NO180194B - 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner - Google Patents
6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO180194B NO180194B NO940542A NO940542A NO180194B NO 180194 B NO180194 B NO 180194B NO 940542 A NO940542 A NO 940542A NO 940542 A NO940542 A NO 940542A NO 180194 B NO180194 B NO 180194B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- indeno
- dioxo
- dihydro
- hydroxyethyl
- animals
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- NMNDQBZTIMGTSF-UHFFFAOYSA-N 11h-indeno[1,2-h]isoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=C3CC4=CC=CC=C4C3=CC=C21 NMNDQBZTIMGTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- CVBPOLXDFLTAGK-UHFFFAOYSA-N 11h-indeno[1,2-c]isoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=C3CC4=CC=CC=C4C3=NC=C21 CVBPOLXDFLTAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DJIGJODCFOVCIP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethylamino)indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(NCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 DJIGJODCFOVCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COSQBEPHEWHGJR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 COSQBEPHEWHGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanol Chemical compound NCCCNCCO GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BYCJOFWNTUNYGZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-hydroxyethylamino)propyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 BYCJOFWNTUNYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSVRLKKYZDLNB-UHFFFAOYSA-N 6h-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C2=O DGSVRLKKYZDLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000001792 Sarcoma 37 Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XPOJSWHIKCNLEQ-UHFFFAOYSA-N cryptopine Chemical class C1CN(C)CC2=C(OCO3)C3=CC=C2CC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XPOJSWHIKCNLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I
hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, salter med uorganiske og organiske syrer derav.
De respektive aktuelle forbindelser av generell formel I (eksempelvis baser av forbindelser av generell formel I) og deres salter med farmasøytisk og farmakologisk akseptable syrer, har anvendbar antineoplastisk virkning og kan benyttes i terapi alene og/eller i kombinasjon med andre antineoplastiske medikamenter i behandling av passende biologiske subjekter, spesielt av pattedyropprinnelse.
Den relevante litteratur melder om bestemte indeno[1,2-c]isokinolinderivater som produkter ved degra-dering av kryptopinalkaloid [W.H. Perkin: J- Chem. Soc. 109, 815 (1916); ibid. 115, 713 (1919); S. F. Dyke, D.W. Brown: Tetrahedron 24, 1455 (1968)]. 11-H-indeno[1,2-c]isokinolin og/eller 5-hydroksy-llH-indeno[1,2-c]iso-kinolin-N-oksid ble fremstilt ved å omsette 11H-indeno[1,2-c]isokumarin med henholdsvis etanolisk ammoniakk og/eller hydroksylamin, [J.N. Chatterjea, H. Mukher-jee: J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960)].
5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin som ble dannet ved omsetning av 11-okso-llH-indeno[1,2-c]isokumarin med etanolisk ammoniakk under høyt trykk er beskrevet [S. Wawzonek, J.K. Stowell, R.E. Karll: J. Org. Chem. 31, 1004 (1966)].
Indenoisokinolinanaloger av sterkt giftig nitidin og fagaronin har også vært fremstilt [M. Cushman, P. Mohan, E.C.R. Smith: J. Med. Chem. 27, 544 (1984); M. Cushman, P. Mohan: J. Med. Chem. 28, 1031 (1985)].
De angitte indenoisokinolinforbindelser fremviste ingen anvendelig biologisk aktivitet med unntak av indeno-isokinolin-analogene av fagaronin og nitidin som fremviste en svak antineoplastisk virkning.
Så langt man vet representerer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, 6-[X-(2-hydroksyetyl)amino-alkyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokino-liner av den generelle formel I, hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur (eksempelvis baser med den generelle formel I) og deres salter med farmasøytisk og farmakologisk akseptable syrer, en tidligere ubeskrevet for-bindelsesklasse som overraskende fremviste bemerkelses-verdig antineoplastisk virkning "in vitro" og "in vivo". Hovedfordelen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en høy effektivitet selv etter oral administrering, lav giftighet og i sammenligning med tilførte midler (inter-calating agents, antibiotics), syntetisk tilgjengelighet.
Som et resultat av omfattende undersøkelser har det vist seg at 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,11-di-okso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur samt deres salter med uorganiske og organiske syrer har anvendbar antineoplastisk virkning og kan benyttes i terapi alene og/eller i kombinasjon med andre antineoplastiske medikamenter i behandling av egnede biologiske subjekter, spesielt av pattedyropprinnelse.
Det foreligger tre egnede fremgangsmåter til fremstilling av indeno-[1,2-c]isokinolinene av den generelle formel I, og de er alle av konvensjonell karakter.
Som utgangsstoffer ble benyttet:
1. Lett tilgjengelig 11-oxo-llH-indeno[1,2-c]iso-kumarin (II) [M. Pailer, H. Worther, A. Meller: Mh. Chem. 92, 1037 (1961)], 2. l-metoksy-2-(2-metoksykarbonylfenyl)-l-inden-3-on (III) [M. Pailer et al.: l.c] og 3. 6-(X-kloralkyl)-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno-[1,2-c]isokinoliner (IV).
Indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I (X=0-5) oppnås fortrinnsvis ved kondensasjon fra henholdsvis indeno[1,2-c]isokumarin (II) og/eller l-metoksy-2-(2-metoksykarbonylfenyl]l-inden-3-on (III), med N-(hydrok-syetyl)alkylendiamin, med et antall karbonatomer i alkylkjeden på fra 0 til 5, i varmt dimetylformamid. Den nest vanlige fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene av type I er en kondensasjon av 6-(X-kloralkyl)-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av type IV med etanolamin i dimetylformamid i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat.
Den antineoplastiske virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen har vært undersøkt ved testing av den kjemiske gruppes forbindelser "in vivo" overfor eksperimentelle gnagertumorer, slik som den faste form av Ehrlich tumor (STE, opprinnelig pattedyradenokarsinom) tumor HK (også transplanterbar opprinnelig pattedyradenokarsinom), Krebs' ascitestumor (Kr2), S37 ascitessarkom, Nemeth-Keller lymfom (NK), som alle opprettholdes i H-mus, Gardner lymfosarkom (LsG, som opprettholdes i C3H-mus), P388- og/eller L1210-leukemi (som opprettholdes i DBA2-mus), B16-metastasemelanokarsinom (som opprettholdes i C57Bl/6-mus) og Yoshida-ascites retikulosarkom (Y, som opprettholdes i Wistar-rotter) i eksperimenter ifølge V. Jelinek, [Neoplasma 12, 469 (1965); ibid 7, 146 (1969)] og i "in vitro" eksperimenter ved anvendelse av radioaktive forløpere til nukleinsyrer og proteiner ifølge M. Miko et al. [Cancer Res 39, 4242 (1979); Neoplasma 26, 449 (1979); ibid 16, 161 (1969)] med mindre modifikasjoner [J. Mattern, Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumor Cell Suspensions. I "Human Tumors in Short Term Culture" (P.P. Dendy utg.), p. 301, Academic Press 1976]. Cox's modell for proporsjonal risiko ble benyttet til evaluering av overlevelse og beregning av optimal dose ifølge W.H. Carter et al. [cf Cancer Res. 42, 2963
(1982)] .
Den terapeutiske effekt betyr, i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, inhibering av karakteristiske sykdomssymptomer i biologiske subjekter som bærer tumorer, og disse er spesielt tumorvekst, forkortelse av det biologiske subjekts overlevelsesperiode og øking av tumorcellenes antall eller vekst. Tumorvekst kan observeres klinisk eller i eksperimenter in vivo, det vil si, med eksperimentelle dyr, eller in vitro, eksempelvis på vev-skulturer som er preparert fra tumorer. Graderingen av tumorvekst kan utføres ved måling av tumormassens vekt, eller mer effektivt ved måling av radioaktiviteten etter inkorporering deri av visse substanser av naturlig opprinn-else, slik som aminosyrer (eksempelvis valin, leucin, naturlig aminosyreblanding), nukleinsyrebaser (eksempelvis adenin, nukleosider (tymidin, uridin), deres analoger (5-joddeoksyuridin) etc, som er merket med radioaktive atomer slik som 14C, 3H etc. En slik anvendbar terapeutisk effekt av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har vært bevist i eksperimenter med ascitesformen av sarkoma 37 (S37), adenokarsinom HK og/eller fast form av Ehrlich tumor etter oral og parenteral administrering av den kjemiske gruppes forbindelser. Ved sammenligning med ubehandlede kontrolldyr, har signifikant lavere gjennomsnittlige tumorvekter vært observert i behandlede dyre-grupper (konferer eksempler). Dessuten er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendbare til økning av overlevelsestid for egnede biologiske subjekter, spesielt mus og rotter som bærer tumorer S37, HK, STE, LsG og Y, og/eller leukemiene P388 og L1210, spesielt etter oral administrering. På grunn av det anvendte testsystems død-elige natur, vises forbindelsenes antitumoreffekt ved en side om side sammenligning av behandlede dyrs overlevelsestid (de som overlevde i et lengre tidsrom) med gruppen av ubehandlede kontrolldyr. I de typiske eksperimenter (konferer eksempler) var det 10 dyr i de eksperimentelle grupper, og gruppen av behandlede dyr overlevde i et lengre tidsrom enn de ubehandlede kontroller. Etter intravenøs administrering av 6-[2-(2-hydroksyetyl)amino-etyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin-hydroklorid, en typisk forbindelse fra den kjemiske gruppe, ble den i høy grad signifikante økning av overlevelse for DBA2-mus med P388-leukemi påvist. Forbindelsene og deres salter fremviste direkte cytotoksisitet overfor tumorceller fra Yoshida-, Ehrlich- og Gardner-tumorer og L1210-leukemi og dens resistente variant som ble utviklet etter behandling med mitoxantron. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er også potente inhibitorer av tumorcellenes DNA-, RNA- og protein-biosyn-tese. Denne konklusjon følger med klarhet fra eksemplene. Inhibering av noen av de vitale biosynteser som er nevnte
i det foregående oppnås som et resultat av cytostatiske medikamenters antitumoraktivitet. De forbindelser som er beskrevet heri kan administreres til egnede biologiske subjekter, særlig til pattedyr, når det gjelder deres terapeutiske antitumoreffekter ved konvensjonelle admini-streringsmål alene, men fortrinnsvis som aktive bestand-deler sammen med en hvilket som helst konvensjonell vel-egnet ikke giftig farmasøytisk bærer, oppløst eller suspendert i eksempelvis vann, saltvann, polyetylen- eller poly-propylenalkoholer etc. Administreringen skjer fortrinnsvis den orale vei. Den administrerte dose avhenger av den tumortype for hvilken behandling ønskes, den type biologisk subjekt som er involvert, vekt, kroppsoverflate, tumor-ens lokalisering, dens morfologiske type, behandlings-hyppigheten etc. Biologiske tester viste at den tolerable orale dose var opptil 400 mg/kg (1200 mg/m<2>). ED 95 var 225 mg/kg p.o. (675 mg/m<2>) for den typiske forbindelses base i L1210-bærende DBA2-mus. Intravenøse doser representerer omtrent halvparten av dosene ved oral administrering, og i oral administrering strakte gjentatte doser seg over 5 dager. Forbindelsene har lav giftighet, LD 50-verdien i mus er ca. 700 mg/kg oralt.
Det er klart at terapeutisk gunstige effekter kan forventes å opptre ved administrering av slike doser som er fullstendig ugiftig overfor den aktuelle pattedyrorga-nisme. Etter biologiske tester følger den konklusjon at en enkeltstående oral dose på 675 mg/m^ forventes å være tole-rabel og effektiv i mennesker.
Det følger en kort beskrivelse av tegningene:
Fig. 1 viser dose-responskurvene for den typiske forbindelse av formel I hvori X = 2 (se eksempel 8) i rotter som bærer Yoshida-ascitestumor.
Fremgangsmåten til fremstilling av de aktuelle forbindelser av formel I såvel som utvalgte resultater etter biologiske studie av dem, er belyst i de følgende eksempler. Smeltepunktene ble bestemt på Kofler-blokk og er ikke korrigert, og utbyttene er oppgitt i prosent av de støkiometrisk teoretiske.
Eksempel 1
6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c]isokinolin (I; X=2)
En suspensjon av 5 g 11-oxo-llH-indeno[1,2-c]iso-kumarin (II, smp. 258°C) i 60 ml dimetylformamid behandles ved tilsats av 3 g N-(2-hydroksyetyl)etylen-diamin under ett, og blandingen omrøres under oppvarming til 110°C. Etter 1 times oppvarming avkjøles den klart røde løsning til laboratorie-temperatur, og det utfelte produkt separeres ved suging etter 12 timers henstand, vaskes med 60 ml etanol og tørkes ved en temperatur på 60°C for å gi 6,0 g (89%) produkt som smeltet ved 184°C. Rensingen av tittelindenoisokinolinet (I, X=2) utføres ved krystallisa-sjon fra en blanding av dimetylformamid og etanol. Forbindelsen frembringer små orange nåler som smelter ved 184°C.
Eksempel 2
6-[3-(2-hydroksyetyl)aminopropyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c]isokinolin (I; X=3)
Under de samme betingelser (se eksempel 1) utføres kondensasjon av 5,9 g l-metoksy-2-(2-metoksykarbonyl-fenyl)-l-inden-3-on (III, smp. 116-118°C) med 2-(3-amino-propylamino)etanol i 60 ml dimetylformamid ved 110°C.
Etter at reaksjonen var avsluttet, ble 70 ml destillert vann tilsatt porsjonsvis til varm løsning. Blandingen ble avkjølt til en temperatur på 3-5°C, det utfelte røde-oransje krystallinske stoff ble separert ved suging etter 20 timers henstand, vasket med 100 ml vann og etter tørk-ing ved en temperatur på 60°C (smp. 151-153°C, utbytte 5,35 g, dvs. 80%) omkrystallisert fra etanol. Produktet smelter ved 155°C.
Eksempel 3
6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (I; X=2)
En blanding av 1 g 6-(2-kloretyl)-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno]1,2-c]isokinolin (IV, X=2, smp. 214-215°C), 1 g tørr 2-aminoetanol og 1 g vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml vannfritt dimetylformamid behandles ved oppvarming til 100-110°C og holdes på denne temperatur i 2 timer. Den varme blanding filtreres, og det produkt som ble oppsamlet på filteret ble vasket med 10 ml etanol. Etter 12 timers henstand i kjøleskap (5°C) ble det elimi-nerte krystallinske stoff separert ved suging, vasket med etanol og tørket ved en temperatur på 60°C. Utbyttet var 0,7 g (65% av teoretisk) og produktets smeltepunkt 184°C. Det er mulig å rense produktet som i eksempel 1.
Eksempel 4
6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolinhydroklorid (I; X=2)
Til 120 ml destillert vann som er oppvarmet til en temperatur på 75-80°C, tilsettes 6 g av basen av forbindelsen I (X=2) base, og etter kortvarig omrøring behandles blandingen med 30 ml konsentrert saltsyre. Etter 5 minutters omrøring tilsettes 300 ml etanol som er oppvarmet til en temperatur på fra 50 til 60°C. Suspensjonen kokes med tilbakeløp i 10 minutter og filtreres umiddel-bart etter oppløsning og etterlates for å krystallisere ved en temperatur på 20°C i 20 timer. Utbyttet er 6,1 g (91% av teoretisk).
Eksempel 5
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (forbindelsen I, X=2) i mus etter oral administrering. 80 H-hunnmus som veide omtrent 20 g ble oppdelt i fire grupper: en kontrollgruppe og tre forsøksgrupper på 20 dyr i hver. En dødelig dose ascitesvæske fra Sa37-sarkom ble inplantert intraperitonealt i alle dyr. Testgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsen suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose på 0,6, 0,4 og/eller 0,2 ml suspensjon oralt svarte til en dose på henholdsvis 240, 160 og/eller 80 mg/kg oralt. Medikamentet ble administrert én gang til forsøksdyrene, én dag etter tumortransplantasjon. På den tiende dag etter tumortransplantasjonen ble halvparten av dyrene i hver gruppe avlivet ved eteran-estesi, ascites ble tømt etter laparotomi og tumorvekten ble fastlagt i alle dyr ut fra vektforskjellen mellom før og etter laparotomi og ascitesfjerning. I ascitesvæsken ble tumorcellefraksjonens volum bestemt. De gjenværende dyr ble etterlatt til overvåking av dødstidspunktet, og overlevelsestiden ble fulgt. Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdier for tumorvekt såvel som gjennomsnittsverdier for tumorcellefraksjon i ascitesvæske (eksempelvis total ascitokrit) ble observert i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,001). Det ble også observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn ubehandlede kontrolldyr. De behandlede gruppers gjennomsnittsverdier for overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,01) høyere sammenlignet med tilsvarende for dyrene i den ubehandlede kontrollgruppe. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell: Antitumorvirkning av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (forbindelse I, X=2) i S37-sarkombærende mus.
Eksempel 6
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5, ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-inde-no[1,2-c]-isokinolin (forbindelse I, X=2) og 6-[3-(2-hydroksyetyl)-aminopropyl] -5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=3) i mus etter oral administrering av medikamentet.
I et analogt eksperiment som ble utført på dyrene med inplantert Sa37-sarkom ble forbindelsen I (X=2) administrert i syv daglige doser, og forbindelsen I (X=3) i 4 dager. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell:
Antitumorvirkning av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinolin (X=2) og 6-[3-(2-hydroksyetyl)aminopropyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-HH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=3) i S37-bærende mus.
Eksempel 7
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]-isokinolin (X=2) i mus etter oral administrering av medikamentet.
60 H-hunnmus som veide omtrent 20 g ble oppdelt i tre grupper; en kontrollgruppe og to forsøksgrupper på 20 dyr i hver. En dødelig dose med 40 Ehrlich tumor-homogenat ble inplantert subkutant i alle dyr. Testgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsene suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose på 0,4 og/eller 0,2 ml av suspensjonen oralt tilsvarte en dose på henholdsvis 400 og/eller 200
mg/kg oralt. Medikamentet ble administrert til forsøks-dyrene én gang, den femte dag etter tumortransplantasjon. På den fjortende dag etter tumortransplantasjonen, ble halvparten av dyrene i hver gruppe avlivet ved eterane-stesi, tumorene ble fjernet og veiet. De gjenværende dyr ble igjen til overvåking av dødstidspunktet, og overlevelsestiden ble fulgt. Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdier for tumorvekten ble observert i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,01). Det ble også observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn de ubehandlede kontrolldyr. Gjennomsnittsverdiene for de ubehandlede gruppers overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,05) høyere sammenlignet med tilsvarende for dyrene i den ubehandlede kontrollgruppe. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell:
Eksempel 8.
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]-isokinolin (X=2) i rotter etter oral og parenteral administrering av medikamentet. 70 infantile Wistor-hunnmus som veide fra 63,0 til 64,8 g ble delt i syv grupper: en kontrollgruppe og seks forsøksgrupper på 10 dyr i hver. En dødelig dose ascitesvæske fra Toshida retikulosarkom ble inplantert intraperi-tonialt i alle dyr. Forsøksgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsen suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose 0,6, 0,4 og/eller 0,2 ml av suspensjonen tilsvarte en dose på henholdsvis 200, 100 og/eller 50 mg/kg oralt, eller 40, 20 og/eller 10 mg/kg subkutant. Doser av medikamentet ble administrert til forsøksdyrene én gang om dagen, i løpet av 4 påfølgende dager, første gang på den første dag etter tumortransplantasjon. I samtlige dyr ble overlevelsen fulgt. Det ble observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn de ubehandlede kontrolldyr. Verdiene for de behandlede gruppers gjennomsnittlige overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,01) høyere sammenlignet med tilsvarende for gruppen med ubehandlede kontrolldyr. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell og dessuten vist i den grafiske fremstilling på fig. 1.
Eksempel 9
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[(2-hydroksyetyl)amino]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=0) i mus.
I et forsøk som ble utført på dyrene med inplantert Sa37-sarkom ble forbindelsen I (X=0) administrert i åtte daglige doser (analogt med eksempel 6). Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdi for tumorvekt såvel som gjennomsnittsverdi for tumorcellefraksjon i ascitesvæske (eksempelvis total ascitokrit) ble observert i de behandlede dyr etter doser på 50 mg/kg oralt (henholdsvis 60 og 68%) og/eller 20 mg/kg subkutant (henholdsvis 68 og 71%) sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,01).
Eksempel 10
En belysning av antitumorvirkningen av 6-[(2-hydroksyetyl)amino]-5, ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=0) i mus etter oral administrering av medikamentet.
I forsøk med Ehrlich-tumor (fast form, se eksempel
7) senket medikamentet, som var administrert til forsøks-dyrene én gang i en enkelt dose på 100 mg/kg oralt signifikant den gjennomsnittlige tumorvekt (72% i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe). Medikamentet, administrert åtte ganger, første gang på første dag etter tumortransplantasjon, senket gjennomsnittlig tumorvekt signifikant med 13%, (p<0,05), i doser på 50 mg/kg oralt x 8. Gjennomsnittlig overlevelsestid var høyere (115%, p<0,05), sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe, etter administrering av åtte daglige doser av 25 mg/kg oralt.
Eksempel 11
Cytotoksisitet av et salt av forbindelsen I (X=2) sammenlignet med klinisk anvendbare medikamenter.
Graden av innflytelse på inkorporeringen av [^H]tymidin og [<14>C]uridin) den fraksjon Yoshida ascites-celler som er uløselige i trikloreddiksyre tjener som mål for cytotoksisitet. IC50-verdien er den konsentrasjon av et cytostatikum som reduserer <3>H- og 14C-inkorporasjonen ned til 50% av de ikke influerte kontrollceller. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell.
Effekt av hydrokloridsaltet av forbindelsen I (X=2) på Yoshida ascites-tumorceller.
Eksempel 12
Cytotoksisitet av forbindelsen I (X=2) in vitro overfor Ll210-leukemiceller og dennes variant L1210/MX som er utviklet under hensyn til resistens overfor mitoxantron.
I eksperimenter som er analoge til de allerede beskrevne tjener graden av innflytelse på inkorporering av [<14>C]aminosyre-blanding inn i L1210-leukemicellene og/ eller tilsvarende for L1210/MX, en fraksjon som er uløse-lig i trikloreddiksyre, som målet for kryssresistens mellom forbindelsen I (X=2) og mitoxantron. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell.
Av resultatene fremgår det at kryssresistensen bare er delvis. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være klinisk anvendbare i tilfeller med tumor-resistens overfor mitoxantron.
Claims (3)
1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de er 6-[X-[2-hydroksyetyl]aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel (I)
hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i den aminoalkylgruppe som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, og salter med uorganiske og organiske syrer derav.
2. Antineoplastisk medikament, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel I hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, salter derav med uorganiske og organiske syrer, med farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller fortynningsmiddel.
3. Anvendelse av 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel I og salter derav ifølge krav 1 til fremstilling av medikamenter til behandling av ondartede neoplasier i pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS912669A CZ281473B6 (cs) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby |
| PCT/CS1992/000026 WO1993005023A1 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6((2-hydroxyethyl)amino alkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-h-indeno(1,2-c)isoquinoline and their use as antineoplastic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO940542D0 NO940542D0 (no) | 1994-02-17 |
| NO940542L NO940542L (no) | 1994-02-17 |
| NO180194B true NO180194B (no) | 1996-11-25 |
| NO180194C NO180194C (no) | 1997-03-05 |
Family
ID=5364459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO940542A NO180194C (no) | 1991-08-29 | 1994-02-17 | 6-£X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl|-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno£1,2-c|isokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643699B1 (no) |
| JP (1) | JPH07500581A (no) |
| AT (1) | ATE144499T1 (no) |
| AU (1) | AU663729B2 (no) |
| CA (1) | CA2116680A1 (no) |
| CZ (1) | CZ281473B6 (no) |
| DE (1) | DE69214842T2 (no) |
| DK (1) | DK0643699T3 (no) |
| FI (1) | FI107256B (no) |
| HU (1) | HU217551B (no) |
| NO (1) | NO180194C (no) |
| PL (1) | PL169572B1 (no) |
| RU (1) | RU2120939C1 (no) |
| SK (1) | SK266991A3 (no) |
| WO (1) | WO1993005023A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
| US6509344B1 (en) * | 1998-10-14 | 2003-01-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Indenoisoquinolines as antineoplastic agents |
| US20030096833A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-05-22 | Jagtap Prakash G. | Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| EP1603567A4 (en) * | 2003-02-28 | 2006-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp | TETRACYCLIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND METHOD OF USE THEREOF |
| JP2007527872A (ja) | 2004-02-26 | 2007-10-04 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | イソキノリン誘導体及びその使用方法 |
| CN101137377A (zh) | 2005-02-25 | 2008-03-05 | 伊诺泰克制药公司 | 四环氨基和甲酰胺基化合物及其用法 |
| BRPI0615096A2 (pt) | 2005-08-24 | 2009-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corp | análogos de indenoisoquinolinona e métodos de uso dos mesmos |
| KR20090115879A (ko) | 2007-02-28 | 2009-11-09 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법 |
| CN102250000A (zh) * | 2010-05-17 | 2011-11-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
| TWI642658B (zh) * | 2017-11-01 | 2018-12-01 | 國立臺灣師範大學 | 茚並異喹啉衍生物的製備方法 |
-
1991
- 1991-08-29 SK SK2669-91A patent/SK266991A3/sk unknown
- 1991-08-29 CZ CS912669A patent/CZ281473B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-27 RU RU94043792A patent/RU2120939C1/ru active
- 1992-08-27 DK DK92920015.2T patent/DK0643699T3/da active
- 1992-08-27 EP EP92920015A patent/EP0643699B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-27 DE DE69214842T patent/DE69214842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-27 AU AU25835/92A patent/AU663729B2/en not_active Ceased
- 1992-08-27 WO PCT/CS1992/000026 patent/WO1993005023A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-27 PL PL92302568A patent/PL169572B1/pl unknown
- 1992-08-27 CA CA002116680A patent/CA2116680A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-27 JP JP5504800A patent/JPH07500581A/ja active Pending
- 1992-08-27 AT AT92920015T patent/ATE144499T1/de active
- 1992-08-27 HU HU9400563A patent/HU217551B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-17 NO NO940542A patent/NO180194C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-25 FI FI940895A patent/FI107256B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180194C (no) | 1997-03-05 |
| HUT70396A (en) | 1995-10-30 |
| NO940542D0 (no) | 1994-02-17 |
| HU217551B (hu) | 2000-02-28 |
| PL169572B1 (pl) | 1996-08-30 |
| RU2120939C1 (ru) | 1998-10-27 |
| NO940542L (no) | 1994-02-17 |
| SK278794B6 (sk) | 1998-03-04 |
| JPH07500581A (ja) | 1995-01-19 |
| FI940895A0 (fi) | 1994-02-25 |
| AU2583592A (en) | 1993-04-05 |
| FI107256B (fi) | 2001-06-29 |
| CZ281473B6 (cs) | 1996-10-16 |
| DE69214842D1 (de) | 1996-11-28 |
| FI940895A (fi) | 1994-02-25 |
| EP0643699A1 (en) | 1995-03-22 |
| ATE144499T1 (de) | 1996-11-15 |
| WO1993005023A1 (en) | 1993-03-18 |
| CZ266991A3 (en) | 1993-03-17 |
| HU9400563D0 (en) | 1994-05-30 |
| DK0643699T3 (da) | 1997-04-28 |
| AU663729B2 (en) | 1995-10-19 |
| SK266991A3 (en) | 1998-03-04 |
| EP0643699B1 (en) | 1996-10-23 |
| DE69214842T2 (de) | 1997-02-27 |
| CA2116680A1 (en) | 1993-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| Cao et al. | Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives | |
| CA2829939C (en) | Tricyclic gyrase inhibitors | |
| EA011399B1 (ru) | Трициклические соединения - ингибиторы интегразы вич, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способы их использования в лечении болезней | |
| JP2006526580A (ja) | ハルミン誘導体、これらの調製において使用する中間体、調製過程およびこれらの使用 | |
| NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
| CA3135740A1 (en) | Cancer treatments targeting cancer stem cells | |
| EP0270349B1 (en) | Use of an anti-neoplastic spermine derivative in the preparation of a pharmaceutical composition | |
| JP2010536807A (ja) | キネシンスピンドルタンパク質（ｅｇ５）の阻害剤としてのインドロピリジン | |
| CA2837268A1 (en) | Compositions and methods for modulating a kinase | |
| US20040248922A1 (en) | Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them | |
| EP0332190A2 (en) | Condensed quinoline system compound, condensed acridine system compound, process for preparing the same, and carcinostatic composition containing the same | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| CN107513089B (zh) | 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
| NO333672B1 (no) | Kvaterne chelidonin- og alkaloidderivater, fremgangsmate for fremstilling av samme, samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter | |
| CN107652218B (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| US9855255B1 (en) | Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents | |
| US11939330B1 (en) | Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors | |
| US11905290B1 (en) | 5-substituted aminopyrimido[6′,1′:2,3]imidazo[4,5-c][1,6]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors | |
| US11964981B1 (en) | Substituted pyrimido[4,5-b]indoles as CK2 inhibitors | |
| US11970499B1 (en) | Pyrazolo[1,5-c]pyrimidine compounds as CK2 inhibitors | |
| CN113831346B (zh) | 多靶点抗肿瘤小分子及其衍生物、制法、药物组合物和应用 | |
| US4720497A (en) | 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof | |
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2003 |