ES2200383T3 - N,n'-bis(sulfonil)hidracinas aptas como agentes antineoplasicos. - Google Patents
N,n'-bis(sulfonil)hidracinas aptas como agentes antineoplasicos.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula: **fórmula** caracterizado porque: R1 está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono; R3 es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1-6 átomos de carbono; y R4 está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores sustituidos o no sustituidos con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
Description
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas
aptas como agentes antineoplásicos.
La presente invención se refiere a las
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas y más
particularmente a los derivados alcoxi- y ariloxicarbonilo de la
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas con actividad
antineoplásica.
Los tumores sólidos han sido difíciles de tratar
mediante estrategias quimioterapéuticas y de radioterapia. La
ineficiente vascularización de los tumores sólidos durante su
desarrollo genera zonas hipóxicas (es decir deficientes en oxígeno)
en el interior de la masa del tumor (Moulder, J.L. y Rockwell, S.,
Cancer Met. Rev. 5:313-341 (1987);
Sartorelli, A.C., Cancer Res. 48:775-778
(1988)). Dicha vascularización ineficaz origina problemas
especiales para el tratamiento de los tumores. Por ejemplo, la
vascularización ineficaz de los tumores sólidos produce células
hambrientas por oxígeno y nutrientes que no se encuentran en el
ciclo celular o progresan lentamente a través del ciclo celular. Por
consiguiente, dichas células son notablemente resistentes a la
quimioterapia específica para el ciclo celular y son más difíciles
de suplir con las concentraciones de fármacos adecuadas. La
deficiencia en oxígeno de dichas células las hace todavía más
resistentes a los agentes activados por oxígeno tales como la
bleomicina y las estreptonigrina que necesitan la formación de
especies derivadas del O_{2} para ser eficaces y a las
radiaciones ionizantes cuya toxicidad es dependiente de la
concentración de oxígeno. Por consiguiente, la ineficaz
vascularización de los tumores sólidos y la subpoblación de células
hipóxicas resultante limitan la selección de tratamientos
quimioterapéuticos efectivos y útiles.
La resistencica de las células tumorales a gran
número de agentes terapéuticos anticancerosos ha sido
correlacionada con el incremento en los niveles intracelulares de
glutatión (GSH) y/o actividad glutatión
S-transferasa (GST) (Stewart, D.J. y Evans, W.K.,
Cancer Treat. Rev. 16:1-40 (1989)). Muchas
líneas celulares neoplásicas que no han sido sometidas a la presión
de selección por fármacos tienen también niveles intrínsecos
elevados de GSH y se han encontrado niveles relativamente elevados
de actividad GST en una multiplicidad de tumores humanos. Se cree
que los efectos protectores son debidos a la interacción espontánea
y catalizada por enzimas entre el grupo sulfidrilo de la molécula
de glutatión y el agente quimioterapéutico. En consecuencia, además
de la hipóxia, la resistencia de múltiples líneas celulares y
tumores humanos a una multiplicidad de agentes quimioterapéuticos ha
sido atribuida a su elevado contenido en GTS y tioles no
proteicos.
Los tratamientos radioterapéuticos han sido en su
mayoría ineficaces para el tratamiento de los tumores sólidos. Las
células hipóxicas en particular han mostrado ser resistentes a las
radiaciones ionizantes ya que la sensibilidad a las radiaciones
ionizantes depende de la concentración de oxígeno.
Los tumores sólidos han sido tratados con
quimioterapia y radioterapia durante muchos años con un grado de
éxito limitado. Se han desarrollado nuevos fármacos potenciales
para atacar el problema de la resistencia a la quimioterapia y
radioterapia. Por ejemplo, se ha desarrollado una multiplicidad de
clases de agentes sintéticos que contienen nitro selectivos para la
hipoxia, incluyendo los análogos de los nitroimidazoles (Jenkins,
T.C., The Chemistry of Antitumor Agents, Wilman, ed., pp.
342-369, Blackie, Glasgow (1990)), Nitroacridinas
(Wilson, W.R., Denny, W.A., Twigden, S.J., Baguely, B.C. y Probert,
J.C., Brit. J. Cancer 49:215-223 (1984)),
N-oxidos de benzotriazin (Zeman, E.M., Brown, J.M.,
Lemmon, M.J., Hirst, V.K. y Lee, W.W., Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 12:1239-1242 (1986)), haluros de
nitrobencilo y carbamates (Teicher, B.A. y Sartorelli, A.C., J.
Med. Chem. 23:955-960 (1980); Kirkpatrick,
D.L., Johnson, K.E. y Sartorelli, A.C., J.Med.Chem.
29:2048-2052 (1986)), sales cuaternarias de
nitrobencil mostaza (Tercel, M., Wilson, W.R. y Denny, W.A., J.
Med Chem. 36:2578-2579 (1993); Tercel, M.,
Wilson, W.R., Anderson, R.F. y Denny, W.A., J. Med. Chem.
39:1084-1094 (1996)) y nitrobencil fosforoamidatos
(Mulcahy, R.T., Gipp, J.J., Schmidt, J.P., Joswig, C. Y Borch, R.F,
J. Med. Chem. 37:1610-1615 (1994)). Se supone
que en las células hipóxicas todas estas clases de compuestos
sufren una activación reductora generadora potentes
citotoxinas.
Se ha identificado que los compuestos de
1,2-bis(sulfonil)-1-metil-
y 1-(2-cloroetil)hidracina mostrados en la
fórmula 1 tienen _ctividad antineoplásica (Shyam, K., Hrubiec,
R.T., Furubayashi, R., Cosby, L.A. y Sartorelli, A.C., J. Med.
Chem. 30:2157-2161 (1987); Shyam, K., Penketh,
P.G., Divo, A.A., Loomis, R.H. Patton, C.H. y Sartorelli, A.C.,
J. Med. Chem. 33:2259-2264 (1990)
(1)R^{1}---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---\delm{N}{\delm{\para}{R}}---NH---\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}-
--R^{2}
En la fórmula 1, R^{1} y R^{2} son grupos
alquilo o arilo y R es –CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}Cl. Se piensa
que dichos compuestos sufren una descomposición espontánea en medio
acuoso para generar la especie alquilante putativa
RN=NSO_{2}R^{2}. El compuesto más activo de esta clase es
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracina
(compuesto 2) y se describe en la patente estadounidense nº.
4.892.887 de Sartorelli et al.:
(2)H_{3}C---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---\delm{N}{\delm{\para}{\delm{CH _{2} }{\delm{\para}{CH _{2} Cl}}}}---NH---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---CH_{3}
El compuesto 2 se ha demostrado que produce un
40% de curaciones en ratones portadores de la leucemia L1210 cuando
se lo administra como una sola dosis intraperitoneal (Shyam, K.,
Penketh, P.G., Divo, A.A., Loomis, R.H. Patton, C.L. y Sartorelli,
A.C., J. Med. Chem. 33:2259-2264 (1990)). Sin
embargo, el compuesto 2 solamente es activo en un rango de dosis
estrecho. Además, el compuesto 2 tiene una vida media relativamente
corta (30 a 40 segundos a pH 7,4 y 37ºC) y exhibe considerable
toxicidad para el huésped. Tales desventajas limitan la utilización
del compuesto 2 como agente anticanceroso.
Los profármacos del compuesto 2 han sido
sintetizados como los compuestos 3 y 4 (Shyam, K., Penketh, P.G.,
Loomis, R.H., Rose, W.C. y Sartorelli, A.C., J. Med. Chem.
39:796-801 (1996); Shyam, K. Penketh, P.G., Divo,
A.A., Loomis, R.H., Rose, W.C. y Sartorelli, A.C., J. Med.
Chem. 36:3496-3502 (1993)) y se dan a conocer en
las patentes estadounidenses nº 5.256.820 y nº 5.637.619.
Tanto el compuesto 3 como el compuesto 4 tienen
un amplio espectro de actividad antitumoral y son considerablemente
menos tóxicos para el animal huésped que el compuesto 2. Sin
embargo, el compuesto 3 sufre una descomposición espontánea en medio
acuoso similar a la encontrada con el compuesto 2. El compuesto 4
es más resistente a la descomposición espontánea en medio acuoso,
pero es proclive a la activación no específica catalizada por
plasma, proteasas y tioles, una importante desventaja para la
utilización terapéutica de dicho compuesto.
En las patentes estadounidenses nº
5.281.715; nº 5.214.068; nº 5.101.072; nº 4.962.114; nº
4.849.563 y nº 4.684.747 se dan a conocer compuestos adicionales de
las N,N'-bis(sulfonil)hidranzinas y compuestos
quimioterapéuticos relacionados.
Existe una necesidad en la técnica de disponer de
una clase de agentes quimioterapéuticos que traten eficientemente y
efectivamente las células neoplásicas que son resistentes a los
agentes quimioterapéuticos convencionales, sean relativamente
estables y minimicen la toxicidad para el huésped. La presente
invención ofrece una solución a dichas necesidades.
Según uno de los aspectos, la presente invención
se refiere a un compuesto de fórmula:
en la que R^{1} está seleccionado de entre el
grupo que consiste en grupos alquilo inferiores con 1 a 6 átomos de
carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo
insaturados con 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} esta seleccionado
de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1 a
6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y
grupos alquilo insaturados con 1 a 6 átomos de carbono; R^{3} es
un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1 a 6
átomos de carbono; y R^{4} está seleccionando de entre el grupo
consistente en grupos alquilo inferiores sustituidos o no
sustituidos con 1 a 6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o
instituidos y grupos alquilo insaturados con 1 a 6 átomos de
carbono.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de las
células tumorales, que comprende un agente antineoplásico en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo la fórmula del agente
antineiplásicos:
en la que R^{1} está seleccionado de entre el
grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1 a 6 átomos de
carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo
insaturados con 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} está seleccionado
de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1 a
6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y
grupos alquilo insaturados con 1 a 6 átomos de carbono; R^{3} es
un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1 a 6
átomos de carbono; y R^{4} está seleccionado de entre un grupos
alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo arilo sustituido o no sustituido y un grupo
alquilo
insaturado.
Según todavía otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para inhibir el crecimiento de la
leucemia L1210 o el carcinoma mamario EMT6 en un organismo huésped,
comprendiendo la etapa de administrar al organismo huésped una
cantidad de agente antineoplásico en un vehículo efectivo para la
inhibición del crecimiento, teniendo el agente antineoplásico la
fórmula:
en la que R está seleccionado de entre metilo,
2-cloroetilo, vinilo, fenilo,
p-tolilo, p-clorofenilo,
p-metoxifenilo, p-nitrobencilo,
bencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenil)etilo y sustituyentes de
fórmula:
–--CH_{2}---O---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Estos y otros aspectos resultarán evidentes a
partir de una lectura de la siguiente descripción detallada de la
invención.
La invención se entenderá de forma más completa a
partir de la descripción detallada junto con los dibujos adjuntos,
en los que:
la Figura 1 es un gráfico de la supervivencia de
las células EMT6 expuestas a múltiples concentraciones del
compuesto 10h durante 1 hora bajo condiciones hipóxicas o aeróbicas
in vitro;
la Figura 2 es un gráfico de la supervivencia de
las células EMT6 expuestas a múltiples concentraciones del
compuesto 11 durante 1 hora bajo condiciones hipóxicas o aeróbicas
in vitro;
la Figura 3 es un gráfico de la citoxicidad del
compuesto 10h evaluada en células de ovario de hamster chino
(CHO-K1/dhfr) transfectadas con y sobreexpresando
cADNs para la NADPH:citocromo P_{450} reductasa;
la Figura 4 es un gráfico de la citotoxicidad del
compuesto 10h evaluado en células de ovario de hamster chino
(CHO-K1/dhfr) tranfectadas con y sobreexpresando
cADNs para la DT-diaforasa;
la Figura 5 es un gráfico que muestra la
supervivencia de las células EMT6 expuestas a múltiples
concentraciones del compuesto 12 durante 1 hora bajo condiciones
hipóxicas y aeróbicas in vitro;
la Figura 6 es un gráfico que muestra la
supervivencia de las células CHO-K1/dhfr hipóxicas
y aeróbicas y de un clon transfectado con un cADN de la
NADPH:citocromo P_{450} reductasa expuestas a múltiples
concentraciones del compuesto 12 durante 1 hora; y
la Figura 7 es un gráfico que muestra la
supervivencia de las células EMT6 expuestas a múltiples
concentraciones del compuesto 14 durante 1 hora bajo condiciones
hipóxicas y aeróbicas in vitro.
Según la presente invención, se proporciona una
solución para el problema del tratamiento eficaz y efectivo de las
células neoplásicas con resistencia a las agentes
quimioterapéuticos convencionales. Más específicamente, los niveles
elevados de tiol y/o GST o las zonas de hipóxia en los tumores
sólidos proporcionan lugares de vulnerabilidad que pueden ser
dianas selectivas utilizando los agentes de la presente invención.
Utilizando los compuestos de la presente invención, se pueden
generar a partir de moléculas paternas agentes antineoplásicos
activos efectivos contra las células neoplásicas con niveles
elevados de tioles no protéicos o GSH/GST o que son hipóxicas.
Se ha descubierto que la toxicidad para las
células tumorales que muestran tales características aumenta
significativamente con la inclusión de un grupo alcoxi- o
ariloxicarbonilo (-COOR) en las
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas para generar un
éster de carbamato:
Preferentemente, R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente grupos alquilo inferiores con 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo
alquilo insaturado. R^{1} y R^{2} son más preferentemente grupos
metilo.
R^{3} es un grupo alquilo inferior sustituido o
insutituido con 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, R^{3}
es un grupo metilo (-CH_{3}) o un grupo
2-haloetilo
(-CH_{2}-CH_{2}-X) donde X es un
átomo de halógeno (por ejemplo, 2-cloroetilo).
R^{4} es preferentemente un grupo alquilo
inferior sustituido o no sustituido con 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo arilo sustituido o no sustituid o un grupo alquilo
insaturado. Los ejemplos de sustituyentes para R^{4} incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, haloalquilo (p.ej.,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo), vinilo,
fenilo, p-tolilo, halofenilo (p.ej.,
p-clorofenilo), alcoxifenilo (p.ej.,
p-metoxifenilo, p-etoxifenilo),
nitrofenilo, bencilo, nitrobencilo,
4,5-diemetoxi-2-nitrobenzilo,
halonitrobencilo (p.ej.,
4-halo-2-nitrobenilo,
5-halo-2-nitrobencilo),
3-metoxi-4-nitrobencilo,
5-metil-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenil)etilo, un sustituyente de
fórmula:
---CH_{2}---O---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un sustituyente de
fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma. Los sustituyentes más preferidos para R^{4} son
p-nitrobencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo
y
1-(4-nitrofenil)etilo.
Se ha descubierto que un enlace carbamato
confiere ventajas útiles a las
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas. Las
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas derivadas con
alcoxi- y ariloxicarbonilo- son susceptibles de tiólisis, tal como
se da a conocer en el Esquema I más adelante.
Cuando R^{3} es un grupo metilo, la velocidad
de activación por GSH/GST es muy dependiente de la naturaleza de la
porción 2-alcoxi- o
2-ariloxicarbonilo en la posición R^{4}. La Tabla
1 muestra las velocidades relativas de activación de 1 mM
2-alcoxicarbonil-1,2-bis(metilsulfonin)-1-metilhidracinas
de fórmula
CH_{3}SO_{2}N(CH_{3})N(COOR^{4})SO_{2}CH_{3}
in vitro en presencia de GSH (1 mM) y GST (400 \mug/ml).
Tal como se muestra en la Tabla 1, cuanto más electronegativo es el
grupo R^{4}, mayor es la velocidad relativa de activación por
GSH/GST.
| CH_{3}SO_{2}N(CH_{3})N(COOR^{4})SO_{2}CH_{3} | ||
| Compuesto | R^{4} | Velocidad relativa de activación por GSH/GST |
| 6 | CH_{3} | 100 |
| 7 | -C_{2}H_{5} | 30 |
| 8 | -CH_{2}CH_{2}Br | 300 |
| 9 | -C_{6}H_{4}-4-OCH_{3} | 1.700 |
La velocidad de activación de
2-(2-bromoetoxi)carbonil-1,2-bis(metilsulfonil)-1-metilhidracina
(compuesto 8) se elevó in vitro 18 veces por la presencia de
GSH (1 mM) y GST (400 \mug/ml), en comparación con solamente
tampón.
En general, las
N,N'-bis(sulfonil)hidracinas de la presente
invención son también más estables en medio acuoso que los
compuestos equivalentes que contienen enlaces acilo. Por ejemplo,
las velocidades iniciales de hidrólisis de
2-acetil-1,2-bis(metilsulfonil)-1-metilhidracina
(un derivado acilo mostrado en la fórmula estructural 5) y
1,2-bis(metilsulfonil)-2-metoxicarbonil-1-metilhidracina
(un compuesto carbamato mostrado en la fórmula estructural 6)
fueron 0,3% y 0,007% por minuto, respectivamente, a pH 7,4 y
37ºC.
Además, la velocidad de descomposición del
compuesto 6 no fue incrementada apreciablemente por niveles de
proteinasa K o suero que aumentan la velocidad de activación del
compuesto 5 casi 10 veces.
Sobre la base de dichos datos, las
2-alcoxicarbonil-1,2-bis(metilsulfonil)-1-alquilhidracinas
son estables en medio acuoso a valores de pH aproximadamente neutro
y en el suero y pueden ser dirigidas a las células tumorales con
niveles elevados de GSH y/o GST. Por consiguiente, dichos
compuestos presentan ventajas significativas sobre sus equivalentes
acilo, que son más fácilmente activados por otros mecanismos.
En general, los agentes cloroetilantes son más
citotóxicos que los agentes metilantes y son preferidos para la
quimioterapia del cáncer. En consecuencia, los compuestos
preferidos de la invención son la 2-alcoxicabonil- y
2-ariloxicarbonil-1,2-
bis(alquilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas.
Los compuestos particularmente preferidos
2-alcoxicarbo-
nil- y 2-ariloxicarbonil-1,2-bis(alquilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas incluyen los siguientes compuestos basados en el compuesto 10:
nil- y 2-ariloxicarbonil-1,2-bis(alquilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas incluyen los siguientes compuestos basados en el compuesto 10:
en la que R es un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo
alquilo insaturado. Los sustituyentes preferidos para R están
seleccionados de entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
propilo, butilo, haloalquilo (p.ej., 2-cloroetilo,
2-bromoetilo), vinilo, fenilo,
p-tolilo, halofenilo (p.ej., o-, m- o
p-clorofenilo), alcoxifenilo (p.ej., o-, m-, o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo), nitrofenilo, becilo, nitrobencilo
(p.ej., 2-nitrobencilo y
4-nitrobencilo),
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
halonitrobencilo, (p.ej.
4-halo-2-nitrobencilo,
5-halo-2-nitrobencilo),
3-metoxi-4-nitrobencilo,
5-metil-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenilo)etilo, un sustituyente de
fórmula
–--CH_{2}---O---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OH
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un sustituyente de
fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de
los dos últimos compuestos incluyen las sales aminas tales como la
sal de trietanolamina, la sal de trietilamina, la sal de lutidina u
otras sales de amina farmacéuticamente aceptables conocidas en la
técnica.
Tal como se indicó anteriormente, los
sustituyentes de R particularmente preferidos son
p-nitrobencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo
y 1-(4-nitrofenil)etilo. Tales derivados del
compuesto de la presente invención son particularmente efectivos
para tratar células en las regiones hipóxicas de la masa tumoral.
Estos compuestos en particular tienen el potencial de ser activados
bajo condiciones hipóxicas por un mecanismo reductor por lo que la
labilidad de la porción carbamato se puede inducir por conversión
enzimática de los grupos nitro electronegativos a grupos amino
donantes de electrones.
Se ha descubierto que los compuestos de la
invención son agentes alquilantes con actividad antineoplásica en
los ratones portadores de la leucemia L1210 y en las células en
cultivo del carcinoma de mama EMT6. Tales compuestos muestran una
pronunciada actividad antitumoral.
Los compuestos de la invención se administran
preferentemente internamente, p.ej., intravenosamente, en forma de
preparaciones farmacéuticas convencionales, por ejemplo en
excipientes entéricos o parentéricos farmacéuticamente aceptables
conteniendo vehículos inertes orgánicos e/y inorgánicos, tales como
agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco,
aceites vegetales, gomas, alcohol, vaselina o similares. Las
preparaciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales
sólidas, por ejemplo, tabletas, grageas, supositorios cápsulas o
similares o en formas líquidas convencionales, tales como
suspensiones, emulsiones o similares. Si se desea, se pueden
esterilizar y/o pueden contener adyuvantes farmacéuticos
convencionales, tales como conservantes, agentes estabilizantes,
gentes mojantes, gentes emulsificantes, tampones, o sales utilizadas
para el ajuste de la presión osmótica. Las preparaciones
farmacéuticas también pueden contener otros materiales
terapéuticamente activos.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
deben incluir una cantidad del compuesto de la invención efectiva
para la actividad antineoplásica. La dosificación efectiva
dependerá de la actividad antineoplásica y la toxicidad del
compuesto particular utilizado y entra por consiguiente en la
habilidad ordinaria de la técnica el determinarla para cada
mamífero huésped o otro organismo huésped. Las dosificaciones
adecuadas pueden, por ejemplo, oscilar entre 0,5 y 15 mg por kg
para un ser humano. Por el contrario, los compuestos reivindicados
pueden ser utilizados para controlar la proliferación de las
células neoplásicas in vitro o pueden ser utilizados como
agentes antineoplásicos en mamíferos no humanos.
Además se describe en detalle la presente
invención mediante los siguientes ejemplos. Todas las partes y
porcentajes son en peso a menos que de otro modo se indique. Los
puntos de fusión se determinaron con un aparato de puntos de fusión
Thomas-Hoover y no están corregidos. Los espectros
de ^{1}H NMR se grabaron con un espectrómetro Varian
EM-390 con tetrametilsilano como estándar interno.
El análisis de elementos (C, H, N) fue realizado por Baron
Consulting Co., Orange, CT y estuvieron dentro de un \pm0,5% de
los valores calculados para todos los compuestos reportados excepto
los compuestos 10h (C: calculado, 33,5; encontrado 34,2) y 12 (C:
calculado, 34,3, encontrado 34,9).
Ejemplos
1-4
La
1,2-bis(metilsulfonil)-2-(metoxicarbonil)-metilhidracina
(compuesto 6) se sintetizó como sigue: Se calentó a reflujo durante
18 horas una mezcla de
1,2-bis(metilsulfonil)-1-metilhidracina
(Shyam et al., J. Med. Chem. 30:2157-2161
(1987)) (1,00 g, 0,005 mol), carbonato sódico anhidro (1,9 g, 0,018
mol), metilcloroformato (1,23 g, 0,013 mol) y acetona (30 ml). Se
filtró la mezcla de reacción y el filtrado se secó por evaporación
al vacío. El residuo, un aceite espeso, se agitó con metanol (5 ml)
y se enfrió en hielo. El sólido que se separó se filtró y
recristalizó de etanol-éter de petróleo (0,63 g, 48,9%). El punto
de fusión (Mp) de dicho compuesto fue de aproximadamente
88-89ºC. El análisis del compuesto por ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) mostró los siguientes resultados: \delta 4,0 (3H, s,
OCH_{3}), 3,5, 3,4, 3,1 (9H, 3s, 2 CH_{3}SO_{2} y
NCH_{3}).
Se preparó
1,2-bis(metilsulfonil)-2-(etoxicarbonil)-1-metilhidracina
(compuesto 7) a partir de
1,2-bis(metilsulfonil)-1-meilhidracina
y etilcloroformato utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 6. El disolvente de recristalización fue éter de
petróleo éter. El rendimiento fue 51,0% y el Mp fue aproximadamente
89-90ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 4,4
(2H, q, OCH_{2}), 3,5, 3,3, y 3,1 (9H, 3s, 2 CH_{3}SO_{2} y
NCH_{3}), 1,4 (3H, t, OCCH_{3}).
Se sintetizó
1,2-bis(metilsulfonil)-2-(2-bromoetoxicarbonil)-1-metilhidracina
(compuesto 8) como sigue: se añadió por partes trietilamina (1,45 g,
0,014 mol) a una solución agitada de
1,2-bis(metilsulfonil)-1-metilhidracina
(2,02 g, 0,01 mol) y 2-bromoetilcloroformato (3,49
g, 0,019 mol) en acetona (100 ml) durante un período de 15 minutos.
Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas adicionales, se
filtró y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se
suspendió en cloroformo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La
capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se trituró el residuo
con éter de petróleo hasta que se separó un sólido. El sólido se
filtró y recristalizó de etanol (1,52 g, 43,0%). El Mp fue de
aproximadamente 81-92ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 4,7 y 3,6 (4H, 2t, CH_{2}CH_{2}Br), 3,5, 3,3, y 3,1
(9H, 3s, 2 CH_{3}SO_{2} y NCH_{3}).
Se sintetizó
1,2-bis(metilsulfonil)-2-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-1-metilhidracina
(compuesto 9) como sigue: Se añadió trietilamina (0,269 g, 0,0029
mol) a una solución agitada de
1,2-bis(metilsulfonil)-1-metilhidracina
(0,50 g, 0,0025 mol) y 4-metoxifenilcloroformato
(0,63 g, 0,0033 mol) en acetona (30 ml) y se agitó la mezcla durante
1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a
sequedad al vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo (5
ml) y se decantó la capa de éter de petróleo. La cromatografía de
columna en gel de sílice del residuo (70-270 mesh,
60 Angstroms, CHCl_{3}), seguida de cristalización a partir de
etanol dio 0,14 g (16,1%) del compuesto deseado. El Mp fue de
aproximadamente 101-102ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 7,3 y 7,0 (4H, 2d, H
aromático), 3,9 (3H, s, OCH_{3}), 3,6, 3,4 y 3,2 (9H, 3s, 2
CH_{3}SO_{2} y NCH_{3}).
Ejemplos
5-24
2-alcoxicarbonil- y
2-ariloxicarbonil-1-2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas
se pueden preparar generalmente por reacción de los adecuados
alquil- o arilcloroformatos con
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracina
en un disolvente adecuado en presencia de una base tal como la
trietanolamina (TEA) o carbonato sódico anhidro tal como se indica
en el esquema 2.
Los ejemplos de sustituyentes para R incluyen
metilo (compuesto 10a), 2-cloroetilo (compuesto
10b), vinilo (compuesto 10c), fenilo (compuesto 10d),
p-tolilo (compuesto 10e),
p-clorofenilo (compuesto 10f),
p-metoxifenilo (compuesto 10g) o
p-nitrobencilo compuesto 10h). Tales compuestos se
pueden sintetizar como sigue:
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-(metoxicarbonil)hidracina
(compuesto 10a) se puede sintetizar como sigue: se añade
trietilamina (1,45 g, 0,014 mol) a una disolución agitada del
compuesto 2 (Shyam et al., J. Med. Chem.
33:2259-2264 (1990)) (1,25 g, 0,005 mol) y
metilcloroformato (2,46 g, 0,026 mol) en acetona (35 ml). Se agitó
la mezcla de reacción durante 16 horas adicionales, se filtró y el
filtrado se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). Se secó
la capa de acetato de etilo sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío. La
cromatografía en columna de gel de sílice (70-270
mesh, 60 Angstroms, CHCl_{3}) del residuo, seguida de
cristalización a partir de cloroformo-éter de petróleo éter dio
0,45 g (29,2%) del compuesto deseado. El Mp fue de aproximadamente
87-88ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 4,0 (3H, s, OCH_{3}),
3,7-4,2 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,3 (6H,
2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-(2-cloroetoxicarbonil)hidracina
(compuesto 10b) se sintetizó como sigue:
Se añadió trietilamina (1,20 g, 0,012 mol) a una
disolución agitada del compuesto 2 (1,25 g, 0,005 mol) y
2-cloroetilcloroformato (1,00 g, 0,007 mol) en
acetonitrilo seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
18 horas adicionales, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad
en el vació. Se trituró el residuo con éter de petróleo (2 x 10 ml)
y la capa se éter de petróleo se decantó cada vez. Se suspendió el
residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido
clorhídrico diluido (3 x 10 ml), seguido por agua (2 x 10 ml). La
capa de acetato de etilo se seco sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y el filtrado se secó en un evaporador rotatorio. La
cromatografía del residuo en columna de gel de sílice
(70-270 mesh, 60 Angstroms, CHCl_{3}), seguida de
cristalización a partir de cloroformo-éter de petróleo dio 0,58 g
(32,5%) del compuesto deseado. El Mp fue aproximadamente
73-74ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 4,6
(2H, t, OCCH_{2}Cl), 3,6-4,1 (6H, m, OCH_{2} y
NCH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-(viniloxicarbonil)hidracina
(compuesto 10c) se preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
vinilcloroformato utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 10b. El producto se recristalizó a partir de
etanol y el rendimiento fue de aproximadamente 39,4% en peso. El Mp
del producto fue de aproximadamente 85-86ºC. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): \delta 7,0-7,3 (1H, m, CH=C),
4,85-5,3 (2H, m, C=CH_{2}),
3,6-4,2 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H,
2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-(fenoxicarbonil)hidracina
(compuesto 10d) se preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
fenilcloroformato utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 10b. Sin embargo, el tiempo de reacción se
disminuyó de 18 horas a 3 horas. El producto se recristalizó de
etanol y el rendimiento fue de aproximadamente 27,0% en peso. El Mp
fue aproximadamente 75-76ºC. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,1-7,6 (5H, m, H aromático),
3,6-4,2 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H,
2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(4-toliloxi)carbonil]hidracina
(compuesto 10e) se preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
4-tolilcloroformato utilizando un procedimiento
similar al empleado para el compuesto 10d. El producto se
recristalizó de etanol y el rendimiento fue 31,2% en peso. El Mp fue
aproximadamente 85-86ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,3 y 7,1 (4H, 2d, H aromático), 3,7-4,2
(4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2
CH_{3}SO_{2}), 2,4 (3H, s, ArCH_{3}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(-cloroetil)-2-[(4-clorofenoxi)carbonil]hidracina
(compuesto 10f) se preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
4-clorofenilcloroformato utilizando un
procedimiento similar al utilizado para el compuesto 10d. el
producto se recristalizó de etanol y el rendimiento fue
aproximadamente 54,4% en peso. El Mp fue aproximadamente
124-125ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 7,5 y 7,3 (4H, 2d, H
aromático), 3,9-4,2 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,6
y 3,3 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(4-
metoxifenoxi)carbonil]hidracina (compuesto 10g) se
preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
4-metoxifenilcloroformato utilizando un
procedimiento similar al utilizado para el compuesto 10d. El
producto se recristalizó de etanol y el rendimiento fue
aproximadamente 30,0% en peso. El Mp del producto fue
aproximadamente 119-121ºC. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,1 y 6,9 (4H, 2d, H aromático),
3,6-4,2 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,8 (3H, s,
OCH_{3}), 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(4-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina (compuesto 10h) se
preparó haciendo reaccionar el compuesto 2 con
4-nitrobencilcloroformato utilizando un
procedimiento similar al utilizado para el compuesto 10b. El
producto se recristalizó de etanol y el rendimiento fue
aproximadamente 22,9%. El Mp fue aproximadamente
132-133ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,3 y 7,8 (4H, 2d, H
aromático), 5,6 (2H, s, ArCH_{2}), 3,6-4,2 (4H,
m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,6 y 3,3 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
2-Benciloxicarbonil-1,2-bis(metilsulfonil-1,2-(2-cloroetil)hidracina
(compuesto 11) se preparó haciendo reaccionar bencilcloroformato
con el compuesto 2 utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 10b. El compuesto se aisló como un aceite espeso
con un rendimiento de aproximadamente 41,3% en peso. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 7,2-7,6
(5H, m, H aromático), 5,4 (2H, s, ArCH_{2}),
3,5-4,0 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,4 y 3,1 (6H,
2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina (compuesto 12) se
preparó haciendo reaccionar
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilcloroformato
con el compuesto 2 utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 10b. El producto se recristalizó de etanol y el
Mp fue aproximadamente 154ºC. El rendimiento fue aproximadamente
17,6% en peso. ^{1}H NMR (acetona d6): \delta 7,7 y 7,4 (2H,
2s, H aromático), 5,8 (2H, d, ArCH_{2}), 3,7-4,1
(4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,9-4,0 (6H, 2s, 2
OCH_{3}), y 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metisulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(2-nitrobenciloxi)carbonil]hidracina
(compuesto 13a) se preparó como sigue: se añadió una disolución
de 2-nitrobencilalcoho (2,0 g, 0,013 mol) en
dioxano seco (5 ml) a una disolución agitada de fosgeno en tolueno
(20% peso/vol, 20 ml) a -15ºC. A continuación se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a sequedad en el vacío a < 40ºC. Al residuo se le
añadió acetonitrilo anhidro (15 ml), seguido del compuesto 2 (1,0
g, 0,004 mol) y trietanolamina (1,3 ml, 0,009 mol). Se agitó la
mezcla de reacción durante 16 horas a 0-5ºC y se
evaporó a sequedad en un evaporador giratorio. El residuo se agitó
con acetato de etilo (150 ml) durante 10 minutos. Se lavó la mezcla
con 2 x 15 ml de ácido clorhídrico (5% peso/vol). La capa de
acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y el filtrado se evaporó a sequedad en un evaporador giratorio. La
cromatografía en columna de gel de sílice (70-270
mesh, 60 Angstroms, cloroformo), seguida de recristalización a
partir de etanol dio 0,48 g (28,1% en peso) del compuesto deseado.
Se determinó que el punto de fusión fue Mp
111-113ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,1 y
7,5-8,0 (4H, d, m, H aromático), 5,8 (2H, d,
ArCH_{2}), 3,6-4,1 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl),
3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(4-cloro-2-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina compuesto 13b) se
preparó a partir de
4-cloro-2-nitrobencil
alcohol utilizando un procedimiento similar al descrito para el
compuesto 13a. El Mp fue de aproximadamente
120-121ºC y el rendimiento aproximadamente 40,0% en
peso después de recristalizar de etanol. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,2 y
7,7-8,0 (3H, s, m, H aromático), 5,8 (2H, d,
ArCH_{2}), 3,6-4,1 (4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl),
3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metisulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(5-cloro-2-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina compuesto 13c) se
preparó a partir de 5-cloro-2
nitrobencil alcohol utilizando un procedimiento similar al descrito
para el compuesto 13a. El Mp fue aproximadamente
100-102ºC y el rendimiento fue aproximadamente
14,6% en peso después de recristalizar de etanol. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,2, 8,0 y 7,7 (3H, 2d,
s, H aromático), 5,8 (2H, d, ArCH_{2}), 3,6-4,1
(4H, m, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2
CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metisulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(3-metoxi-4-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina (compuesto 13d) se
preparó a partir de
3-metoxi-4-nitrobencil
alcohol utilizando un procedimiento similar al descrito para e
compuesto 13a. Se determinó que el Mp fue aproximadamente
56-57ºC y el rendimiento fue aproximadamente 29,4%
en peso después de recristalizar de etanol. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 7,8, 7,5 y 7,2 (3H, 2d,
s, H aromático), 5,8 (2H, d, ArCH_{2}), 3,6-4,1
(4H, M, CH_{2}CH_{2}Cl), 4,0 (3H, s, OCH_{3}), 3,6 y 3,3 (6H,
2s, 2 CH_{3}SO_{2}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[(5-metil-2-
nitrobenciloxi)carbonil]hidracina (compuesto 13e) se
preparó a partir de
5-metil-2-nitrobencil
alcohol utilizando un procedimiento similar al descrito para el
compuesto 13a. Se encontró que el Mp fue 112-113ºC
y el rendimiento aproximadamente 24,3% en peso después de
recristalizar de etanol. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,1, 7,8 y 7,4 (3H, 2d,
s, H aromático), 5,8 (2H, d, ArCH_{2}), 3,6-4,1
(4H, M, CH_{2}CH_{2}Cl), 3,6 y 3,3 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}),
2,5 (3H, s, ArCH_{3}).
1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[[1-(4-
nitrofenil)etoxi]carbonil]hidracina (compuesto
14) se preparó como sigue: se preparó
1-(4-Nitrofenil)etanol utilizando un
procedimiento análogo al dado a conocer en la literatura para la
síntesis de 3-nitrobencil alcohol a partir de
3-nitrobenzaldehido (Furniss, B.S., Hannaford, A.J.,
Rogers, V., Smith, P.W.G., y Tatchell, A.R. Cognate preparation:
m-nitrobencyl alcohol, en el Textbook of Practical
Organic Chemistry, de Vogel, 4ª ed., Longman, Londres, p. 357
(1978). Brevemente, 2-nitroacetofenona (15,1 g) se
disuelve en metanol (300 ml) y se convierte en
1-(4-nitrofenil)etanol (13,2 g) por reducción
con borohidruro sódico (1,4 g) en solución acuosa de hidróxido
sódico 0,2 M (25 ml). Se añadió gota a gota una solución de
1-(4-nitrofenil)etanol (2,4 g, 0,014 mol) en
tetrahidrofurano (5 ml) sobre una solución agitada de fosgeno en
tolueno (20% peso/vol, 30 ml) a la temperatura del hielo.
El frasco se envolvió en papel de aluminio, se
permitió equilibrar a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de
reacción durante 24 horas adicionales. Se obtuvo un aceite oscuro a
continuación de evaporar la mezcla de reacción al vacío a una
temperatura no superior a 30ºC. A dicho aceite se añadió
acetonitrilo anhidro (20 ml) y el compuesto 2 (1,5 g, 0,006 mol).
Una vez enfriada la mezcla en un baño de hielo, se añadió
trietanolamina (1,7 ml, 0,012 mol) gota a gota y se agitó la mezcla
de reacción durante 17 horas a 4ºC. Se evaporó la mezcla de
reacción en un evaporador giratorio a una temperatura no superior a
30ºC. El residuo se suspendió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó
con 2 x 50 ml y 1 x 100 ml de ácido clorhídrico (5% peso/vol). Las
capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml)
y el extracto se combinó con la capa orgánica (acetato de etilo) de
la etapa de extracción anterior. Las capas combinadas de acetato de
etilo se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro y se filtró. Se evaporó el filtrado a sequedad
produciéndose un aceite viscoso. El compuesto deseado se obtuvo por
cromatografía en columna de gel de sílice (70-270
mesh, 60 Ansgstroms, cloroformo-cloruro de
metileno), seguido de recristalización a partir de etanol. El
rendimiento fue de aproximadamente 35,0% en peso. El Mp fue de
aproximadamente 94-95ºC. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}): \delta 8,3 y 7,8 (4H, 2d, H
aromático), 6,2 (1H, m, ArCH), 3,6-4,1 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}Cl), 3,5 y 3,2 (6H, 2s, 2 CH_{3}SO_{2}), 1,7
(3H, dd, C-CH_{3}).
O-Dibencilfosfato-metil
carbamato (compuesto 15) se preparó como sigue:
Una disolución de 1-butandiol
(BuSH) (12,1 ml, 113,6 mmol) y trietilamina (15,75 ml, 113,6 mmol)
en dimetiléter (45 ml) se añadieron a una disolución de dietiléter
(220 ml) de clorometilcloroformato (10,0 ml, 113,6 mmol) a 0ºC
durante 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30
minutos adicionales y a continuación, a temperatura ambiente durante
48 horas. Se filtró el producto y se concentró produciéndose un
producto crudo aceitoso, que se utilizó directamente para la
siguiente reacción.
El producto crudo de (A) anterior se disolvió en
acetona (140 ml) y se añadió NaI (24,8 g, 165 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 40ºC durante 3 horas. A continuación la
mezcla de reacción se filtró y el material insoluble se lavó con
acetona y éter. Se evaporó el filtrado y el residuo se repartió
entre pentano (300 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó
con 5% NaHCO_{3} (50 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} saturado (50 ml)
y agua (2 x 50 ml). La capa orgánica resultante se secó, filtró y
evaporó para dar 22,8 g (76%) del producto deseado como un líquido
incoloro.
Se añadió una disolución en tetrahidrofurano
(THF) (20 ml) del producto crudo preparado anteriormente en (B)
(11,0 g, \sim40 mmol) a una disolución en THF (100 ml) de
tetrabutilamonio dibencilfosfato (preparado mediante la reacción de
hidróxido de tetrabutilamonio y dibencilfosfato) a 0ºC. La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de
Celita y el filtrado se concentró y cromatografió
(10-20% acetato de etilo/exanos) para producir 8,5 g
(50%) del producto deseado.
Una disolución de diclorometano (25 ml) del
tiocarbonato preparado anteriormente en (C) (2,67 g, 6,30 mmol) se
trató con SO_{2}Cl_{2} (0,60 ml, 7,56 mmol) a -40ºC. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
eliminó el disolvente al vacío. El producto crudo resultante se
secó bajo un vacío elevado durante 1 hora y a continuación se
utilizó para la siguiente reacción sin más purificación.
A una disolución de acetonitrilo (7,9 ml) del
cloroformato preparado anteriormente en (D) (\sim630 mmol) se
añadió (a 0ºC) diisopropiletilamina (EtPR_{2}N) (1,10 ml, 6,30
mmol), seguido de una disolución en acetona del compuesto paterno
1,2-bis(metilsulfonil)-1(2-cloroetil)hidracina
(1,05 g, 4,20 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente
y se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas.
En tal punto, se eliminó parcialmente el disolvente al vacío y la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y a
continuación se lavó con salmuera (2 x 15 ml). La fase orgánica se
secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (40-50% acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar 2,0 g (82%) del producto
O-Dibencilfosfato-metilcarbamato.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40
(m, 10H), 5,82-5,60 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,84 (m,
2H), 3,64 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H). FAB HRMS calc. para
C_{20}H_{27}ClN_{2}O_{10}S_{2}P (MH^{+}): 585,0533;
encontrado: 585,0533.
El ácido fosfórico libre de
O-dibencilfosfato-metilcarbamato (compuesto
15) se sintetizó como sigue:
O-Dibencilfosfato-metilcarbamato
(2,77 g, 4,74 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (60 ml). A
dicha disolución se añadió paladio en carbon (1,0 g, contenido en
paladio 10%, 0,95 mmol). La mezcla resultante se sometió a
hidrogenación a 30 psi de presión durante 15 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de
Celita con lavado (acetato de etilo). Los filtrados combinados se
concentraron al vacío para proporcionar \sim1,92 g (100%) del
ácido libre deseado de fórmula:
^{1}H NMR (300 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 6,10-5,70
(bs, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
LRMS (EI) calc. para C_{6}H_{15}ClN_{2}PO_{10}S_{2}
(MH^{+}): 405, encontrado: 405.
La sal de trietanolamina del ácido libre de
O-Dibencilfosfato- metilcarbamato fue sintetizada como sigue:
A una solución aceitosa de acetato de etilo (2 ml) del ácido libre
del compuesto preparado en el Ejemplo 22 (946 mg, 2,34 mmol) se
añadió (a 0ºC) 0,1 M trietanolamina en acetato de etilo (23,4 ml,
2,34 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se mantuvo
a -20ºC durante la noche. El precipitado blanco que se formó se
recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo enfriado. Los
sólidos pegajosos obtenidos se secaron al vacío durante 1 hora para
proporcionar 900 mg (70%) del aducto de trietanolamina crudo
(compuesto 16).
La sal de trietilamina del ácido libre del
O-Dibencilfosfato-metilcarbamato fue
sintetizada tal como se sigue: A una solución de acetato de etilo
(14 ml) del ácido libre del compuesto preparado en el Ejemplo 22
anterior (960 mg, 2,37 mmol) se añadió una disolución de acetato de
etilo (10 ml) de trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmol) a 0ºC. Se agitó
la reacción a 0ºC durante 1 hora y se mantuvo a -20ºC durante 15
horas. Se descartó entonces el disolvente y el residuo aceitoso se
secó en un vacío elevado durante 1 hora para proporcionar 910 mg
(76%) de un aducto crudo de trietilamina (compuesto 17).
El compuesto de fórmula
se preparó como
sigue:
- (A)
- Se disolvió dietilfosfatobencilalcohol (5,00 g, 40,32 mmol) en acetonitrilo anhidro (160 ml) y la disolución resultante se enfrió a -10ºC. A dicha disolución se añadió CCl_{4} (19,45 ml, 201,60 mmol), seguido de EtPR_{2}N (14,76 ml, 84,67 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (492 mg, 4,03 mmol). Un minuto más tarde, se añadió dietilfosfito puro (7,54 ml, 58,46 mmol) gota a gota a la disolución anterior a -10ºC. Se agitó la reacción a -10ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se sofocó la reacción con 0,5 M de KH_{2}PO_{4} (100 ml). A continuación se eliminó el disolvente al vacío parcialmente. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y a continuación se secaron con Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación de la capa orgánica produjo un producto crudo amarillento (\sim11 g, \sim100%), que fue utilizado en la siguiente reacción sin purificar.
- (B)
- A una disolución en diclorometano (15 ml) del producto preparado anteriormente en (A) (736 mg, 2,83 mmol) se añadió a 0ºC p-nitrofenilcloroformato (684 mg, 3,40 mmol), seguido de EtPR_{2}N (0,59 ml, 3,40 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. En tal punto, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (75 ml) y a continuación se lavó con H_{2}O (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica resultante se secó y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (40-60% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 800 mg (67%) del producto deseado como un aceite amarillo pálido.
- ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26-8,22 (d, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (m, 4H), 1,34 (m, 6H). FAB HRMS calc. para C_{18}H_{21}NO_{9}P (MH^{+}): 426,0954; encontrado 426,0954.
- (C)
- A una disolución en acetona (12 ml) del producto preparado anteriormente en (B) (800 mg, 1,88 mmol) se añadió a 0ºC acetato de etilo (0,36 ml, 2,078 mmol). Ello fue seguido por una lenta adición de una disolución de acetona (4 ml) del agente alquilante paterno, 1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracina (566 mg, 2,26 mmol). Se continuó la agitación a 0ºC durante 1 hora. En tal punto, se añadió una cantidad catalítica de DMAP y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo (100 ml). La disolución resultante se lavó con salmuera (2 x 15 ml) y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (40-60-70% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 669 mg (66%) del producto deseado como un aceite transparente.
- (D)
- A una disolución de acetonitrilo (50 ml) del compuesto producido anteriormente en (C) (1,36 g, 2,53 mmol) se añadió a 0ºC 2,4-lutidina (1,46 ml, 12,66 mmol), seguido de la lenta adición de bromuro de trimetilsililo (TMSBr) (1,67 ml, 12,66 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente al vacío (con una trampa de hielo seco) y el residuo amarillento resultante se co-evaporó con acetonitrilo (2 x 25 ml). El residuo amarillo pálido resultante fue a continuación co-evaporado con metanol (25 ml). El residuo aceitoso resultante fue sujeto a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo a CH_{3}CN a 10% H_{2}O en CH_{3}CN) para proporcionar 1,08 g (89%) de la deseada sal de ácido fosfórico-lutidina de
- (compuesto 18) como un sólido blanco.
- ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,32 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,21-7,13 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
La Tabla 3 muestra las velocidades de activación
de 2-alcoxicarbonil y
2-ariloxicarbonil-1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas
(compuestos 10a-h) bajo diferentes condiciones. Las
velocidades de activación de los compuestos 10a-h se
midieron en tampón fosfato 1 mM (pH 7,4, 37ºC) solamente, 1 mM
tampón fosfato conteniendo 5 mM GSH (pH 7,4, 37ºC), y en 1 mM
tampón fosfato conteniendo 5 mM GSH y 17,5 U/ml GST (pH 7,4, 37ºC)
(Tabla 3). Las velocidades de activación por hidrólisis, tiolisis y
tiolisis catalizada por GST se calcularon de dichos datos.
| Velocidades de activación calculadas, nmoles/ml/min, debidas a | |||
| Compuesto nº | Hidrólisis | Tiolisis, Tiolisis (5 mM GSH) | Tiolisis catalizada (5 mM GSH) + |
| (5 mM GSH + 17,5 U/ml GST) | |||
| 10a | 0,03 | 0,02 | 0,00 |
| 10b | 0,02 | 0,02 | 0,08 |
| 10c | 0,07 | 2,07 | 4,70 |
| 10d | 0,06 | 0,37 | 1,80 |
| 10e | 0,02 | 0,45 | 1,52 |
| 10f | 0,06 | 0,92 | 5,33 |
| 10g | 0,14 | 0,41 | 1,80 |
| 10h | No detectado | 0,06 | 20,5 |
\newpage
En general, la velocidad de activación siguió el
orden, hidrólisis, (es decir, solo tampón) < tiolisis (es decir,
GSH solamente) < tiolisis catalizada por GST. Se demuestra que
el compuesto 10h sufre poca o ninguna hidrólisis en tampón fosfato a
pH fisiológico y una extremadamente lenta velocidad de hidrólisis
cuando reacciona con GSH. Sin embargo, tiene lugar una velocidad de
activación relativamente elevada cuando la tiolisis esta catalizada
por GST.
La forma celular ascítica de la leucemia L1210 se
obtuvo del Frederick Cancer Research Facility, Division of Cancer
Treatment Tumor Repository del National Cancer Institute, y fue
mantenida por pasos seriados en cultivo de tejidos. Cada 8 semanas,
las células tumorales fueron inyectadas intraperitonealmente en 5
ratones donantes CD_{2}F_{1} de 8 a 10 semanas de edad y se las
permitió crecer durante 7 días. Se extrajo el fluido
intraperitoneal y la suspensión se centrifugó durante 5 minutos a
1600 x g. Se decantó el sobrenadante y se plantaron 10^{5}
células/ml en 10 ml de medio RPMI 1640 suplementado con 10% suero
bovino fetal y 1% L-glutamina (200 mM) y de nuevo se
las mantuvo en cultivo. Para ensayar la actividad antitumoral, se
inyectaron 0,1 ml de suspensión celular conteniendo 10^{5}
células leucémicas en cada ratón recipiente. Se administraron los
compuestos a ensayar en un amplio rango de niveles de dosificación
(12,5-60 mg/kg) empezando 24 horas después de la
implantación del tumor y continuando una vez por día durante 6 días
consecutivos. Cada fármaco se administró intraperitonealmente como
una disolución en 100% dimetilsulfóxido, en un volumen que no
excedió 25 \mul. En cada experimento, los animales se
distribuyeron en grupos de 5 ratones de peso comparable y se
alimentaron durante el transcurso del experimento con comprimidos
de Purina Laboratory Chow y agua ad libitum. En cada
experimento se incluyeron ratones portadores de tumores control a
los que se suministraron volúmenes comparables de vehículo. Los
ratones fueron pesados durante el transcurso del experimento y el
porcentaje de cambio en el peso corporal desde el principio del
experimento a la finalización de la terapia se utilizó como
indicador de la toxicidad del fármaco. La determinación de la
sensibilidad de los neoplasmas a dichos agentes se basó en la
prolongación del tiempo de supervivencia conseguido por el
tratamiento con el fármaco.
La actividad antitumoral de los compuestos
10a-h y 16 se valoró en ratones portadores de la
leucemia L1210. Los resultados de dichos ensayos se sumarizan en las
Tablas 4 y 5 que muestran los efectos de
2-alcoxicarbonil y
2-ariloxicarbonil-1,2-
bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)hidracinas
sobre el tiempo de supervivencia de los ratones portadores de la
leucemia L1210.
| Compuesto | Dosis diaria óptima (mg/kg) | \Delta medio en peso (%) | % T/C | % supervivientes 60 días |
| 10a | 60 | -10,9 | 200 | - |
| 10b | 25 | -10,7 | 189 | - |
| 10c | 12,5 | -12,4 | 127 | - |
| 10d | 30 | -1,0 | 234 | 40 |
| 10e | 30 | -3,0 | 235 | 20 |
| 10f | 30 | -1,1 | 75 | 80 |
| 10g | 30 | -2,5 | 304 | 40 |
| 10h | 30 | -8,6 | 222 | - |
| Compuesto | Dosis múltiple | Supervivencia media | T/C (%) | % Cambio en el | Supervivencia |
| (mg/kg) | (Días) | peso corporal | a largo plazo | ||
| 16 | Ninguna | 8,0 | - | +3,7 | 0/5 |
| 16 | 6 x 10 | 14,7 | 184 | -3,6 | 2/5 |
| 16 | 6 x 20 | 19,5 | 244 | +2,5 | 3/5 |
| 16 | 6 x 40 | - | - | +3,7 | 5/5 |
| 16 | 6 x 60 | 11,0 | 138 | -23,2 | 3/5 |
En la Tabla 4, la dosis diaria óptima fue
administrada una vez por día durante seis días consecutivos,
empezando 24 horas después de la implantación del tumor, utilizando
5 a 10 ratones por grupo. En la tabla 5, se indican las múltiples
dosis del compuesto 16. "\Delta medio en peso (%)" se
refiere al cambio porcentual medio en peso corporal desde el
principio hasta el final de la terapia. "% T/C" se refiere al
tiempo medio de supervivencia de los ratones tratados/ratones
control x 100. Curas (supervivencia 60 días) se indican por
separado y no están incluidas en este cálculo.
Los compuestos 10a a 10h y 16 muestran una
actividad significativa contra el tumor leucémico L1210. los
compuestos 10d a 10g en los que el anillo aromático se unió
directamente al oxígeno del carbamato (R = arilo) produjeron los
mejores resultados. Los compuestos aromáticos
10d-g, fueron menos tóxicos que los análogos
alifáticos 10a-c, como ponen en evidencia por la
mayor diferencia en la perdida de peso corporal del huésped
producida por dichos dos grupos de compuestos. Tal como se indica en
la Tabla 4, todos los análogos alifáticos produjeron pérdidas de
peso corporal > 10,0% con los niveles de dosis diaria óptimos.
La interposición de un grupo metileno (-CH_{2}-) entre el anillo
aromático y el nitrógeno del carbamato resultó en una ligera
disminución de la actividad antileucémica. El compuesto 10h produjo
un máximo %T/C de 222 al nivel óptimo de dosis de 30 mg/kg por día
durante 6 días consecutivos. Tal como se muestra en la Tabla 5, el
compuesto 16 también mostró una actividad antitumoral
significativa.
La capacidad de los compuestos 10h, 11, 12 y 14
para ejercer una toxicidad preferente sobre las células hipóxicas
se evaluó utilizando el carcinoma mamario EMT6 por procedimientos
descritos previamente (Rockwell, S., Keyes, S.R. y Sartorelli,
A.C., Rad. Res. 116:100-113 (1988); Keyes,
S.R., Rockwell, S., y Sartorelli, A.C. Cancer Res.
45:213-216 (1985)). En breve, se expusieron
monocapas de EMT6 (o clon CHO-K1/dhfr) en
crecimiento exponencial a un flujo continuo de una atmósfera
humidificada de 95% N_{2}/5% CO_{2} durante 2 h para producir
una hipóxia radibiológica. Se mantuvieron similarmente frascos
paralelos en 95% aire/5% CO_{2}. Sin perder la hipóxia, se
expusieron las células a múltiples concentraciones del agente a
ensayar durante 1 hora. Se midió la supervivencia celular por la
formación de colonias.
Se utilizaron las células
CHO-K1/dhfr para examinar el papel de los enzimas
reductores NADPH-citocromo P_{450} reductasa y
DT-diaforasa en la activación de los compuestos 10h
y 12 in situ. Los clones de células
CHO-K1/dhfr transfectadas con y sobreexpresando
cADNs para cada uno de tales enzimas se utilizaron para tal
propósito (Belcourt, M.F., Hodnick, W.F., Rockwell, S., y
Sartorelli, A.C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
93:456-460 (1996); Belcourt, M.F., Hodnick,
W.F., Rockwell, S., y Sartorelli, A.C. Biochem. Pharmacol.
51:1669-1678 (1996)).
La citotoxicidad del compuesto 10h se evaluó
contra células de carcinoma mamario de ratón EMT6 in vitro
bajo condiciones aeróbicas y condiciones hipóxicas utilizando el
ensayo de formación de colonias descrito anteriormente. La Figura 1
describe la supervivencia de las células EMT6 expuestas a múltiples
concentraciones del compuesto 10h durante 1 hora bajo condiciones
hipóxicas o aeróbicas in vitro. Los puntos son la media
geométrica de dos o más determinaciones independientes de las
fracciones supervivientes. Se muestran las SEMs en las que n geq
3 y en las que el error es superior al tamaño del punto. Los
triángulos abiertos representa los puntos de datos aeróbicos y los
triángulos rellenos representan los puntos de datos hipóxicos. Tal
como se muestra en la Figura 1, a una concentración de 40 \muM,
una exposición de 1 hora al compuesto 10 h causó la muerte de 2
logaritmos de células EMT6 hipóxicas, con una toxicidad
relativamente pequeña sobre las correspondientes células
aeróbicas.
Para asegurar que el grupo nitro en el compuesto
10h es importante para la toxicidad preferente sobre las células
hipóxicas, se evaluó el derivado benzilo no sustituido (compuesto
11) contra células EMT6 bajo condiciones aeróbicas e hipóxicas tal
como se indicó anteriormente. Tal como se muestra en la Figura 2,
el compuesto 11 fue esencialmente equitóxico para las células EMT6
bajo ambas condiciones de oxigenación. Este descubrimiento sugiere
que el grupo nitro es esencial para la toxicidad preferente sobre
las células hipóxicas.
La citotoxicidad del compuesto 10h se evaluó
sobre células aeróbicas e hipóxicas de ovario de hamster chino
(CHO-K1/dhfr) transfectadas con y sobreexpresando
cADNs para la NADPH:citocromo P_{450} reductasa (27 veces
superior a las células parentales, Figura 3) o
DT-diaforasa (133 veces superior a las células
parentales, Figura 4), dos reductasas con potencia para activar el
compuesto 10h. En las Figuras 3 y 4, los puntos son las medias de
determinaciones por duplicado. Los triángulos abiertos son
parentales aeróbicos, los triángulos rellenos son parentale
hipóxicos, los círculos abiertos son células aeróbicas
transfectadas con NADPH:citocromo P_{450} reductasa; los círculos
rellenos son células hipóxicas transfectadas con NADPH:citocromo
P_{450} reductasa; los cuadrados abiertos son células aeróbicas
transfectadas con DT-diaforasa; los cuadrados
rellenos son células hipóxicas transfectadas con
DT-diaforasa. Tal como se muestra en las Figuras 3 y
4, las células CHO-K1/dhfr fueron menos sensibles
al compuesto 10h que las células EMT6, y las células
CHO-K1/dhfr hipóxicas fueron más sensibles al
compuesto 10h que sus correspondientes aeróbicas. La incrementada
sensibilidad al compuesto 10h tuvo lugar en las células que
sobreexpresan NADPH:citocromo P_{450} reductasa, indicando que tal
enzima está implicado en la bioactivacion del 10h en las células
intactas. Por el contrario, la sobreexpresión de la
DT-diaforasa no resultó en un incremento del la
muerte de las células hipóxicas u oxigenadas, sugiriendo que la
sobreexpresión de la DT-diaforasa no está implicada
en activar dicho compuesto.
Se evaluó la capacidad compuesto 12 para ejercer
toxicidad preferente sobre las células EMT6 hipóxicas relativa a
sus correspondientes aeróbicas. La Figura 5 muestra la supervivencia
de las células EMT6 expuestas a múltiples concentraciones del
compuesto 12 durante 1 hora bajo condiciones hipóxicas o aeróbicas
in vitro. Los puntos son las medias geométricas de dos o más
determinaciones independientes de la fracción superviviente. Se
muestran las SEMs en las que n geq 3 y en las que el error es
superior al tamaño del punto. Los triángulos vacíos son los puntos
de datos aeróbicos y los triángulos rellenos son los puntos de
datos hipóxicos. La Figura 6 muestra las supervivencias de las
células CHO-K1/dhfr aeróbicas e hipóxicas, la
colonia tansfectada con cADN de NADPH:citocromo P_{450} reductasa
expresando 27 veces más NADPH:citocromo P_{450} reductasa que las
células parentales. Los puntos son las medias de determinaciones
por duplicado. Los triángulos vacíos son células parentales
aeróbicas; los triángulos rellenos son células parentales hipóxicas;
los círculos vacíos son aeróbicas transfectadas con NADPH:citocromo
P_{450} reductasa; los círculos rellenos son hipóxicas
transfectadas con NADPH:citocromo P_{450} reductasa.
Tal como se muestra en la Figura 5, a una
concentración de 50 \muM, una exposición de 1 hora al compuesto
12 causó una muerte de las células EMT6 hipóxicas superior a 3
logaritmos; con una toxicidad relativamente pequeña sobre las
correspondientes células aeróbicas. Una valoración de la
citotoxicidad de dicho agente sobre las células
CHO-K1/dhfr hipóxicas y aeróbicas (Figura 6) produjo
resultados similares a los descritos para el compuesto 10h. Por
consiguiente, el compuesto 12 fue > 3000 veces más citotóxico
para las células CHO-K1/dhfr hipóxicas transfectadas
con, y sobreexpresando, cADNs para la NADPH:citocromo P_{450}
reductasa que para sus correspondientes aeróbicas.
Para estudiar los efectos de reemplazar uno de
los hidrógenos bencílicos por un grupo metilo, se evaluó la
capacidad del compuesto 14 para ejercer una toxicidad preferente
sobre las células EMT6 hipóxicas relativa a la de las células
aeróbicas (Figura 7). El compuesto 14 pareció ser menos tóxico
paras las células EMT6 aeróbicas que el compuesto 10h, mientras que
su toxicidad para las células hipóxicas fue esencialmente la misma
que la del compuesto 10h (comparar Figura 1 y Figura 7). Los puntos
en la Figura 7 son la media geométrica de dos o más determinaciones
independientes. Los triángulos vacíos son los puntos de datos
aeróbicos y los triángulos rellenos representan los puntos de datos
hipóxicos.
Aunque anteriormente se describió la invención
con referencia a formas de realización específicas de la misma,
resulta evidente que se pueden realizar muchos cambios,
modificaciones y variaciones sin apartarse del concepto inventivo
expuesto en la presente solicitud. En consecuencia, se pretende
abarcar todos dichos cambios, modificaciones y variaciones que
están comprendidos dentro del espíritu y amplio alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula:
caracterizado
porque:
- R^{1} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
- R^{2} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
- R^{3} es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1-6 átomos de carbono; y
- R^{4} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores sustituidos o no sustituidos con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} y R^{2} están individualmente
seleccionados de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
propilo y butilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{3} está seleccionado de entre el
grupo consistente en -CH_{3} y
-CH_{2}-CH_{2}-X, en el que X
es un átomo de halógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{4} está seleccionado de entre el
grupo consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, haloalquilo,
vinilo, fenilo, p-tolilo, halofenilo, alcoxifenilo,
nitrofenilo, bencilo, nitrobencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
halonitrobencilo,
3-metoxi-4-nitrobencilo,
5-metil-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenil)etilo, un sustituyente de
fórmula:
–--CH_{2}---O---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OHo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un sustituyente de
fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Composición farmacéutica para el tratamiento
de células tumorales, caracterizada por un agente
antineoplásico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo
dicho agente antineoplasico la fórmula:
en la
que
- R^{1} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
- R^{2} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
- R^{3} es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido con 1-6 átomos de carbono; y
- R^{4} está seleccionado de entre el grupo consistente en grupos alquilo inferiores sustituidos o no sustituidos con 1-6 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos alquilo insaturados con 2-6 átomos de carbono;
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada porque R^{1} y R^{2}
están individualmente seleccionados de entre el grupo consistente en
metilo, etilo, propilo y butilo.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada porque R^{3} está
seleccionado de entre el grupo consistente en CH_{3} y
-CH_{2}-CH_{2}-X, en el que X
es un átomo de halógeno.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada porque R^{4} está
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
propilo, butilo, haloalquilo, vinilo, fenilo,
p-tolilo, halofenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo,
bencilo, nitrobencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
halonitrobencilo,
3-metoxi-4-nitorbencilo,
5-metil-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenil)etilo, un sustituyente de
fórmula:
–--CH_{2}---O---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OHo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un sustituyente de
fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Utilización de un agente antineoplásico de
fórmula:
en la que R está seleccionado de entre el grupo
consistente en metilo, 2-cloroetilo, vinilo,
fenilo, p-tolilo, clorofenilo,
p-metoxifenilo, p-nitrobencilo,
bencilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
1-(4-nitrofenil)etilo, y un sustituyente de
fórmula:
–CH_{2}-O-
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}-OHo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en un vehículo, para la preparación de un medicamento para inhibir
el crecimiento de la leucemia L1210 o el carcinoma de mamario EMT6
en un organismo
huésped.
10. Compuesto de fórmula:
en la
que
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos metilo;
- R^{3} es 2-cloroetilo; y
- R^{4} está seleccionado de entre el grupo consistente en p-nitrobencilo, 4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo, 1-(4-nitrofenil)etilo y combinaciones de los mismos.
11. Composición farmacéutica para el tratamiento
de células tumorales, que comprende un agente antineoplásico en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho agente
antineoplásico la fórmula:
\newpage
en la que
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos metilo;
- R^{3} es 2-cloroetilo; y
- R^{4} está seleccionado de entre el grupo consistente en p-nitrobencilo, 4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo, 1-(4-nitrofenil)etilo y combinaciones de los mismos.
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