NO180194B - 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I

hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, salter med uorganiske og organiske syrer derav.

De respektive aktuelle forbindelser av generell formel I (eksempelvis baser av forbindelser av generell formel I) og deres salter med farmasøytisk og farmakologisk akseptable syrer, har anvendbar antineoplastisk virkning og kan benyttes i terapi alene og/eller i kombinasjon med andre antineoplastiske medikamenter i behandling av passende biologiske subjekter, spesielt av pattedyropprinnelse.

Den relevante litteratur melder om bestemte indeno[1,2-c]isokinolinderivater som produkter ved degra-dering av kryptopinalkaloid [W.H. Perkin: J- Chem. Soc. 109, 815 (1916); ibid. 115, 713 (1919); S. F. Dyke, D.W. Brown: Tetrahedron 24, 1455 (1968)]. 11-H-indeno[1,2-c]isokinolin og/eller 5-hydroksy-llH-indeno[1,2-c]iso-kinolin-N-oksid ble fremstilt ved å omsette 11H-indeno[1,2-c]isokumarin med henholdsvis etanolisk ammoniakk og/eller hydroksylamin, [J.N. Chatterjea, H. Mukher-jee: J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960)].

5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin som ble dannet ved omsetning av 11-okso-llH-indeno[1,2-c]isokumarin med etanolisk ammoniakk under høyt trykk er beskrevet [S. Wawzonek, J.K. Stowell, R.E. Karll: J. Org. Chem. 31, 1004 (1966)].

Indenoisokinolinanaloger av sterkt giftig nitidin og fagaronin har også vært fremstilt [M. Cushman, P. Mohan, E.C.R. Smith: J. Med. Chem. 27, 544 (1984); M. Cushman, P. Mohan: J. Med. Chem. 28, 1031 (1985)].

De angitte indenoisokinolinforbindelser fremviste ingen anvendelig biologisk aktivitet med unntak av indeno-isokinolin-analogene av fagaronin og nitidin som fremviste en svak antineoplastisk virkning.

Så langt man vet representerer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, 6-[X-(2-hydroksyetyl)amino-alkyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokino-liner av den generelle formel I, hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur (eksempelvis baser med den generelle formel I) og deres salter med farmasøytisk og farmakologisk akseptable syrer, en tidligere ubeskrevet for-bindelsesklasse som overraskende fremviste bemerkelses-verdig antineoplastisk virkning "in vitro" og "in vivo". Hovedfordelen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en høy effektivitet selv etter oral administrering, lav giftighet og i sammenligning med tilførte midler (inter-calating agents, antibiotics), syntetisk tilgjengelighet.

Som et resultat av omfattende undersøkelser har det vist seg at 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,11-di-okso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur samt deres salter med uorganiske og organiske syrer har anvendbar antineoplastisk virkning og kan benyttes i terapi alene og/eller i kombinasjon med andre antineoplastiske medikamenter i behandling av egnede biologiske subjekter, spesielt av pattedyropprinnelse.

Det foreligger tre egnede fremgangsmåter til fremstilling av indeno-[1,2-c]isokinolinene av den generelle formel I, og de er alle av konvensjonell karakter.

Som utgangsstoffer ble benyttet:

1. Lett tilgjengelig 11-oxo-llH-indeno[1,2-c]iso-kumarin (II) [M. Pailer, H. Worther, A. Meller: Mh. Chem. 92, 1037 (1961)], 2. l-metoksy-2-(2-metoksykarbonylfenyl)-l-inden-3-on (III) [M. Pailer et al.: l.c] og 3. 6-(X-kloralkyl)-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno-[1,2-c]isokinoliner (IV).

Indeno[1,2-c]isokinoliner av den generelle formel I (X=0-5) oppnås fortrinnsvis ved kondensasjon fra henholdsvis indeno[1,2-c]isokumarin (II) og/eller l-metoksy-2-(2-metoksykarbonylfenyl]l-inden-3-on (III), med N-(hydrok-syetyl)alkylendiamin, med et antall karbonatomer i alkylkjeden på fra 0 til 5, i varmt dimetylformamid. Den nest vanlige fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene av type I er en kondensasjon av 6-(X-kloralkyl)-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av type IV med etanolamin i dimetylformamid i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat.

Den antineoplastiske virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen har vært undersøkt ved testing av den kjemiske gruppes forbindelser "in vivo" overfor eksperimentelle gnagertumorer, slik som den faste form av Ehrlich tumor (STE, opprinnelig pattedyradenokarsinom) tumor HK (også transplanterbar opprinnelig pattedyradenokarsinom), Krebs' ascitestumor (Kr2), S37 ascitessarkom, Nemeth-Keller lymfom (NK), som alle opprettholdes i H-mus, Gardner lymfosarkom (LsG, som opprettholdes i C3H-mus), P388- og/eller L1210-leukemi (som opprettholdes i DBA2-mus), B16-metastasemelanokarsinom (som opprettholdes i C57Bl/6-mus) og Yoshida-ascites retikulosarkom (Y, som opprettholdes i Wistar-rotter) i eksperimenter ifølge V. Jelinek, [Neoplasma 12, 469 (1965); ibid 7, 146 (1969)] og i "in vitro" eksperimenter ved anvendelse av radioaktive forløpere til nukleinsyrer og proteiner ifølge M. Miko et al. [Cancer Res 39, 4242 (1979); Neoplasma 26, 449 (1979); ibid 16, 161 (1969)] med mindre modifikasjoner [J. Mattern, Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumor Cell Suspensions. I "Human Tumors in Short Term Culture" (P.P. Dendy utg.), p. 301, Academic Press 1976]. Cox's modell for proporsjonal risiko ble benyttet til evaluering av overlevelse og beregning av optimal dose ifølge W.H. Carter et al. [cf Cancer Res. 42, 2963

(1982)] .

Den terapeutiske effekt betyr, i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, inhibering av karakteristiske sykdomssymptomer i biologiske subjekter som bærer tumorer, og disse er spesielt tumorvekst, forkortelse av det biologiske subjekts overlevelsesperiode og øking av tumorcellenes antall eller vekst. Tumorvekst kan observeres klinisk eller i eksperimenter in vivo, det vil si, med eksperimentelle dyr, eller in vitro, eksempelvis på vev-skulturer som er preparert fra tumorer. Graderingen av tumorvekst kan utføres ved måling av tumormassens vekt, eller mer effektivt ved måling av radioaktiviteten etter inkorporering deri av visse substanser av naturlig opprinn-else, slik som aminosyrer (eksempelvis valin, leucin, naturlig aminosyreblanding), nukleinsyrebaser (eksempelvis adenin, nukleosider (tymidin, uridin), deres analoger (5-joddeoksyuridin) etc, som er merket med radioaktive atomer slik som 14C, 3H etc. En slik anvendbar terapeutisk effekt av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har vært bevist i eksperimenter med ascitesformen av sarkoma 37 (S37), adenokarsinom HK og/eller fast form av Ehrlich tumor etter oral og parenteral administrering av den kjemiske gruppes forbindelser. Ved sammenligning med ubehandlede kontrolldyr, har signifikant lavere gjennomsnittlige tumorvekter vært observert i behandlede dyre-grupper (konferer eksempler). Dessuten er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendbare til økning av overlevelsestid for egnede biologiske subjekter, spesielt mus og rotter som bærer tumorer S37, HK, STE, LsG og Y, og/eller leukemiene P388 og L1210, spesielt etter oral administrering. På grunn av det anvendte testsystems død-elige natur, vises forbindelsenes antitumoreffekt ved en side om side sammenligning av behandlede dyrs overlevelsestid (de som overlevde i et lengre tidsrom) med gruppen av ubehandlede kontrolldyr. I de typiske eksperimenter (konferer eksempler) var det 10 dyr i de eksperimentelle grupper, og gruppen av behandlede dyr overlevde i et lengre tidsrom enn de ubehandlede kontroller. Etter intravenøs administrering av 6-[2-(2-hydroksyetyl)amino-etyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin-hydroklorid, en typisk forbindelse fra den kjemiske gruppe, ble den i høy grad signifikante økning av overlevelse for DBA2-mus med P388-leukemi påvist. Forbindelsene og deres salter fremviste direkte cytotoksisitet overfor tumorceller fra Yoshida-, Ehrlich- og Gardner-tumorer og L1210-leukemi og dens resistente variant som ble utviklet etter behandling med mitoxantron. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er også potente inhibitorer av tumorcellenes DNA-, RNA- og protein-biosyn-tese. Denne konklusjon følger med klarhet fra eksemplene. Inhibering av noen av de vitale biosynteser som er nevnte

i det foregående oppnås som et resultat av cytostatiske medikamenters antitumoraktivitet. De forbindelser som er beskrevet heri kan administreres til egnede biologiske subjekter, særlig til pattedyr, når det gjelder deres terapeutiske antitumoreffekter ved konvensjonelle admini-streringsmål alene, men fortrinnsvis som aktive bestand-deler sammen med en hvilket som helst konvensjonell vel-egnet ikke giftig farmasøytisk bærer, oppløst eller suspendert i eksempelvis vann, saltvann, polyetylen- eller poly-propylenalkoholer etc. Administreringen skjer fortrinnsvis den orale vei. Den administrerte dose avhenger av den tumortype for hvilken behandling ønskes, den type biologisk subjekt som er involvert, vekt, kroppsoverflate, tumor-ens lokalisering, dens morfologiske type, behandlings-hyppigheten etc. Biologiske tester viste at den tolerable orale dose var opptil 400 mg/kg (1200 mg/m<2>). ED 95 var 225 mg/kg p.o. (675 mg/m<2>) for den typiske forbindelses base i L1210-bærende DBA2-mus. Intravenøse doser representerer omtrent halvparten av dosene ved oral administrering, og i oral administrering strakte gjentatte doser seg over 5 dager. Forbindelsene har lav giftighet, LD 50-verdien i mus er ca. 700 mg/kg oralt.

Det er klart at terapeutisk gunstige effekter kan forventes å opptre ved administrering av slike doser som er fullstendig ugiftig overfor den aktuelle pattedyrorga-nisme. Etter biologiske tester følger den konklusjon at en enkeltstående oral dose på 675 mg/m^ forventes å være tole-rabel og effektiv i mennesker.

Det følger en kort beskrivelse av tegningene:

Fig. 1 viser dose-responskurvene for den typiske forbindelse av formel I hvori X = 2 (se eksempel 8) i rotter som bærer Yoshida-ascitestumor.

Fremgangsmåten til fremstilling av de aktuelle forbindelser av formel I såvel som utvalgte resultater etter biologiske studie av dem, er belyst i de følgende eksempler. Smeltepunktene ble bestemt på Kofler-blokk og er ikke korrigert, og utbyttene er oppgitt i prosent av de støkiometrisk teoretiske.

Eksempel 1

6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c]isokinolin (I; X=2)

En suspensjon av 5 g 11-oxo-llH-indeno[1,2-c]iso-kumarin (II, smp. 258°C) i 60 ml dimetylformamid behandles ved tilsats av 3 g N-(2-hydroksyetyl)etylen-diamin under ett, og blandingen omrøres under oppvarming til 110°C. Etter 1 times oppvarming avkjøles den klart røde løsning til laboratorie-temperatur, og det utfelte produkt separeres ved suging etter 12 timers henstand, vaskes med 60 ml etanol og tørkes ved en temperatur på 60°C for å gi 6,0 g (89%) produkt som smeltet ved 184°C. Rensingen av tittelindenoisokinolinet (I, X=2) utføres ved krystallisa-sjon fra en blanding av dimetylformamid og etanol. Forbindelsen frembringer små orange nåler som smelter ved 184°C.

Eksempel 2

6-[3-(2-hydroksyetyl)aminopropyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c]isokinolin (I; X=3)

Under de samme betingelser (se eksempel 1) utføres kondensasjon av 5,9 g l-metoksy-2-(2-metoksykarbonyl-fenyl)-l-inden-3-on (III, smp. 116-118°C) med 2-(3-amino-propylamino)etanol i 60 ml dimetylformamid ved 110°C.

Etter at reaksjonen var avsluttet, ble 70 ml destillert vann tilsatt porsjonsvis til varm løsning. Blandingen ble avkjølt til en temperatur på 3-5°C, det utfelte røde-oransje krystallinske stoff ble separert ved suging etter 20 timers henstand, vasket med 100 ml vann og etter tørk-ing ved en temperatur på 60°C (smp. 151-153°C, utbytte 5,35 g, dvs. 80%) omkrystallisert fra etanol. Produktet smelter ved 155°C.

Eksempel 3

6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (I; X=2)

En blanding av 1 g 6-(2-kloretyl)-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno]1,2-c]isokinolin (IV, X=2, smp. 214-215°C), 1 g tørr 2-aminoetanol og 1 g vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml vannfritt dimetylformamid behandles ved oppvarming til 100-110°C og holdes på denne temperatur i 2 timer. Den varme blanding filtreres, og det produkt som ble oppsamlet på filteret ble vasket med 10 ml etanol. Etter 12 timers henstand i kjøleskap (5°C) ble det elimi-nerte krystallinske stoff separert ved suging, vasket med etanol og tørket ved en temperatur på 60°C. Utbyttet var 0,7 g (65% av teoretisk) og produktets smeltepunkt 184°C. Det er mulig å rense produktet som i eksempel 1.

Eksempel 4

6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolinhydroklorid (I; X=2)

Til 120 ml destillert vann som er oppvarmet til en temperatur på 75-80°C, tilsettes 6 g av basen av forbindelsen I (X=2) base, og etter kortvarig omrøring behandles blandingen med 30 ml konsentrert saltsyre. Etter 5 minutters omrøring tilsettes 300 ml etanol som er oppvarmet til en temperatur på fra 50 til 60°C. Suspensjonen kokes med tilbakeløp i 10 minutter og filtreres umiddel-bart etter oppløsning og etterlates for å krystallisere ved en temperatur på 20°C i 20 timer. Utbyttet er 6,1 g (91% av teoretisk).

Eksempel 5

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (forbindelsen I, X=2) i mus etter oral administrering. 80 H-hunnmus som veide omtrent 20 g ble oppdelt i fire grupper: en kontrollgruppe og tre forsøksgrupper på 20 dyr i hver. En dødelig dose ascitesvæske fra Sa37-sarkom ble inplantert intraperitonealt i alle dyr. Testgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsen suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose på 0,6, 0,4 og/eller 0,2 ml suspensjon oralt svarte til en dose på henholdsvis 240, 160 og/eller 80 mg/kg oralt. Medikamentet ble administrert én gang til forsøksdyrene, én dag etter tumortransplantasjon. På den tiende dag etter tumortransplantasjonen ble halvparten av dyrene i hver gruppe avlivet ved eteran-estesi, ascites ble tømt etter laparotomi og tumorvekten ble fastlagt i alle dyr ut fra vektforskjellen mellom før og etter laparotomi og ascitesfjerning. I ascitesvæsken ble tumorcellefraksjonens volum bestemt. De gjenværende dyr ble etterlatt til overvåking av dødstidspunktet, og overlevelsestiden ble fulgt. Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdier for tumorvekt såvel som gjennomsnittsverdier for tumorcellefraksjon i ascitesvæske (eksempelvis total ascitokrit) ble observert i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,001). Det ble også observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn ubehandlede kontrolldyr. De behandlede gruppers gjennomsnittsverdier for overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,01) høyere sammenlignet med tilsvarende for dyrene i den ubehandlede kontrollgruppe. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell: Antitumorvirkning av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (forbindelse I, X=2) i S37-sarkombærende mus.

Eksempel 6

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5, ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-inde-no[1,2-c]-isokinolin (forbindelse I, X=2) og 6-[3-(2-hydroksyetyl)-aminopropyl] -5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=3) i mus etter oral administrering av medikamentet.

I et analogt eksperiment som ble utført på dyrene med inplantert Sa37-sarkom ble forbindelsen I (X=2) administrert i syv daglige doser, og forbindelsen I (X=3) i 4 dager. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell:

Antitumorvirkning av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinolin (X=2) og 6-[3-(2-hydroksyetyl)aminopropyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-HH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=3) i S37-bærende mus.

Eksempel 7

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]-isokinolin (X=2) i mus etter oral administrering av medikamentet.

60 H-hunnmus som veide omtrent 20 g ble oppdelt i tre grupper; en kontrollgruppe og to forsøksgrupper på 20 dyr i hver. En dødelig dose med 40 Ehrlich tumor-homogenat ble inplantert subkutant i alle dyr. Testgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsene suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose på 0,4 og/eller 0,2 ml av suspensjonen oralt tilsvarte en dose på henholdsvis 400 og/eller 200

mg/kg oralt. Medikamentet ble administrert til forsøks-dyrene én gang, den femte dag etter tumortransplantasjon. På den fjortende dag etter tumortransplantasjonen, ble halvparten av dyrene i hver gruppe avlivet ved eterane-stesi, tumorene ble fjernet og veiet. De gjenværende dyr ble igjen til overvåking av dødstidspunktet, og overlevelsestiden ble fulgt. Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdier for tumorvekten ble observert i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,01). Det ble også observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn de ubehandlede kontrolldyr. Gjennomsnittsverdiene for de ubehandlede gruppers overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,05) høyere sammenlignet med tilsvarende for dyrene i den ubehandlede kontrollgruppe. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell:

Eksempel 8.

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[2-(2-hydroksyetyl)aminoetyl]-5,ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]-isokinolin (X=2) i rotter etter oral og parenteral administrering av medikamentet. 70 infantile Wistor-hunnmus som veide fra 63,0 til 64,8 g ble delt i syv grupper: en kontrollgruppe og seks forsøksgrupper på 10 dyr i hver. En dødelig dose ascitesvæske fra Toshida retikulosarkom ble inplantert intraperi-tonialt i alle dyr. Forsøksgruppenes dyr ble behandlet ved anvendelse av forbindelsen suspendert i vann. Suspensjonen inneholdt stoffet i en slik konsentrasjon at en dose 0,6, 0,4 og/eller 0,2 ml av suspensjonen tilsvarte en dose på henholdsvis 200, 100 og/eller 50 mg/kg oralt, eller 40, 20 og/eller 10 mg/kg subkutant. Doser av medikamentet ble administrert til forsøksdyrene én gang om dagen, i løpet av 4 påfølgende dager, første gang på den første dag etter tumortransplantasjon. I samtlige dyr ble overlevelsen fulgt. Det ble observert at de behandlede dyr overlevde lengre enn de ubehandlede kontrolldyr. Verdiene for de behandlede gruppers gjennomsnittlige overlevelsestid var signifikant (Student's t-test, p<0,01) høyere sammenlignet med tilsvarende for gruppen med ubehandlede kontrolldyr. Forsøksresultatene er oppsummert i den følgende tabell og dessuten vist i den grafiske fremstilling på fig. 1.

Eksempel 9

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[(2-hydroksyetyl)amino]-5, ll-diokso-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=0) i mus.

I et forsøk som ble utført på dyrene med inplantert Sa37-sarkom ble forbindelsen I (X=0) administrert i åtte daglige doser (analogt med eksempel 6). Statistisk signifikant lavere gjennomsnittsverdi for tumorvekt såvel som gjennomsnittsverdi for tumorcellefraksjon i ascitesvæske (eksempelvis total ascitokrit) ble observert i de behandlede dyr etter doser på 50 mg/kg oralt (henholdsvis 60 og 68%) og/eller 20 mg/kg subkutant (henholdsvis 68 og 71%) sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (Student's t-test, p<0,01).

Eksempel 10

En belysning av antitumorvirkningen av 6-[(2-hydroksyetyl)amino]-5, ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isokinolin (X=0) i mus etter oral administrering av medikamentet.

I forsøk med Ehrlich-tumor (fast form, se eksempel

7) senket medikamentet, som var administrert til forsøks-dyrene én gang i en enkelt dose på 100 mg/kg oralt signifikant den gjennomsnittlige tumorvekt (72% i de behandlede dyr sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe). Medikamentet, administrert åtte ganger, første gang på første dag etter tumortransplantasjon, senket gjennomsnittlig tumorvekt signifikant med 13%, (p<0,05), i doser på 50 mg/kg oralt x 8. Gjennomsnittlig overlevelsestid var høyere (115%, p<0,05), sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe, etter administrering av åtte daglige doser av 25 mg/kg oralt.

Eksempel 11

Cytotoksisitet av et salt av forbindelsen I (X=2) sammenlignet med klinisk anvendbare medikamenter.

Graden av innflytelse på inkorporeringen av [^H]tymidin og [<14>C]uridin) den fraksjon Yoshida ascites-celler som er uløselige i trikloreddiksyre tjener som mål for cytotoksisitet. IC50-verdien er den konsentrasjon av et cytostatikum som reduserer <3>H- og 14C-inkorporasjonen ned til 50% av de ikke influerte kontrollceller. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell.

Effekt av hydrokloridsaltet av forbindelsen I (X=2) på Yoshida ascites-tumorceller.

Eksempel 12

Cytotoksisitet av forbindelsen I (X=2) in vitro overfor Ll210-leukemiceller og dennes variant L1210/MX som er utviklet under hensyn til resistens overfor mitoxantron.

I eksperimenter som er analoge til de allerede beskrevne tjener graden av innflytelse på inkorporering av [<14>C]aminosyre-blanding inn i L1210-leukemicellene og/ eller tilsvarende for L1210/MX, en fraksjon som er uløse-lig i trikloreddiksyre, som målet for kryssresistens mellom forbindelsen I (X=2) og mitoxantron. Forsøksresul-tatene er oppsummert i den følgende tabell.

Av resultatene fremgår det at kryssresistensen bare er delvis. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være klinisk anvendbare i tilfeller med tumor-resistens overfor mitoxantron.

Claims (3)

1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de er 6-[X-[2-hydroksyetyl]aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno[1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel (I) hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i den aminoalkylgruppe som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, og salter med uorganiske og organiske syrer derav.

2. Antineoplastisk medikament, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel I hvori X står for et antall karbonatomer fra 0 til 5 i aminoalkylgruppen som befinner seg på nitrogenatomet i posisjon 6 på indenoisokinolinets grunnstruktur, salter derav med uorganiske og organiske syrer, med farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller fortynningsmiddel.

3. Anvendelse av 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl]-5,ll-diokso-5, 6-dihydro-llH-indeno [1, 2-c] isokinoliner av den generelle formel I og salter derav ifølge krav 1 til fremstilling av medikamenter til behandling av ondartede neoplasier i pattedyr.