CN1124846C - 用作抗肿瘤剂的n,n′－双(磺酰基)肼类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)的化合物，其中R1和R2选自带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基；R3是带有1-6个碳原子的取代的或非取代的低级烷基；而R4选自带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基。本发明还涉及一种包括上述化合物的药物组合物以及用所述的化合物治疗肿瘤细胞的方法。

Description

用作抗肿瘤剂的N，N’-双(磺酰基)肼类
本发明涉及N，N’-双(磺酰基)肼类，更具体地说，本发明涉及具有抗肿瘤活性的N，N’-双(磺酰基)肼类的烷氧基和芳氧基羰基衍生物。
用化学疗法和放射疗法已经难以治疗固体肿瘤。固体肿瘤在其发展过程中的无效血管化在所述肿瘤块内产生缺氧(即氧气缺乏)区(Moulder，J.L.和Rockwell，S.，《肿瘤代谢回顾》(Cancer Met.Rev.) 5：313-341，1987；Sartorelli，A.C.，《癌症回顾》(CancerRes.) 48：775-778(1988))。这种无效血管化在肿瘤的治疗过程中产生了独特的难题。例如，固体肿瘤的无效血管化产生了缺乏氧气和营养物的并且是非循环的或缓慢进展通过细胞循环的细胞。因此，这些细胞是相对耐细胞循环特异性化疗的并且更难以提供足够的药物浓度。这些细胞中的氧气缺乏进一步使得它们耐诸如博来霉素和链黑霉素这样的需要形成O2-衍生物质才有效的氧气活化的剂并耐受其毒性是氧-浓度依赖性的电离辐射。因此，固体肿瘤的无效血管化和产生的缺氧细胞亚群限制了对有用和有效的化学疗法治疗的选择。
肿瘤细胞对大量癌症化疗剂的耐受性与胞内谷胱甘肽(GSH)和/或谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性的增加的水平有关(Stewart，D.J.和Evans，W.K.，《癌症治疗回顾》(Cancer Treat.Rev.) 16：1-40(1989))。在各种人体肿瘤细胞内已经发现了许多不易受药物选择压力的致瘤性细胞系，它们也具有内在高水平GSH和相对高水平的GST活性。认为保护作用是由于在谷胱甘肽分子的硫氢基与化疗剂之间的自发的和酶催化的相互作用而导致的。因此，除缺氧外，认为各种细胞系和人体肿瘤对不同化疗剂的耐受性还是由于其高含量的非蛋白硫醇和GST所造成的。
放射疗法的治疗在治疗固体肿瘤的过程中也是非常不成功的。已经证实缺氧细胞特别对电离辐射有耐受性，因为对电离辐射的敏感性依赖于氧的浓度。
用化学疗法和放射疗法治疗固体肿瘤已经有许多年了，但是成功的程度有限。已经开发了有潜力的新型药物来着手解决对化疗和放疗的耐受性的难题。例如，已经开发了几类含硝基的合成缺氧选择性药剂，包括硝基咪唑类的类似物(Jenkins，T.C.，《抗肿瘤剂化学》(The Chemistry of Antitumor Agents)，Wilman编辑，pp.342-369，Blackie，Glasgow(1990))、硝基吖啶类(Wilson，W.R.，Denny，W.A.，Twigden，S.J.，Baguely，B.C.和Probert，J.C.，《英国癌症杂志》(Brit.J.Cancer) 49：215-223(1984))、苯并三嗪N-氧化物(Zeman，E.M.，Brown，J.M.，Lemmon，M.J.，Hirst，V.K.和Lee，W.W.，《国际肿瘤生物生理学放射疗法杂志》(Int.J.Radiat.Oncol.Bio.Phys.) 12：1239-1242(1986))、硝基苄基卤化物和氨基甲酸酯类(Teicher，B.A.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 23：955-960(1980)；Kirkpatrick，D.L.，Johnson，K.E.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 29：2048-2052(1986))、硝基苄基芥子季铵盐(Tercel，M.，Wilson，W.R.和Denny，W.A.《药物化学杂志》(J.Med Chem.)36：2578-2579(1993)；Tercel，M.，Wilson，W.R.，Anderson，R.F.和Denny，W.A.《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 39：1084-1094(1996))和二氨基磷酸硝基苄酯类(Mulcahy，R.T.，Gipp，J.J.，Schmidt，J.P.，Joswig，C.和Borch，R.F.《药物化学杂志》(J.MedChem.) 37：1610-1615(1994))。假设所有这些类的化合物均在缺氧细胞内进行了优先的还原活化而生成了有效的细胞毒素。
已经对通式1所表示的1，2-双(磺酰基)-1-甲基-和1-(2-氯乙基)肼类化合物进行了鉴定，它们具有抗肿瘤活性(Shyam，K.，Hrubiec，R.T.，Furubayashi，R.，Cosby，L.A.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 30：2157-2161(1987)；Shyam，K.，Penketh，P.G.，Divo，A.A.，Loomis，R.H.，Patton，C.L.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 33：2259-2264(1990))。
在通式1中，R1和R2是烷基或芳基，且R是-CH3或-CH2CH2Cl。认为这些化合物在水介质中进行了自发分解而生成了推定的烷基化物质RN＝NSO2R3。这类物质中最有活性的化合物是1，2-双(甲磺酰基)1-(2-氯乙基)肼(化合物2)且它由Sartorelli等在美国专利4,892,887中进行了描述：
Figure C9881075500082
已经证实当将化合物2以单一腹膜内剂量进行给药时，它可对患L1210白血病小鼠产生40％的治愈率(Shyam，K.，Penketh，P.G.Divo，A.A.，Loomis，R.H.，Patton，C.L.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 33：2259-2264(1990))。然而，化合物2仅在很窄的剂量范围内具有活性。此外，化合物2具有相对短的半衰期(在37℃、pH 7.4时为30-40秒)且表现出不可忽视的宿主毒性。这些缺陷限制了化合物作为抗癌剂的应用。
已经合成了作为化合物3和4的化合物2的前药(Shyam，K.，Penketh，P.G.Loomis，R.H.，Rose，W.C.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 39：796-801(1996)；Shyam，K.，Penketh，P.G.Divo，A.A.，Loomis，R.H.，Rose，W.C.和Sartorelli，A.C.，《药物化学杂志》(J.Med Chem.) 36：3496-3502(1993))且它们公开在美国专利5,256,820和5,636,619中：
Figure C9881075500083
化合物3和4均具有广谱抗肿瘤活性且对宿主动物的毒性比化合物2相对较低。然而，化合物3在水介质中发生了类似于使用化合物2时发现的自发分解。化合物4在水介质中更耐自发分解，但是它倾向于非特异性硫醇、蛋白酶、和血浆的催化活化，对于此化合物的治疗有效性来说这是一种主要缺陷。
此外，N，N’-双(磺酰基)肼类和相关的化疗化合物公开在美国专利5,281,715；5,214,068；5,101,072；4,962,114；4,849,563；和4,684,747中。
本领域中所需要的是一类可有力和有效地治疗对常规化疗剂有耐受性的肿瘤细胞、相对稳定并可将宿主毒性降至最低限度的化疗剂。本发明提供了针对这些需求的解决方案。
在一个方面中，本发明涉及一种下列通式的化合物，
Figure C9881075500091
其中R1选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；R2选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；R3是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基；且R4选自由带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基组成的组。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于治疗肿瘤细胞的药物组合物，它包括一种包含在药物上可接受载体中的抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂具有下列通式：
Figure C9881075500092
其中R1选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；R2选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有1-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；R3是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基；且R4选自由带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和不饱和烷基组成的组。
在另一个方面中，本发明涉及一种抑制宿主生物体内L1210白血病或EMT6乳腺癌的生长的方法，该方法包括对所述的宿主生物体给予抑制生长有效量的包含在载体内的抗肿瘤剂的步骤，所述的抗肿瘤剂具有下列通式，
Figure C9881075500101
其中R选自甲基、2-氯乙基、乙烯基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苄基、苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基和下列通式的取代基或其药物上可接受的盐。
在阅读下面的发明详述时，这些和其它方面是显而易见的。
通过下面的详细描述并结合附图会更全面地理解本发明，其中：
附图1是在缺氧或需氧条件下EMT6细胞与不同浓度的化合物10h在体外接触1小时后的存活率的示意图；
附图2是在缺氧或需氧条件下EMT6细胞与不同浓度的化合物11在体外接触1时后的存活率的示意图；
附图3是在用NADPH：细胞色素P450还原酶的cDNA转染和超表达它们的需氧和缺氧中国仓鼠卵巢(CHO-K1/dhfr)细胞中评估化合物10h的细胞毒性的示意图；
附图4是在用DT-心肌黄酶的cDNA转染和超表达它们的需氧和缺氧中国仓鼠卵巢(CHO-K1/dhfr)细胞中评估化合物10h的细胞毒性的示意图；
附图5是在缺氧或需氧条件下EMT6细胞与不同浓度的化合物12在体外接触1小时后的存活率的示意图；
附图6是表示需氧和缺氧CHO-K1/dhfr细胞和NADPH：细胞色素P450还原酶cDNA转染克隆与不同浓度的化合物12接触1小时后的存活率的示意图；且
附图7是表示在缺氧或需氧条件下EMT6细胞与不同浓度的化合物14在体外接触1小时后的存活率的示意图。
按照本发明，提供了可有力和有效地治疗对常规化疗剂有耐受性的肿瘤细胞的难题的解决方法。更具体地说，在固体肿瘤内的增加的硫醇和/或GST水平或缺氧区产生了易患病性的部位，使用本发明的药剂可以优选以这些部位为靶。使用本发明的化合物可以从有效抗具有高水平非蛋白硫醇或GSH/GST或者是缺氧的肿瘤细胞的母体分子生成活性抗肿瘤剂。
已经发现对显示这些特征的肿瘤细胞的毒性通过在N，N’-双(磺酰基)肼类中包含烷氧基或芳氧基羰基基团(-COOR)而生成氨基甲酸酯而得到了显著提高：
优选的情况是，R1和R2彼此独立为带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、或不饱和的烷基。最优选的情况是R1和R2是甲基。
R3是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基。优选的情况是R3是甲基(-CH3)或2-卤代乙基(-CH2CH2-X)、其中X是卤原子(例如2-氯乙基)。
优选R4是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和不饱和烷基。R4的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、卤代烷基(例如2-氯乙基、2-溴乙基)、乙烯基、苯基、对甲苯基、卤代苯基(例如对氯苯基)、烷氧基苯基(例如对甲氧基苯基、对乙氧基苯基)、硝基苯基、苄基、硝基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、卤代硝基苄基(例如4-卤代-2-硝基苄基、5-卤代-2-硝基苄基)、3-甲氧基-4-硝基苄基、5-甲基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基、下列通式的取代基；
Figure C9881075500121
或其药物上可接受的盐、或下列通式的取代基；或其药物上可接受的盐。最优选的R4取代基是对硝基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、和1-(4-硝基苯基)乙基。
已经发现氨基甲酸酯键对N，N’-双(磺酰基)肼类产生了有用的优点。烷氧基-和芳氧基羰基-衍生的N，N’-双(磺酰基)肼类对硫解作用敏感，正如下列图解I中所述
当R3是甲基时，通过GSH/GST活化速率高度依赖于R4位上的2-烷氧基-或2-芳氧基羰基部分的性质。表1表示了在体外有GSH(1mM)和GST(400μg/ml)存在的情况下1mM通式CH3SO2N(CH3)N(COOR4)SO2CH3的2-烷氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼类的相对活化速率。正如表1中所示，吸电子的R4基团越多，那么通过GSH/GST的相对活化速率就会越高。
                      表1
            CH3SO2N(CH3)N(COOR4)SO2CH3化合物        R4       通过GSH/GST的相对活化速率6          -CH3                            1007          -C2H5                          308          -CH2CH2Br                      3009          -C6H5-4-OCH3                  1,700
在体外通过存在的GSH(1mM)和GST(400μg/ml)的2-(2-溴乙氧基)羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼(化合物8)的活化速率比单独使用缓冲液大约提高18倍。
一般来说，本发明的N，N’-双(磺酰基)肼类在水介质中比含有酰基键的相当化合物还更为稳定。例如，在37℃下和pH 7.4时，2-乙酰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼(一种在结构通式5中所示的酰基衍生物)和1，2-双(甲磺酰基)-2-甲氧基羰基-1-甲肼(一种在结构通式6中所示的氨基甲酸酯化合物)的初始水解速率分别为每分钟0.3％和0.007％。
Figure C9881075500131
此外，将化合物5的活化速率几乎增加10倍的蛋白酶K或血清的水平没有显著提高化合物6的分解速率。
基于这些数据，2-烷氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-烷基肼类在接近中性pH值的水介质和在血清中是稳定的并且可以优先以具有升高的GSH和/或GS水平的肿瘤细胞为靶。因此，这些化合具有超过其酰基配对物的显著优点，它们更容易通过其它机理来活化。
一般来说，氯乙基化剂比甲基化剂更具有细胞毒性且优选用于癌症的化疗。因此，本发明中优选的化合物是2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(烷基磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类。特别优选的2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(烷基磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类包括基于下列化合物10的化合物：
Figure C9881075500141
R是取代或不被取代的烷基、取代或不被取代的芳基、或不饱和的烷基。优选的R的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、卤代烷基(例如2-氯乙基、2-溴乙基)、乙烯基、苯基、对甲苯基、卤代苯基(例如邻、间或对氯苯基)、烷氧基苯基(例如邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基)、硝基苯基、苄基、硝基苄基(例如2-硝基苄基和4-硝基苄基)、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、卤代硝基苄基(例如4-卤代-2-硝基苄基、5-卤代-2-硝基苄基)、3-甲氧基-4-硝基苄基、5-甲基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基、下列通式的取代基
Figure C9881075500142
或其药物上可接受的盐、或下列通式的取代基；
Figure C9881075500143
或其药物上可接受的盐等。后两种化合物的优选的药物上可接受的盐包括胺盐诸如三乙醇胺盐、三乙胺盐、卢剔啶盐这样的胺盐或本领域公知的其它药物上可接受的胺盐。
如上所述，特别优选的R的取代基是对硝基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、和1-(4-硝基苯基)乙基。本发明化合物的这类衍生物对治疗肿瘤块缺氧区内的细胞特别有效。在缺氧条件下根据还原机理这些具体的化合物有被活化的潜能，由此通过将吸电子的硝基基团酶促转化成释电子的氨基基团可以引发氨基甲酸酯部分的不稳定性。
已经发现本发明的化合物是在患L1210白血病小鼠中并对培养物内的EMT6乳腺癌细胞具有抗肿瘤活性的烷基化剂。这些化合物表现出明显的抗肿瘤活性。
优选经体内给药的方式例如静脉给药以例如包含在常规肠溶或非肠道药物上可接受赋形剂中的常规药物制剂的形式来给予本发明的化合物，所述的赋形剂包括有机和/或无机惰性载体诸如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、醇、凡士林等。所述的药物制剂可以是常规的固体剂型，例如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊等；或可以是常规的液体剂型诸如悬浮液、乳剂等。如果需要，它们可以是无菌的剂型和/或含有常规的药物辅剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂或用于调节渗透压的盐。所述的药物制剂还可以含有其它有治疗活性的物质。
本发明的药物制剂应包括有效抗肿瘤活性的量的本发明的化合物。所述的有效剂量取决于所用特定化合物的抗肿瘤活性和毒性且由此在本领域技术人员对任意特殊宿主哺乳动物或其它宿主生物体所决定的范围内。例如，对人来说，合适的剂量可以在约0.5-15mg/kg的范围。另一方面，可以将所要求保护的化合物用于控制体外肿瘤细胞的增殖或可以将它们用作非人类哺乳动物的抗肿瘤剂。
通过下面的实施例来进一步具体地描述本发明。除非另有明确的说明，所有的份数和百分比均按重量计。用Thomas-Hoover熔点仪来测定熔点且未进行校正。在Varian EM-390分光计上用四甲基硅作为内标物来读取1H NMR光谱。通过Baron Consulting Co.，Orange，CT来进行元素分析(C，H，N)且除化合物10h(C：计算值33.5；读取值34.2)和12(C：计算值34.3，读取值34.9)外所报导的所有化合物均在计算值的±0.5％的范围。
                       实施例1-42-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼类的合成实施例1  如下合成1，2-双(甲磺酰基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲肼(化合物6)：将1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼(Shyam等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.) 30：2157-2161(1987))(1.00g，0.005mol)、无水碳酸钠(1.9g，0.018mol)、氯甲酸甲酯(1.23g，0.013mol)和丙酮(30ml)的混合物加热回流18小时。过滤所述的反应混合物并在真空中将滤液蒸发至干。用甲醇(5ml)搅拌残余物(一种粘稠油品)并使其在冰中冷却。过滤分离的固体并使其从乙醇-石油醚中重结晶(0.63g，48.9％)。发现该化合物的熔点(Mp)约为88-89℃。化合物的1H NMR分析显示了下列结果：δ4.0(3H，s，OCH3)，3.5，3.4，3.1(9H，3s，2 CH3SO2和NCH3)。实施例2  使用一种与对化合物6所述的类似方式由1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼和氯甲酸乙酯制备1，2-双(甲磺酰基)-2-(乙氧基羰基)-1-甲肼(化合物7)。重结晶溶剂是乙醚-石油醚。产率是51.0％，且Mp约为89-90℃。1H NMR(CDCl3)：δ4.4(2H，q，OCH2)，3.5，3.3和3.1(9H，3s，2 CH3SO2和NCH3)，1.4(3H，t，OCCH3)。实施例3  如下合成1，2-双(甲磺酰基)-2-(2-溴乙氧基羰基)-1-甲肼(化合物8)：在15分钟内将三乙胺(1.45g，0.014mol)分几部分加入1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼(2.02g，0.01mol)和氯甲酸2-溴乙酯(3.49g，0.019mol)溶于丙酮(100ml)所得到的搅拌溶液中。将所述的反应混合物再搅拌18小时、过滤并在真空中将滤液蒸发至干。将残余物溶于氯仿(100ml)并用水(3×20ml)洗涤。将氯仿层用无水硫酸镁干燥、过滤并将滤液蒸发至干。用石油醚研制所述的残余物直到析出固体为止。过滤所述的固体并使其从乙醇中重结晶(1.52g，43.0％)。Mp约为81-82 ℃。1H NMR(CDCl3)：δ4.7和3.6(4H，2t，CH2CH2Br)，3.5，3.3和3.1(9H，3s，2 CH3SO2和NCH3)。实施例4  如下合成1，2-双(甲磺酰基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-1-甲肼(化合物9)：将三乙胺(0.269g，0.0029mol)加入1，2-双(甲磺酰基)-1-甲肼(0.50g，0.0025mol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(0.63g，0.0033mol)溶于丙酮(30ml)所得到的搅拌溶液中并将所述的混合物搅拌1小时。将所述的反应混合物过滤并在真空中将滤液蒸发至干。周石油醚(5ml)研制残余物并滗析石油醚层。通过对所述的残余物进行硅胶柱层析(70-270目，60埃，CHCl3)、随后从乙醇中结晶而得到0.14g(16.1％)的所需化合物。Mp约为101-102℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.3和7.0(4H，2d，芳香H)，3.9(3H，s，OCH3)，3.6，3.4和3.2(9H，3s，2 CH3SO2和NCH3)。
实施例5-242-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类的合成
一般如图解2中所示在有诸如三乙胺(TEA)或无水碳酸钠这样的碱存在的情况下，通过使合适的氯甲酸烷基或氯甲酸芳基酯与1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼在一种合适的溶剂中反应可以制备2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类。
Figure C9881075500181
R的取代基的实例包括甲基(化合物10a)、2-氯乙基(化合物10b)、乙烯基(化合物10c)、苯基(化合物10d)、对甲苯基(化合物10e)、对氯苯基(化合物10f)、对甲氧基苯基(化合物10g)、或对硝基苄基(化合物10h)。可以如下合成这些化合物：实施例5  如下可以合成1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(甲氧基羰基)肼(化合物10a)：将三乙胺(1.45g，0.014mol)加入化合物2(Shyam等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.) 33 2259-2264(1990))(1.25g，0.005mol)和氯甲酸甲酯(2.46g，0.026mol)溶于丙酮(35ml)所得到的搅拌溶液中。将所述的反应混合物再搅拌16小时、过滤并在真空中将滤液蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)并用水(3×15ml)洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥、过滤并在真空中将滤液蒸发至干。通过对所述的残余物进行硅胶柱层析(70-270目，60埃，CHCl3)、随后从氯仿-石油醚中结晶而得到0.45g(29.2％)的所需化合物。Mp约为87-88℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ4.0(3H，s，OCH3)，3.7-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.3(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例6  如下合成1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(2-氯乙氧基羰基)肼(化合物10b)：将三乙胺(1.20g，0.012mol)加入化合物2(1.25g，0.005mol)和氯甲酸2-氯乙酯(1.00g，0.007mol)溶于无水乙腈(10ml)所得到的搅拌溶液中。将所述的反应混合物再搅拌18小时、过滤并在真空中将滤液蒸发至干。将残余物用石油醚(2×10ml)研制且每次滗析所述的石油醚层。将所述的残余物溶于乙酸乙酯(100ml)并用稀盐酸(3×10ml)、随后用水(2×10ml)洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥、过滤并将滤液在一种旋转蒸发器上蒸发至干。通过对所述的残余物进行硅胶柱层析(70-270目，60埃，CHCl3)、随后从氯仿-石油醚中结晶而得到0.58g(32.5％)的所需化合物。Mp约为73-74℃。1H NMR(CDCl3)：δ4.6(2H，t，OCCH2Cl)，3.6-4.1(6H，m，OCH2和NCH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3S实施例7  使用一种与对化合物10b所述的类似方式通过使化合物2与氯甲酸乙烯酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(乙烯基氧基羰基)肼(化合物10c)。使产物从乙醇中重结晶，产率约为39.4％(重量)。产物的Mp约为85-86℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.0-7.3(1H，m，CH＝C)、4.8-5.3(2H，m，C＝CH2)，3.6-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例8  使用一种与对化合物10b所述的类似方式通过使化合物2与氯甲酸苯酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(苯氧基羰基)肼(化合物10d)。不过，使反应时间从18小时减少到3小时。使产物从乙醇中重结晶，且产率约为27.0％(重量)。Mp约为75-76℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.6-7.1(5H，m，芳香H)，3.6-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例9  使用一种与对化合物10d所用的类似方式通过使化合物2与氯甲酸4-甲苯酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4-甲苯氧基)羰基]肼(化合物10e)。使产物从乙醇中重结晶，且产率约为31.2％(重量)。Mp约为85-86℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.3和7.1(4H，2d，芳香H)，3.7-4.2(4H，m，C＝CH)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)，2.4(3H，s，ArCH3)。实施例10  使用一种与对化合物10d所用的类似方式通过使化合物2与氯甲酸4-氯苯酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4-氯苯氧基)羰基]肼(化合物10f)。使产物从乙醇中重结晶，且产率约为54.4％(重量)。Mp约为124-125℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.5和7.3(4H，2d，芳香H)，3.9-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.6和3.3(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例11  使用一种与对化合物10d所用的类似方式通过使化合物2与氯甲酸4-甲氧基苯酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]肼(化合物10g)。使产物从乙醇中重结晶，且产率约为30.0％(重量)。Mp约为119-121℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.1和6.9(4H，2d，芳香H)，3.6-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.8(3H，s，OCH3)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例12  使用一种与对化合物10b所用的类似方式通过使化合物2与氯甲酸4-硝基苄酯反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物10h)。使产物从乙醇中重结晶，且产率约为22.9％(重量)。Mp约为132-133℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.3和7.8(4H，2d，芳香H)，5.6(2H，s，ArCH2)，3.6-4.2(4H，m，CH2CH2Cl)，3.6和3.3(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例13  使用一种与对化合物10b所述的类似方式通过使氯甲酸苄酯与化合物2反应制备2-苄氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼(化合物11)。将该化合物以粘稠油品形式分离，且产率约为41.3％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.2-7.6(5H，m，芳香H)，5.4(2H，s，ArCH2)，3.5-4.0(4H，m，CH2CH2Cl)，3.4和3.1(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例14  使用一种与对化合物10b所述的类似方式通过使4，5-二甲氧基-2-硝基苄基氯甲酸酯与化合物2反应制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物12)。使产物从乙醇中重结晶，且Mp约为154℃。产率约为17.6％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.7和7.4(2 H，2s，芳香H)，5.8(2H，s，ArCH2)，3.7-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.9-4.0(6H，2s，2 OCH3)，以及3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例15  如下制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(2-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物13a)：在-15℃下将2-硝基苄醇(2.0g，0.013mol)的无水二噁烷(5ml)溶液加入搅拌的光气的甲苯溶液(20％w/v，20ml)中。然后将该混合物在室温下搅拌24小时。在＜40℃下在真空中将所述的反应混合物蒸发至干。向残余物中加入无水乙腈(15ml)、随后加入化合物2(1.0g，0.004mol)和三乙胺(1.3ml，0.009mol)。在0-5℃下将所述的反应混合物搅拌16小时并在一种旋转蒸发器上蒸发至干。将残余物与乙酸乙酯(150ml)一起搅拌10分钟。用2×15ml的盐酸(5％w/v)洗涤该混合物。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥、过滤并在一种旋转蒸发器上将滤液蒸发至干。通过硅胶柱层析(70-270目，60埃，氯仿)、随后从乙醇中重结晶而得到0.48g(28.1％重量)的所需化合物。测定熔点约为Mp 111-113℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.1和7.5-8.0(4H，d，m，芳香H)，5.8(2H，s，ArCH2)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例16  使用一种与对化合物13a所述的类似方式由4-氯-2-硝基苄醇制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(4-氯-2-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物13b)。从乙醇中重结晶后，Mp约为120-121℃，且产率约为40.0％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.2和7.7-8.0(3H，s，m，芳香H)，5.8(2H，d，ArCH2)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例17  使用一种与对化合物13a所述的类似方式由5-氯-2-硝基苄醇制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(5-氯-2-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物13c)。从乙醇中重结晶后，Mp约为100-102℃，且产率约为14.6％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.2，8.0和7.7(3H，2d，s，芳香H)，5.8(2H，d，ArCH2)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例18  使用一种与对化合物13a所述的类似方式由3-甲氧基-4-硝基苄醇制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(3-甲氧基-4-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物13d)。从乙醇中重结晶后，测定的Mp约为56-57℃，且产率约为29.4％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.8，7.5和7.2(3H，2d，s，芳香H)，5.8(2H，d，ArCH2)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，4.0(3H，s，OCH3)，3.6和3.3(6H，2s，2 CH3SO2)。实施例19  使用一种与对化合物13a所述的类似方式由5-甲基-2-硝基苄醇制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(5-甲基-2-硝基苄氧基)羰基]肼(化合物13e)。从乙醇中重结晶后，发现Mp约为112-113℃，且产率约为24.3％(重量)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.1，7.8和7.4(3H，2d，s，芳香H)，5.8(2H，d，ArCH2)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.6和3.3(6H，2s，2 CH3SO2)，2.5(3H，s，ArCH3)。实施例20  如下制备1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[[1-(4-硝基苯基)乙氧基]羰基]肼(化合物14)：使用一种与文献中所报导的由3-硝基苯甲醛合成3-硝基苄醇类似的方式来制备1-(4-硝基苯基)乙醇(Furniss，B.S.，Hannaford，A.J.，Rogers，V.，Smith，P.W.G.，和Tatchell，A.R.关联制备：间硝基苄醇，来自《(Vogel’s实用有机化学教材》第4版，Longman，London，p.357(1978))。概括地说，将4-硝基乙酰苯(15.1g)溶于甲醇(300ml)并通过在0.2M氢氧化钠水溶液(5ml)中用硼氢化钠(1.4g)还原而将其转化成1-(4-硝基苯基)乙醇(13.2g)。逐滴向搅拌的冰冷的光气的甲苯溶液(20％w/v，30ml)中加入1-(4-硝基苯基)乙醇(2.4g，0.014mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。然后用铝箔将烧瓶包裹起来，随后平衡至室温，并将所述的反应混合物再搅拌24小时。在不超过30℃的温度下将该反应混合物在真空中蒸发后获得一种暗色的油状物。向这种油状物中加入无水乙腈(20ml)和化合物2(1.5g，0.006mol)。在冰浴中冷却该混合物后，逐滴加入三乙胺(1.7ml，0.012mol)并在4℃下将该反应混合物搅拌17小时。在不超过30℃的温度下在一种旋转蒸发器上将所述的反应混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)并用2×50ml和1×100ml的盐酸(5％w/v)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(50ml)萃取并将该萃取物与来自预先萃取步骤的有机(乙酸乙酯)层合并。合并的乙酸乙酯层用盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发至于而得到一种粘性油状物。通过硅胶柱层析(70-270目，60埃，氯仿-二氯甲烷)、随后从乙醇中重结晶而获得所需化合物。产率约为35.0％(重量)。Mp约为Mp 94-95℃。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.3和7.8(4H，2d，芳香H)，6.2(1H，m，ArCH)，3.6-4.1(4H，m，CH2CH2Cl)，3.5和3.2(6H，2s，2 CH3SO2)，1.7(3H，dd，C-CH3)。实施例21  如下制备O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯(化合物15)：(A)O-氯甲基-S-硫碳酸丁酯的制备：
在0℃下、30分钟内将1-丁硫醇(BuSH)(12.1ml，113.6mmol)和三乙胺(15.75ml，113.6mmol)的乙醚(45ml)溶液加入到氯甲酸氯甲酯(10.0ml，113.6mmol)的乙醚溶液(220ml)中。在0℃下将该反应混合物再搅拌30分钟，且然后在室温下搅拌48小时。过滤产物并浓缩至得到一种原油状产物，将它直接用于下一步反应。(B)O-碘甲基-S-硫碳酸丁酯的制备：
将上述(A)的粗产物溶于丙酮(140ml)并加入NaI(24.8g，165mmol)。在40℃下将该反应混合物加热3小时。然后过滤该反应混合物并用丙酮和乙醚冲洗不溶性物质。将滤液蒸发并将残余物分配在戊烷(300ml)和水(100ml)两相中。将有机层用5％NaHCO3(50ml)、饱和Na2S2O3(50ml)和水(2×50ml)洗涤。将所得的有机层干燥、过滤并蒸发至得到22.8g(76％)的所需产物、为一种无色液体。(C)O-磷酸二苄基酯-S-硫碳酸丁酯的制备：
在0℃下将上述(B)中制备的粗产物(11.0g，～40mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(20ml)加入到二苄基磷酸四丁铵(通过使氢氧化四丁铵与磷酸二苄基酯反应制备)的THF溶液(100ml)中。在室温下将所得溶液搅拌24小时。将该反应混合物通过硅藻土填塞过滤、并浓缩滤液且进行层析(10-20％乙酸乙酯/己烷)而得到8.5g(50％)的所需产物。(D)O-磷酸二苄酯-氯甲酸甲酯的制备：
在-40℃下用SO2Cl2(0.60ml，7.56mmol)处理上述(C)中制备的硫代碳酸酯(2.67g，6.30mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将所得粗产物在高度真空中干燥1小时，且然后不需进一步纯化而用于下一步反应。
向上述(D)中制备的粗氯甲酸酯(～6.30mmol)的丙酮(7.9ml)溶液中加入(在0℃下)二异丙基乙胺(EtPr2N)(1.10ml，6.30mmol)、随后加入母体化合物即1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼(1.05g，4.20mmol)的丙酮溶液。将反应体系温至室温并在室温下维持搅拌15小时。此时，在真空中除去部分溶剂并用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应混合物且然后用盐水(2×15ml)洗涤。将有机相干燥并在真空中浓缩。将残余物用硅胶色谱法(40-50％乙酸乙酯/己烷)纯化而得到2.0g(82％)的被保护的O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯。1H NMR(300Mhz，CDCl3)：δ7.40(m，10H)，5.82-5.60(m，2H)，5.10(m，4H)，3.84(m，2H)，3.64(m，2H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)。FAB HRMS计算的C20H27ClN2O10S2P(MH+)：585.0533；测定值：585.0533。实施例22  O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯的游离磷酸的制备
如下合成O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯的游离磷酸(化合物15)：
将O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯(2.77g，4.74mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)。向该溶液中加入披钯碳(1.0g，10％钯含量，0.95mmol)。在室温和30psi压力下将所得混合物进行氢化15小时。将该反应混合物通过硅藻土填塞过滤同时冲洗(乙酸乙酯)。在真空中浓缩合并的滤液以得到～1.92g(100％)所需的具有下列通式的游离酸：
Figure C9881075500251
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ6.10-5.70(bs，2H)，3.95(m，2H)，3.78(m，2H)，3.55(s，3H)，3.26(s，3H)。LRMS(EI)计算的C6H15ClN2PO10S2(MH+)：405；测定值：405。实施例23  O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯的游离酸的三乙醇胺盐和三乙胺盐的制备：
如下合成O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯的游离酸的三乙醇胺盐：向实施例22中制备的游离酸化合物(946mg，2.34mmol)的油状乙酸乙酯溶液(2m1)中加入(在0℃下)0.1M三乙醇胺的乙酸乙酯(23.4ml，2.34mmol)溶液。在0℃下将反应体系搅拌1小时并在-20℃下保持过夜。通过过滤收集形成的白色沉淀并用冷却的乙酸乙酯洗涤。在高度真空条件下将获得的粘性固体干燥1小时以产生900mg(70％)的粗三乙醇胺加合物(化合物16)。
如下合成O-磷酸二苄酯-氨基甲酸甲酯的游离酸的三乙胺盐：在0℃下向上述实施例22中制备的游离酸化合物(960mg，2.37mmol)的乙酸乙酯溶液(14ml)中加入三乙胺(0.33ml，2.37mmol)的乙酸乙酯溶液(10ml)。在0℃下将反应体系搅拌1小时并在-20℃下保持15小时。然后除去溶剂并在高度真空条件下将油状残余物干燥1小时而产生910mg(76％)的粗三乙胺加合物(化合物17)。实施例24  如下制备下列通式的化合物：
Figure C9881075500261
(A)将磷酸二乙基酯苄醇(diethylphosphatebenzyl alcohol)(500g，40.32mmol)溶于无水乙腈(160ml)并将所得溶液冷却至-10℃。然后向该溶液中加入CCl4(19.45ml，201.60mmol)、随后加入EtPr2N(14.76ml，84.67mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(492mg，4.03mmol)。1分钟后，在-10℃下向上述溶液中逐滴加入纯净的亚磷酸二乙酯(7.54ml，58.46mmol)。在-10℃下将反应体系搅拌1小时且然后在室温下搅拌过夜。用0.5M KH2PO4(100ml)使反应体系骤冷。接着在真空中除去部分溶剂。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发有机层而得到带黄色的粗产物(～11g，～100％)，不需纯化而将其用于下一步反应。
(B)在0℃下向上述(A)中制备的产物(736mg，2.83mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入对硝基苯基氯甲酸酯(684mg，3.40mmol)、随后加入EtPr2N(0.59ml，3.40mmol)。在0℃下将该反应体系搅拌1小时且然后在室温下搅拌过夜。此时，用二氯甲烷(75ml)稀释该反应混合物、接着用H2O(15ml)和盐水(15ml)洗涤。将所得的有机层在真空中干燥并浓缩。将残余物进行层析(40-60％乙酸乙酯的己烷溶液)而得到800mg(67％)的所需产物、为一种浅黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26-8.22(d，2H)，7.39-7.24(m，6H)，5.23(s，2H)，4.20(m，4H)，1.34(m，6H)。FAB HRMS计算的C18H21NO9P2(MH+)：426.0954；测定值：426.0954。
(C)在0℃下向上述(B)中制备的产物(800mg，1.88mmol)的丙酮溶液(12ml)中加入乙酸乙酯(0.36ml，2.078mmol)。随后缓慢加入母体烷基化剂1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼(566mg，2.26mmol)的丙酮溶液(4ml)。在0℃下持续搅拌1小时。此时，加入催化量的DMAP并在室温下将该反应混合物搅拌12小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。将所得溶液用盐水(2×15ml)洗涤并将有机层在真空中干燥并浓缩。将残余物进行层析(40-60-70％乙酸乙酯的己烷溶液)而得到669mg(66％)的所需产物、为一种透明的油。
(D)在0℃下向上述(C)中制备的化合物(1.36g，2.53mmol)的乙腈溶液(50ml)中加入2，4-卢剔啶(1.46ml，12.66mmol)、随后缓慢加入纯净的三甲硅烷基溴(TMSBr)(1.67ml，12.66mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时且然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂(用干冰阱)并将所得的带黄色残余物与乙腈(2×25ml)共蒸发。然后将所得的浅黄色残余物与甲醇(25ml)共蒸发。接着将所的油状残余物进行硅胶层析(乙酸乙酯-CH3CN-10％H2O的CH3CN溶液)而得到1.08g(89％)的所需下列通式的磷酸-卢剔啶盐(化合物18)、为一种白色固体。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.13(m，4H)，5.27(s，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.49(s，3H)，3.18(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)。2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类的活化
表3显示了在不同条件下2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类(化合物10a-h)的活化速率。在单独的1mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中、1mM含有5mM GSH的磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中和1mM含有5mM GSH和17.5U/mlGST的磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中测定化合物10a-h的活化速率(表3)。由这些数据来计算通过水解、硫解和GST催化的硫解的活化速率。
                          表3
          计算的活化速率，nmol/ml/min，由于化合物序号    水解           硫解(5mM GSH)催化的硫解(5mM
                                     GSH+17.5U/mlGST)10a           0.03           0.02        0.0010b           0.02           0.02        0.0810c           0.07           2.07        4.7010d           0.06           0.37        1.8010e           0.02           0.45        1.5210f           0.06           0.92        5.3310g           0.14           0.41        1.8010h           未检测         0.06        20.5
一般来说，活化速率遵循以下等级顺序：水解(即单独的缓冲液)＜硫解(即单独的GSH)＜由GST催化的硫解。证实化合物10h在生理pH下于磷酸盐缓冲液中很少水解或没有水解且当与GSH反应时硫解速率极其缓慢。然而，当由GST催化硫解时出现相对高的活化速率。2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类的抗肿瘤活性
从国家癌症研究院癌症治疗肿瘤储藏部的Frederick癌症研究室获得白血病L1210的腹水型细胞型并通过连续传代维持在组织培养物中。每8周给5只8-10周龄的供体CD2F1小鼠腹膜内注射肿瘤细胞并使其生长7天。吸取腹膜液体并以1600×g将悬浮液离心5分钟。滗析上清液并将105细胞/ml接种入用10％胎牛血清和1％L-谷氨酰胺(200mM)补充的10ml RPMI 1640培养基中并再次维持在培养基中。为了检测抗肿瘤活性，给每只受体小鼠注射含有105白血病细胞的0.1ml细胞悬浮液。从肿瘤移植后24小时开始在很宽范围的剂量水平内(12.5-60mg/kg)给予测试化合物且持续每日一次连续6天。将每种药物以溶于100％的二甲基亚砜所得的溶液的形式进行给药，体积不超过25μl。在每次试验中，将动物分成体重相当的5只小鼠的组并在整个试验过程中维持给予Purina Laboratory Chow药丸并使其随意饮水。在每次试验中包括给予相当体积赋形剂的患肿瘤的对照小鼠。在试验过程中给小鼠称重并将从治疗开始到结束的体重的百分变化用作药物毒性的指标。肿瘤对这些药剂的敏感性的测定值以经药物治疗所产生的存活时间的延长为基础。
在患L1210白血病小鼠中评估化合物10a-h和16的抗肿瘤活性。将这些试验结果概括在表4和5中，这些结果证明了2-烷氧基羰基-和2-芳氧基羰基-1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)肼类对患L1210白血病小鼠存活时间的作用。
                         表4化合物      最佳每日剂量AvΔwt(％)％T/C    ％60日的存活
       (mg/kg)                         者10a        60              -10.9     200   --10b        25              -10.7     189   --10c        12.5            -12.4     127   --10d        30              -1.0      234   4010e        30              -3.0      235   2010f        30              -1.1      75    8010g        30              -2.5      304   4010h        30              -8.6      222   --
                      表5化合物   多剂  量平均存活T/C(％)  ％体重改变 长期存活
    (mg/kg)   (天数)16      无        8.0    --       +3.7     0/516      6×10     14.7   184      -3.6     2/516      6×20     19.5   244      +2.5     3/516      6×40     --     --       +3.7     5/516      6×60     11.0   138      -23.2    3/5
在表4中，从肿瘤移植后24小时开始每天对每组所用的5-10只小鼠给予最佳日剂量一次、持续6天。在表5中，显示了化合物16的多剂量。“AvΔwt”指的是从治疗开始到结束体重改变的平均百分比。“％T/C”指的是治疗/对照小鼠的平均存活时间×100。将治愈率(60天存活者)单独列出而没有包括在本次计算结果中。
化合物10a-10h和16显示出了对L1210白血病肿瘤的显著活性。化合物10d-10g，其中芳环直接与氨基甲酸酯的氧连接(R＝芳基)、产生了最佳结果。正如由这两组化合物产生的宿主体重降低间的巨大差异所证明的，芳香化合物10d-g的毒性低于脂族类似物10a-c的毒性。正如表4中所示，所有脂族类似物在其最佳日剂量水平上产生的体重降低均＞10.0％。亚甲基(-CH2-)在芳环和氨基甲酸酯的氮之间的插入导致抗白血病活性的轻度降低。化合物10h在30mg/kg/天的最佳剂量水平、持续6天时产生的最大％T/C为222。正如表5中所示，化合物16也显示出显著的抗肿瘤活性。
通过以前的方法(Rockwell，S.，Keyes，S.R.，和Sartorelli，A.C.《放射性研究》(Rad.Res.) 116：100-113(1988)；Keyes，S.R.，Rockwell，S.，和Sartorelli，A.C.《癌症研究》(CancerRes.) 45：213-2 16(1985))使用EMT6乳腺癌来评估化合物10h、11、12、和14对缺氧细胞施加择优毒性的能力。概括地说，使成指数生长的单层EMT6(或CHO-K1/dhfr克隆)与连续流动的95％N2/5％CO2加湿气体接触2小时以产生放射性生物缺氧。将平行的烧瓶类似地维持在加湿的95％空气/5％CO2中。在不破坏缺氧的情况下，使细胞与不同浓度的测试药剂接触1小时。然后根据形成的集落测定细胞存活率。
将CHO-K1/dhfr细胞用于检测还原性酶NADPH：细胞色素P450还原酶和DT-心肌黄酶在原位活化化合物10h和12中的作用。将用这些酶中每一种的cDNA转染和超表达它们的CHO-K1/dhfr细胞的克隆用于这一目的(Belcourt，M.F.，Hodinck，W.F.，Rockwell，S.，和Sartorelli，A.C.《美国国家科学院学报》(Proc.Nalt.Acad.Sci.USA) 93：456-460(1996)；Belcourt，M.F.，Hodnick，W.F.，Rockwell，S.，和Sartorelli，A.C.《生物化学药物学》(Biochem.Pharmacol.)51：1669-1678(1996))。
使用上述集落形成检测试验在需氧或缺氧条件下评估化合物10h在体外对EMT6小鼠乳腺癌细胞的细胞毒性。附图1显示了EMT6细胞在需氧和缺氧条件下在体外与不同浓度的化合物10h接触1小时的存活率。数据点是两次或多次存活率的独立测定结果的几何平均数。证实在SEMs中n≥3且误差大于点的大小。空心三角代表需氧数值点且实心三角代表缺氧数值点。正如附图1中所示，在40μM下，与化合物10h接触1小时可导致2个对数(2log)的缺氧EMT6细胞死亡，对相应的需氧细胞毒性相对较低。
为了确保化合物10h中的硝基对于对缺氧细胞的优先细胞毒性来说是重要的，在如上所述的需氧和缺氧条件下评估不被取代的苄基衍生物(化合物11)对EMT6细胞的作用。正如附图2中所示，在两种氧合条件下化合物11对EMT6细胞的毒性基本上相等。这一发现提示硝基是优先对缺氧细胞有毒性的必需的。
评估化合物10h在用NADPH：细胞色素P450还原酶(超过亲代细胞27倍，附图3)或DT-心肌黄酶(超过亲代细胞133倍，附图4)的cDNA转染和超表达它们的需氧和缺氧中国仓鼠卵巢(CHO-K1/dhfr)细胞中的细胞毒性，上述两种还原酶具有活化化合物10h的潜能。在附图3和4中，数据点是两次测定结果的平均值。空心三角是亲代需氧细胞，实心三角是亲代缺氧细胞，空心圆圈是NADPH：细胞色素P450还原酶转染的需氧细胞；实心圆圈是NADPH：细胞色素P450还原酶转染的缺氧细胞；空心方块是DT-心肌黄酶转染的需氧细胞；且实心方块是DT-心肌黄酶转染的缺氧细胞。正如附图3和4中所示，CHO-K1/dhfr细胞对化合物10h的敏感性比EMT6细胞对化合物10h的敏感性低，且缺氧CHO-K1/dhfr细胞对化合物10h的敏感性比其需氧对应物对化合物10h的敏感性高。在超表达NADPH：细胞色素P450还原酶的细胞中出现对化合物10h的敏感性增加，这表明这种酶与在完整细胞内对10h生物活化有关。相反，超表达DT-心肌黄酶不会导致缺氧或氧合细胞的死亡率增加，这提示DT-心肌黄酶与活化这种化合物无关。
对化合物12评估其对缺氧EMT6细胞比对其需氧对应物优先施加毒性的能力。附图5显示了EMT6细胞在缺氧或需氧条件下在体外与不同浓度的化合物12接触的存活率。数据点是两次或多次存活率的独立测定结果的几何平均数。证实在SEMs中n≥3且误差大于点的大小。空心三角是需氧数值点，且实心三角是缺氧数值点。附图6显示了需氧和缺氧CHO-K1/dhfr细胞，NADPH：细胞色素P450还原酶转染的表达的NADPH：细胞色素P450还原酶比亲代细胞多27倍的克隆的存活率。点是两次测定结果的平均值。空心三角是亲代需氧细胞，实心三角是亲代缺氧细胞，空心圆圈是NADPH：细胞色素P450还原酶转染的需氧细胞；实心圆圈是NADPH：细胞色素P450还原酶转染的缺氧细胞。
正如表5中所示，在50μM的浓度下，与化合物12接触1小时产生大于3个对数(3log)的缺氧EMT6细胞死亡，对相应需氧细胞的毒性相对较低。对这种药剂对需氧和缺氧CHO-K1/dhfr细胞的细胞毒性(附图6)的评估产生的结果类似于对化合物10h所述的结果。因此，化合物12对用NADPH：细胞色素P450还原酶的cDNA转染并超表达它们的缺氧CHO-K1/dhfr细胞的细胞毒性比对其需氧对应物＞3000倍以上。
为了研究用甲基取代苄基氢之一的作用，评估化合物14对缺氧EMT6细胞比对需氧细胞的优先施加毒性的能力(附图7)。看起来化合物14对需氧EMT6细胞的毒性比化合物10h对需氧EMT6细胞的毒性低，而其缺氧细胞毒性基本上与化合物10h的缺氧细胞毒性相同(比较附图1和附图7)。附图7中的点是两次或多次独立测定结果的几何平均数。空心三角是需氧数值点且实心三角代表缺氧数值点。
尽管已经参照具体实施方案描述了本发明，但是显然可以对其作许多改变、修改和变化而不会脱离本文所公开的本发明原则。因此，本发明包括属于所附权利要求精神和范围内的所有这类改变、修改和变化。

Claims (11)

1.一种下列通式的化合物和其药学上可接受的盐，
Figure C9881075500021
其特征在于：
R1选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；
R2选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；
R3是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基；且
R4选自由带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组。
2.权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，其特征在于R1和R2独立地选自由甲基、乙基、丙基和丁基组成的组。
3.权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，其特征在于R3选自由-CH3和-CH2-CH2-X组成的组，其中X是一个卤原子。
4.权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，其特征在于R4选自下列基团组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、卤代烷基、乙烯基、苯基、对甲苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、硝基苯基、苄基、硝基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、卤代硝基苄基、3-甲氧基-4-硝基苄基、5-甲基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基、下列通式的取代基：
Figure C9881075500022
以及下列通式的取代基：
5.一种用于治疗肿瘤细胞的药物组合物，其特征在于它包含药物上可接受的载体以及抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂具有下列通式，
Figure C9881075500032
其中
R1选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；
R2选自由带有1-6个碳原子的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组；
R3是带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基；且
R4选自由带有1-6个碳原子的取代或不被取代的低级烷基、取代或不被取代的芳基、和带有2-6个碳原子的不饱和烷基组成的组。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于R1和R2独立地选自由甲基、乙基、丙基和丁基组成的组。
7.权利要求5的药物组合物，其特征在于R3选自由-CH3和-CH2-CH2-X组成的组，其中X是一个卤原子。
8.权利要求5的药物组合物，其特征在于R4选自下列基团组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、卤代烷基、乙烯基、苯基、对甲苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、硝基苯基、苄基、硝基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、卤代硝基苄基、3-甲氧基-4-硝基苄基、5-甲基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基、下列通式的取代基以及下列通式的取代基
Figure C9881075500042
9.具有下列通式的抗肿瘤剂用于制备抑制宿主生物体内L1210白血病或EMT6乳腺癌生长的药物的用途：
其中R选自下列基团组成的组：甲基、2-氯乙基、乙烯基、苯基、对甲苯基、氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苄基、苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、1-(4-硝基苯基)乙基和下列通式的取代基或其药物上可接受的盐。
10.一种下式的化合物：其中
R1和R2各自是甲基；
R3是2-氯乙基；而
R4选自对硝基苄基，4，5-二甲氧基-2-硝基苄基，1-(4-硝基苯基)乙基，和其组合。
11.一种用于治疗肿瘤细胞的药物组合物，其特征在于它包含药物上可接受的载体以及抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂具有下式其中
R1和R2各自为甲基；
R3是2-氯乙基；而
R4选自对硝基苄基，4，5-二甲氧基-2-硝基苄基，1-(4-硝基苯基)乙基，和其组合。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6715188B1 (en) * 2002-09-24 2004-04-06 3M Innovative Properties Company Hinged tab for slot and tab closure systems
WO2004098504A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Yale University Antitumor 2-aminocarbonyl-1,2-bis(methylsulfonyl)-1-(2-chloroethyl)hydrazines and methods of treating tumors
US6855695B2 (en) * 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
US7605137B2 (en) * 2004-03-26 2009-10-20 Vion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising cloretazine
EP1793823B1 (en) * 2004-09-21 2012-08-08 Vion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate containing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents
JP5808349B2 (ja) 2010-03-01 2015-11-10 カリス ライフ サイエンシズ スウィッツァーランド ホールディングスゲーエムベーハー セラノーシスのためのバイオマーカー
US9469876B2 (en) 2010-04-06 2016-10-18 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for metastatic prostate cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684747A (en) * 1984-12-20 1987-08-04 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4892887A (en) * 1984-12-20 1990-01-09 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4962114A (en) * 1986-01-21 1990-10-09 Yale University 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4806531A (en) * 1986-02-20 1989-02-21 Yale University 2,3-bis(aziridinyl)-1,4-naphthoquinone sulfonate derivatives having antineoplastic activity
JP2563176B2 (ja) * 1986-08-05 1996-12-11 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US5214068A (en) * 1989-09-06 1993-05-25 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5101072A (en) * 1989-09-06 1992-03-31 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5256820A (en) * 1991-11-08 1993-10-26 Yale University 1-alkyl-2-acyl-1,2-disulfonylhydrazines
US5281715A (en) * 1992-05-13 1994-01-25 Yale University 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
US5637619A (en) * 1995-07-05 1997-06-10 Yale University Antitumor 2-aminocarbonyl-1, 2-bis(methylsulfonyl)-1-(substituted)hydrazines

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Publication number Publication date
JP4331889B2 (ja) 2009-09-16
KR100566688B1 (ko) 2006-04-03
JP2001521893A (ja) 2001-11-13
CA2308315C (en) 2009-01-06
US6040338A (en) 2000-03-21
KR20010031708A (ko) 2001-04-16
EP1028721B1 (en) 2003-06-04
CN1278169A (zh) 2000-12-27
EP1028721A1 (en) 2000-08-23
DE69815380D1 (de) 2003-07-10
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