RU2120939C1 - 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2120939C1 RU2120939C1 RU94043792A RU94043792A RU2120939C1 RU 2120939 C1 RU2120939 C1 RU 2120939C1 RU 94043792 A RU94043792 A RU 94043792A RU 94043792 A RU94043792 A RU 94043792A RU 2120939 C1 RU2120939 C1 RU 2120939C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indeno
- hydroxyethyl
- dioxo
- dihydro
- general formula
- Prior art date
Links
- 0 *c1ccccc1C1=C(C=O)c(cccc2)c2C1=O Chemical compound *c1ccccc1C1=C(C=O)c(cccc2)c2C1=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Производные индено [1,2-c] изохинолина формулы I, где Х означает число атомов углерода в аминоалкильной группе, равное 0-5. Инденоизохинолины получают взаимодействием индено[1,2-c] изокумарина и/или 1-метокси-2- (2-метоксикарбонилфенил)-инден-3-она с N-(гидроксиэтил) алкилендиамином в среде апротонного растворителя при повышенной температуре. Другой способ получения состоит в реакции 6-(Х-хлоралкил)-5-11-диоксо-5,6-дигидро-11Н-индено [1,2-c] изохинолинов с 2-аминоэтанолом в присутствии безводного карбоната калия в приемлемом растворителе. Соединения формулы I проявляют противоопухолевую активность и применимы для приготовления средств для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих. 5 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.
Description
Изобретение относится к 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6,-дигидро-11H- индено[1,2-с]изохинолинам общей формулы I
в которой
X представляет число атомов углерода, равное 0-5 в аминоалкильной группе, расположенной у атома азота в 6 положении канонической формулы инденоизохинолина, к их солям с неорганическими и органическими кислотами и к способу их получения.
в которой
X представляет число атомов углерода, равное 0-5 в аминоалкильной группе, расположенной у атома азота в 6 положении канонической формулы инденоизохинолина, к их солям с неорганическими и органическими кислотами и к способу их получения.
Целевые соединения общей формулы 1 (например, основания соединений общей формулы I) и соответственно их соли с фармацевтически и фармакологически приемлемыми кислотами обладают полезной противоопухолевой активностью и могут быть использованы в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми лекарствами для лечения соответствующих биологических объектов, особенно млекопитающих.
Предпосылки создания изобретения
В литературе имеются сообщения об определенных производных индено[1,2-с] изохинолина, как о продуктах распада алкалоида криптопина [Perkin W.H., J. Chem. Soc. 109, 815 (1916); там же 115, 713 (1919); Dyke S.F., Brown D.W., Tetrahedron 24, 1455 (1968)]. 11-Н-индено[1,2-с]изохинолин и/или 5-гидрокси-11Н-индено[1,2-с] изохинолин-N-оксид были синтезированы реакцией 11-индено[1,2-с]изокумарина с этанольным аммиаком и/или гидроксиламином соответственно [Chatterjea J.N., Mukherjee Н., J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960)].
В литературе имеются сообщения об определенных производных индено[1,2-с] изохинолина, как о продуктах распада алкалоида криптопина [Perkin W.H., J. Chem. Soc. 109, 815 (1916); там же 115, 713 (1919); Dyke S.F., Brown D.W., Tetrahedron 24, 1455 (1968)]. 11-Н-индено[1,2-с]изохинолин и/или 5-гидрокси-11Н-индено[1,2-с] изохинолин-N-оксид были синтезированы реакцией 11-индено[1,2-с]изокумарина с этанольным аммиаком и/или гидроксиламином соответственно [Chatterjea J.N., Mukherjee Н., J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960)].
5,11-Диоксо-5,6-дигидро-11Н-индено[1,2-с] изохинолин образован реакцией 11-оксо-11Н-индено[1,2-с]изохинолина с этанольным аммиаком под высоким давлением [Wawzonek S., Stowell J.K., Karll R.E., J. Org. Chem. 31, 1004 (1966)] .
Кроме того, получены инденоизохинолиновые аналоги высокотоксичных нитидина и фагаронина [Cushman М., Mohan P., Smith E.C.R., J. Med. Chem. 27, 544 (1984); Cushman M., Mohan P., J. Med. Chem. 28, 1031 (1985)].
Указанные инденоизохинолиновые соединения не обладают какой-либо полезной биологической активностью, за исключением инденоизохинолиновых аналогов фагаронина и нитидина, для которых показано слабое противоопухолевое действие.
Нами обнаружено, что соединения настоящего изобретения, а именно 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолины общей формулы I, в которой X представляет число атомов углерода, равное 0-5 в аминоалкильной группе, расположенной у атома азота в 6 положении канонической формулы инденоизохинолина (например, основания соединения общей формулы I), и их соли с фармацевтически и фармакологически приемлемыми кислотами соответственно представляют новый, ранее неописанный класс соединений, неожиданно показавших замечательную противоопухолевую активность, до настоящего времени нигде не отмеченную, как "in vitro", так и "in vivo". Основное преимущество новых соединений состоит в их высокой эффективности даже при пероральном введении, низкой токсичности и по сравнению с интеркалативными агентами (антибиотиками) синтетической доступности.
Описание изобретения
В результате интенсивных исследований обнаружено, что новые 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолины общей формулы I, в которой X представляет число атомов углерода, равное 0-5 в аминоалкильной группе, расположенной в 6 положении у атома канонической формулы инденоизохинолина, и их соли с неорганическими и органическими кислотами обладают полезной противоопухолевой активностью и могут быть использованы в монотерапии и/или в сочетании с другими противоопухолевыми лекарственными средствами для лечения соответствующих биологических объектов, особенно млекопитающих.
В результате интенсивных исследований обнаружено, что новые 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолины общей формулы I, в которой X представляет число атомов углерода, равное 0-5 в аминоалкильной группе, расположенной в 6 положении у атома канонической формулы инденоизохинолина, и их соли с неорганическими и органическими кислотами обладают полезной противоопухолевой активностью и могут быть использованы в монотерапии и/или в сочетании с другими противоопухолевыми лекарственными средствами для лечения соответствующих биологических объектов, особенно млекопитающих.
Существует три методики, применимые для получения индено[1,2-с]изохинолинов общей формулы I, и все три отличаются простотой.
В качестве исходных соединений применяют:
1. Легко доступный 11-оксо-11Н-индено[1,2-с]изокумарин (II) [см. Pailer М., Worther Н., Meller A. Mh. Chem. 92, 1037 (1961)].
1. Легко доступный 11-оксо-11Н-индено[1,2-с]изокумарин (II) [см. Pailer М., Worther Н., Meller A. Mh. Chem. 92, 1037 (1961)].
2. 1-Метокси-2-(2-метоксикарбонилфенил)-1-инден-3-он (III) [Pailer М., et al., см. выше] и
3. 6-(X-хлоралкил)-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н-индено[1,2-с]- изохинолины (IV).
3. 6-(X-хлоралкил)-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н-индено[1,2-с]- изохинолины (IV).
Индено[1,2-с] изохинолины общей формулы I (X = 0-5) рекомендуют получать конденсацией индено[1,2-с] изокумарина (II) и/или 1-метокси-2-(2-метоксикарбонилфенил)-1-инден-3-она (III) соответственно с N-(гидроксиэтил)алкилендиамином с числом атомов углерода в алкильной цепи 0-5 в горячем диметилформамиде. Следующий обычный способ получения соединений формулы I состоит в конденсации 6-(X-хлоралкил)-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н-индено[1,2-c] изохинолина формулы IV с этаноламином в диметилформамиде в присутствии безводного карбоната калия.
Противоопухолевая активность соединений изобретения изучена путем испытания соединения данной химической группы in vivo по отношению к экспериментально созданным разъедающим опухолям, таким как твердая форма опухоли Эрлиха (ТОЭ, исходная аденокарцинома молочной железы), опухоль HK (также трансплантируемая исходная аденокарцинома молочной железы), асцитная опухоль Кребса (Kr2), асцитная саркома S37, лимфома Немета-Келлера (NK), каждая из которых создается у мышей линии H, лимфосаркома Гарднера (LsG, создана у мышей линии СЗН), Р388 и/или L1210 лейкоз (создан у мышей линии DBA2), образующая метастазы меланобластома В16 (создана у мышей линии C57В1/6) и асцитная ретикулосаркома Иошиды (Y, создана у крыс линии Вистар) в опытах, проведенных по методике Jelinek V. [Neoplasma 12, 469 (1965); там же, 7, 146 (1960)] , а также в опытах in vitro с применением радиоактивных предшественников нуклеиновых кислот и белков по методике Miko М. et al [Cancer Res. 39, 4242 (1979); Neoplasma 26, 449 (1969); там же, 16, 161 (1969)] с небольшими модификациями [Mattern J., "Исследования чувствительности лекарств на кратковременно культивируемых суспензиях клеток опухоли" ("Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumour Cell Suspensions"). В издании "Human Tumours in Short Term Culture" ("Опухоли человека в кратковременных культурах") (ред. Dendy P.P.), стр. 301, Academic Press 1976]. При выявлении выживаемости использована пропорционно-опасная модель Кокса и подсчет оптимальной дозы осуществлен по методике Carter W.H. et al. [см. Cancer Res. 42, 2963 (1982)].
Лечебное действие для целей настоящего изобретения означает ингибирование характерных симптомов заболевания у биологических объектов с опухолью, проявляющихся в росте опухоли, сокращении срока жизни биологического объекта и повышении числа или роста клеток опухоли. Рост опухоли можно наблюдать клинически или в опытах in vivo, то есть с экспериментальными животными, или in vitro, например, в тканевых культурах, приготовленных из опухоли. Определение роста опухоли может быть осуществлено измерением массы опухоли или, что более эффективно, измерением радиоактивности после введения в опухоль определенных веществ природного происхождения, таких как аминокислоты (например, валин, лейцин, смесь природных аминокислот), нуклеиновых оснований (например, аденин), нуклеозидов (тимидин, уридин), их аналогов (5-йоддезоксиуридин) и т.д., меченных радиоактивными атомами, такими как 14C, 3H и т. д. Указанное полезное лечебное действие соединений настоящего изобретения доказано в опытах с асцитной формой саркомы 37 (S37), аденокарциномой НК и/или твердой формой опухоли Эрлиха после перорального или парентерального введения соединений данной химической группы. По сравнению с необработанными контрольными животными наблюдаются сравнительно более низкие средние массы опухоли в группе обработанных животных (см. примеры). Кроме того, соединения изобретения применимы для увеличения периода выживания соответствующих биологических объектов, в особенности мышей и крыс, имеющих опухоли S37, HK, ТОЭ, LsG и Y, и/или лейкозов Р388 и L1210, особенно после перорального введения. Вследствие летального характера применяемой системы испытаний противоопухолевое действие соединений иллюстрируют проводимым в одно и то же время временем выживания обработанных животных (животных с более длительным периодом выживания) с контрольной группой необработанных животных. В типичных опытах (см. примеры) каждая группа включала десять животных, и обработанные животные жили дольше по сравнению с необработанными контрольными животными. После внутривенного введения 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро- 11Н-индено[1,2-с]изохинолина гидрохлорида - типичного соединения данной химической группы - показано очень заметное повышение выживаемости мышей линии DBA2 с лейкозом Р388. Соединения и их соли показали прямую цитотоксичность по отношению к клеткам опухолей Иошиды, Эрлиха и Гарднера, а также лейкоза L1210 и их резистных вариантов, созданных в результате обработки митоксантроном. Соединения настоящего изобретения являются также эффективными ингибиторами биосинтеза ДНК, РНК и белков опухолевых клеток. Такой вывод непосредственно следует из приведенных примеров. Ингибирование любого из вышеупомянутых, жизненно важных, видов биосинтеза может быть результатом противоопухолевой активности цитостатических лекарственных средств. Описываемые здесь соединения могут быть введены соответствующим биологическим объектам, в частности, млекопитающим с целью оказания лечебного противоопухолевого воздействия обычными путями введения в чистом виде, но предпочтительно в виде активного компонента с любым обычным приемлемым неядовитым фармацевтическим носителем в растворе или суспензии в, например, воде, солевом растворе, полиэтиленовом или полипропиленовом спиртах и т.д. Рекомендуется пероральный путь введения. Вводимая дозировка зависит от типа подлежащей лечению опухоли, вида подвергаемого лечению биологического объекта, массы, поверхности тела, локализации опухоли, ее морфологического типа, частоты введения и т.д. Биологическими испытаниями установлено, что терпимая пероральная доза составляет до 400 мг/кг (1200 мг/м2). ЭД95 составляет 225 мг/кг п.о. (675 мг/м2) основания любого типичного соединения в случае мышей линии DBA2 с лейкозом L1210. Внутривенные дозы составляют примерно половину доз для перорального введения, также как и повторные дозы при пероральном введении продолжительностью в пять дней. Соединения обладают низкой токсичностью, ЛД50 на мышах равна примерно 700 мг/кг п.о.
Очевидно, что терапевтически полезного действия следует ожидать при введении таких доз, которые будут полностью нетоксичны для соответствующего млекопитающего. Из биологических испытаний следует вывод, что, как ожидается, единичная пероральная доза в 675 мг/м2 будет терпима и эффективна для человека.
Краткие пояснения к чертежам
На чертеже приведены кривые зависимости доза-реакция для типичного соединения формулы I, где X = 2 (см. Пример 2) в случае крыс с асцитной опухолью Иошиды.
На чертеже приведены кривые зависимости доза-реакция для типичного соединения формулы I, где X = 2 (см. Пример 2) в случае крыс с асцитной опухолью Иошиды.
Методики реализации примеров
Способ получения целевых соединений формулы I, а также характерные результаты биологических испытаний иллюстрируются нижеследующими, не ограничивающими изобретение, примерами. Температуры плавления определены с помощью блока Кофлера и не корректировались, выходы приведены как стехиометрические % от теории.
Способ получения целевых соединений формулы I, а также характерные результаты биологических испытаний иллюстрируются нижеследующими, не ограничивающими изобретение, примерами. Температуры плавления определены с помощью блока Кофлера и не корректировались, выходы приведены как стехиометрические % от теории.
Пример 1
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолин (I; X = 2)
Суспензию 5 г 11-оксо-11Н-индено[1,2-с]изокумарина (II, т.пл. 258oC) в 60 мл диметилформамида обрабатывают добавлением одной порции 3 г N-(2-гидроксиэтил)этилендиамина и смесь перемешивают с нагреванием при 110oC. После часового нагревания прозрачный красный раствор охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием после выдерживания в течение двенадцати часов, промывают 60 мл этанола и после высушивания при температуре 60oC получают 6 г (89%) продукта с температурой плавления 184oC. Очистку заглавного инденоизохинолина (I; X = 2) проводят кристаллизацией из смеси диметилформамида с этанолом. Соединение представляет собой небольшие оранжевые иглы с температурой плавления 184oC.
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолин (I; X = 2)
Суспензию 5 г 11-оксо-11Н-индено[1,2-с]изокумарина (II, т.пл. 258oC) в 60 мл диметилформамида обрабатывают добавлением одной порции 3 г N-(2-гидроксиэтил)этилендиамина и смесь перемешивают с нагреванием при 110oC. После часового нагревания прозрачный красный раствор охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием после выдерживания в течение двенадцати часов, промывают 60 мл этанола и после высушивания при температуре 60oC получают 6 г (89%) продукта с температурой плавления 184oC. Очистку заглавного инденоизохинолина (I; X = 2) проводят кристаллизацией из смеси диметилформамида с этанолом. Соединение представляет собой небольшие оранжевые иглы с температурой плавления 184oC.
Пример 2
6-[3-(2-гидроксиэтил)аминопропил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолин (I; X = 3)
В тех же условиях (см. Пример 1) при 110oC проводят конденсацию 5,9 г 1-метокси-2-(2-метоксикарбонилфенил)-1-инден-3-она (III; т.пл. 116-118oC) с 2-(3-аминопропиламино)этанолом в 60 мл диметилформамида.
6-[3-(2-гидроксиэтил)аминопропил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолин (I; X = 3)
В тех же условиях (см. Пример 1) при 110oC проводят конденсацию 5,9 г 1-метокси-2-(2-метоксикарбонилфенил)-1-инден-3-она (III; т.пл. 116-118oC) с 2-(3-аминопропиламино)этанолом в 60 мл диметилформамида.
По окончании реакции к горячему раствору частями прибавляют 70 мл дистиллированной воды. Смесь охлаждают до температуры 3-5oC, образовавшееся после двадцати часов выдерживания красно-оранжевое кристаллическое вещество отделяют отсасыванием, промывают водой (100 мл) и после высушивания при температуре 60oC получают 5,35 г (80%) продукта с т.пл. 151-153oC. Перекристаллизацией из этанола получают продукт с т.пл. 155oC.
Пример 3
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолин (I; X = 2)
Смесь 1 г 6-(2-хлорэтил)-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолина (IV; X = 2, т.пл. 214-215oC), 1 г сухого 2-аминоэтанола и 1 г безводного карбоната калия в 30 мл сухого диметилформамида обрабатывают нагреванием до 100-110oC и выдерживанием при этой температуре два часа. Горячую смесь фильтруют и собранный на фильтре продукт промывают 10 мл этанола. После выдерживания двенадцать часов в холодильнике (5oC) образовавшееся кристаллическое вещество отделяют отсасыванием, промывают этанолом и сушат при температуре 60oC. Выход 0,7 г (65% от теории), т.пл. продукта 184oC. Продукт можно очистить по методике Примера 1.
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолин (I; X = 2)
Смесь 1 г 6-(2-хлорэтил)-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолина (IV; X = 2, т.пл. 214-215oC), 1 г сухого 2-аминоэтанола и 1 г безводного карбоната калия в 30 мл сухого диметилформамида обрабатывают нагреванием до 100-110oC и выдерживанием при этой температуре два часа. Горячую смесь фильтруют и собранный на фильтре продукт промывают 10 мл этанола. После выдерживания двенадцать часов в холодильнике (5oC) образовавшееся кристаллическое вещество отделяют отсасыванием, промывают этанолом и сушат при температуре 60oC. Выход 0,7 г (65% от теории), т.пл. продукта 184oC. Продукт можно очистить по методике Примера 1.
Пример 4
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолин (I; X = 2)
К 120 мл дистиллированной воды, нагретой до температуры 75-80oC, добавляют 6 г основания соединения I (X = 2) и после непродолжительного перемешивания смесь обрабатывают 30 мл концентрированной соляной кислоты. После 5 минут перемешивания добавляют 300 мл этанола, нагретого до температуры 50-60oC. Суспензию кипятят 10 минут и после растворения быстро фильтруют и оставляют на 20 часов при температуре 20oC для кристаллизации. Выход 6,1 г (91% от теории).
6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолин (I; X = 2)
К 120 мл дистиллированной воды, нагретой до температуры 75-80oC, добавляют 6 г основания соединения I (X = 2) и после непродолжительного перемешивания смесь обрабатывают 30 мл концентрированной соляной кислоты. После 5 минут перемешивания добавляют 300 мл этанола, нагретого до температуры 50-60oC. Суспензию кипятят 10 минут и после растворения быстро фильтруют и оставляют на 20 часов при температуре 20oC для кристаллизации. Выход 6,1 г (91% от теории).
Пример 5
Иллюстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолина (соединение I, X = 2) на мышах после перорального введения лекарственного средства
Восемьдесят самцов мышей линии H весом примерно 20 г делят на четыре группы: одну контрольную группу и три экспериментальных группы по 20 зверьков в каждой группе. Всем животным внутрибрюшинно имплантируют летальную дозу асцитной жидкости саркомы Sa37. Животных в испытуемых группах обрабатывают введением соединения, суспендированного в воде. Суспензия содержит соединение в такой концентрации, что доза в 0,6, 0,4 и/или 0,2 мл суспензии п.о. равна соответственно 240, 160 и/или 80 мг/кг п.о. Лекарственное средство вводят экспериментальным животным один раз через день после трансплантации опухоли. На десятый день после трансплантации половину животных в каждой группе умерщвляют анестезией эфиром, асцит удаляют после лапаротомии и массу опухоли определяют у всех зверьков по разнице в массе до и после лапаротомии и удаления асцитов. В асцитической жидкости определяют объем фракции опухолевых клеток. Оставшихся зверьков оставляют для регистрации времени смерти и последующего периода выживания. У обработанных зверьков наблюдают статистически важные нижние средние значения массы опухоли, а также средние величины фракции опухолевых клеток в асцитической жидкости (например, полное значение асцитокритов) и сравнивают с необработанной контрольной группой (t-тест Стьюдента, p < 0,001). Отмечено также, что обработанные мыши жили дольше, чем необработанные контрольные мыши. Средние значения времени выживания для обработанных групп были значительно выше (t-тест Стьюдента, p < 0,01) по сравнению с теми же значениями для необработанной контрольной группы зверьков. Результаты опытов суммированы в табл. 1.
Иллюстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолина (соединение I, X = 2) на мышах после перорального введения лекарственного средства
Восемьдесят самцов мышей линии H весом примерно 20 г делят на четыре группы: одну контрольную группу и три экспериментальных группы по 20 зверьков в каждой группе. Всем животным внутрибрюшинно имплантируют летальную дозу асцитной жидкости саркомы Sa37. Животных в испытуемых группах обрабатывают введением соединения, суспендированного в воде. Суспензия содержит соединение в такой концентрации, что доза в 0,6, 0,4 и/или 0,2 мл суспензии п.о. равна соответственно 240, 160 и/или 80 мг/кг п.о. Лекарственное средство вводят экспериментальным животным один раз через день после трансплантации опухоли. На десятый день после трансплантации половину животных в каждой группе умерщвляют анестезией эфиром, асцит удаляют после лапаротомии и массу опухоли определяют у всех зверьков по разнице в массе до и после лапаротомии и удаления асцитов. В асцитической жидкости определяют объем фракции опухолевых клеток. Оставшихся зверьков оставляют для регистрации времени смерти и последующего периода выживания. У обработанных зверьков наблюдают статистически важные нижние средние значения массы опухоли, а также средние величины фракции опухолевых клеток в асцитической жидкости (например, полное значение асцитокритов) и сравнивают с необработанной контрольной группой (t-тест Стьюдента, p < 0,001). Отмечено также, что обработанные мыши жили дольше, чем необработанные контрольные мыши. Средние значения времени выживания для обработанных групп были значительно выше (t-тест Стьюдента, p < 0,01) по сравнению с теми же значениями для необработанной контрольной группы зверьков. Результаты опытов суммированы в табл. 1.
Пример 6
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с] изохинолина (соединение I, X = 2) и 6-[3-(2-гидроксиэтил)аминопропил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c] изохинолина (соединение I, X = 3) на мышах после перорального введения лекарственного средства
В аналогичном опыте, проводимом на зверьках с имплантированной Sa37 саркомой, вещество I (X = 2) вводят ежедневно в течение семи дней, а вещество I (X = 3) - в течение четырех дней. Результаты опыта суммированы в табл. 2.
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с] изохинолина (соединение I, X = 2) и 6-[3-(2-гидроксиэтил)аминопропил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c] изохинолина (соединение I, X = 3) на мышах после перорального введения лекарственного средства
В аналогичном опыте, проводимом на зверьках с имплантированной Sa37 саркомой, вещество I (X = 2) вводят ежедневно в течение семи дней, а вещество I (X = 3) - в течение четырех дней. Результаты опыта суммированы в табл. 2.
Пример 7
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c] изохинолина (соединение I, X = 2) на мышах после перорального введения лекарственного средства
Шестьдесят самок мышей линии H весом примерно 20 г разделяют на три группы: одну контрольную и две экспериментальные группы по 20 зверьков в каждой. Всем животным подкожно имплантируют летальную дозу опухоли Эрлиха 40. Животных испытуемых групп обрабатывают введением суспендированного в воде соединения. Суспензия содержит соединения в такой концентрации, что доза в 0,4 и/или 0,2 мл суспензии п.о. равна соответственно 400 и/или 200 мг/кг п.о. Лекарственное средство вводят экспериментальным животным один раз на пятый день после трансплантации опухоли. На четырнадцатый день после трансплантации опухоли половину зверьков в каждой группе умерщвляют анестезированным эфиром, опухоли удаляют и взвешивают. Остальных животных оставляют для регистрации момента смерти и времени выживания. Определяют статистически значимые нижние средние величины массы опухоли у обработанных зверьков в сравнении с необработанной контрольной группой (t-тест Стьюдента, p < 0,01). Отмечено также, что обработанные зверьки жили дольше по сравнению с необработанными контрольными зверьками. Средние значения времени выживания для групп обработанных мышей были заметно выше (t-тест Стьюдента, p < 0,05) по сравнению с этими же величинами для контрольной группы необработанных мышей. Результаты опыта суммированы в табл. 3.
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c] изохинолина (соединение I, X = 2) на мышах после перорального введения лекарственного средства
Шестьдесят самок мышей линии H весом примерно 20 г разделяют на три группы: одну контрольную и две экспериментальные группы по 20 зверьков в каждой. Всем животным подкожно имплантируют летальную дозу опухоли Эрлиха 40. Животных испытуемых групп обрабатывают введением суспендированного в воде соединения. Суспензия содержит соединения в такой концентрации, что доза в 0,4 и/или 0,2 мл суспензии п.о. равна соответственно 400 и/или 200 мг/кг п.о. Лекарственное средство вводят экспериментальным животным один раз на пятый день после трансплантации опухоли. На четырнадцатый день после трансплантации опухоли половину зверьков в каждой группе умерщвляют анестезированным эфиром, опухоли удаляют и взвешивают. Остальных животных оставляют для регистрации момента смерти и времени выживания. Определяют статистически значимые нижние средние величины массы опухоли у обработанных зверьков в сравнении с необработанной контрольной группой (t-тест Стьюдента, p < 0,01). Отмечено также, что обработанные зверьки жили дольше по сравнению с необработанными контрольными зверьками. Средние значения времени выживания для групп обработанных мышей были заметно выше (t-тест Стьюдента, p < 0,05) по сравнению с этими же величинами для контрольной группы необработанных мышей. Результаты опыта суммированы в табл. 3.
Пример 8
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с] изохинолина (соединение I, X = 2) на крысах после перорального и парентерального введения лекарственного средства.
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[2-(2-гидроксиэтил)аминоэтил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с] изохинолина (соединение I, X = 2) на крысах после перорального и парентерального введения лекарственного средства.
Семьдесят инфантильных самок крыс линии Вистар весом 63,0-64,8 г разделяют на семь групп: одну контрольную группу и шесть экспериментальных групп по 10 зверьков в каждой. Всем крысам внутрибрюшинно имплантируют летальную дозу асцитической жидкости ретикулосаркомы Иошиды. Зверьков в испытуемых группах обрабатывают введением суспендированного в воде соединения. Суспензии содержат соединения в такой концентрации, что доза в 0,6, 0,4 и/или 0,2 мл суспензии равна дозе соответственно в 200, 100 и/или 50 мг/кг п. о. или 40, 20 и/или 10 мг/кг п.к. Указанные дозы лекарственного средства вводят экспериментальным животным ежедневно в течение пяти дней непрерывно, начиная с первого дня после трансплантации опухоли. Для всех крыс наблюдают выживаемость. Отмечено, что обработанные зверьки жили дольше, чем необработанные контрольные крысы. Средние величины времени выживания для групп обработанных зверьков были значительно выше (t-тест Стьюдента, p < 0,01) по сравнению с этими же величинами для группы контрольных необработанных зверьков. Результаты опыта суммированы в табл. 4 и показаны в виде графика на чертеже.
Пример 9
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолина (соединение I, X = 0) на мышах.
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-с]изохинолина (соединение I, X = 0) на мышах.
В опыте, проводимом на мышах с трансплантированной Sa37 саркомой, соединение I (X = 0) вводят восемью ежедневными дозами (аналогично Примеру 1). У обработанных животных определяют статистически значимые нижние средние величины массы опухоли, а также средние значения фракции клеток опухоли в асцитической жидкости при дозе 50 мг/кг (соответственно 60 и 68%) и/или 20 мг/кг п. к. (соответственно 68 и 71%) по сравнению с необработанной контрольной группой (t-тест Стьюдента, p < 0,01).
Пример 10
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолина (соединение I, X = 0) на мышах после перорального введения лекарственного средства.
Демонстрация противоопухолевой активности 6-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11Н- индено[1,2-c]изохинолина (соединение I, X = 0) на мышах после перорального введения лекарственного средства.
В опыте с опухолью Эрлиха (твердая форма, см. Пример 7) лекарственное средство, введенное экспериментальным мышам один раз в виде единственной дозы в 100 мг/кг п.о., значительно уменьшила среднюю массу опухоли (72% у обработанных зверьков в сравнении с необработанной контрольной группой). Лекарственное средство, вводимое восемь раз, начиная с первого дня после трансплантации опухоли, уменьшило среднюю массу опухоли на 13% (p < 0,05) при дозах 50 мг/кг п.о. х 8. Среднее время выживания было выше (115%, p < 0,05) по сравнению с необработанной контрольной группой после введения восьми ежедневных доз по 25 мг/кг п.о.
Пример 11
Цитотоксичность соли соединения I (X = 2) в сравнении с клинически применяемыми лекарственными средствами.
Цитотоксичность соли соединения I (X = 2) в сравнении с клинически применяемыми лекарственными средствами.
Степень влияния на введение во фракцию асцитных клеток Иошиды, нерастворимых в трихлоруксусной кислоте, [3H]-тимидина и [14C]-уридина служит мерой цитотоксичности. Величина ИК50 - это цитостатическая концентрация, при которой введение 3H и 14C снижается до 50% от неподвергавшихся воздействию контрольных клеток. Экспериментальные результаты суммированы в табл. 5.
Пример 12
Цитотоксичность соединения I (X = 2) in vitro по отношению к клеткам лейкоза L1210 и его варианта L1210/MX, созданного с резистностью к митоксантрону.
Цитотоксичность соединения I (X = 2) in vitro по отношению к клеткам лейкоза L1210 и его варианта L1210/MX, созданного с резистностью к митоксантрону.
В опытах, аналогичных вышеприведенным, степень слияния на введение смеси [14C] аминокислот в клетки лейкоза L1210 и/или L1210/MX фракция, нерастворимая в трихлоруксусной кислоте, служит мерой перекрестной резистности между соединением I (X = 2) и митоксантроном. Экспериментальные результаты суммированы в табл. 6.
Из приведенных результатов очевидно, что перекрестная резистность только частична. Соединения настоящей заявки на патент могут быть использованы в клиниках в случае опухолей с резистностью к митоксантрону.
Claims (6)
1. 6[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил] -5,11-диоксо-5,6-дигидро- 11H-индено(1,2-с)изохинолины общей формулы I
в которой X означает 0 - 5,
или их соли с неорганическими и органическими кислотами.
в которой X означает 0 - 5,
или их соли с неорганическими и органическими кислотами.
2. Способ получения 6[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11- диоксо-5,6-дигидро-11H-индено(1,2-с)изохинолинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 11-оксо-11H-индено(1,2-с)изокумарин общей формулы II
подвергают взаимодействию c N-(гидроксиэтил)алкилендиамином с числом атомов углерода в алкильной цепи от 0 до 5 в среде приемлемого апротонного растворителя, предпочтительно диметилформамида, при повышенной температуре.
подвергают взаимодействию c N-(гидроксиэтил)алкилендиамином с числом атомов углерода в алкильной цепи от 0 до 5 в среде приемлемого апротонного растворителя, предпочтительно диметилформамида, при повышенной температуре.
3. Способ получения 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11- диоксо-5,6-дигидро-11H-индено(1,2-с)изохинолинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 1-метокси-2-(2-метоксикрбонилфенил)- 1-инден-3-он общей формулы III
подвергают взаимодействию с N-(гидроксиэтил)алкилендиамином с числом атомов углерода в алкильной цепи от 0 до 5 при повышенной температуре и в среде приемлемого растворителя, предпочтительно диметилформамида.
подвергают взаимодействию с N-(гидроксиэтил)алкилендиамином с числом атомов углерода в алкильной цепи от 0 до 5 при повышенной температуре и в среде приемлемого растворителя, предпочтительно диметилформамида.
4. Способ получения 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11- диоксо-5,6-дигидро-11H-индено(1,2-с)изохинолинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 6-(X-хлоралкил)-5,11-диоксо-5,6- дигидро-11H-индено(1,2-с)изохинолин общей формулы IV
в которой X представляет число атомов углерода в алкильной цепи, равное 0 - 5,
подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом при повышенной температуре, в среде приемлемого растворителя, предпочтительно диметилформамида, и в присутствии безводного карбоната калия.
в которой X представляет число атомов углерода в алкильной цепи, равное 0 - 5,
подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом при повышенной температуре, в среде приемлемого растворителя, предпочтительно диметилформамида, и в присутствии безводного карбоната калия.
5. 6-[X-(2-гидроксиэтил)аминоалкил] -5,11-диоксо-5,6- дигидро-11H-индено(1,2-с)изохинолины общей формулы I или их соли по п. 1, обладающие противоопухолевой активностью.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая действующее средство, носитель и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CSDP2669-91 | 1991-08-29 | ||
| CSPV2669-91 | 1991-08-29 | ||
| CS912669A CZ281473B6 (cs) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94043792A RU94043792A (ru) | 1995-12-10 |
| RU2120939C1 true RU2120939C1 (ru) | 1998-10-27 |
Family
ID=5364459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94043792A RU2120939C1 (ru) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643699B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07500581A (ru) |
| AT (1) | ATE144499T1 (ru) |
| AU (1) | AU663729B2 (ru) |
| CA (1) | CA2116680A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ281473B6 (ru) |
| DE (1) | DE69214842T2 (ru) |
| DK (1) | DK0643699T3 (ru) |
| FI (1) | FI107256B (ru) |
| HU (1) | HU217551B (ru) |
| NO (1) | NO180194C (ru) |
| PL (1) | PL169572B1 (ru) |
| RU (1) | RU2120939C1 (ru) |
| SK (1) | SK278794B6 (ru) |
| WO (1) | WO1993005023A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
| CA2347100C (en) * | 1998-10-14 | 2010-12-14 | Purdue Research Foundation | Novel indenoisoquinolines as antineoplastic agents |
| US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| US20030096833A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-05-22 | Jagtap Prakash G. | Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| AU2004258801A1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-02-03 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Tetracyclic Benzamide Derivatives and methods of use thereof |
| EP1722797A4 (en) | 2004-02-26 | 2008-03-19 | Inotek Pharmaceuticals Corp | ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF |
| WO2006093667A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Tetracyclic amino and carboxamido compounds and methods of use thereof |
| KR20080039508A (ko) | 2005-08-24 | 2008-05-07 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 사용 방법 |
| US8119654B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-02-21 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof |
| CN102250000A (zh) * | 2010-05-17 | 2011-11-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
| TWI642658B (zh) * | 2017-11-01 | 2018-12-01 | 國立臺灣師範大學 | 茚並異喹啉衍生物的製備方法 |
-
1991
- 1991-08-29 SK SK2669-91A patent/SK278794B6/sk unknown
- 1991-08-29 CZ CS912669A patent/CZ281473B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-27 AU AU25835/92A patent/AU663729B2/en not_active Ceased
- 1992-08-27 JP JP5504800A patent/JPH07500581A/ja active Pending
- 1992-08-27 CA CA002116680A patent/CA2116680A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-27 RU RU94043792A patent/RU2120939C1/ru active
- 1992-08-27 EP EP92920015A patent/EP0643699B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-27 AT AT92920015T patent/ATE144499T1/de active
- 1992-08-27 HU HU9400563A patent/HU217551B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-27 PL PL92302568A patent/PL169572B1/pl unknown
- 1992-08-27 DE DE69214842T patent/DE69214842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-27 DK DK92920015.2T patent/DK0643699T3/da active
- 1992-08-27 WO PCT/CS1992/000026 patent/WO1993005023A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-02-17 NO NO940542A patent/NO180194C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-25 FI FI940895A patent/FI107256B/fi active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Дуке S.F., Brown D.W. Tetrahedron. 1968, 24, 1455. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2583592A (en) | 1993-04-05 |
| EP0643699B1 (en) | 1996-10-23 |
| CA2116680A1 (en) | 1993-03-18 |
| ATE144499T1 (de) | 1996-11-15 |
| CZ266991A3 (en) | 1993-03-17 |
| HU9400563D0 (en) | 1994-05-30 |
| CZ281473B6 (cs) | 1996-10-16 |
| EP0643699A1 (en) | 1995-03-22 |
| AU663729B2 (en) | 1995-10-19 |
| FI940895A0 (fi) | 1994-02-25 |
| NO180194B (no) | 1996-11-25 |
| NO940542D0 (no) | 1994-02-17 |
| PL169572B1 (pl) | 1996-08-30 |
| DK0643699T3 (da) | 1997-04-28 |
| DE69214842D1 (de) | 1996-11-28 |
| FI107256B (fi) | 2001-06-29 |
| DE69214842T2 (de) | 1997-02-27 |
| HUT70396A (en) | 1995-10-30 |
| HU217551B (hu) | 2000-02-28 |
| FI940895A (fi) | 1994-02-25 |
| NO940542L (no) | 1994-02-17 |
| SK266991A3 (en) | 1998-03-04 |
| NO180194C (no) | 1997-03-05 |
| WO1993005023A1 (en) | 1993-03-18 |
| SK278794B6 (sk) | 1998-03-04 |
| JPH07500581A (ja) | 1995-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| CZ247092A3 (cs) | Cyklopentenové deriváty | |
| RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP4500672B2 (ja) | 抗炎症、抗ウイルスおよび抗血栓症活性を有するベンゾイソセレンアゾール誘導体ならびにそれらの使用 | |
| EP0238459B1 (en) | Substituted indoloquinoxalines | |
| JPH04505932A (ja) | 三つの新規非ポリグルタマートのデアザアミノプテリンと合成方法 | |
| US5658886A (en) | Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat Chlamydia trachomatis | |
| US5206250A (en) | Bis-naphthalimides containing amide and thioamide linkers as anticancer agents | |
| Fleysher et al. | Some short-chain N6-substituted adenosine analogs with antitumor properties | |
| US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
| TWI308569B (en) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| US7795434B2 (en) | Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in manufacture of medicaments | |
| US4720497A (en) | 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof | |
| US4576948A (en) | Composition and method for inhibiting terminal deoxyribonucleotidyl transferase activity | |
| KR890000621B1 (ko) | 불소화된 디아미노알켄 유도체의 제조방법 | |
| EP0072761A1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| EP0299413A1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| GB2104060A (en) | Fluorinated hexene diamine derivatives | |
| WO1990014339A1 (es) | NUEVOS COMPUESTOS DE 1,4-BIS(AMINO)BENZO[g]FTALAZINA | |
| GB2125784A (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives |