JPS59190998A - 新規ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフインアミド類及びその腫瘍阻止組成物 - Google Patents

新規ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフインアミド類及びその腫瘍阻止組成物

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JPS59190998A
JPS59190998A JP58119442A JP11944283A JPS59190998A JP S59190998 A JPS59190998 A JP S59190998A JP 58119442 A JP58119442 A JP 58119442A JP 11944283 A JP11944283 A JP 11944283A JP S59190998 A JPS59190998 A JP S59190998A
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aziridinyl
bis
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ト−マス・ジエイ・バ−ドス
マイケル・エリス・パ−ルマン
ジヨ−ン・エレン・マツクダイアミツド
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RISAACHI FUAUNDEESHIYON OBU SU
RISAACHI FUAUNDEESHIYON OBU SUTEITO UNIV OBU NIYUUYOOKU ZA
Original Assignee
RISAACHI FUAUNDEESHIYON OBU SU
RISAACHI FUAUNDEESHIYON OBU SUTEITO UNIV OBU NIYUUYOOKU ZA
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Publication date
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスホラシリジンアミド組成物およびその抗新
生物剤組成物に関する。本発明はより詳しくは白血病お
よび腫ｇを抑制するのに使用する新規ホスホラシリジン
アミド組成物に関する。この組成物は壕だ抗菌剤として
有用で、該組成物のあるものは真菌、線虫および他の抗
微生物剤等の他の殺生剤としても有用である。
癌は異常なコントロールを失った進行性の細胞増殖から
生じる病的状態をいうのに使われる一般的用語である。
現在、癌の治療のために利用できる方法は３つの基本的
方法である。すなわち、外科手術、放射線療法および化
学療法である。典型（８） 的には外科手術および放射線療法はそれら自体有効であ
るが、化学療法は通常それらと組合わせて行なって良好
な結果を確保する。そのような組合せの一般的例として
、外科手術を利用して腫４ｇｆ切除し、続いて体内を移
動してさらに腫瘍部分を増殖させる（転移）原因となる
残りの細胞を抑制あるいは除去し得る特定の化合物で治
療する。このように典型的には、選択された治療法のい
かんにかかわらず化学療法に重大な信頼が置かれている
。
不都合なことに、そのような化合物による治療（化学療
法）は非常に重大な不利益に！している。
特に、癌化学療法に通常使用される約３０種の薬物はい
ずれも、比較的少数の例以外は癌疾患を除去できると証
明されたものはない。をらに、通常使用された化合物の
ほとんどは異常な腫瘍または増殖物（やＴ生物）に対し
て有効である投与量について非常に高い毒性捷たは重大
な副作用を有している。したがって化学療法における公
知化合物の使用は治療中の人間または他の宿主生物を危
険に（９） おとし入れる重大な併発病をひき起す。癌治療化合物の
これらの不利益（抗新生物薬）は、効力の高い抗新生物
薬が測子となくスクリーニングにかけられ試験されてい
るにもかかわらず解消されていない。
有効な抗新生物薬の多くはアルキル化剤、すなわち、化
合物の水素原子をアルキルまたは置換アルキルで置換す
る物質である。Ｗｌを治療するのに利用される化合物に
おいて、そのようなアルキル化はしばしば癌細胞のＤＲ
ＡＧたはＲＮＡのような核酸構造内に生じて細胞の機能
または増殖を効果的に阻止する。
そのような多くのアルキル化剤は１つ以上のアジリジン
項ヲ含み、あるいはアジリジン環を形成できる中間体構
造を有する。アジリジン環は１つの窒素原子と２つの炭
素原子を含む３員複素環である。アジリジン環またはア
ジリジンｉ＋形成できる構造を含むアルキル化剤の例は
下記のとおりである： （ｌＯ） ＣＩ アジリジニルム ナイトロジエンマスタードのアルキル化の機構ＴＥＭ　
　　　　　ｌ−レニモン　　　　　　アザマイマイシン
ＣチオＩ’ＥＰＡ ｔ） ＥＰＡ アホレート　　　　　　シクロホスファミドホスホラミ
ドマスタード これらの化合物はすでに開壊していなければアジリジン
頂部位で開壊し、生物学的な目標とする分子、通常核酸
と結合して、あるいはアジリジン項炭素原子からの窒素
原子のヌクレオシド塩基のような生物学的目標求核試薬
による求核置換を受けて核酸の複製を中断しあるいは核
酸によってもたらされるであろうメツセージを妨害する
と信じられている。
これらのチオ−ＴＥＰＡおよびＴＥＰＡ化合物の他に、
数多くの他のホスホアジリジンが知られている。ホスホ
アジリジンは数多くの刊行物、たとえば米国特許２，６
０６＋９００　ＣＰａｒｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ）　：米国
特許８２０１８１８　；　Ｂａｒｄｏｓ　ｅｔ　ａｌ　
Ｊｏｕ−ｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｓｕ、ｒｇｉｃａｌ　Ｏｎ
ｃｏｌｏｇｙ　８（４１ｐｐ　４８１−４４１　（１９
７１）：　Ｋ１ｍ１ｅｒ　　ａｔ　　ａｌ、、Ｒａｄｉ
ｏ−１ｏｇｙ、１８８　　ｐｐ　５１５−５１７（１９
７９）；Ｂａｒｄｏｓ　　ｅｔ　　ａｔ、　　Ｉｎｔｔ
ｔｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＲａ
ｄｉａｔｉｏｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　ｐｈｙｓｉｃｓ＋Ｖｏ１１１．ｍｅ　　５　ｐｐ
　　１６５８−１６５６（１９７９）；Ｗａｍｐｌｅｒ
　ａｔ　ａｔ、、Ｉｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｈｙｓｉ−ｃｓ、Ｖｏｌｕ
ｍｅ　　５　ｐｐ　１６８１−１６８８（１９７９）：
およびＣｈｍｉｅｌｇｗｉａｚ　ｇｔ　ｃＬＬ、Ｊｏｓ
ｒｎａＬ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃ
ｉｅｎｃｔｔｓｒ　Ｖｏｌｕｍｅ　　５６、應９　　ｐ
ｐ　１１７９−１１８１（１９６７）に記載されて〜す
る。
まず、ホスホアジリジンはアルキル化剤と考えられ、分
類されてきた。ある場合には、ジアジリジニルホスフイ
ノイル基をアミド結合によってカルバミン酸エチルに化
学的に結合させてホスホアジリジンとウレタン基との間
の相乗効果を得る試（１３） みがなされた。未置換アジリジンから得られたそのよう
な化合物は有効な抗腫瘍活性を示すが、他のアルキル化
剤を越える有意な臨床効果を示さなかった。
その後、化学療法に適した化合物であるだけでなく転移
した腫瘍に対する放射腺の治療効果を高める能力を示す
重要な特性を有するビス（２，２−ジメチル−１−アジ
リジニル）ホスフィネートが開発された。しかし、ウレ
タン基またはエステル基と結合したビス（２，２−ジメ
チル−１−アジリジニル）ホスフィネートは従来のアル
キル化剤に比べて高度に有効な抗腫瘍活性を示すが、血
球の生成と生長を阻害する毒性（造血機能に対する毒性
）は著しく低い。
本発明によれば、化学療法の直接効果によって腫瘍細胞
の生育を阻止する方法が提供される。該方法によれば、
本発明の化合物は化学療法剤として使用され、ｍ癌細胞
は腫瘍阻止有効濃度の本発明の化合物にさらされる。
本発明の方法に有用な化合物は２つのアジリジ（１４） ン壌からなり次式を有する： 式中ＲとＲ′は独立して水素、炭素数１−６のアルキル
、炭素数１〜ｌＯの置換アルキル、フェニルまたは置換
フェニルであり、Ｚは酸素または硫黄である。
本発明の新規化合物は次式を有する； 式中ＲおよびＲ′は独立して水素、アルキル、置換アル
キル、フェニルまたは置換フエニ、ｌテロす、Ｚは酸素
捷たは硫黄であり、ただし、Ｚが酸素でＲおよびＲ′の
一方が炭素数４以上のアルキルまたはシクロアルキルの
ときは、ＲおよびＲ′の他方は水素、炭素数１〜３のア
ルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、Ｚが硫黄のときは、ＲとＲ′の両方がメチルでな
い。
ＲおよびＲ′についての上記定義に含まれる代表的基は
置換されたおよび未置換の分枝、直鎖および環状のメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペン
チル、ヘキシル等の炭素数約１０１でのものである。置
換アルキルについての代表的置換基は塩素、ヨウ素、フ
ッ素および臭素のようなハロゲン、ヒドロキシ、アミン
、ニトロ、アルコキシ、フェニル、スルホネート、を換
フェニル等である。置換フェニルについての代表的置換
基は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のよウナハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミン、スルホネ
ート等である。
本発明の範囲に含１れる典型的化合物はｐ、ｐ−ビス（
２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフィンアミ
ド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニ
ル）チオホスフィンアミド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジ
メチル−１−アジリジニル）−Ｎ−メチルホスフィンア
ミド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジ
ニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホスフィンアミド；ｐ、ｐ−
ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ−（
メチル）チオホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２
−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ、Ｎ−（ジメチル
）チオホスフィンアミド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメ
チル−１−アジリジニル）−Ｎ−エチルホスフィンアミ
ド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニ
ル）−Ｎ−（エチル）チオホスフィンアミド：ｐ、ｐ−
ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ−プ
ロピルホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメ
チル−１−アジリジニル）−Ｎ−（プロピル）チオホス
フィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）−Ｎ−ブチルホスフィンアミド：ｐ＝ｐ
−ビス（２゜２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ−
（ブチル）チオホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２゜
２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ−（８−メトキ
シ−１−プロピル）ホスフィンアミド；ｐ。
ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ
−（１７） （３−（ジメチルアミノ）−１−プロピル）ホスフィン
アミド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリ
ジニル）−Ｎ−フェニルホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビ
ス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−７Ｖ−一
（５−ジエチルアミン−１−ヘンチル）ホスフィンアミ
ド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニ
ル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）−２−ペンチル）
ホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−
１−アジリジニル）−Ｎ−シクロヘキシルホスフィンア
ミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジ
ニル）−Ｎ−ＣＢ’−メトキシ−４′−二トロフェニル
）ホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル
−１−アジリジニル）−１’Ｊ−（ｐ−グロルフェニル
）ホスフィンアミド；ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル
−１−アジリジニル）−Ｎ−Ｃｐ−フルオルフェニル〕
ホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−
１−アジリジニル）−Ｎ−Ｃｐ−ジメチルアミノフェニ
ル）ホスフィンアミド：ｐ、ｐ−ビス（２゜（１８） ２−ジメチル−１−アジリジニル）−＃−（８−ヒドロ
キシ−１−オクチル）ホスフィンアミド；ｐ、ｐ−ビス
（２，２−ジメチル−１−アジリジ−＃）−＃−フェニ
ルホスフィンアミド等でアル。
本発明の化合物は一般的にモル比１：２で適当なリンオ
キシまたはチオハライド（たとえば塩化リンまたはオキ
シ臭化リン）ｉ２．２−ジメチル−１−アジリジンと下
記反応式のように反応させることによって製造できる： 弐８ 得られたビス（２，２−ジメチル−２−アジリジニ／Ｌ
／）ホスフィンまたはチオホスフィンハライドを適当な
アミンと不活性溶媒の存在下に次式の如く反応させて最
終生成物たるホスフィンアミドを生成する： 式８ 一般に、適当なハロゲン受容体の存在下に式２の化合物
とＰ　ＯＣＨａ４　）ｓ　ｔ：たはＰＳＣＨａｌｌ）ｓ
を反応させて製造された弐３の化合物は米国特許第８．
２０１．８１８号、米国特許第２，６０６，９００号お
よびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈαｒ鵬ｃｇｕｔｊｃα
ｌ　Ｓｃｉｇｎ−ｃｅ、Ｖｏｌ、５６、Ａ９（１９６７
年９月）　ｐ１１７９−４１８１に記載されたＣｈｅｍ
ｉｅｌｅｗｉｃｚ等の論文に記載されている。これらの
反応は一般的に約Ｏ℃ないし約５０℃の温度で水分の存
在を避けるために不活性雰囲気中で行なわれる。
式２の２，２−ジメチル−１−アジリジンは先行技術、
たとえばウエンカー・エンド・ガブリエ／ｌ／　（Ｗｅ
ｎｋｅｒ　ａｎｄ　Ｇａｂｒｉｅｌ　）合成によって製
造できる。このウエンカー合成はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ｔｈｅＡｒｒＬｅ　ｒ　ｉ　ｃαｎＣんｅｍｉｃαｌ
　５ｏｃｉｅｔｙ＋Ｖｏ１．５Ｔ　　ｐ２８２８に記載
され、Ｇａｂｒｉｅ１合成はＪｆ３ｅｒ、ＶｏＬ−２１
ｐ１０４９（１８８１）に記載されている。
式２の中間体の他の製造方法はＤｓｒｍ等の＠Ｅｔｈｙ
１ｇｎｇｉｍｉｎｅ　ａｎｄ　Ｑｔｈｅｒ　Ａｚｉｒｉ
ｄｉｎｇｓ”Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　、　＃ｇ
ｗＹｏｒｋｒ　１９６９に記載されている。式２の中間
体の合成方法については１９８２年７月に最初に刊行さ
れた＠Ｓｙｎｔｈｇ−ｓｉｓ　ａｎｄ　Ｍｔｔｃｈａｎ
ｉｓｔｉｃ　５ｔｕｄｉｅｓ−と題したニューヨーク州
立大学の論文において本発明者のＭｉｃｈａｅｌ　Ｅｌ
ｌｉｓ　Ｐｅｒｌｍａｎ　が一般的な検討を行なってい
る。
（２１） 前述のとおり、本発明の方法は腫瘍細胞の生育の化学的
阻止からなる。本発明の方法によれば、原動細胞を有す
る動物にｐＥ　５以上の式（式中ＲおよびＲ′は各々水
素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜１０の置換ア
ルキル、フェニルおよび置換フェニルであり；Ｚは酸素
逢たは硫黄である。） の化合物の１ｍ瘍阻止有効濃度は通常約０．５ないし１
５００η／ｋｇ（体重）であり、好１しくは治療される
動物の体重にｇ当り約１ないし約３００Ｉｖである。も
つとも一般に共通した治療方法は注射であるが、従来技
術の他の典型的方法も本発明の範囲にある。本発明の化
合物の注射後、充分な時間をかけて本発明の化合物を腫
瘍部位に集める。
本発明の方法によって治療される動物は通常。
人間を含む哺乳類である。
（２２） 本発明の方法によって、腫瘍細胞の生育が酸素欠乏性（
嫌気性）細胞に対して特別に選択的に化学的に阻害され
る。このことは多くの腫瘍が酸素欠乏性であるので望ま
しい。腫瘍細胞に対するより効果的且つ選択的毒性（細
胞毒性）はしたがって低い投与量の化学療法剤で腫瘍部
分においてより特異的な局所的な毒性作用をもたらして
、生体全体に対する毒性の副作用を低減せしめる見込み
がある。
下記例は本発明を説明するためのものであって、限定す
るものではない。すべての温度は特に断らない限りセラ
氏であり、水分の混入を避けるために標準的な実験室内
の注意を行なった。
例　　Ｌ　　　’Ｉ）、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−
１−アジリジニル）ホスフィノイル クロリドの製造 ０．０８モルノトリエチルアミン、０．０２５モルのＰ
　ＯＣ１１３および１５０ｄの乾燥テトラヒドロフラフ
ＣＴＩＩＦ）　Ｅ２５０ｍＪ丸底フラスコ中で窒素雰囲
気下にいっしょにして第一溶液そつくり、これを−４０
℃に？’？却シタ。２０ｒｔｔｌ（ＤＴｉｉＦ中０．０
５モルの２，２−ジメチルアジリジンを含有する第二溶
液をつくり、約２時間かけて冷却された第一溶液に滴加
した。次いで得られたスラリーを室温に１時間かけて加
温し、窒素雰囲気下に濾過して沈殿したトリエチルアミ
ン塩酸塩を除去した。残留する炉液は０．０２５モルの
ｐ＝ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）
ホスフィノイルクロリドと約１７０ｍ（のＴＨＦからな
っていた。
同様に、Ｏ，ＯＳモルのトリエチルアミン、０．０２５
モルのＰＳＢＲ３および１５０ｍ１のＴＨＦをいっしょ
にし、０．０５モルの２，２−ジメチルアジリジンおよ
び２０ｍ１のＴＢＦ）ｉ含有する溶液を滴加することに
よって処理される。
例　　２−　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
−アジリジニル）ホスフィンアミ ドの製造 例１の方法によって製造された０、０２モルのｐ、ｐ−
ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフィ
ノイルクロリドおよび約１７０ｍ１のＴＨＦからなる溶
液を、液体表面下へのガス物質の導入のだめの通気管を
備えた乾燥容器内に置いた。この容器を内容物を約−１
０℃に冷却し、アンモニアガスを浴液に通気して飽和さ
せた（約１時間）、このように飽和させた溶液を一晩４
℃に保持し一定の攪拌を行った。得られた生成物を濾過
し、Ｐ液を室温での回転蒸発により濃縮した。
このように濃縮したろ液ｆＴＨＦから再結晶して６５％
の収率でｐｌ）−（２，２−ジメチル−１−アジリジニ
ル）ホスフィンアミドを得、これをＮＭＲおよびＩＲに
よって分析した結果、９９％の純度であった。元素分析
によって構造中に下記のものを含むことがわかった： 実測値　　　　計算値 Ｃ４７，１９％　　　４７．２８％ Ｈ８，９５％　　　　８．９８％ Ｎ　　　　２０．６９％　　　２０．６７％同様に、０
．０２５モルのｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）チオホスフィンプロミドおよび約１７０
１Ｒ１のＴＨＦ）ｆ、−アンモニア（２５） ガスで約−１０℃で飽和し、飽和溶液を一晩一定の速度
で攪拌した。濾過し、回転蒸発により濃縮し、再結晶す
ると、約９５％以上の純度のｐ、ｐ−ヒス（２，２−ジ
メチル−１−アジリジニル）チオホスフィンアミドを回
収した。
例　　ａ　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）−Ｎ−メチルホ スフィンアミドの製造 例１の方法で製造された約１７０−のＴＨＦ中０．０２
５モルのｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリ
ジニル）ホスフィノイルクロリドからなる溶液１−１５
℃に冷却し飽和された過剰のメチルアミンガスを例２の
方法によって通気管を通して溶液に導入した。容器およ
び内容物を約４℃に加温し、飽和された溶液を同じ温度
で一晩一定速度で攪拌した。得られたスラＩＪ−；ｌｊ
：濾過し、Ｐ液を室温で回転蒸発させた。このように濃
縮された炉液を９４℃および０．１４　ｍｍ　Ｈｙで真
空蒸留して７５％の収率でｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメ
チル−１−アジリジニル）−Ｎ−メチルホスフィ（２６
） ンアミドを得た。この生成物をＮＭＲおよびアジリジニ
ル滴定により分析した結果、純度９８．４％であった。
同様に、例１の方法で製造した約１７０−のＴＨＦ中０
．０２５モルのｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）チオホスフィンプロミドをメチルアミン
ガスの過剰量で飽和させ、−晩４℃で攪拌し、濾過し、
室温で回転エバポレーターにより濃縮し、真空蒸留して
約６５％の収率でｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
−アジリジニル）−Ｎ−メチルチオホスフィンアミドを
得た。
例　　ｔ　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）−Ｎ、Ｎ−ジメ チルホスフィンアミドの製造 ０．１６モルのトリエチルアミン、０．０５モルのＰα
Ｉ、および１５０ｄの乾燥テトラヒドロフランを２５０
１丸底フラスコ中で窒素雰囲気下にいっしょにし、水分
の混入を避けて第一溶液をつくり、これを次いで一４０
℃に冷却した。２０１ｒＬｔのＴＨＦ中０．１０モルの
２，２−ジメチルアジリジンを含有する第二溶液をつく
り、上記冷却した第一溶液に約２時間かけて滴加した。
次いで得られたスラリーを約０℃に１時間かけて加温し
、その後再び一２０℃に冷却した。次いで２５ＴＬｌの
乾燥ＴＨＦ中０．１６モルのジメチルアミンを含有する
第三溶液をつくり上記第一および第二溶液をいっしょに
して冷却したものに約２時間かけて滴加した。容器を密
封し、−晩４℃で攪拌した。得られたスラリーを次いで
濾過し、Ｐ液を回転エバポレーターで濃縮し、その後、
５８℃０．１５ｍｍＢｙで真空蒸留して７５％の収率で
ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチルホスフィンアミドを得た。この生成
物はＮＭＲおよびアジリジン滴定によって９９．４５％
の純度であることがわかった。元素分析値は次のとおり
である： 実測値　　　計算値 ％Ｃ＝　　　５１．９６　　５１．９７％Ｈ＝　　　　
９．６０　　　９．５９％Ｎ＝　　　１８．１４　　１
８．１７同様に、０．１６モルのトリエチルアミン、０
．０５モルのＰＳＢｒ、および１５０ｍ／の乾燥テトラ
ヒドロフランを２５０−丸底フラスコ中でいっしょにし
、その後これを２０−のＴＨＦ中０．１０モルの２゜２
−ジメチルアジリジンを含有する第一溶液および２５１
の乾燥ＴＨＦ中０．１６モルのジメチルアミンを含有す
る第二溶液で処理してスラリーを得、これを濾過し、ｐ
液を濃縮し真空蒸留することにより約６５％の収率でｐ
、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルチオホスフィンアミドを得た。
例　　５−　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
−アジリジニル）−Ｎ−（８−メ トキシ−１−プロピル）ホスフィン アミドの製造 ０．０８モルのトリエチルアミン、０．０２５モルのＰ
ｏｃ＆および１５０Ｗｉｌの乾燥テトラヒドロフランｆ
ｉ：２５０ｍの丸底フラスコ中で窒素雰囲気下にいっし
ょにして水分の混入を避け、第一溶液をつくり、−４０
℃に冷却した。次いで２０−のＴＨＦ（２９） 中０．０５モルの２．２−ジメチルアジリジンを含有す
る第二溶液をつくり、これを約２時間かけて冷却された
第一溶液に滴加した。得られたスラリーを約１時間加温
して０℃とし、次いで再び一８０℃に冷却して、２０１
１１１ＯＴＨＦ中０．０２６モルの８−メトキシプロピ
ルアミンを含有する溶液を滴加した。次いでこの溶液を
一晩室温で一定に攪拌し、得られたスラリーを濾過し、
涙液を回転エバポレーターで濃縮して、その後１３０℃
０．４２ＭＭＨ，で真空蒸留して８−メトキシプロピル
アミノホスホラジリジンを６０％の収率で得た。ＮＭＥ
は、生成物が純度９５％であることを示した。
例　　ａ　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）−Ｎ−（８−ジ メチルアミノプロビル）ホスフィン アミド 約１７０ｄのＴＨＦ中００２５モルのｐ、ｐ−ビス（２
，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフィニルクロ
リドの溶液を例１の如く製造し、＝４０℃に冷却し、２
５ｄのＴＨＦ中０．０２６モ（３０） ルの３−ジメチルアミノプロピルアミンの溶液をゆっく
りと滴加した。得られたスラリーヲー晩室温で攪拌し、
濾過し、涙液を回転エバポレーターで濃縮し、１１９℃
０．４５ｓ＋ｍＨｒで真空蒸留してｐ、ｐ−ビス（２，
２−ジメチル−１−アジリジニル）−Ｎ−（８−ジメチ
ルアミノプロピル）ホスフィンアミドを４０％の収率で
得た。ＮＭＲによりこの生成物の純度が９９％であるこ
とがわかった。
元素分析値： 実測値　　　　　計算値 ％　　　　　　　％ Ｃ＝　　５８．８９　　　　５４．１４Ｈ＝　　１０．
１７　　　　１０．１４Ｎ＝　　１９．８８　　　　１
９．４８同様にして０．０２５モルのｐ、ｐ−ビス（２
゜２−ジメチル−１−アジリジニル）チオホスフィンプ
ロミドと約１７０＊／のＴ　ＩＩ　Ｆの溶液を２５ｄＯ
ＴＨＦ中０．０２モルの３−ジメチルアミノプロピルア
ミンの混合物を滴加して処理して数時間室温で攪拌し、
濾過し、回転エバポレーターで濃縮し、真空蒸留してｐ
、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）−
Ｎ−（８−ジメチルアミノプロピル）チオホスフィンア
ミドを約８５％の収率で得た。
同様にして、約１７０ｄのＴＨＦ中０．０２５モルのｐ
＝ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホ
スフィノイルクロリドの溶液ヲ２５ｄのＴＨＦ中０．０
２６モルの５−ジエチルアミノペンチルアミンの混合物
を滴加することにより処理し数時間室温で攪拌し、濾過
し、回転エバポレーターで濃縮し、真空蒸留して約９０
％の純度のｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−アジ
リジニル）−Ｎ−（５−ジエチルアミノ−１−ペンチル
）ホスフィンアミドを得た。
例　　７　　　ｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−
アジリジニル）リン酸アニリド ０．０２５モルのｐｏｃｉ、と０．０７９モルのトリメ
チルアミンを１５０１ｎｌのＴＥＦといっしょにし、−
４０′Ｃに冷却し、１時間かけて２０−のＴＨＦと０．
０２５モルのアニリンの溶液に滴加した。このスラリー
をゆっくり１時間かけて１０℃に加温し、次いで２〇−
中０．０５モルの２，２−ジメチルアジリジンを含有す
る溶液を滴加して処理した。
このスラリーを室温に加温し、−晩この温度で攪拌した
。このスラリーを濾過し、涙液を室温で回転エバポレー
ターにより濃縮し、残留する油状物中に微細な白色の粉
末を生じた。粉末と残留する油状物の混合物を１０１の
乾燥エチルエーテルで洗い、濾過して固体生成物を除去
し、所望のｐ。
ｐｃ２．２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフィン
アニリドを２０％の収率で得た。これはＮＭＲによると
純度９９％であった。
例　　＆ 例１−７で製造された種々のビス（２，２−ジメチル−
１−アジリジニル）ホスフィンアミドをマウスのリンパ
球性白血病Ｐ−８８８を使用してインビトロで抗腫瘍活
性を試験した。試験の方法は国豆癌研究所（ｔｈｅ　Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５−ｔｉｔｔｂｔ
ｅ）　（ＮＣＩ　）によってプロトコール１．２００（
３３） にしたがって抗腫瘍剤の第一スクリーニングのために使
用された試験方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈ、ｅｔｎｏ　＋
　Ｒｐｔｓ。
Ｐａ、ｒｔ　３、ＶｏＬ−８、／４６２、ｐ、　９　；
　１９７２　）である。この研究において１０６個の腹
水細胞７ｉＣＤＦ。
雌マウスの腹腔内に移植した。各アミドを１回ずつの注
射で６または４段階の投与量レベルで（６匹のマウス／
投与量レベル）投与した。対照とするマウス（１０匹の
マウス）には生理塩水を投与した。試験の基準は上記Ｍ
ＣＩプロトコールに従って次のようにした： ５日目に４／６または３／４未満のマウスが生存してい
る場合毒性がありとし：Ｔ／ＣＣ％））１２５［Ｔ／Ｃ
（％）＝（処理動物のＭＥＴ／対照動物のＭＳＴ’）×
１００、ただしＭＳＴ＝平均生存時間〕であるときは抗
腫瘍活性ちっとした。結果は表１に示しである。
（３４） アミラド アメリカ合衆国ニューヨーク州 １４１５０アムハースト・チェスト ナツト・リッジ・ロード４３ｏ３ア パートメント４ ６９６−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中ＲおよびＲ′は独豆して水素、アルキル、置換ア
    ルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｚは酸素
    または硫黄であるが、Ｚが酸素であり、ＲおよびＲ′の
    一方が炭素数４以上のアルキルまたはシクロアルキルで
    あるときは、ＲおよびＲ′の他方は水素、炭素数１〜３
    のアルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニ
    ルでアリ、Ｚが硫黄のときは、ＲおよびＲ′は両方とも
    メチルでない。）の化合物。 （２）Ｚが酸素である特許請求の範囲第１項記載の（１
    ） 化合物。 （３）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （５）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）構造式 （２） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （７）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （９）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１０）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （坦構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１２）構造式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１８）構造式 （３） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１４）腫瘍阻止有効量の式 （式中ＲおよびＲ′は独立して水素、炭素数１〜６のア
    ルキル、炭素数１〜１０の置換アルキル、フェニルまた
    は置換フェニルであり、Ｚは酸素または硫黄である。） の化合物及び医薬用担体からなる腫瘍阻止用組成物。 〔１５〕　腫瘍が咄乳類のものである特許請求の範囲第
    １４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （１６）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−（８−メトキシ−１−フロビル
    ）ホスフィンアミドである特許請求の範（５） （４） 団栗１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （１７）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル
    ）ホスフィンアミドである特許請求の範囲第１４項記載
    の腫瘍阻止用組成物。 （１８）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−ブチルホスフィンアミドである
    特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （１９）化合物がｐ＝ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−ホスフィンアミドである特許請求の
    範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 Ｃ２０）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−メチルホスフィンアミドである
    特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 ＠）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１−ア
    ジリジニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホスフィンアミドであ
    る特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （６） （２２）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−エチルホスフィンアミドである
    特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用九１１成物。 （２８）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−ＡＩ−プロピルホスフィンアミドで
    ある特許請求の範囲第１４項記載の肺癌阻止用組成物。 （２４）化合物がｐ＝ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）　Ｎ’、　Ｎ’−ジメチルアミノ−１
    −ペンチルホスフィンアミドである特許請求の範囲第１
    ４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （２５）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−フェニルホスフィンアミドであ
    る特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成物。 （２６）化合物がｐ、ｐ−ビス（２，２−ジメチル−１
    −アジリジニル）−Ｎ−シクロヘキシルホスフィンアミ
    ドである特許請求の範囲第１４項記載の腫瘍阻止用組成
    物。 （７） （２つ静脈注射用の剤形である特許請求の範囲第１５項
    記載の組成物。 （２８）腫瘍阻止有効量が約１〜約３００１１１ｉｉ１
    ’／に！９（体重）である特許請求の範囲第１５項記載
    の組成物。 （２９）腹腔内または筋内内注射あるいは経口投与され
    るための剤形である特許請求の範囲第１５項記載の組成
    物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4702200A (en) * 1986-04-16 1987-10-27 Simington Products Company Livestock head holder
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2663705A (en) * 1951-07-25 1953-12-22 American Cyanamid Co Phosphoric acid derivatives and methods of preparing the same
US2606900A (en) * 1951-07-25 1952-08-12 American Cyanamid Co Phosphoric acid derivatives and methods of preparing the same
US2670347A (en) * 1952-01-08 1954-02-23 American Cyanamid Co Thiophosphoric acid derivatives and method of preparing the same
GB864021A (en) * 1956-05-19 1961-03-29 Hoechst Ag Manufacture of phosphorus-containing ethylene imine type compounds
NL104208C (ja) * 1958-02-01
US3201313A (en) * 1959-08-13 1965-08-17 Armour Pharma Inhibition of cellular reproduction

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