erhalten. Solche Verbindungen, die sich von unsubstituierten Aziridinen herleiten, demonstrieren wirksame Antitumoraktivität, zeigten aber keinen wesentlichen klinischen Vorteil gegenüber anderen Alkylierungsmitteln.
Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinate wurden anschließend entwickelt, die die interessante Eigenschaft zeigten, daß sie nicht nur für Chemotherapie geeignete Chemikalien sind, sondern auch die Fähigkeit hatten, die therapeutischen Wirkungen von Bestrahlung bei transplantierten Tumoren zu potenzieren. Die Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinate, die mit Urethangruppen oder Estergruppen kombiniert wurden, zeigen äußerst wirksame Antitumoraktivität mit bemerkenswert niedriger Toxizität gegenüber der Hemmung, der BiI-dung und Entwicklung von Blutzellen (hämatopoetische Toxizität) im Vergleich mit herkömmlichen Alkylierungsmitteln.
Gemäß der Erfindung bekommt man nunmehr ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumorzellen durch direkte chemotherapeutische Einwirkung. Nach dieser Methode werden Verbindungen nach der Erfindung als ein chemotherapeutisches Mittel verwendet, und Tumorzellen werden einer wirksamen tumorhemmenden Konzentration einer Verbindung nach der Erfindung ausgesetzt.
Die in der Methode nach der Erfindung brauchbaren Verbindungen besitzen zwei Aziridinringe und haben die allgemeine Formel
worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder substituierte Phenylreste bedeuten und Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist.
Neue Verbindungen nach der Erfindung sind beispielsweise jene der allgemeinen Formel
N-P-R-N-R'
worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen, substituierte Alkylgruppen, Phenylreste oder substituierte Phenylreste bedeuten und Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, wobei, wenn Z ein Sauerstoffatom ist und eine der Gruppen R oder R' Alkyl oder Cycloalkyl mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen ist/ die andere der Gruppen R oder R1 ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest ist, und, wenn Z Schwefel bedeutet, nicht beide Gruppen R und R1 Methylgruppen sind.
Repräsentative Alkylgruppen mit der Bezeichnung R und R1 sind beispielsweise substituierte und unsubstituierte verzweigte und geradkettige sowie zyklische Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl und sofort bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen. Repräsentative Substituenten für substituiertes Alkyl sind Halogen, wie
Chlor, Jod, Fluor und Brom, Hydroxyl, Amino, Nitro, Alkoxy, Phenyl, SuIfonatgruppen, substituierte Phenylreste und dergleichen. Repräsentative Substituenten für die substituierten Phenylreste sind Halogen, wie Chlor, Fluor, Brom und Jod, Hydroxy, Nitro, Alkoxy, Amino, Sulfonatgruppen und dergleichen.
Typische Verbindungen nach der Erfindung sind:
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäureamid, P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-thiophosphinsäureamid, P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-methylphosphinsäure-
amid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N,N-dimethylphosphinsäu-
15 reamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-azirdinyl)-N-(methyl)-thiophosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N,N-(dimethyl)-thiophosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-äthylphosphinsäureamid, P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(äthyl)-thiophosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-propylphosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(propyl)-thiophinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-butylphosphinsäureamid, P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(butyl)-thiophosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(3-methoxy-l-propyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-[3-(dimethylamino)-1-propyl]-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-phenylphosphinsäure-
35 amid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(5-diäthylamino-l-pen-
tyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-[5-(diäthylamino)-2-
1 pentyl3-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-cyclohexylphosphinsäu-
reamid,
P,P-Bi s-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(3'-methoxy-4'-nitro-
5 phenyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bi s-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(p-chlorphenyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(p-fluorphenyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(p-dimethylaminophe-
nyl)-phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(8-hydroxy-l-octyl)-
phosphinsäureamid,
P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-benzylphosphinsäureamid und dergleichen.
Die Verbindungen nach der Erfindung können allgemein durch Umsetzung eines Molverhältnisses von 1 : 2 eines Phosphoroxyhalogenids oder Phorphorthiohalogenids, wie von Phosphorylchlorid oder Phosphoroxybromid, mit 2,2-Dimethyl-l-aziridin gemäß der folgenden Formelgleichung hergestellt werden:
Z CH
H J- CH
hai-P—hai + 2HN— 3
25 I \ >
hai . N
Formel 1 Formel 2
30 OH^ J ίί ίΗ3
CH3
+ 2H(hal)
hai ' -
Formel 3 35
Das resultierende Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäurehalogenid oder -thiophosphinsäurehalogenid wird daher mit einem geeigneten Amin in Gegenwart eines inerten Lö-
sungsmittels umgesetzt, um das fertige Phosphinsäureamid nach der folgenden Formel zu bekommen:
,R
HN
Formel 3
*N -
/ CH
- N
V I M
R-N-R1
+ H(hal)
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 3, die durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 2 mit PO(HaI)-, oder PS(HaI)1. in Gegenwart eines geeigneten Halogenakzeptors hergestellt wurden, nach Methoden erhalten, die in den US-PSen 3 201 313 und 2 606 900 sowie von Chemielewicz et al in Journal of Pharmaceutical Science, Band 56, Nr. 9, September 1967, Seiten 1179 bis 1181 beschrieben sind. Die Umsetzungen werden allgemein in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, um die Gegenwart von Feuchtigkeit zu vermeidden, und zwar bei Temperaturen von etwa 0° C bis etwa -50° C.
Das 2,2-Dimethyl-l-aziridin der Formel 2 kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise nach der Wenker-Synthese und der Gabriel-Synthese. Die Wenker-Synthese ist in Journal of the American Chemical Society, Band 57, Seite 2328 (1935) und die Gabriel-Synthese in Ber., Band 21, Seite 1049 (1881) beschrieben.
35
NH.
OH
NH OSO Wenker
q. OH
SOCI.
Cl
OH
Andere Methoden zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel 2 sind von Derm et al in "Ethyleneimine and Other Aziridines", Academic Press, New York, 1969, beschrieben. Ein allgemeiner Überblick über Methoden zur Synthese von Zwischenprodukten der Formel 2 ist von Michael Ellis Perlman in einer Doktorarbeit der State University of New York mit dem Titel "Synthesis and Mechanistic Studies" beschrieben, die erstmals im Juli 1982 veröffentlicht wurde.
Wie oben diskutiert, umfaßt die Methode nach der Erfindung die chemische Hemmung des Wachstums von Tumorzellen. Gemäß dieser Methode wird einem Tumorzellen enthaltenden Organismus eine wirksame tumorhemmende Konzentration einer Verbindung der Formel
CH
3\
CH-
\—P N^
/RN R'\
mit einem pH-Wert von 5 oder mehr verabreicht.
Hierin sind R und R' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phe-
nylreste oder substituierte Phenylreste, und Z ist Sauerstoff oder Schwefel.
Die wirksame tuniorhemmende Konzentration der Verbindungen
nach der Erfindung liegt gewöhnlich im Bereich zwischen etwa 0,5 und 1500 mg je Kilogramm Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 1 und etwa 300 mg je Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Organismus.· Obwohl die üblichste Behandlungsmethode die durch Injektion ist, können auch andere typische Methoden nach dem Stand der Technik für die Erfindung in Betracht gezogen werden. Nach einer Injektion der Verbindung nach der Erfindung läßt man der Verbindung nach der Erfindung genügend Zeit, um sich an der Tumorstelle zu sammeln.
Die Organismen, die nach der Methode der Erfindung behandelt werden, sind gewöhnlich Säugetiere einschließlich Menschen.
Nach der Methode der Erfindung kann das Wachstum von Tumorzellen chemisch gehemmt werden, wobei es besonders eine Selektivität gegenüber hypoxischen (anaeroben) Zellen gibt, was erwünscht ist, da viele Tumore hypoxisch sind. Eine wirksamere und selektivere Toxizität gegen Tumorzellen (Cytotoxie) kann daher realisiert werden, möglicherweise mit niedrigeren Dosen des chemotherapeutischen Mittels und mit der Wahrscheinlichkeit einer spezifischer lokalisierten toxischen Wirkung an der Tumorstelle, so daß verminderte toxische Nebenwirkungen auf den Gesamtorganismus erreicht werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, wenn nichts anderes ausdrücklich gesagt ist, und Standardlaboratoriumsvorkehrungen wurden getroffen, um eine
35 Verunreinigung durch Feuchtigkeit zu vermeiden.
JJZJJ ID -16-Beispiel 1
noYlchlorid 5
0,08 Mol Triäthylamin, 0,025 Mol POCl3 und 150 ml getrocknetes Tetrahydrofuran (THF) wurden in einem 250 ml-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre, um Feuchtigkeitsverunreinigung zu vermeiden, miteinander vereinigt, wobei eine erste Losung gebildet wurde, die dann auf -4 0° C gekühlt wurde. Eine zweite Lösung wurde derart hergestellt, daß sie 0,05 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 20 ml THF enthielt, und die zweite Lösung wurde tropfenweise zu der gekühlten ersten Lösung während etwa 2 Stunden zugegeben. Der resultierende Schlamm wurde dann auf Raumtemperatur während einer Stunde erwärmt und dann unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert, um das ausgefällte Triathylaminhydrochlorid zu entfernen. Das verbleibende Filtrat umfaßte 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-phosphinoylchlorid und etwa 170 ml THF.
20
Auf ähnliche Weise wurden 0,08 Mol Triäthylamin, 0,025 Mol PSBR- und 150 ml THF miteinander vereinigt und durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 0,05 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 2 0 ml THF behandelt. Der resultierende Schlamm wurde filtriert, um ausgefälltes Triäthylenhydrobromid zu entfer-'nen, und das Filtrat enthielt etwa 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-thiophosphinsäurebromid.
Beispiel 2 30
ghinsäureamid
Eine Lösung von 0,02 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinoylchlorid und etwa 170 ml THF, hergestellt gemäß Beispiel 1, wurde in einen trockenen Kessel gegeben, der mit einem Einperlrohr für die Einführung von gasförmigem Material unter der Flüssigkeitsoberfläche ausgestattet war.
Der Kessel und sein Inhalt wurden auf etwa -10° C gekühlt, und Ammoniakgas wurde in die Lösung cingeperlt, bis die Lösung mit ihm gesättigt schien (etwa eine Stunde). Die so gesättigte Lösung ließ man über Nacht bei 4° C unter konstantem Rühren stehen. Das resultierende Produkt wurde filtriert und das Filtrat durch Rotationsverdampfung bei Raumtemperatur konzentriert. Das so konzentrierte Filtrat wurde aus THF umkristallisiert und ergab in 65 %iger Ausbeute P, P-(2,2-Dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäureamid, das durch NMR und IR als 99 %ig rein gekennzeichnet wurde. Die Elementaranalyse bestätigte die Struktur:
C H N
Gefunden: 47,19 % 8,95 % 2 0,69 %
Berechnet: 47,28 % 8,93 % 20,67 %
In ähnlicher Weise wurden 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-thiophosphinsäurebromid und etwa 17 0 ml THF mit gasförmigem Ammoniak bei etwa -10° C gesättigt, und die gesättigte Lösung ließ man über Nacht mit konstantem Rühren stehen. Bei der Filtration, dem Konzentrieren durch Rotationsverdampfung und Umkristallisieren wurde P,P-Bis-(2,2-dimethy 1-1-aziridinyl)-thiophosphinsäureamid in einer Reinheit von mehr als etwa 95 % gewonnen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinoylchlorid in etwa 170 ml THF, hergestellt gemäß Beispiel 1, wurde auf -15° C gekühlt, und ein Überschuß von gasförmigem Methylamin gegenüber der Sättigung wurde durch eine Einperlröhre gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 in die Lösung eingeführt. Der Kessel und dessen Inhalt wurden auf etwa 4° C erwärmt, und die gesättigte Lösung ließ man über Nacht mit konstantem Rühren bei dieser Temperatur
stehen. Der resultierende Schlamm wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung bei Raumtemperatur konzentriert. Das so konzentrierte Filtrat wurde im Vakuum bei 94° C und 0,14 mm Hg destilliert, wobei man eine 75 %ige Ausbeute an P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-methylphosphinsäureamid erhielt. NMR- und Aziridinyltitration des Produktes zeigten eine Reinheit von 98,4 %.
Auf ähnliche Weise wurden 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyll-aziridinyl)-thiophosphinsäurebromid in etwa 170 ml THF, hergestellt gemäß Beispiel 1, mit einem Überschuß an gasförmigem Methylamin gesättigt, über Nacht bei 4° C gerührt, filtriert, auf einem Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur konzentriert und im Vakuum destilliert, wobei man eine etwa 65 Sige Ausbeute an P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-methylthiophosphinsäureamid erhielt.
Beispiel 4
20 Herstellung^j/oj^P^P-Bis-^g^g-dim^
0,16 Mol Triäthylamin, 0,05 Mol POCl und 150 ml getrocknetes Tetrahydrofuran wurdenin einem 250 ml-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre zur Vermeidung von Feuchtigkeitsverunreinigung miteinander vereinigt, um eine erste Lösung zu bilden, die dann auf -40° C gekühlt wurde. Eine zweite Lösung wurde dann derart hergestellt, daß sie 0,10 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 20 ml THF enthielt, und die zweite Lösung wurde tropfenweise zu der gekühlten ersten Lösung während etwa 2 Stunden zugegeben. Der resultierende Schlamm wurde dann auf etwa 0° C während einer Stunde erwärmt, und danach wurde erneut auf -20° C gekühlt. Eine dritte Lösung wurde so hergestellt, daß sie 0,16 Mol Dimethylamin in 25
ml getrocknetem THF enthielt, und die dritte Lösung wurde tropfenweise zu der gekühlten Kombination der ersten und zweiten Lösung während einer Zeit von etwa 2 Stunden zugegeben. Der Kessel wurde dicht verschlossen und über Nacht bei
C 9 H 18 N
51 ,96 % 9 ,60 % 18 ,14
51 ,97 % ,59 % ,17
14° C gerührt. Der resultierende Schlamm wurde dann filtriert, das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, und danach wurde im Vakuum bei 58° C/0,15 mm Hg destilliert, wobei man eine 75 %ige Ausbeute an P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N,N-dimethylphosphinsäureamid erhielt. Das Produkt wurde durch NMR und Aziridintitration als 99,45 %ig rein ermittelt. Die Elementaranalyse bestätigte die Struktur:
Gefunden: Berechnet:
Au, ähnliche Weise wurden 0,16 Mol Triäthylamin, 0,0 5 Mol PSBr., und 150 ml getrocknetes Tetrahydrofuran in einem 250 ml-Rundkolben miteinander vereinigt. Danach wurde mit einer ersten Lösung, die 0,10 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 20 ml THF enthielt, und einer zweiten Lösung, die 0,16 Mol Dimethylamin in 25 ml getrocknetem THF enthielt, behandelt, um einen Schlamm zu erzeugen, der nach der Filtration, dem Konzentrieren des Filtrates und einer Vakuumdestillation eine etwa 65 %ige Ausbeute an P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl) -N, N-dimethylthiophosphinsäureamid ergab.
25 Beispiel 5
-phosphin säureamid
0,08 Mol Triäthylamin, 0,025 Mol POCl3 und 150 ml getrocknetes Tetrahydrofuran wurden in einem 250 ml-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre zur Vermeidung von Feuchtigkeitsverunreinigung miteinander vereinigt, um eine erste Lösung zu bilden, die dann auf -4 0° C gekühlt wurde. Eine zweite Lösung wurde dann derart hergestellt, daß sie 0,05 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 20 ml THF enthielt, und die zweite Lösung wurde tropfenweise zu der gekühlten ersten Lösung während etwa 2 Stunden zugesetzt. Der resultierende Schlamm
wurde dann während etwa einer Stunde auf 0° C erwärmt und dann erneut auf -30° C gekühlt, worauf tropfenweise eine Lösung zugesetzt wurde, die 0,026 Mol 3-Methoxypropylamin in 20 ml THF enthielt. Die Lösung ließ man über Nacht mit konstantem Rühren bei Umgebungstemperatur stehen, der resultierende Schlamm wurde filtriert, das Filtrat durch Rotationsverdampfung konzentriert und danach im Vakuum bei 130° C/0,42 mm Hg destilliert und ergab eine 60 %ige Ausbeute an 3-Methoxypropylaminophosphoraziridin. NMR-Ken'nzeichnung zeigte, daß das Produkt zu 95 % rein war.
Beispiel 6
dimethYlaminogropYl2~phosghinsäureamid
Eine Lösung, die 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinylchlorid in etwa 170 ml THF enthielt, wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, auf -40° C gekühlt und durch langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung behandelt, die 0,026 Mol 3-Dimethylaminopropylamin in 25 ml THF enthielt. Der resultierende Schlamm wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und bei 119° C und 0,45 ml Hg im Vakuum destilliert und ergab eine 40 %ige Ausbeute an P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)-phosphinsäureamid. NMR bestätigte eine 99 %ige Reinheit des Produktes. Die Elementaranalyse bestätigte die Struktur:
30
Gefunden: Berechnet:
Auf ähnliche Weise wurden 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyll-aziridinyl)-thiophosphinsäurebromid und etwa 170 ml THF durch tropfenweise Zugabe von 0,02 Mol 3-Dimethylaminopropylamin in 25 ml THF behandelt, mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert, durch Rotationsverdamp-
C 10 H 19 N
53 ,89 % 10 ,17 % 19 ,38
54 ,14 % ,14 % ,43
fung konzentriert und im Vakuum destilliert, wobei eine etwa 35 %ige Ausbeute P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)-thiophosphinsäureamid erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden 0,025 Mol P,P-Bis-(2,2-dimethyll-aziridinyl) -phosphinoylchlorid in etwa 170 ml THF durch tropfenweise Zugabe von 0,026 Mol 5-Diäthylaminopentylamin in 25 ml THF behandelt, mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum destilliert, um etwa 90 % reines P, P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-N-(5-diäthylamino-l-pentyl)-phosphinsäureamid zu ergeben.
Beispiel 7 15
0,025 Mol POCl3 und 0,079 Mol Trimethylamin wurden mit 150 ml THF vereinigt, auf -40° C gekühlt und während einer Stunde tropfenweise zu einer Lösung zugegeben, die 20 ml THF und 0,025 Mol Anilin enthielt. Den Schlamm ließ man sich langsam während einer Stunde auf 10° C erwärmen, dann wurde er durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 0,05 Mol 2,2-Dimethylaziridin in 20 ml THF behandelt. Man ließ den Schlamm sich auf Umgebungstemperatur' erwärmen, dann wurde er bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der Schlamm wurde filtriert, das Filtrat bei Raumtemperatur durch Rotationsverdampfung konzentriert, und man bekam ein feines weißes PuI-ver in restlichen Ölen. Das Pulvergemisch und die restlichen Öle wurden mit einer 10 ml-Menge von trockenem Äthyläther gewaschen und filtriert, um das Hitzeprodukt zu entfernen, und man bekam in 20 %iger Ausbeute das erwünschte P,P-Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäureanilid, das durch
35 NMR als 99 %ig rein ermittelt wurde.
O Δ.Ο O IU
1 Beispiel 8
Verschiedene Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäureamide, hergestellt nach den Beispielen 1 bis 7, wurden hinsichtlich der Anitumoraktivität in vivo unter Verwendung lymphozytischer Leukämie P-388 bei Mäusen getestet. Das Testsystem war jenes, das von dem National Cancer Institute (NCI) für die primäre Aussonderung von Antitumormitteln nach dem Protokoll 1.200 (Cancer Chemo. Rpts., Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9, 1972) verwendet wurde. In der Studie wurden 10 ascite Zellen in den Peritoneum-Raum von weiblichen Mäusen CDF, implantiert. Jedes Amid wurde in einer einzigen Injektion mit 6 oder 4 Dosisgehalten (6 Mäuse je Dosis) verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten Kochsalzlösung (10
Mäuse). Die Testkriterien waren gemäß NCI-Protokoll folgende: Toxizität zeigt sich, wenn weniger als 4/6 oder weniger als 3/4 Mäuse am Tag 5 am Leben waren. Antitumoraktivität zeigt sich, wenn der Prozentsatz T/C größer als 125 [jProzentsatz T/C = (MST behandelt/MST Kontrolle) χ 100, wenn MST = mittlere Überlebenszeit ist] war. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
ω ο
fco cn
Tabelle Verbindung
Antitumoraktivität
α T/C) 256 1.28
Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-phosphinsäureamid
206
Bis- (2,2 -dimethyl-1 -aziridinyl)- toxisch N-methyl-phosphinsäureamid'
Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)- toxisch
Ν,Ν-dimethyl-phosphinsäureamid (1)*
Bis-(2,2-diraethyl-1-aziridinyl)- -N-äthyl-phosphinsäureamid
288·
Bis-(2,2-dimethyl-1 -aziridinyl)- >363 lhhi
-N-propylphosphinsäureamid
Bis- (2,2-dimethyl-1 -aziridinyl)- -N-butylphosphinsäureamid
Bis- (2,2-dimethyl-1 -aziridinyl)- -N-methoxypropylphosphinsäureamid
(3)* 238
225 (D*
Bis-^(2,2-dimethyl-1 -aziridinyl)- toxisch -H',H'-dimethyl-N-aminopropyl- (D* phosphinsäureamid
Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)- -U-phenyl-phosphinsäureamid
169
188
239
272
225
231 (D*
200
219 (D*
256 (D*
138 )*
σι
Dosis 64
σι
159 211 217 206 194 188 195
231
144
(Mg/Kg) .3.2
153
206
183
188
194
175
175
213
144
16
147
167
150
124 144 133
überlebende Tiere nach 30 Tagen

Claims (28)

  1. Dr. Dieter Weber Klaus Seiffert Patentanwälte
    Dipl.-Cbam. Dr. Dieter Weber - DIpl.-Fnye. Klaus Seiffert Postfach 6140 . eaOO Wiesbaden
    Deutsches Patentamt Zweibrückenstr.
    8000 München D-6200 Wiesbaden 1
    Qustav-Froytntf-BtriiQe 2B Telefon O Ol 21 /87 27 20 Telefrrammadresse: Willpatent Telex 14-186247
    Postscheck ι Frankfurt/Main 6703-602 Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden, Komo-Nr. 27080700 (BIjZ 010 BOO 6O)
    RFP-22 0 WG Datum 27. Juni 1983 We/Wh
    The Research Foundation of State
    University of New York, State University
    Plaza, Albany, N.Y. 12246, USA
    Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-
    phosphinsäureamide, Verfahren zu ihrer
    Herstellung und sie enthaltende
    Arzneimittel
    Priorität; Serial No. 484 213
    vom 12. April 1983 in USA
    Patentansprüche
    .] Bis- (2, 2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsäureamid allgemeinen Formel
    CH.
    CH:
    \y τ ι - nn
    - R-N-R
    worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen, substituierte Alkylgruppen, Phenylreste oder substituierte Phenylreste bedeuten und Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Z ein Sauerstoffatom bedeutet und eine der Gruppen R oder R1 eine Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, die andere Gruppe R bzw. RV ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Z ein Schwefelatom bedeutet, nicht beide Gruppen R und R1 Methylgruppen bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindung der Formel
    TJ -
    HN
  6. 6. Verbindung der Formel
    0
    Il
  7. 7. Verbindung der Formel
    HN CH2CH
    .N-P-HN
    ,N ( CH3? 2
    CH2CH2
    _ η
  8. 8. Verbindung der Formel
    Il
    ρ _
    NH.
  9. 9. Verbindung der Formel
    -P-
    HNCH„
  10. 10. Verbindung der Formel
    20
    N P
    CH3 CH3
  11. 11. Verbindung der Formel
    25
    0 Il
    N P
    N /\
    H CH2 CH3
  12. 12. Verbindung der Formel
    30
    ]N— P NC
  13. 13. Verbindung der Formel
    \J i- \J \J I U
    U"
    j ^ CH2CH3
    HN(CH2)5N
    2CH3
  14. 14. Verbindung der Formel
  15. 15. Verbindung der Formel
    — P
    6H11
  16. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoroxyhalogenid oder Phosphorthiohalogenxd mit 2,2-Dimethyl-1-aziridin in einem Molverhältnis von 1 : 2 umsetzt und das resultierende Bis-(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)-phosphinsaurehalogenid oder -thiophosphinsäurehalogenid mit einem Amin umsetzt.
  17. 17. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1, vorzugsweise in einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial.
  18. 18. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N-(3-methoxy-l-propyl)-phosphin-
    35 säureamid.
  19. 19. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl) -N- (3-dimethylaminopropyl.) -phos-
    -S-1 phinsäureamid.
  20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N-butylphosphinsäuramid.
  21. 21. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend P,P,Bis-(2,2-dimethy1-1-aziridinyl)-phosphinsäureamid.
  22. 22. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N-methylphosphinsäureamid.
  23. 23. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N,N-dimethylphosphinsaureamid.
  24. 24. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N-äthylphosphinsäureamid.
  25. 25. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Bis-(2,2-dimethy1-1-aziridinyl)-N-propylphosphinsäureamid.
  26. 26. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend Ρ,Ρ-Έίε-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N',N'-diäthylamino-1-pentylphosphinsäureamid.
  27. 27. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend P,P-Bis-(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)-N-phenylphosphinsäureamid.
  28. 28. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend P,P-Bis-(2,2-
    dimethyl-1-aziridinyl)-N-cyclohexylphosphinsäureamid.
    30
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