KR20090115879A - 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인데노이소퀴놀리논(indenoisoquinolinone) 유사체, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 함유하는 조성물, 그리고 염증 질환(inflammatory disease), 재관류 손상(reperfusion injury), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨 합병증(diabetic complication), 장기 이식(organ transplantation)에 기인한 재산소화 손상(reoxygenation injury), 허혈 장애(ischemic condition), 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative disease), 신부전(renal failure), 혈관 질환(vascular disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 암, 미숙아 합병증(complication of prematurity), 심근병증(cardiomyopathy), 망막병증(retinopathy), 신증(nephropathy), 신경병증(neuropathy), 발기 부전(erectile dysfunction) 또는 요실금(urinary incontinence)을 치료 또는 예방하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
인데노이소퀴놀리논(indenoisoquinolinone)

Description

인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법{INDENOISOQUINOLINONE ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2007년 2월 28일자 제출된 U.S. 가출원 제60/904,393호에 우선권을 주장하고, 상기 출원의 명세는 본 명세서에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 인데노이소퀴놀리논(indenoisoquinolinone) 유사체, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 함유하는 조성물, 그리고 염증 질환(inflammatory disease), 재관류 손상(reperfusion injury), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨 합병증(diabetic complication), 장기 이식(organ transplantation)에 기인한 재산소화 손상(reoxygenation injury), 허혈 장애(ischemic condition), 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative disease), 신부전(renal failure), 혈관 질환(vascular disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 암, 미숙아 합병증(complication of prematurity), 심근병증(cardiomyopathy), 망막병증(retinopathy), 신증(nephropathy), 신경병증(neuropathy), 발기 부전(erectile dysfunction) 또는 요실금(urinary incontinence)을 치료 또는 예방하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한 다.
발기 부전(“ED”)은 남성 건강에서 중대한 문제이다. 이의 이환율(prevalence)을 추정하는 것이 어렵긴 하지만, 전세계적으로 대략 15백만 내지 3천만 명의 환자가 존재하는 것으로 추정된다.
발기 부전의 원인(etiology)은 복합적이고, 신경에 대한 기계적 외상(mechanical trauma)(가령, 전립선 절제(prostatectomy) 동안)이 포함될 수 있고, 또는 발기 부전은 방사선(radiation), 특정 약물, 또는 고령(advanced age)에 의해 유발된 진성 당뇨병, 심혈관 질환에 기인할 수 있다.
요실금은 건강 관리 환경(health care setting)과 일반 공동체 둘 모두에서 모든 연령과 신체 건강 수준의 사람에게 영향을 준다. 요실금으로 고통 받는 사람은 요로 감염(urinary-tract infection), 압박성 궤양(pressure ulcer), 회음 발진(perineal rash)과 요패혈증(urosepsis)에 대한 소인 역시 있을 수 있다. 심리사회적으로, 요실금은 당황(embarrassment), 사회적 낙인(social stigmatization), 우울증(depression)과 제도화(institutionalization)의 위험에 연관될 수 있다(Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)).
염증 질환, 예를 들면, 관절염(arthritis), 대장염(colitis)과 자가면역성 당뇨병(autoimmune diabetes)은 전형적으로, 재관류 손상에 연관된 질환, 예를 들면, 뇌졸중(stroke)과 심장 마비(heart attack)와 구별되는 질환으로서 발병하고, 임상적으로, 상이한 실체로서 나타날 수 있다. 하지만, 이들 2가지 유형의 질환 사 이에는 공통의 근본 기전(underlying mechanism)이 존재할 수 있다. 구체적으로, 염증 질환과 재관류 손상은 친염증성(proinflammatory) 사이토킨(cytokine)과 케모킨(chemokine) 합성을 유도할 수 있고, 이는 교대로, 세포독성 유리 라디칼(cytotoxic free radical), 예를 들면, 산화질소(nitric oxide)와 초과산화물(superoxide)의 생산을 초래할 수 있다. NO와 초과산화물은 반응하여 과산화질소(peroxynitrite)(ONOO-)를 형성할 수 있다(Szabo et al., Shock 6:79-88, 1996).
염증 질환과 재관류 손상에서 관찰되는 ONOO--유도된 세포 괴사(cell necrosis)는 핵 효소(nuclear enzyme) 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)의 활성화를 필요로 한다. PARP의 활성화는 염증과 재관류 손상에서 관찰되는 세포-매개된 사멸(cell-mediated death)에서 중요한 단계인 것으로 생각된다.(Szabo et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998).
다수의 PARP 저해물질(inhibitor)이 당분야에서 보고되었다(참조: Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992와 Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:18597, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98,2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; Soriano et at., Nature Medicine, 7:108-113, 2001). PARP 저해물질의 투여와 연관된 부작용은 Milan et al., Science, 223:589-591, 1984에서 보고되었다.
인데노이소퀴놀리논 화합물은 당분야에서 이미 보고되었다. 가령, 세포독성 논캄프토테신 국소이성화효소(noncamptothecin topoisomerase) I 저해물질이 Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300과 Cushman et al., J. Med. Chem. 42:446-57, 1999에서 보고되었다; 인데노[1,2-c]이소퀴놀린은 Cushman et al., WO 00/21537에서 항신생물제(antineoplastic agent)로서, 그리고 Hrbata et al., WO 93/05023에서 신생물(neoplasm) 저해물질로서 보고되었다.
인데노이소퀴놀리논 화합물의 합성은 당분야에서 보고되었다. 가령, Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 317:381-2, 1984; Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999를 참조한다.
하지만, 염증 질환, 재관류 손상, 진성 당뇨병, 당뇨 합병증, 장기 이식에 기인한 재산소화 손상, 허혈 장애, 퇴행성 신경 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신증, 신경병증, 발기 부전 또는 요실금을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물이 당분야에서 여전히 요구된다.
본 명세서의 섹션 3에서 임의의 참고문헌에 관한 인용은 상기 참고문헌이 선행 기술로서 인정됨을 의미하지 않는다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (Ia)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112009058681449-PCT00001
X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3- C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기가 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (Ib)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ib]
Figure 112009058681449-PCT00002
X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra 는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (Ic)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ic]
Figure 112009058681449-PCT00003
X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내 지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IIa)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIa]
Figure 112009058681449-PCT00004
X는 -CH2-, -O-, -C(O), -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
Figure 112009058681449-PCT00005
이고;
R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IIb)의 화합물과 이들의 제약학적으 로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIb]
Figure 112009058681449-PCT00006
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
Figure 112009058681449-PCT00007
이고;
R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IIc)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIc]
Figure 112009058681449-PCT00008
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
Figure 112009058681449-PCT00009
이고;
R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IIIa)에 따른 아래의 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112009058681449-PCT00010
Figure 112009058681449-PCT00011
Figure 112009058681449-PCT00012
다른 측면에서, 본 발명에서는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IIIb)에 따른 아래의 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIIb]
Figure 112009058681449-PCT00013
Figure 112009058681449-PCT00014
Figure 112009058681449-PCT00015
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IVa)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVa]
Figure 112009058681449-PCT00016
X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IVb)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVb]
Figure 112009058681449-PCT00017
X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O- C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (IVc)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVc]
Figure 112009058681449-PCT00018
X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명에서는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (Va)에 따른 아래의 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Va]
Figure 112009058681449-PCT00019
R1은 CH2NH-R2이고;
R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 선택적으로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고; X 또는 Z 중에서 최소한 하나는 이들 가능 위치 중에서 한 곳에서 할로이다.
본 발명에서는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (IVc), (Va), (Vb) 또는 (Vc)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 함유하는 조성물을 제시한다.
본 발명에서는 또한, 염증 질환, 재관류 손상, 진성 당뇨병, 당뇨 합병증, 장기 이식에 기인한 재산소화 손상, 허혈 장애, 퇴행성 신경 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신증, 신경병증, 발기 부전 또는 요실금(이들은 각각 “질환”으로 통칭된다)을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (Va) 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염(“인데노이소퀴놀리논 유사체”)의 화합물은 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비 히클을 함유하는 조성물은 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 상세는 하기의 상세한 설명에서 열거된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허와 간행물은 순전히 참조로서 편입된다.
1. 정의와 약어
아래의 정의가 인데노이소퀴놀리논 유사체와 연관하여 이용된다:
본 명세서에서, “-C1-C3 알킬”은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 선형 -C1-C3 알킬에는 -메틸, -에틸과 -n-프로필이 포함된다. 대표적인 가지형 -C1-C3 알킬에는 -이소프로필이 포함된다.
본 명세서에서, “-C1-C4 알킬”은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 선형 -C1-C4 알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필과 -n-부틸이 포함된다. 대표적인 가지형 -C1-C4 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸과 -tert-부틸이 포함된다. 한 구현예에서, -C1-C4 알킬은 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, -C1-C4 알킬은 치환되지 않는다.
“C1-C4 알킬렌”은 C1-C4 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합으로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬 기를 지칭한다.
“C2-C4 알킬렌”은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 포화된 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 2개가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 C2-C4 알킬렌 기에는 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌과 이소부틸렌이 포함된다.
본 명세서에서, “-C1-C5 알킬”은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 선형 -C1-C5 알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸과 -n-펜틸이 포함된다. 대표적인 가지형 -C1-C5 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필과 l,2-디메틸프로필이 포함된다. 한 구현예에서, -C1-C5 알킬은 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -C1-C6 알킬-치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, -C1-C5 알킬은 치환되지 않는다.
“C1-C5 알킬렌”은 C1-C5 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합으로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “-페닐-치환된 C1-C5 알킬”은 수소 원자 중에서 하나가 페닐 기에 의해 치환된 “-C1-C5 알킬”을 지칭한다.
본 명세서에서, “-C1-C6 알킬”은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 선형 -C1-C6 알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸과 -n-헥실이 포함된다. 대표적인 가지형 -C1-C6 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, -1-메틸부틸, -이소헥실, -네오헥실, -2-메틸부틸, -3-메틸부틸, -1,1-디메틸프로필과 -l,2-디메틸프로필이 포함된다. 한 구현예에서, -C1-C6 알킬은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, -C1-C6 알킬은 치환되지 않는다.
“C1-C6 알킬렌”은 C1-C6 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합으로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 지칭한다.
“-C2-C6 알케닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자와 최소한 하나의 이중 결합을 보유하는 선형 또는 가지형 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 C2-C6 알케닐 기에는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센과 이소헥센이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “-C1-C9 알킬”은 1개 내지 9개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 -C1-C9 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -노닐, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸과 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸과 이소노닐이 포함된다.
본 명세서에서, “-C7-C10 알킬”은 7개 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 -C7-C10 알킬에는 헵틸, 옥틸, 노닐, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸과 이소노닐, 데실과 이소데실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “-C1-C10 알킬”은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 비환형 탄화수소를 지칭하는데, 여기서 탄화수소의 수소 원자 중에서 하나가 단일 결합에 의해 치환된다. 대표적인 C1-C10 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸과 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐과 이소데실이 포함된다.
본 명세서에서, “-C3-C8 단환 사이클로알킬”은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 -C3-C8 단환 사이클로알킬에는 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로헥실, -사이클로헵틸과 -사이클로옥틸이 포함된다. 한 구현예에서, -C3-C8 단환 사이클로알킬은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -C1-C6 알킬-치환된 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 다른 구현예에서, -C3-C8 단환 사이클로알킬은 -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, -C3-C8 단환 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
“질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클”은 사이클로알킬 기의 고리 탄소 원자 중에서 하나가 질소 원자로 치환되고, 사이클로알킬 기의 나머지 고리 탄소 원자 중에서 0개 내지 4개가 독립적으로, N, O 또는 S 원자로 치환되는 단환 3- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 단환 사이클로알킬 기를 지칭한다. 이들 질소 보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 질소, 황, 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클의 대표적인 실례에는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피페리도닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 푸루자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸리디닐과 티오모르폴리닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 완전 포화되거나, 또는 부분적으로 포화된다.
다른 구현예에서, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 치환되지 않는다.
“질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클”은 최소한 하나의 고리 질소 원자를 보유하는 7- 내지 10-원 이환 고리 시스템을 지칭한다. 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클은 질소, 황, 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 대표적인 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클에는 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -인돌릴, -이소인돌릴, -인돌리닐, 인돌리지닐, -인다졸릴, -푸리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 디하이드로퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴과 프테리딜이 포함된다.
한 구현예에서, 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클은 포화되거나, 또는 부분적으로 포화된다.
“3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클”은 고리 탄소 원자 중에서 1개 내지 4개가 독립적으로, N, O 또는 S 원자로 치환되는 단환 3- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 단환 사이클로알킬을 지칭한다. 이들 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 질소, 황, 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 기의 대표적인 실례에는 앞서 언급된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥솔라닐, 푸라닐과 티오페닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 한 구현예에서, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다. 다른 구현예에서, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클은 포화되거나, 또는 부분적으로 포화된다.
“C1-C6 알킬-치환된 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클”은 헤테로사이클의 수소 원자 중에서 하나이상이 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 “3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클”을 지칭한다.
“할로”는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
“할로-치환된 C1-C5 알킬”은 C1-C5 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나이상이 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬 기를 지칭한다. 할로-치환된 C1-C5 알킬의 대표적인 실례에는 -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3과 -C(CH3)2(CH2Cl)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“할로-치환된 페닐”은 페닐 기의 수소 원자 중에서 하나이상이 -F, Cl, -Br 또는 -I로 치환된 페닐 기를 지칭한다.
“시아노-치환된 페닐”은 페닐 기의 수소 원자 중에서 하나이상이 -CN으로 치환된 페닐 기를 지칭한다.
“시아노-치환된 C1-C5 알킬”은 C1-C5 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나이상이 -CN으로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬 기를 지칭한다. 시아노-치환된 C1-C5 알킬의 대표적인 실례에는 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH(CN)CH3, -CH2CH(CN)CH2CH3, -CH(CN)CH2CH3과 C(CH3)2(CH2CN)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“C1-C6 알킬렌 페닐”은 C1-C6 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나가 페닐로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 지칭한다.
“하이드록시-치환된 C1-C5 알킬”은 C1-C5 알킬 기의 수소 원자 중에서 하나이상이 -OH로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬의 대표적인 실례에는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3과 -C(CH3)2(CH2OH)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“C-말단 알파 아미노산 잔기”는 알파 아미노산의 카르복실 기의 하이드록실 기가 없는, L-, D- 또는 라세미 자연 또는 비자연 알파 아미노산을 지칭한다. C-말단 알파 아미노산 잔기의 대표적인 실례에는 CH3-CH(NH2)-C(O)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(O)-, H2N-C(O)-CH2-CH(NH2)-C(O)-, HOOC-CH2-CH(NH2)-C(O)-, HS-CH2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-C(O)-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-CH2-C(O)-, CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(O)-, (CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(O)-, CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, HO-CH2-CH(NH2)-C(O)-, CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(O)-, (CH3)2-CH-CH(NH2)-C(O)-,
Figure 112009058681449-PCT00020
이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, C-말단 알파 아미노산은 자연 아미노산이다.
다른 구현예에서, C-말단 알파 아미노산은 비자연 아미노산이다.
한 구현예에서, C-말단 알파 아미노산은 L 아미노산이다.
“N-말단 알파 아미노산 잔기”는 알파 아미노산의 N-말단 아미노 기가 없는, L-, D- 또는 라세미 자연 또는 비자연 알파 아미노산을 지칭한다. N-말단 알파 아미노산 잔기의 대표적인 실례에는 -CH2-COOH, -CH(CH3)COOH, -CH(CH(CH3)2)COOH, -CH(CH2CH(CH3)2)COOH, -CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH, -CH((CH2)4-NH2)COOH, -CH((CH2)3NH(C=NH2)-NH2)COOH, -CH(CH2-OH)COOH, -CH(CH((CH3)(OH)))COOH, -CH(CH2-COOH)COOH, -CH((CH2)2COOH)COOH, -CH((CH2)(CONH2))COOH, -CH((CH2)2(CONH2))COOH, -CH(CH2-SH)COOH, -CH((CH2)2-S-CH3)COOH,
Figure 112009058681449-PCT00021
이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -C1-C6 알킬-치환된 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, N-말단 알파 아미노산 잔기는 치환되지 않는다.
“N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기”는 C-말단 카르복실 기, 측쇄의 카르복실 기, 또는 둘 모두가 하이드록시메틸 기로 치환된 “N-말단 알파 아미노산 잔기”를 지칭한다. 한 구현예에서, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -C1-C6 알킬-치환된 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 다른 구현예에서, 하이드록시메틸 잔기의 하이드록실 기는 -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기는 치환되지 않는다.
“N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르”는 아미노산의 C-말단 카르복실 기, 측쇄의 카르복실 기, 또는 둘 모두의 수소 원자가 -C1-C6 알킬 기에 의해 치환된 “N-말단 알파 아미노산 잔기”를 지칭한다. 한 구현예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 N-말단 알파 아미노산 잔기의 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필 에스테르이다. 다른 구현예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -C1-C6 알킬-치환된 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환된다. 달리 명시되지 않으면, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 치환되지 않는다.
한 구현예에서, N-말단 알파 아미노산은 자연 아미노산이다.
다른 구현예에서, N-말단 알파 아미노산은 비자연 아미노산이다.
한 구현예에서, N-말단 알파 아미노산은 L 아미노산이다.
“β-D-글루쿠로닐”은 아래의 화학식을 갖는 기를 지칭한다:
Figure 112009058681449-PCT00022
“개체”는 포유동물, 예를 들면, 인간, 생쥐, 쥐, 기니 피그(guinea pig), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 가령, 원숭이, 침팬지, 바비 또는 붉은털원숭이(rhesus). 한 구현예에서, 개체는 인간이다.
본 명세서에서, “제약학적으로 허용되는 염”은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 산성과 염기성 질소 원자의 염이다. 전형적인 염에는 설페이트(sulfate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 니트레이트(nitrate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코틴산염(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 산 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레에이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레에이트(maleate), 젠티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 프톨루엔설포네이트(ptoluenesulfonate), 캄포르설포네이트(camphorsulfonate)와 파모에이트(pamoate)(즉, 1,1'-메틸렌비스-(2-하이드록시3-나프토에이트)) 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. “제약학적으로 허용되는 염”은 또한, 산성 기능기(acidic functional group), 예를 들면, 카르복실산 기능기와 염기를 보유하는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 염을 지칭한다. 적절한 염기에는 알칼리 금속(alkali metal), 예를 들면, 나트륨, 칼륨과 리튬의 수산화물(hydroxide); 알칼리성 토류 금속(alkaline earth metal), 예를 들면, 칼슘과 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예를 들면, 알루미늄과 아연의 수산화물; 암모니아와 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않거나, 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예를 들면, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. “제약학적으로 허용되는 염”에는 본 발명의 화합물의 수화물 역시 포함된다.
한 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염이다.
다른 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 염은 캄포르설포네이트 염이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 관련하여 이용되는 “효과량”은 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
다른 항암제와 관련하여 이용되는 “효과량”은 단독으로, 또는 인데노이소퀴놀리논 유사체와의 조합으로 암을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다. “조합으로”는 동일한 조성물 내에서 투여와 별개의 조성물을 통한 투여를 포괄한다. 후자 경우에, 다른 항암제가 인데노이소퀴놀리논 유사체가 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 그 반대로 투여된다.
본 명세서에 이용되는 아래의 약어는 지정된 정의를 갖는다: DMF는 N,N-디메틸포름아마이드이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, DMAC는 디메틸아세트아마이드이다. DMSO는 디메틸술폭시드이고, Et는 에틸이고, Pr은 n-프로필, i-Pr은 이소프로필이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, Me는 메틸이고, MS는 질량 분광법(mass spectrometry)이고, Ts는 토실레이트(tosylate)이고, Tf는 트리플레이트(triflate)이고, Ph는 페닐이고, NMR은 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance)이고, Ms는 메실레이트이고, LAH는 리튬 알루미늄 수소화물(lithium aluminum hydride)이고, tBoc는 t-부틸옥시카르보닐이다.
2. 화학식 (Ia)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (Ia)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112009058681449-PCT00023
X와 R1은 화학식 (Ia)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, m은 2이다.
다른 구현예에서, m은 3이다.
또 다른 구현예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가적 구현예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가적 구현예에서, m은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00024
Figure 112009058681449-PCT00025
Figure 112009058681449-PCT00026
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00027
Figure 112009058681449-PCT00028
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00029
또 다른 구현예에서, -N(R2)(R2)은 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00030
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00031
Figure 112009058681449-PCT00032
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00033
Figure 112009058681449-PCT00034
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00035
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3), -N(CH2CH2CH2CH3), -N(C(H)(CH3)(CH2CH3)), -N(C(H)(CH3)2), -N(CH2C(H)(CH3)2) 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 Ia]
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Figure 112009058681449-PCT00038
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Figure 112009058681449-PCT00147
Figure 112009058681449-PCT00148
Figure 112009058681449-PCT00149
Figure 112009058681449-PCT00150
Figure 112009058681449-PCT00151
Figure 112009058681449-PCT00152
Figure 112009058681449-PCT00153
Figure 112009058681449-PCT00154
Figure 112009058681449-PCT00155
3. 화학식 ( Ib )의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (Ib)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ib]
Figure 112009058681449-PCT00156
X와 R1은 화학식 (Ib)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, m은 2이다.
다른 구현예에서, m은 3이다.
또 다른 구현예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가적 구현예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가적 구현예에서, m은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00157
Figure 112009058681449-PCT00158
Figure 112009058681449-PCT00159
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00160
Figure 112009058681449-PCT00161
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00162
또 다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00163
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00164
Figure 112009058681449-PCT00165
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00166
Figure 112009058681449-PCT00167
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00168
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3 , 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00169
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 Ib]
Figure 112009058681449-PCT00170
Figure 112009058681449-PCT00171
Figure 112009058681449-PCT00172
Figure 112009058681449-PCT00173
Figure 112009058681449-PCT00174
Figure 112009058681449-PCT00175
Figure 112009058681449-PCT00176
Figure 112009058681449-PCT00177
Figure 112009058681449-PCT00178
Figure 112009058681449-PCT00179
Figure 112009058681449-PCT00180
Figure 112009058681449-PCT00181
Figure 112009058681449-PCT00182
Figure 112009058681449-PCT00183
Figure 112009058681449-PCT00184
Figure 112009058681449-PCT00185
Figure 112009058681449-PCT00186
Figure 112009058681449-PCT00187
Figure 112009058681449-PCT00188
Figure 112009058681449-PCT00189
Figure 112009058681449-PCT00190
Figure 112009058681449-PCT00191
Figure 112009058681449-PCT00192
Figure 112009058681449-PCT00193
Figure 112009058681449-PCT00194
Figure 112009058681449-PCT00195
Figure 112009058681449-PCT00196
Figure 112009058681449-PCT00197
Figure 112009058681449-PCT00198
Figure 112009058681449-PCT00199
Figure 112009058681449-PCT00200
Figure 112009058681449-PCT00201
Figure 112009058681449-PCT00202
Figure 112009058681449-PCT00203
Figure 112009058681449-PCT00204
Figure 112009058681449-PCT00205
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4. 화학식 ( Ic )의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (Ic)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ic]
Figure 112009058681449-PCT00289
X와 R1은 화학식 (Ic)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 R1은 -(CH2)-N(R2)(R2)이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, m은 2이다.
다른 구현예에서, m은 3이다.
또 다른 구현예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가적 구현예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가적 구현예에서, m은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00290
Figure 112009058681449-PCT00291
Figure 112009058681449-PCT00292
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00293
Figure 112009058681449-PCT00294
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00295
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00296
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00297
Figure 112009058681449-PCT00298
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00299
Figure 112009058681449-PCT00300
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00301
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00302
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
m은 2 내지 10 범위의 정수이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (Ic)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 Ic]
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5. 화학식 (IIa)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IIa)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIa]
Figure 112009058681449-PCT00422
X와 R1은 화학식 (IIa)의 화합물에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 다른 구현예에서, X는 -O-이다. 다른 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 다른 구현예에서, X는 -NH-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C1-C4 알킬)-이다. 다른 구현예에서, X는 -S-이다. 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 --CH(OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, R2는 -C1-C6 알킬이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, R2는 -H이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, n은 1이고 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
다양한 구현예에서, -R1은 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00423
Figure 112009058681449-PCT00424
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은, n이 1인 화학식 (IIa)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IIa]
Figure 112009058681449-PCT00425
Figure 112009058681449-PCT00426
Figure 112009058681449-PCT00427
Figure 112009058681449-PCT00428
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Figure 112009058681449-PCT00440
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Figure 112009058681449-PCT00444
Figure 112009058681449-PCT00445
6. 화학식 (IIb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IIb)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIb]
Figure 112009058681449-PCT00446
X와 R1은 화학식 (IIb)의 화합물에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 다른 구현예에서, X는 -O-이다. 다른 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 다른 구현예에서, X는 -NH-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C1-C4 알킬)-이다. 다른 구현예에서, X는 -S-이다. 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 --CH(OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, R2는 -C1-C6 알킬이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, R2는 -H이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
다양한 구현예에서, -R1은 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00447
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은, n이 1인 화학식 (IIb)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure 112009058681449-PCT00448
Figure 112009058681449-PCT00449
Figure 112009058681449-PCT00450
Figure 112009058681449-PCT00451
Figure 112009058681449-PCT00452
Figure 112009058681449-PCT00453
Figure 112009058681449-PCT00454
Figure 112009058681449-PCT00455
Figure 112009058681449-PCT00456
Figure 112009058681449-PCT00457
Figure 112009058681449-PCT00458
Figure 112009058681449-PCT00459
Figure 112009058681449-PCT00460
Figure 112009058681449-PCT00461
Figure 112009058681449-PCT00462
Figure 112009058681449-PCT00463
Figure 112009058681449-PCT00464
Figure 112009058681449-PCT00465
Figure 112009058681449-PCT00466
Figure 112009058681449-PCT00467
Figure 112009058681449-PCT00468
Figure 112009058681449-PCT00469
7. 화학식 (IIc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IIc)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIc]
Figure 112009058681449-PCT00470
X와 R1은 화학식 (IIc)의 화합물에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 다른 구현예에서, X는 -O-이다. 다른 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 다른 구현예에서, X는 -NH-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C1-C4 알킬)-이다. 다른 구현예에서, X는 -S-이다. 다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 --CH(OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, R2는 -C1-C6 알킬이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, R2는 -H이고 R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
다른 구현예에서, n은 2이고 R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH2-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하나의 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)로 치환된다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이다.
한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R2는 -H이고, R3은 하나의 하이드록시-치환된 C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클)-이다.
다양한 구현예에서, -R1은 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00471
Figure 112009058681449-PCT00472
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은, n이 1인 화학식 (IIc)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure 112009058681449-PCT00473
Figure 112009058681449-PCT00474
Figure 112009058681449-PCT00475
Figure 112009058681449-PCT00476
Figure 112009058681449-PCT00477
Figure 112009058681449-PCT00478
Figure 112009058681449-PCT00479
Figure 112009058681449-PCT00480
Figure 112009058681449-PCT00481
Figure 112009058681449-PCT00482
Figure 112009058681449-PCT00483
Figure 112009058681449-PCT00484
Figure 112009058681449-PCT00486
Figure 112009058681449-PCT00487
Figure 112009058681449-PCT00488
Figure 112009058681449-PCT00489
Figure 112009058681449-PCT00490
Figure 112009058681449-PCT00491
Figure 112009058681449-PCT00492
8. 화학식 (IIIa)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IIIa)에 따른 하기 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112009058681449-PCT00493
Figure 112009058681449-PCT00494
Figure 112009058681449-PCT00495
9. 화학식 (IIIb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IIIb)에 따른 하기 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IIIb]
Figure 112009058681449-PCT00496
Figure 112009058681449-PCT00497
Figure 112009058681449-PCT00498
10. 화학식 (IVa)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IVa)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVa]
Figure 112009058681449-PCT00499
X와 R1은 화학식 (IVa)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, X는 -O-이다. 한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 한 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 한 구현예에서, X는 -NH-이다. 한 구현예에서, X는 -S-이다. 한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 다른 C1-C3 알킬에 독립적이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH2-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH2-이고, n은 1이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00500
Figure 112009058681449-PCT00501
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00502
Figure 112009058681449-PCT00503
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00504
또 다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00505
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00506
Figure 112009058681449-PCT00507
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00508
Figure 112009058681449-PCT00509
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00510
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00511
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이다;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2은 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IVa)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IVa]
Figure 112009058681449-PCT00512
Figure 112009058681449-PCT00513
Figure 112009058681449-PCT00514
Figure 112009058681449-PCT00515
Figure 112009058681449-PCT00516
11. 화학식 (IVb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IVb)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVb]
Figure 112009058681449-PCT00517
X와 R1은 화학식 (IVb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, X는 -O-이다. 한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 한 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 한 구현예에서, X는 -NH-이다. 한 구현예에서, X는 -S-이다. 한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 다른 C1-C3 알킬에 독립적이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH2-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH2-이고, n은 1이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00518
Figure 112009058681449-PCT00519
Figure 112009058681449-PCT00520
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00521
Figure 112009058681449-PCT00522
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00523
또 다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00524
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00525
Figure 112009058681449-PCT00526
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00527
Figure 112009058681449-PCT00528
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00529
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00530
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이다;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IVb)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IVb]
Figure 112009058681449-PCT00531
Figure 112009058681449-PCT00532
Figure 112009058681449-PCT00533
Figure 112009058681449-PCT00534
Figure 112009058681449-PCT00535
12. 화학식 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (IVc)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 IVc]
Figure 112009058681449-PCT00536
X와 R1은 화학식 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다. 다른 구현예에서, X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, X는 -O-이다. 한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 한 구현예에서, X는 -C(O)-이다. 한 구현예에서, X는 -NH-이다. 한 구현예에서, X는 -S-이다. 한 구현예에서, X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 다른 C1-C3 알킬에 독립적이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH2-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고 X는 -CH(OH)-이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH2-이고, n은 1이다.
한 구현예에서, 각 C1-C3 알킬은 메틸이고, X는 -CH(OH)-이고, n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -CH(OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-Z)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-Z)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-Z)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, Z는 -CF3이다.
다른 구현예에서, Z는 -F이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -OH이다.
또 다른 구현예에서, Z는 -O-CH3이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-이고 n은 2이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OH)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OH)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-F)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-F)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-OMe)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)2-OMe)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이다.
다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)q-CF3)-이고 n은 2이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N((CH2)-CF3)-이고 n은 1이다.
한 구현예에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, n은 2이다.
또 다른 구현예에서, n은 3이다.
추가적 구현예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가적 구현예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가적 구현예에서, n은 10이다.
한 구현예에서, p는 1이다.
다른 구현예에서, p는 2이다.
또 다른 구현예에서, p는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, q는 1이다.
다른 구현예에서, q는 2이다.
또 다른 구현예에서, q는 2 내지 5 범위의 정수이다.
한 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(CH2C(H)(CH3)2)-이다.
다른 구현예에서, n은 1이고 X는 -N(C(CH3)3)-이다.
한 구현예에서, 한쪽 R2는 -H이고, 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, 각 R2는 -메틸이다.
다양한 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00537
Figure 112009058681449-PCT00538
Figure 112009058681449-PCT00539
다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00540
Figure 112009058681449-PCT00541
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00542
또 다른 구현예에서, -N(R2)(R2)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(R2)(R2)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00543
다양한 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00544
Figure 112009058681449-PCT00545
다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00546
Figure 112009058681449-PCT00547
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00548
또 다른 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3, 또는 -NH-CH2CH2-O-CH3이다.
일부 구현예에서, -N(Z3)(Z4)는 아래와 같다:
Figure 112009058681449-PCT00549
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 프로필이다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고; 최소한 하나의 R2는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성한다.
한 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 하이드록실로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2- 또는 -N(C(CH3)3)-이고; 최소한 하나의 C1-C3 알킬은 메틸이고, 여기서 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로 치환된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (IVc)의 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IVc]
Figure 112009058681449-PCT00550
Figure 112009058681449-PCT00551
Figure 112009058681449-PCT00552
Figure 112009058681449-PCT00553
Figure 112009058681449-PCT00554
13. 화학식 (Va)의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명에서는 하기 화학식 (Va)에 따른 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Va]
Figure 112009058681449-PCT00555
R1, X와 Z는 화학식 (Va)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, X는 플루오로이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, X는 클로로이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 사이클로펜틸이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, X는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 사이클로펜틸이고, X는 플루오로이다.
한 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, Z는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, Z는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 하나이상의 (하이드록실-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, X와 Z는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, X는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고, R2는 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, Z는 플루오로이다.
다른 구현예에서, R1은 -(CH2)n-NHR2이고 R2는 테트라하이드로피라닐이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 전형적인 실례에는 아래에 열거된 바와 같은 화학식 (Va)의 화합물이 포함된다:
[화학식 Va]
Figure 112009058681449-PCT00556
Figure 112009058681449-PCT00557
Figure 112009058681449-PCT00558
14. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제조하는 방법
인데노이소퀴놀리논 유사체를 제조하는데 유용한 방법은 하기 실례에서 열거되고 반응식 1-7에서 일반화된다.
Figure 112009058681449-PCT00559
여기서 n과 각 R2는 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하고, X는 -Br, -I, -Cl, -O-Ts, -O-Ms, -O-트리플레이트, 또는 -O-아세테이트이다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 산, 예를 들면, 황산의 존재에서 메탄올과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 이후, 시안화물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 예로써, N-브로모숙신이미드를 이용하여 브롬화(bromination)시켜 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 4의 화합물은 이후, 호모프탈릭산 무수물(homophthalic anhydride)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 5의 화합물은 이후, 예로써 리튬알루미늄수소화물(lithium aluminum hydride, LAH)로 환원시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009058681449-PCT00560
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 8의 인데노이소퀴놀리논 화합물은 포름알데히드의 존재에서 염화수소산 또는 브롬화수소산과 반응시켜 화학식 9의 할로메틸 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 9의 화합물은 이후, 화학식 NH(R2)(R3)의 아 민과 반응시켜 R1 = -(CH2)-N(R2)(R3)인 화학식 (IIb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공할 수 있는데, 여기서 각 R2와 R3은 앞서 정의된 바와 동일하다. 대안으로, 화학식 9의 화합물은 적절한 아민과 반응시켜 화학식 (IIIb) 또는 (IVb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공할 수 있다.
화학식 6의 화합물은 반응물 6a와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다(예로써, 반응식 1 참조). 적합한 반응물 6a에는 PBr3, HBr, HI, SOCl2, Ts-Cl, 피렌, MsCl, CF3SO2Cl, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 또는 NEt3이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 화학식 7의 화합물은 이후, 화학식 NH(R2)(R3)의 아민과 반응시켜 R1 = -(CH2)n-N(R2)(R3)인 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공하는데, 여기서 n, R2와 R3은 앞서 정의된 바와 동일하다. 대안으로, 화학식 7의 화합물은 적절한 아민과 반응시켜 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공할 수 있다. 유사한 방법을 이용하여, 화학식 (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체는 당업자에게 명백한 화학식 1의 화합물의 적절한 유사체를 이용하여 획득될 수도 있다.
Figure 112009058681449-PCT00561
여기서 n은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하고, X'는 -OH, -SH, -NHC(O)OMe, 또는 -N(C1-C4 알킬)이다. 반응식 3에 열거된 바와 같이, 화학식 10의 화합물은 트리에틸아민의 존재에서 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제공하고, X는 -O-, -S-, -N(C(O)OMe)-, 또는 -N(C1-C4 알킬)-이다. 화학식 12의 화합물은 이후, 예로써 반응식 1 및/또는 2에 개설된 절차를 이용하여, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공하도록 전환될 수 있다. X가 -N(C(O)OMe)-인 화학식 12의 화합물은 예로써, 히드라진을 이용하여 탈보호(deprotection)하여 X가 -N(H)-인 화합물을 제공할 수 있다. 유사한 방법을 이용하여, 화학식 (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체는 당업자에게 명백한 화학식 1의 화합물의 적절한 유사체를 이용하여 획득될 수도 있다.
Figure 112009058681449-PCT00562
여기서 X'는 -OH, -SH, 또는 NHC(O)OMe 또는 -N(C1-C4 알킬)이다.
반응식 4에 열거된 바와 같이, 화학식 13의 화합물은 화학식 11의 화합물과 반응시켜 X가 -O-, -S-, -N(C(O)OMe)-, 또는 -N(C1-C4 알킬)-인 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물은 이후, 예로써 반응식 1 및/또는 5에 기술된 방법을 이용하여, R1 = -O-(CH2)m-N(R2)(R2)인 화학식 (Ia), (Ib), (Ic)의 인데노이소퀴놀리논 유사체, 또는 화학식 (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공하도록 전환된다.
Figure 112009058681449-PCT00563
여기서 X, m, n, 각 R2와 각 C1-C3 알킬은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하고 A는 할로겐이다.
반응식 5에 열거된 바와 같이, 화학식 14의 화합물은 예로써, 삼브롬화붕소를 이용하여 탈메틸화시켜 화학식 15의 화합물을 제공한다. 화학식 15의 화합물은 이후, 염기의 존재에서 A(CH2)mNR2R2와 반응시켜 일반식 15a의 화합물, R1 = -O-(CH2)m-N(R2)(R2)인 화학식 (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공한다. 대안으로, 화학식 15의 화합물은 염기의 존재에서 A-C(C1-C3 알킬)2(CH2)nNR2R2와 반응시켜 일반식 15b의 화합물, 화학식 (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공한다.
Figure 112009058681449-PCT00564
여기서 R1은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 앞서 정의된 바와 동일하다.
반응식 6에 열거된 바와 같이, 예로써 반응식 1 또는 2에 따라 제조될 수 있는 일반식 16의 화합물은 산화시켜 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체인 일반식 17의 화합물을 제공할 수 있는데, 여기서 X는 -C(O)-이다. 한 구현예에서, 산화는 O2와 디메틸술폭시드를 이용하여 달성된다. 한 측면에서, O2는 공기 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 산화는 세륨(IV) 트리플레이트(Ce(OTf)4)를 이용하여 달성된다. 선택적 보호기(protecting group)가 이용될 수 있다(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed. 1999)). 가령, R1이 -(CH2)n-OH인 경우에, 산화 동안 R1 하이드록실 기를 보호하기 위하여 보호기, 예를 들면, -SiEt3이 이용되고, 이후 예로써, 산으로 제거될 수 있 다. 일반식 17의 화합물은 예로써, 보로수소화 나트륨 또는 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시켜 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 인데노이소퀴놀리논 유사체인 일반식 18의 화합물을 제공할 수 있는데, 여기서 X는 -CH(OH)-이다.
Figure 112009058681449-PCT00565
반응식 7에 열거된 바와 같이, 화학식 (Va)의 화합물은 화합물 19를 화합물 20 또는 23과 반응시켜 각각, 화합물 21과 24를 산출함으로써 예로써, 상기 반응식의 (1) 부분에서 제조할 수 있다. 화합물 21과 24는 이후, 선택된 아민과 반응시켜 각각, 화합물 22와 25를 형성할 수 있다. 화합물 22와 25는 화학식 (Va)의 대표적인 화합물이다. 상기 반응식의 (2) 부분에서, 적절한 조건 하에 호모프탈산 무수물과 소요의 아민의 존재에서 화합물 26의 반응은 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실례인 화합물 27을 산출한다.
15. 질환의 치료 또는 예방
본 발명에 따르면, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 아래에 열거된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
15.1 염증성 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 염증성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 염증성 질환은 신체 조직에 염증이 존재하는 경우에 발생할 수 있다. 염증성 질환에는 국소 염증성 반응과 전신 염증이 포함된다. 염증성 질환의 실례에는 루프스; 췌장염; 황반 변성증; 만성 폐쇄성 폐질환; 장기 이식 거부; 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염과 증가된 골 재흡수와 연관된 골 질환을 비롯한, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환, 예를 들면, 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군과 크론병; 염증성 폐 질환, 예를 들면, 천식, 성인 호흡 장애 증후군 및 만성 폐쇄성 기도 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염과 안내염을 비롯한 눈의 염증성 질환; 치은염과 치주염을 비롯한 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독성 합병증, 사구체신염과 신장증을 비롯한 신장의 염증성 질환; 경화성 피부염, 건선과 습진을 비롯한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성증과 알츠하이머병, 감염성 뇌막염, 뇌척수염, 헌팅톤병, 근위축성 측상 경화증, 그리고 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 비롯한 중추 신경계의 염증성 질환; 자간전증, 만성 간 기능상실, 그리고 뇌와 척수 외상을 비롯한, 유의한 감염성 성분을 나타낼 수 있는 임의의 다른 질환이 포함된다. 염증성 질환은 신체의 전신 염증일 수 있는데, 예로써, 그람 양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 친-염증성 사이토킨에 반응으로 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예를 들면, 친염증성 사이토킨과 연관된 쇼크로 예시된다. 이러한 쇼크는 예로써, 암 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다.
한 구현예에서, 염증성 질환은 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추 신경계의 염증성 질환, 눈의 염증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 리케치아 쇼크, 진균류 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법 쇼크이다.
15.2 재관류 손상의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 재관류는 혈액 내에서 혈류가 허혈 이후에 재개되는 과정, 예를 들면, 혈관의 수축 또는 폐색 이후에 발생하는 과정을 지칭한다. 재관류 손상은 자연적으로 발생하는 에피소드, 예를 들면, 심근 경색, 발작 이후에, 또는 혈관 내에서 혈류가 의 도적으로 또는 비의도적으로 차단되는 수술 과정 동안 발생할 수 있다. 재관류 손상의 실례로는 장 재관류 손상, 심근 재관류 손상, 그리고 심폐 우회술(cardiopulmonary bypass surgery), 대동맥류 복구술(aortic aneurysm repair surgery), 경동맥 내막 절제술(carotid endarterectomy surgery)과 출혈성 쇼크(hemorrhagic shock)에 기인하는 재관류 손상 등이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 재관류 손상은 심폐 우회술, 대동맥류 복구술, 경동맥 내막 절제술 또는 출혈성 쇼크에 기인한다.
다른 구현예에서, 재관류 손상은 발작 또는 심근 경색이다.
15.3 장기 이식에 기인한 재산소화 손상의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 재산소화 손상의 실례에는 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장과 각막 중에서 하나 이상의 이식이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 장기 이식에 기인한 재산소화 손상은 장기 이식 동안 발생할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한, 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서 본 발명은 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 병든 개체에 인데노이소퀴놀리논의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는데 유용한 다른 약제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 약제에는 SK-506과 사이클로스포린이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
15.4 허혈성 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 허혈성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 허혈성 질환의 실례에는 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 허혈성 심장 질환, 장 허혈, 중증 하지 허혈, 만성 중증 하지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈, 그리고 중추 신경계의 허혈성 질환, 예를 들면, 발작 또는 뇌 허혈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 허혈성 질환은 심근 허혈, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 발작, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈이다.
15.5 신부전증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신부전증을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
한 구현예에서, 신부전은 만성 신부전증이다.
다른 구현예에서, 신부전증은 급성 신부전증이다.
15.6 혈관 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 심혈관 질환 이외의 혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 혈관 질환의 실례에는 출혈성 발작, 말초 동맥 폐색, 혈전성 혈관염(thromboangitis obliterans), 레이노드 병과 현상, 말초 청색증, 피부 홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종, 그리고 지방부종이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 혈관 질환은 말초 동맥 폐색, 혈전성 혈관염, 레이노드 병과 현상, 말초 청색증, 피부 홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종 또는 지방부종이다.
15.7 심혈관 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 심혈관 질환의 실례에는 울혈성 심부전(가령, 만성 또는 급성 심부전), 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색, 그리고 심장 부정맥, 예를 들면, 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동과 발작성 심방성 빈맥 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 심혈관 질환은 만성 심부전이다.
다른 구현예에서, 심혈관 질환은 급성 심부전이다.
또 다른 구현예에서, 심혈관 질환은 심장 부정맥이다.
또 다른 구현예에서, 심장 부정맥은 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방성 빈맥이다.
한 구현예에서, 심혈관 질환은 만성 심부전, 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방성 빈맥이다.
15.8 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당뇨병 또는 한 가지 이상의 이의 합병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 당뇨병의 실례에는 I형 당뇨병(인슐린 의존적 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존적 당뇨병), 임신성 당뇨병, 자가 면역 당뇨병, 인슐린 병증, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환(가령, 쿠싱 증후군, 말단비대증, 갈색세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타틴종 등)과 연관된 당뇨병, A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 지방 위축성 당뇨병, 그리고 β-세포 독소에 의해 유발된 당뇨병 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 당뇨병의 합병증의 실례에는 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막병증, 신증(가령, 미세단백뇨증 또는 진행형 당뇨성 신경병증), 다발성 신경병증, 족괴저, 면역-복합적 혈관염, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 죽상동맥경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당증성-고삼투압성 혼수, 단발성 신경병증, 자율 신경병증, 족궤양, 관절 이상, 그리고 피부 또는 점막 합병증(가령, 감염, 정강 반점, 캔디다 감염 또는 괴사생성 유지방 당뇨성 비만), 고지혈증, 고혈압, 내인슐린 증후군, 관상 동맥 질환, 망막병증, 신경병증(가령, 당뇨병성 신경병증, 다발성 신경병증 또는 단발성 신경병증), 자율 신경병증, 족궤양, 관절 이상, 진균 감염, 심근병증, 그리고 박테리아 감염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 당뇨병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
15.9 신경 변성 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 신경변성 질환의 실례에는 알츠하이머병, 파킨슨병과 근위축성 측삭 경화증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
15.10 암의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 병든 개체에 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
암의 실례에는 하기 표 1에 열거한 암 및 이의 전이가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
[표 1]
하기의 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 고형 종양:
섬유육종
점액육종
지방육종
연골육종
골육종
척삭종
혈관육종
내피육종
림프관육종
림프관 내피육종
활막종
중피종
유잉 종양
평활근육종
횡문근육종
결장암
결장직장암
신장암
췌장암
골암
유방암
난소암
전립선암
식도암
위암
구강암
비암
인후암
편평 세포 암종
기저 세포 암종
선암종
한선 암종
피지선 암종
유두상 암종
유두상 선암종
낭선 암종
수질성 암종
기관지원성 암종
신장 세포 암종
간암
담관 암종
융모상피 암종
정상피종
배아 암종
빌름 종양
자궁경부암
자궁암
고환암
소세포 폐 암종
방광 암종
폐암
상피 암종
피부암
흑색종
전이성 흑색종
신경모세포종
망막모세포종
하기의 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 혈액 유래 암:
급성 림프모세포성 백혈병("ALL")
급성 림프모세포성 B-세포 백혈병
급성 림프모세포성 T-세포 백혈병
급성 골수모세포 백혈병("AML")
급성 전골수구성 백혈병("APL")
급성 단아세포 백혈병
급성 적백혈병성 백혈병
급성 거핵아구성 백혈병
급성 골수단핵구성 백혈병
급성 비림프구성 백혈병
급성 미분화 백혈병
만성 골수구성 백혈병("CML")
만성 림프구성 백혈병("CLL")
모발 세포 백혈병
다발성 골수종
급성과 만성 백혈병:
림프모세포 백혈병
골수원성 백혈병
림프구성 백혈병
골수구성 백혈병
림프종:
호지킨병
비호지킨 림프종
다발성 골수종
발덴스트롬 거대글로불린혈증
중쇄 질환
진성 적혈구 증가증
중추 신경계 림프종
CNS와 뇌 암:
신경교증
모양세포성 성상세포종
성상세포종
역형성 성상세포종
다형성 교모세포종
수모세포종
두 개인두종
상의세포종
송과체종
혈관모세포종
이신경종
핍지교종
수막종
전정신경증
선종
전이성 뇌 종양
수막종
척수종양
수모세포종
한 구현예에서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추 신경계의 암, 난소암, 자궁암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암이다.
다른 구현예에서, 암은 전이성 암이다.
또 다른 구현예에서, 암은 뇌암 또는 흑색종이다.
한 구현예에서, 뇌암은 전이성 뇌암 또는 신경교종이다.
한 구현예에서, 신경교종은 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 다형성 교모세포종이다.
한 구현예에서, 암은 상동성 재조합 결핍, 예를 들면, BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍이거나, 또는 하나 이상의 팬코니(Fanconi) 계통 단백질에서 결핍이다. 한 구현예에서, 이러한 결핍은 유전적 돌연변이에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 이러한 결핍으로 인해 발생하는 표현형은 BRCA-1 또는 BRCA-2 단백질의 비정상적으로 낮은 발현에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 이러한 결핍으로 인해 발생하는 표현형은 하나 이상의 팬코니 계통 단백질의 비정상적으로 낮은 발현에 의해 유발된다.
또 다른 구현예에서, 치료가 필요한 개체는 이전에 암 치료를 받았거나 현재 암 치료를 받고 있다. 이러한 치료에는 화학요법, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법, 예를 들면, 암 백신의 투여가 포함하지만 이들에 국한되지 않는다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 바이러스에 의해 유발된 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이러한 바이러스에는 자궁경부암을 유발할 수 있는 인간 파필로마 바이러스(참조: Hernandez-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271); 림프종을 유발할 수 있는 엡스테인-바 바이러스(EBV)(참조: Herrmann et al., J Pathol (2003) 199(2):140-5); 간 암종을 유발할 수 있는 B형 또는 C형 간염 바이러스(참조: El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8); T-세포 백혈병을 유발할 수 있는 인간 T 세포 백혈병 바이러스(HTLV)-I(참조: Mortreux et al., Leukemia (2003) 17(1):26-38); 카포시 육종을 유발할 수 있는 인간 헤르페스 바이러스-8 감염(참조: Kadow et al., Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(11): 1574-9); 면역 결핍의 결과로서 암을 유발할 수 있는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염(참조: Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9)이 포함된다.
15.10.1 암의 예방 방법
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한, 상기 표 1에 열거된 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 암을 예방하거나, 또는 이러한 암의 진행을 예방하는데 유용하다. 이러한 예방적 용도에는 비-신생성 세포 성장, 예를 들면, 과형성, 변질 형성, 또는 가장 구체적으로, 형성 이상이 발생한 경우에 용도가 포함된다.
과형성, 변질 형성 또는 형성 이상으로 특징되는 비정상적인 세포 증식의 존재에 대안으로 또는 부가적으로, 개체 유래의 세포 시료에 의해 시험관내에서 또는 생체내에서 나타내는 변형된 표현형 또는 악성 표현형의 한 가지 이상의 특징의 존재는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 예방적 또는 치료적 투여가 바람직하다는 것을 지시할 수 있다. 이와 같은 변형된 표현형의 특징에는 형태 변화, 느슨한 기저 부착성, 접촉 저해의 상실, 앵커리지 의존성의 상실, 프로테아제 방출, 증가된 당 수송, 감소된 혈청 요구, 태아 항원의 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 소실 등이 포함된다(변형된 표현형 또는 악성 표현형과 연관된 특징에 대하여 상기 문헌의 pp. 84-90을 참조한다).
특정 구현예에서, 백반증, 상피의 양성-외형 과형성 또는 형성 이상 병소, 또는 보웬병, 본래 위치 암종이 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 구현예에서, 섬유낭병(낭성 과형성, 유방 이형성, 특히 선종(양성 상피 과형성))이 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 구현예에서, 악종 종양에 대한 하기의 원인적 인자 중에서 하나이상을 갖는 개체는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 투여하여 치료할 수 있다: 악성 종양과 관련된 염색체 전좌(가령, 만성 골수성 백혈병에 대한 필라델피아 염색체; 여포 림프종에 대한 t(14;18)); 가족성 폴립증 또는 가드너 증후군; 양성 단클론성 감마병증; 멘델(유전학적) 유전 패턴을 보이는 암 또는 전암성 질환(가령, 직장의 가족성 폴립증, 가드너 증후군, 유전성 외골종증, 다내분비성 선종증, 아밀로이드 생산을 동반하는 갑상선 수질 암종과 갈색 세포종, 포이츠-예거 증후군, 폰 레클링하우젠의 신경 섬유종증, 망막 모세포종, 경동맥체 종양, 피부 흑색암종, 안내 흑색 종양, 색소성 건피증, 혈관 확장성 운동실조증, 체디악-히가시 증후군, 백피증, 팬코니 재생불량성 빈혈, 그리고 블룸 증후군); 발암 물질에 노출(가령, 흡연, 간접 흡연 노출, 그리고 특정 화학물질의 흡입이나 접촉).
15.10.2 암 치료를 위한 병용 화학요법
한 측면에서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법은 다른 항암제의 투여 단계를 더욱 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 병든 개체에 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제의 효과량을 투여 하는 단계를 포함한다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 동시에 투여할 수 있다. 상기 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 동일한 조성물 내에서 투여되거나, 또는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통하여 상이한 조성물로부터 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 다른 항암제가 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대로 투여된다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 다른 항암제는 이들 약제가 암 치료를 위한 단일요법으로 사용되는 경우에 통상적으로 적용되는 용량으로 투여된다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 다른 항암제는 이들 약제가 암의 치료를 위한 단일요법으로 사용되는 경우에 통상적으로 적용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 상승적으로 작용하고, 이들 약제가 암 치료를 위한 단일요법으로 사용되는 경우에 통상적으로 적용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
투여되는 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 다른 항암제의 용량과 투여 일정(dosing schedule)은 치료되는 암, 개체의 전반적인 건강, 그리고 담당 의사의 판단이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 매개변수에 따라 좌우될 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 이를 필요로 하는 개체에, 다른 항암제의 투여 이전(가령, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 이전)에, 동시에, 또는 이후(가령, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 이후)에 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 이내 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하 간격 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 3시간 이내에 투여된다. 다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량 및 다른 항암제의 효과량은 동일 조성물 내에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 경구 투여에 유용하다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 투여에 유용하다.
한 구현예에서, 이들 조성물은 동반되면 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제의 일정량을 함유한다.
다른 구현예에서, 이들 조성물은 테모졸로미드, 프로카르바진, 다카르바진, 인터루킨-2, 아리노테칸 또는 독소루비신의 효과량, 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 그리고 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 함유한다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제의 일정량은 조성물의 중량으로 최소한 0.01%의 합쳐진 복합 화학요법제이다. 경구 투여용인 경우에, 이러한 양은 조성물의 중량으로 대략 0.1% 내지 대략 80% 범위에서 변할 수 있다. 일부 경구 조성물은 조성물의 중량으로 대략 4% 내지 대략 50%의 합쳐진 양으로 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제를 함유할 수 있다. 본 발명의 다른 조성물은 비경구 용량 단위(parental dosage unit)가 조성물의 중량으로 대략 0.01% 내지 대략 2%를 함유하도록 제조된다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제를 투여함으로써 예방 또는 치료될 수 있는 암에는 상기 표 1에 열거된 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 암은 뇌 암이다.
특정 구현예에서, 뇌 암은 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종 또는 전이성 뇌 종양이다.
한 구현예에서, 암은 흑색종이다.
특정 구현예에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제의 상승적 조합은 이들 약제 중에서 한쪽 또는 양쪽의 더욱 낮은 용량의 이용 및/또는 암에 걸린 개체에 이들 제제의 더욱 낮은 투여 빈도를 가능하게 할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 항암제 중에서 한쪽 또는 양쪽의 더욱 낮 은 용량을 이용하고 및/또는 이들 약제를 더욱 낮은 빈도로 투여하는 능력은 암 치료에서 이들 약제의 효능을 감소시키지 않으면서 이들 약제의 개체 투여와 연관된 독성을 감소시킬 수 있다. 이에 더하여, 상승효과는 암의 치료에서 이들 약제의 향상된 효능 및/또는 이들 약제의 단독 이용과 연관된 원치 않는 부작용 또는 역작용의 감소를 결과할 수 있다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량과 다른 항암제의 효과량의 투여는 다른 항암제에 대한 암의 내성을 저해한다. 한 구현예에서, 암은 종양이다.
본 발명의 방법과 조성물에 유용한 적절한 다른 항암제에는 테모졸로미드, 국소이성화효소 I 저해물질, 프로카르바진, 다카르바진, 젬시타빈, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 탁소테르, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아. 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 테니포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, L-아스파라기나아제, 독소루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 탁산(가령, 도세탁셀과 파클리탁셀), 류코보린, 레바미솔, 이리노테칸, 에스트라무스틴, 에토포시드, 질소 겨자, BCNU, 니트로소우레아(가령, 카르무스틴과 로무스틴), 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴과 비노렐빈), 백금 착물(가령, 시스플라틴, 카르보플라틴과 옥살리플라틴), 이마티닙 메실레이트, 헥사메틸멜라민, 토포테칸, 티로신 키나아제 저해물질, 티르포스틴 헤르비마이신 A, 제 니스테인, 얼브스타틴, 그리고 라벤두스틴 A가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 항암제에는 하기 표 2에 열거된 약물이 포함되지만 이들 국한되지 않는다.
[표 2]
알킬화제
질소 겨자: 사이클로포스파미드
이포스파미드
트로포스파미드
클로람부실
니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU)
로무스틴(CCNU)
알킬설포네이트: 부설판
트레오설판
트리아젠: 다카르바진
프로카르바진
테모졸로미드
백금 함유 착화물: 시스플라틴
카르보플라틴
아로플라틴
옥살리플라틴
식물 알칼로이드
빈카 알칼로이드: 빈크리스틴
빈블라스틴
빈데신
비노렐빈
탁소이드: 파클리탁셀
도세탁셀
DNA 국소이성화효소 저해물질
에피포도필린: 에토포시드
테니포시드
토포테칸
9-아미노캄프토테신
캄프토테신
크리스나톨
미토마이신: 미토마이신 C
항 대사물질
항-엽산염
DHFR 저해물질: 메토트렉세이트
트리메트렉세이트
IMP 디하이드로게나아제 저해물질: 마이코페놀산
티아조퓨린
리바비린
EICAR
리보뉴클레오티드 환원효소 저해물질: 하이드록시우레아
데페록사민
피리미딘 유사체
우라실 유사체: 5-플루오로우라실
플루옥수리딘
독시플루리딘
랄리트렉세드
시토신 유사체: 시타라빈(ara C)
시토신 아라비노시드
플루다라빈
젬시타빈
카페시타빈
퓨린 유사체: 메르캅토퓨린
티오구아닌
DNA 항대사물질: 3-HP
2'-데옥시-5-플루오로우리딘
5-HP
알파-TGDR
알피디콜린 글리시네이트
ara-C
5-아자-2'-데옥시시티딘
베타-TGDR
사이클로시티딘
구아나졸
이노신 글리코디알데히드
마세베신 II
피라졸로이미다졸
호르몬 치료제
수용체 길항제:
항-에스트로겐: 타목시펜
랄록시펜
메게스트롤
LHRH 작용제: 고스크르클린
레우프롤리드 아세테이트
항-안드로겐: 플루타미드
비칼루타미드
레티노이드/델토이드
시스-레티노산
비타민 A 유도체: 올-트랜스 레티노산(ATRA-IV)
비타민 D3 유사체: EB 1089
CB 1093
KH 1060
광역학 치료제: 베르토포르핀(BPD-MA)
프탈로시아닌
감광제 Pc4
디메톡시-히포크렐린 A(2BA-2-DMHA)
사이토킨: 인터페론-α
인터페론-β
인터페론-γ
종양 괴사 인자
인터루킨-2
혈관생성 저해물질: 안지오스타틴(플라스미노겐 단편)
항혈관생성 항트롬빈 III
안지오자임
ABT-627
Bay <769> 12-9566
베네핀
베바시주맙
BMS-275291
연골-유래된 저해물질(CDI)
CAI
CD59 보체 단편
CEP-7055
Col 3
콤브레타스타틴 A-4
엔도스타틴(콜라겐 XVIII 단편)
피브로넥틴 단편
Gro-β
할로푸기논
헤파리나아제
헤파린 헥사사카라이드 단편
HMV833
인간 융모성 고나도트로핀(hCG)
IM-862
인터페론 알파/베타/감마
인터페론 유도성 단백질(IP-10)
인터루킨-12
크링글 5(플라스미노겐 단편)
마리마스타트
메탈로프로테이나아제 저해물질(TIMP)
2-메톡시에스트라디올
MMI 270(CGS 27023A)
MoAb IMC-IC11
네오바스타트
NM-3
판젬
PI-88
태반 리보뉴클레아제 저해물질
플라스미노겐 활성인자 저해물질
혈소판 인자-4(PF4)
프리노마스타트
프롤락틴 16kD 단편
프롤리페린-관련 단백질(PRP)
PTK 787/ZK 222594
레티노이드
솔리마스타트
스쿠알라민
SS 3304
SU 5416
SU6668
SUl1248
테트라하이드로코르티솔-S
테트라티오몰리브데이트
탈리도미드
트롬보스폰딘-1(TSP-1)
TNP-470
전환 성장 인자-베타(TGF-β)
바스쿨로스타틴
바소스타틴(칼레티쿨린 단편)
ZD6126
ZD 6474
파르네실 전이효소 저해물질(FTI)
비스포스포네이트
유사분열 저해물질: 알로콜히친
할리콘드린 B
콜히친
콜히친 유도체
돌스타틴 10
마이탄신
리족신
티오콜히친
트리틸 시스테인
기타:
이소프레닐화 저해물질:
도파민성 신경 독소: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
세포 주기 저해물질: 스타우로스포린
악티노마이신: 악티노마이신 D
닥티노마이신
블레오마이신: 블레오마이신 A2
블레오마이신 B2
페플로마이신
안트라시클린: 다우노루비신
독소루비신(아드리아마이신)
이다루비신
에피루비신
피라루비신
조루비신
미톡산트론
MDR 저해물질: 베라파밀
Ca2+ ATPase 저해물질: 탑시가르긴
본 발명의 방법과 조성물에 유용한 다른 추가의 항암제에는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스레우킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 도데탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르부로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨-2(재조합 인터루킨-2 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2α; 인터페론 알파-2β; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Iα; 인터페론 감마-Iβ; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 레우프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로 클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투블로졸 하이드로클로라이드; 우라실 겨자; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 방법과 조성물에 유용한 추가 항암제는 20-epi-1,25 디하이드록시 비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스레우킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관생성 저해물질; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배화 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시 네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절인자; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나아제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해물질; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래된 저해물질; 칼젤레신; 카세인 키나아제 저해물질(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크림베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 디하이드로디뎀민 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 데시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀민 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아시티딘; 디하이드로탁솔; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르 니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해물질; 젬시타빈; 글루타티온 저해물질; 헵설팜; 헤르굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해물질; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀-4; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 레우프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 레우프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 착화물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해물질; 메트릭스 메탈로프로테이나제 저해물질; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 저해물질; 미페프리스톤; 밀테포신; 미 리모스팀; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 저해물질; 다중 종양 억제자 1-기초된 요법; 겨자 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스티프; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 덴도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 조절인자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리조신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 저해물질; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 저해물질; 백금 착화물; 백금 착합물들; 백금-트리아민 착화물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 저해물질; 단백질 A-기초된 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 저해물질; 단백질 키나아제 C 저해물질, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타아제 저해물질; 퓨린 뉴클레 오시드 포스포릴라아제 저해물질; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 저해물질; ras 저해물질; ras-GAP 저해물질; 레텔립틴 탈메틸화제; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화(senescence) 유래된 저해물질 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 저해물질; 신호 전달 조절인자; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해물질; 줄기 세포 분열 저해물질; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해물질; 설피노신; 과활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해물질; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기 세포 인자; 번역 저해물질; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 저해물 질; 티르포스틴; UBC 저해물질; 우베니멕스; 요생식동 유래된 성장 저해 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료제; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 그리고 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 한 구현예에서, 다른 항암제는 인터페론-α이다.
또 다른 구현예에서, 다른 항암제는 인터루킨-2이다.
한 구현예에서, 다른 항암제는 알킬화제, 예를 들면, 질소 겨자, 니트로소우레아, 알킬설포네이트, 트리아젠, 또는 백금-함유 약제이다.
한 구현예에서, 다른 항암제는 트리아젠 알킬화제이다.
다른 구현예에서, 다른 항암제는 테모졸로미드, 프로카르바진, 다카르바진, 인터루킨-2, 이리노테칸, 독소루비신, 또는 이들의 조합이다.
특정 구현예에서, 다른 항암제는 테모졸로미드이다.
테모졸로미드는 대략 60 ㎎/㎡(개체의 신체 표면적) 내지 대략 250 ㎎/㎡와 대략 100 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 테모졸로미드의 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 대략 1 ㎎/㎡, 대략 5 ㎎/㎡, 대략 10 ㎎/㎡, 대략 20 ㎎/㎡, 대략 30 ㎎/㎡, 대략 40 ㎎/㎡, 대략 50 ㎎/㎡, 대략 60 ㎎/㎡, 대략 70 ㎎/㎡, 대략 80 ㎎/㎡, 대략 90 ㎎/㎡, 대략 100 ㎎/㎡, 대략 110 ㎎/㎡, 대략 120 ㎎/㎡, 대략 130 ㎎/㎡, 대략 140 ㎎/㎡, 대략 150 ㎎/㎡, 대략 160 ㎎/㎡, 대략 170 ㎎/㎡, 대략 180 ㎎/㎡, 대략 190 ㎎/㎡, 대략 200 ㎎/㎡, 대략 210 ㎎/㎡, 대략 220 ㎎/㎡, 대략 230 ㎎/㎡, 대략 240 ㎎/㎡, 또는 대략 250 ㎎/㎡ 이다.
특정 구현예에서, 테모졸로미드는 경구 투여된다.
한 구현예에서, 테모졸로미드는 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 경구 투여된다.
다른 특정 구현예에서, 테모졸로미드는 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 테모졸로미드는 1일 내지 5일에 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 경구 투여되고, 이후 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 28일 내지 32일에 연속 5일 동안 1일 1회 경구 투여되며, 이후 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 200 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 55일 내지 59일에 연속 5일 동안 1일 1회 경구 투여된다.
다른 구현예에서, 테모졸로미드는 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 더욱 긴 기간 동안 상기한 일일 용량으로 1일 1회 개체에 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 다른 항암제는 프로카르바진이다.
프로카르바진은 대략 50 ㎎/㎡(개체의 신체 표면적) 내지 대략 100 ㎎/㎡와 대략 60 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 프로카르바진의 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 대략 1 ㎎/㎡, 대략 5 ㎎/㎡, 대략 10 ㎎/㎡, 대략 20 ㎎/㎡, 대략 30 ㎎/㎡, 대략 40 ㎎/㎡, 대략 50 ㎎/㎡, 대략 60 ㎎/㎡, 대략 70 ㎎/㎡, 대략 80 ㎎/㎡, 대략 90 ㎎/㎡, 대략 100 ㎎/㎡, 대 략 110 ㎎/㎡, 대략 120 ㎎/㎡, 대략 130 ㎎/㎡, 대략 140 ㎎/㎡, 대략 150 ㎎/㎡, 대략 160 ㎎/㎡, 대략 170 ㎎/㎡, 대략 180 ㎎/㎡, 대략 190 ㎎/㎡, 대략 200 ㎎/㎡, 대략 210 ㎎/㎡, 대략 220 ㎎/㎡, 대략 230 ㎎/㎡, 대략 240 ㎎/㎡, 대략 250 ㎎/㎡, 대략 260 ㎎/㎡, 대략 270 ㎎/㎡, 대략 280 ㎎/㎡, 대략 290 ㎎/㎡, 대략 300 ㎎/㎡, 대략 310 ㎎/㎡, 대략 320 ㎎/㎡, 대략 330 ㎎/㎡, 대략 340 ㎎/㎡, 대략 350 ㎎/㎡, 대략 360 ㎎/㎡, 대략 370 ㎎/㎡, 대략 380 ㎎/㎡, 대략 390 ㎎/㎡, 대략 400 ㎎/㎡, 대략 410 ㎎/㎡, 대략 420 ㎎/㎡, 대략 430 ㎎/㎡, 대략 440 ㎎/㎡, 대략 450 ㎎/㎡, 대략 460 ㎎/㎡, 대략 470 ㎎/㎡, 대략 480 ㎎/㎡, 대략 490 ㎎/㎡, 또는 대략 500 ㎎/㎡이다.
특정 구현예에서, 프로카르바진은 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 프로카르바진은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 프로카르바진은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 프로카르바진은 1일 내지 5일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여되고, 이후 28일 내지 32일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여되고, 이후 55일 내지 59일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 프로카르바진은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위 의 용량으로 개체에 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 프로카르바진은 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 더욱 긴 기간 동안 상기 일일 용량으로 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 다른 항암제는 다카르바진이다.
다카르바진은 대략 60 ㎎/㎡(개체의 신체 표면적) 내지 대략 250 ㎎/㎡와 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 투여된다. 특정 구현예에서, 다카르바진의 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 대략 1 ㎎/㎡, 대략 5 ㎎/㎡, 대략 10 ㎎/㎡, 대략 20 ㎎/㎡, 대략 30 ㎎/㎡, 대략 40 ㎎/㎡, 대략 50 ㎎/㎡, 대략 60 ㎎/㎡, 대략 70 ㎎/㎡, 대략 80 ㎎/㎡, 대략 90 ㎎/㎡, 대략 100 ㎎/㎡, 대략 110 ㎎/㎡, 대략 120 ㎎/㎡, 대략 130 ㎎/㎡, 대략 140 ㎎/㎡, 대략 150 ㎎/㎡, 대략 160 ㎎/㎡, 대략 170 ㎎/㎡, 대략 180 ㎎/㎡, 대략 190 ㎎/㎡, 대략 200 ㎎/㎡, 대략 210 ㎎/㎡, 대략 220 ㎎/㎡, 대략 230 ㎎/㎡, 대략 240 ㎎/㎡, 대략 250 ㎎/㎡, 대략 260 ㎎/㎡, 대략 270 ㎎/㎡, 대략 280 ㎎/㎡, 대략 290 ㎎/㎡, 대략 300 ㎎/㎡, 대략 310 ㎎/㎡, 대략 320 ㎎/㎡, 대략 330 ㎎/㎡, 대략 340 ㎎/㎡, 대략 350 ㎎/㎡, 대략 360 ㎎/㎡, 대략 370 ㎎/㎡, 대략 380 ㎎/㎡, 대략 390 ㎎/㎡, 대략 400 ㎎/㎡, 대략 410 ㎎/㎡, 대략 420 ㎎/㎡, 대략 430 ㎎/㎡, 대략 440 ㎎/㎡, 대략 450 ㎎/㎡, 대략 460 ㎎/㎡, 대략 470 ㎎/㎡, 대략 480 ㎎/㎡, 대략 490 ㎎/㎡, 또는 대략 500 ㎎/m이다.
특정 구현예에서, 다카르바진은 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 다카르바진은 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 다카르바진은 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 다카르바진은 1일 내지 5일에 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량을 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여하고, 이후 28일 내지 32일에 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여하며, 이후 55일 내지 59일에 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여한다.
다른 구현예에서, 다카르바진은 대략 150 ㎎/㎡ 내지 대략 250 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 다카르바진은 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 더욱 긴 기간 동안 상기 일일 용량으로 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 다른 항암제는 독소루비신이다.
독소루비신은 대략 50 ㎎/㎡(개체의 신체 표면적) 내지 대략 100 ㎎/㎡와 대략 60 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 투여된다. 특정 구현예에서, 독소루비신의 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 대략 1 ㎎/㎡, 대략 5 ㎎/㎡, 대략 10 ㎎/㎡, 대략 20 ㎎/㎡, 대략 30 ㎎/㎡, 대략 40 ㎎/㎡, 대략 50 ㎎/㎡, 대략 60 ㎎/㎡, 대략 70 ㎎/㎡, 대략 80 ㎎/㎡, 대략 90 ㎎/㎡, 대략 100㎎/㎡, 대략 110 ㎎/㎡, 대략 120 ㎎/㎡, 대략 130 ㎎/㎡, 대략 140 ㎎/㎡, 대략 150 ㎎/㎡, 대략 160 ㎎/㎡, 대략 170 ㎎/㎡, 대략 180 ㎎/㎡, 대략 190 ㎎/㎡, 대략 200 ㎎/㎡, 대략 210 ㎎/㎡, 대략 220 ㎎/㎡, 대략 230 ㎎/㎡, 대략 240 ㎎/㎡, 대략 250 ㎎/㎡, 대략 260 ㎎/㎡, 대략 270 ㎎/㎡, 대략 280 ㎎/㎡, 대략 290 ㎎/㎡, 대략 300 ㎎/㎡, 대략 310 ㎎/㎡, 대략 320 ㎎/㎡, 대략 330 ㎎/㎡, 대략 340 ㎎/㎡, 대략 350 ㎎/㎡, 대략 360 ㎎/㎡, 대략 370 ㎎/㎡, 대략 380 ㎎/㎡, 대략 390 ㎎/㎡, 대략 400 ㎎/㎡, 대략 410 ㎎/㎡, 대략 420 ㎎/㎡, 대략 430 ㎎/㎡, 대략 440 ㎎/㎡, 대략 450 ㎎/㎡, 대략 460 ㎎/㎡, 대략 470 ㎎/㎡, 대략 480 ㎎/㎡, 대략 490 ㎎/㎡, 또는 대략 500 ㎎/㎡ 이다.
특정 구현예에서, 독소루비신은 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 독소루비신은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 독소루비신은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 독소루비신은 1일 내지 5일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여되고, 이후 28일 내지 32일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되며, 이후 55일 내지 59일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 독소루비신은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 100 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 독소루비신은 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 더욱 긴 기간 동안 상기 일일 용량으로 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 다른 항암제는 국소이성화효소 I 저해물질, 예를 들면, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신, 또는 크리스나톨이다.
특정 구현예에서, 다른 항암제는 이리노테칸이다.
이리노테칸은 대략 50 ㎎/㎡(개체의 신체 표면적) 내지 대략 150 ㎎/㎡와 대략 75 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 투여된다. 특정 구현예에서, 이리노테칸의 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 대략 1 ㎎/㎡, 대략 5 ㎎/㎡, 대략 10 ㎎/㎡, 대략 20 ㎎/㎡, 대략 30 ㎎/㎡, 대략 40 ㎎/㎡, 대략 50 ㎎/㎡, 대략 60 ㎎/㎡, 대략 70 ㎎/㎡, 대략 80 ㎎/㎡, 대략 90 ㎎/㎡, 대략 100 ㎎/㎡, 대략 110 ㎎/㎡, 대략 120 ㎎/㎡, 대략 130 ㎎/㎡, 대략 140 ㎎/㎡, 대략 150 ㎎/㎡, 대략 160 ㎎/㎡, 대략 170 ㎎/㎡, 대략 180 ㎎/㎡, 대략 190 ㎎/㎡, 대략 200 ㎎/㎡, 대략 210 ㎎/㎡, 대략 220 ㎎/㎡, 대략 230 ㎎/㎡, 대략 240 ㎎/㎡, 대략 250 ㎎/㎡, 대략 260 ㎎/㎡, 대략 270 ㎎/㎡, 대략 280 ㎎/㎡, 대략 290 ㎎/㎡, 대략 300 ㎎/㎡, 대략 310 ㎎/㎡, 대략 320 ㎎/㎡, 대략 330 ㎎/㎡, 대략 340 ㎎/㎡, 대략 350 ㎎/㎡, 대략 360 ㎎/㎡, 대략 370 ㎎/㎡, 대략 380 ㎎/㎡, 대략 390 ㎎/㎡, 대략 400 ㎎/㎡, 대략 410 ㎎/㎡, 대략 420 ㎎/㎡, 대략 430 ㎎/㎡, 대략 440 ㎎/㎡, 대략 450 ㎎/㎡, 대략 460 ㎎/㎡, 대략 470 ㎎/㎡, 대략 480 ㎎/㎡, 대략 490 ㎎/㎡, 또는 대략 500 ㎎/㎡ 이다.
특정 구현예에서, 이리노테칸은 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 이리노테칸은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 개체에 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 이리노테칸은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 이리노테칸은 1일 내지 5일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 개체에 정맥내 투여되고, 이후 28일 내지 32일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되며, 이후 55일 내지 59일에 대략 50 ㎎/㎡ 내지 대략 150 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
다른 구현예에서, 이리노테칸은 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 더욱 긴 기간 동안 상기 일일 용량으로 1일 1회 개체에 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌이다.
다른 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌과 테모졸로미드이다.
또 다른 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌과 프로카르바진이다.
또 다른 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌과 다카르바진이다.
15.10.3 암에 대한 다중 요법
인데노이소퀴놀리논 유사체는 수술, 방사선 요법, 또는 면역 요법, 예를 들면, 암 백신이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 한 가지 이상의 추가적인 항암 요법을 받았거나 현재 받고 있는 개체에 투여될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상 기 방법은 병든 개체에, 암을 치료하거나 예방하기 위한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량 및 수술, 방사선 요법, 또는 면역 요법, 예를 들면, 암 백신이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 항암 요법을 투여하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 다른 항암 요법은 방사선 요법이다.
다른 구현예에서, 다른 항암 요법은 수술이다.
또 다른 구현예에서, 다른 항암 요법은 면역 요법이다.
특정 구현예에서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량과 방사선 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 방사선 요법은 인데노이소퀴놀리논 유사체와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여되는데, 한 구현예에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 투여 이전 또는 이후, 최소한 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주일, 1달 시점에, 다른 구현예에서, 수개월(가령, 최대 3개월) 시점에 투여될 수 있다.
다른 항암 요법이 방사선 요법인 경우에, 임의의 방사선 요법 프로토콜이 치료되는 암의 유형에 따라서 투여될 수 있다. 가령, X-선 방사선이 투여될 수 있다; 구체적으로, 심부 종양의 경우에 고에너지 메가전압(1 MeV 에너지 초과의 방사선)이 투여될 수 있고, 피부 암의 경우에 전자 빔과 오르쏘전압 X-선 방사선이 투여될 수 있다. 감마선 방출 방사선 동위 원소, 예를 들면, 라듐, 코발트와 기타 원소의 방사성 동위원소 역시 투여될 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 화학 요법 또는 방사선 요법이 치료되는 개체에 부정적인 부작용을 야기하는 경우에, 이러한 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로서 인데노이소퀴놀리논 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제시한다. 치료되는 개체는 선택적으로, 다른 항암 요법, 예를 들면, 수술, 방사선 요법, 또는 면역 요법으로 치료될 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 예로써, 백혈병과 림프종이 포함되지만 이들에 국한되지 특정 암의 치료를 위하여 시험관내 또는 탈체 투여될 수도 있는데, 이런 치료는 자기 유래 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 이는 개체의 자기 유래 조혈 줄기 세포를 수집하고 모든 암 세포를 일소하고, 이후 개체의 남아있는 골수 세포 집단을 인데노이소퀴놀리논 유사체 및/또는 방사선의 투여를 통하여 제거하고, 결과의 줄기 세포를 개체 내로 다시 주입하는 과정을 수반할 수 있다. 골수 기능이 수복되고 개체가 회복되는 동안, 체력 유지 관리가 차후에 제공될 수 있다.
15.11 발기 부전의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 발기 부전을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 발기 부전은 완전 발기, 특히, 성교를 달성하거나 유지하는데 충분한 완전 발기를 달성하거나 유지하는 능력 없음을 포함한다. 이러한 무능력은 완전한 무능력, 일관성이 없는 능력, 또는 단기 발기만이 유지되는 경향일 수 있다. 발기 부전에는 특발성 발기 부전뿐만 아니라 예로써, 신경에 대한 외상(기계적 외상 포함), 특히, 수술(가령, 전립선 절제술); 당뇨병; 심혈관 질환(죽상동맥경화증 포함); 방사선; 또는 특정 약물로 인해 야기될 수 있는 발기 부전이 포함된다. 발기 부전은 연령에 관련될 수도 있다.
한 구현예에서, 발기 부전은 전립선 수술에 기인한다.
다른 구현예에서, 발기 부전은 전립선 신경 손상에 기인한다.
15.12 요실금의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 요실금을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다. 요실금은 예로써, 신경에 대한 외상(기계적 외상 포함), 특히, 분만 또는 수술(가령, 전립선 절제술 또는 부인과적 수술); 당뇨병; 죽상동맥경화증을 비롯한 심혈관 질환; 방사선; 또는 특정 약물에 의해 야기될 수 있다. 요실금은 연령에 관련될 수도 있다.
한 구현예에서, 요실금 치료 또는 예방이 필요한 개체는 남성이다.
한 구현예에서, 요실금 치료 또는 예방이 필요한 개체는 여성이다.
15.13 미숙아 합병증 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 미숙아 합병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다. 미숙아 합병증의 실례에는 망막병증, 히알린막 질환과 괴사성 장염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
15.14 심근병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 심근병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다.
15.15 망막병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 망막병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다.
15.16 신증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다.
15.17 신경병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신경병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다.
16. 본 발명의 조성물의 치료/예방적 투여
인데노이소퀴놀리논 유사체는 이들 활성으로 인하여, 가축 약물과 인간 약물에 유리하게 이용된다. 앞서 기술된 바와 같이, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 병든 개체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 병든 개체의 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
개체에 투여되는 경우에, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물의 한 가지 성분으로서 투여될 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 함유하는 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한, 임의의 다른 편의한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 일시 주사(bolus injection)에 의해, 상피 또는 점성피부 내막(가령, 구강, 직장 또는 장 점막)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 약제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜, 미립자, 미세캡슐과 캡슐에서 캡슐화가 공지되어 있다.
투여 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소, 구체적으로, 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소 투여가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 사례에서, 투여는 혈류 내로 인데노이소퀴놀리논 유사체의 방출을 결과할 것이다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 경구 투여된다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체를 국소 투여하는 것이 바람직하다. 이는 예로써, 수술 동안 국소 주입, 국소 도포, 예를 들면, 수술후 창상 드레싱과 공동으로 국소 도포, 주사, 카테터, 좌약 또는 관장, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있는데, 상기 이식물은 막, 예를 들면, 시알라스틱(sialastic) 막, 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 재료로 구성된다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 뇌실내, 경막내와 경막외 주사, 그리고 관장을 비롯한 임의의 적절한 경로에 의해 중추 신경계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예로써, 옴마야(Ommaya) 저장소와 같은 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 조장될 수 있다.
또한, 분무기의 흡입기와 연무제를 포함하는 제제의 이용으로, 또는 플루오로탄소 오르(oar) 합성 폐 계면활성제에서 관류를 통하여 폐 투여가 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 통상의 접합제와 부형제, 예를 들면, 트리글리세리드와 함께, 좌약으로 제제화될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 소포, 구체적으로, 리포솜에 담겨 전달될 수 있다(참조: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat or prevent et al., Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 과 353-365 (1989)).
또 다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 제어-방출형 시스템 또는 서방형 시스템에 담겨 전달될 수 있다(참조: Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)에서 언급된 다른 제어 방출형 또는 서방형 시스템이 이용될 수 있다. 한 구현예에서, 펌프가 이용될 수 있다(참조: Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). 다른 구현예에서, 중합성 물질이 이용될 수 있다(참조: Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
또 다른 구현예에서, 제어 방출형 또는 서방형 시스템은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 표적, 예를 들면, 척주, 뇌, 피부, 폐, 또는 위장관에 인접하여 위치시킬 수 있고, 따라서, 전신 용량 중에서 일부 분량 만을 필요로 한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로, 개체에 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여 적절한 양의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
이러한 제약학적 부형제는 액체, 예를 들면, 물과 석유, 동물, 식물 또는 합 성 기원의 오일을 비롯한 오일, 가령, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 제약학적으로 허용되는 부형제는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 요소 등일 수 있다. 이에 더하여, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제와 착색제가 이용될 수 있다. 한 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 개체에 투여될 때 무균이다. 물은 인데노이소퀴놀리논 유사체를 정맥내 투여하는 경우에 유용한 부형제이다. 염수 용액과 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액은 액체 부형제, 특히, 주사 용액용 액체 부형제로서 이용될 수도 있다. 적절한 제약학적 부형제에는 또한, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 본 발명의 조성물은, 필요한 경우에, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방형 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 이용에 적합한 임의의 다른 형태일 수 있다. 한 구현예에서, 조성물은 캡슐 형태이다(참조: US 특허 5,698,155). 적절한 제약학적 부형제의 다른 실례는 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)에 기술되는데, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 인간에게 경구 투여하기에 적합한 조성물로서 통상의 절차에 따라서 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 제약학 적으로 맛있는 식용 조제물을 제공하기 위해서 예로써, 정제, 마름모꼴 정제, 수성이나 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물은 하나 이상의 약제, 예를 들면, 프럭토오스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미료; 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리와 같은 풍미제; 착색제; 보존제 등을 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우에, 조성물은 위장관에서 흡수와 붕해를 지연시켜 연장된 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 피복될 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 둘러싸고 삼투압 활성으로 구동시키는 선택적 투과막 역시 경구 투여용 조성물에 적합하다. 후자 플랫폼의 경우에, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 유체는 구동하는 화합물에 의해 흡수되고, 상기 화합물은 팽창하여 구멍을 통해서 약제 또는 약제 조성물을 이동시킨다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 급격한 프로필에 대조적으로, 본질적으로 영차(zero order) 전달 프로필을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예를 들면, 모노스테아르산글리세롤 또는 스테아르산글리세롤 역시 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스와 탄산마그네슘을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 부형제는 약학 등급이다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 무균 등장성 수성 완충액을 함유한다. 필요한 경우에, 조성물은 또한, 가용화제를 함유할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 선택적으로, 주사 부위의 동통을 경감시키기 위한 국소 마취제, 예를 들면, 리그노카인을 함유할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 개별적으로 공급되거나, 또는 단위 제형(unit dosage form), 예를 들면, 활성제의 양을 표시하는 앰풀 또는 사체트(sachette)와 같은 밀봉된 용기 내에 동결 건조 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합된다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 주입으로 투여하는 경우에, 이들은 예로써, 무균 약학 등급 물이나 염수를 포함하는 주입 병(infusion bottle)에 분배할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 주사로 투여하는 경우에, 투여에 앞서 이들 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 염수 앰풀이 제공될 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당업자에게 널리 공지된 제어 방출형 또는 서방형 수단, 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 실례에는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,556에 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 이들 문헌 각각은 본 명세서에서 순전히 참조로서 편입된다. 이런 제형은 다양한 비율로 목적하는 방출 프로필을 제공하도록 예로써, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 피복물, 미립자, 리포솜, 미세구, 또는 이들의 조합을 이용하는, 하나 이상의 활성 성분의 제어 방출형 또는 서방형을 제공하는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것들을 비롯하여, 당업자에게 공지된 적절한 제어 방출형 또는 서방형 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 이용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형, 예를 들면, 제어 방출형 또는 서방형에 적합한 정제, 캡슐, 젤캅과 캐플릿을 포괄한다.
한 구현예에서, 제어 방출형 또는 서방형 조성물은 일정 기간 동안 질환을 치료 또는 예방하기 위한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 최소량을 함유한다. 제어 방출형 또는 서방형 조성물의 장점에는 약물의 확대된 활성, 감소된 투약 빈도, 그리고 증가된 개체 순응도가 포함된다. 이에 더하여, 제어 방출형 또는 서방형 조성물은 작용 개시 시간, 또는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 우호적인 영향을 주고, 따라서 해로운 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어 방출형 또는 서방형 조성물은 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 즉시 발생시키는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 양을 초기에 방출하고, 연장된 기간 동안 치료적 또는 예방적 효과의 이러한 수준을 유지하도록 인데노이소퀴놀리논 유사체의 다른 양을 점진적이고 연속적으로 방출할 수 있다. 체내에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 체내에서 대사되고 배출되는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 양을 대체하는 속도로 상기 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어 방출형 또는 서방형은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 수분의 농도 또는 이용가능성, 또는 기타 생리학적 상태 또는 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 양은 표준 임상 기술로 결정할 수 있다. 이에 더하여, 최적 용량 범위를 확인하는데 도움이 될 수 있는 시험관내 또는 생체내 분석이 선택적으로 사용될 수 있다. 이용되는 정확한 용량은 또한, 투여 경로와 치료되는 질환의 중증도에 좌우될 수 있고, 예로 써 공개된 임상 연구를 고려하여 담당의의 판단과 각 개체의 상황에 따라 결정될 수 있다. 하지만, 적절한 유효 용량 범위는 전형적으로 4시간 마다 대략 500 ㎎ 이하이지만, 대략 4시간 마다 대략 10 마이크로그람 내지 대략 5 그람 범위에서 변한다. 한 구현예에서, 유효 용량은 4시간 마다 대략 0.01 ㎎, 0.5 ㎎, 대략 1 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 500 ㎎, 대략 600 ㎎, 대략 700 ㎎, 대략 800 ㎎, 대략 900 ㎎, 대략 1 g, 대략 1.2 g, 대략 1.4 g, 대략 1.6 g, 대략 1.8 g, 대략 2.0 g, 대략 2.2 g, 대략 2.4 g, 대략 2.6 g, 대략 2.8 g, 대략 3.0 g, 대략 3.2 g, 대략 3.4 g, 대략 3.6 g, 대략 3.8 g, 대략 4.0 g, 대략 4.2 g, 대략 4.4 g, 대략 4.6 g, 대략 4.8 g, 그리고 대략 5.0 g이다. 동등량은 대략 2시간 마다, 대략 6시간 마다, 대략 8시간 마다, 대략 12시간 마다, 대략 24시간 마다, 대략 36시간 마다, 대략 48시간 마다, 대략 72시간 마다, 대략 1주일 마다, 대략 2주 마다, 대략 3주 마다, 대략 1달 마다, 그리고 대략 2달마다가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 기간 동안 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 유효 용량은 투여되는 총량을 의미한다; 즉, 1회 이상 인데노이소퀴놀리논 유사체가 투여되면, 유효 용량은 투여되는 총량에 상응한다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 따라서 제조될 수 있고, 본 발명의 조성물은 중량으로 또는 부피비로, 한 구현예에서, 대략 0.1% 내지 대략 99%; 다른 구현예에서, 대략 1% 내지 대략 70%의 인데노이소퀴놀리논을 함유할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체를 이용하는 투약 섭생(dosage regimen)은 개체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별과 의학적 상태; 치료되는 질환의 중증도; 투여 경로; 개체의 신장 또는 간 기능; 이용되는 특정 인데노이소퀴놀리논 유사체를 비롯한 다양한 인자에 따라서 선택될 수 있다. 당업자는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물의 효과량을 용이하게 결정할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 단일 일일 용량으로 투여되거나, 또는 전체 일일 용량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 적절한 비내 부형제의 국소 사용을 통하여 비강내 형태로 투여되거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태를 이용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해서, 용량 투여는 전체 투약 섭생 동안 간헐적이 아닌 연속적일 수 있다. 다른 전형적인 국소 조제물에는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이와 겔이 포함되고, 여기서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 농도는 w/w 또는 w/v로 대략 0.1% 내지 대략 15% 범위이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 인간에게 이용에 앞서, 목적하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 생체내 또는 시험관내 분석될 수 있다. 동물 모형 시스템을 이용하여 안정성 및 효능을 검증할 수 있다.
병든 개체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체가 투여되는 개체에 다른 예방적 또는 치료적 약제를 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 다른 예방적 또는 치료적 약제는 효과량으로 투여된다. 다른 예방적 또는 치료적 약제에는 소염제, 항신부전제, 항당뇨병제, 항심혈관 질환제와 구토방지제, 조혈성 콜로니 자극 인자, 불안 완화제, 그리고 마취제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 예방적 또는 치료적 약제는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 잠재적 부작용을 경감시키는데 유용한 약제이다. 이러한 잠재적 부작용에는 매스꺼움, 구토, 두통, 낮은 백혈구 수치, 낮은 적혈구 수치, 낮은 혈소판 수치, 두통, 발열, 혼수, 근육통, 전체적인 동통, 뼈 동통, 주사 부위에서 동통, 설사, 신경병증, 가려움, 구내염, 탈모, 불안 또는 우울증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 소염제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항신부전제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항당뇨병제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항심혈관 질환제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 구토 방지제 이전에, 동시 에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 조혈성 콜로니 자극 인자 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 이내에 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 아편류 또는 비-아편류 마취제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 불안 완화제 이전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 일자에, 또는 서로에 대하여 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여될 수 있다.
다른 예방적 또는 치료적 약제의 효과량은 당분야에서 널리 공지되어 있다. 하지만, 다른 예방적 또는 치료적 약제의 최적 효과량 범위를 결정하는 것은 당분야의 당업자의 능력 내에 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 다른 예방적 또는 치료적 약제를 개체에 투여하는 경우에, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량은 다른 예방적 또는 치료적 약제를 투여하지 않는 경우에 효과량보다 적다. 이 경우에, 이론에 제한됨 없이, 인데노이소퀴놀리논 유사체와 다른 예방적 또는 치료적 약제는 질환을 치료 또는 예방하는데 상승적으로 작용하는 것으로 생각된다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 소염제이다. 본 발명의 방 법에서 유용한 소염제에는 아드레노코르티코스테로이드, 예를 들면, 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손과 덱사메타손; 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토돌락과 니메설리드가 포함하지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 항신부전제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 항신부전제에는 ACE(안지오텐신-전환 효소) 저해물질, 예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 벤나제프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴과 라미프릴; 이뇨제, 예를 들면, 만니톨, 글리세린, 푸로세미드, 토레세미드, 트리파미드, 클로로티아지드, 메티클로티아지드, 인다파미드, 아밀로리드와 스피로놀락톤; 피브르산제, 예를 들면, 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트와 베자피브레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 항당뇨병제이다. 본 발명의 방법에 유용한 항당뇨병제에는 글루카곤; 소마토스타틴; 디아족시드; 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드와 글리메피리드; 인슐린 분비자극제, 예를 들면, 레파글리니드와 나테글리니드; 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 펜포르민; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 피오글리타존, 로시글리타존과 트로글리타존; α- 글루코시다제 저해물질, 예를 들면, 아카르보스와 미글리톨이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 항심혈관질환제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 항심혈관질환제에는 카르니틴; 티아민; 무스카린산 수용체 길항제, 예를 들면, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 트로피카미드, 피렌지핀, 이프라트로피움, 티오트로피움과 톨테로딘이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 구토 방지제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 구토 방지제에는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루이신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 설피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론과 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 조혈성 콜로니 자극 인자이다. 본 발명의 방법에서 유용한 조혈성 콜로니 자극 인자에는 필그라스팀, 사르그라모스팀, 몰그라모스팀과 에포이에틴 알파가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 아편류 마취제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 아편류 마취제에는 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 하이드 로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 메토폰, 아포모르핀, 노르모르핀, 에토르핀, 부프레노르핀, 메페리딘, 로페르미드, 아닐레리딘, 에토헵타진, 피미니딘, 베타프로딘, 디페녹실레이트, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 레보르파놀, 덱스트로메토르판, 페나조신, 펜타조신, 사이클라조신, 메타돈, 이소메타돈과 프로폭시펜이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 비-아편류 마취제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 비-아편류 마취제에는 아스피린, 셀레콕시브, 로페콕시브, 디클로피낙, 디플루시날, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메파남산, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄과 설린닥이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구현예에서, 다른 치료적 또는 예방적 약제는 불안 완화제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 불안 완화제에는 부스피론과 벤조디아제핀, 예를 들면, 디아제팜, 로라제팜, 옥사자팜, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르디아제폭시드와 알프라졸람이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
17. 키트
본 발명은 개체에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 투여를 간편화시킬 수 있는 키트를 포괄한다.
본 발명의 전형적인 키트는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 단위 제형을 포함한다. 한 구현예에서, 단위 제형은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고 무균일 수 있는 용기이다. 상기 키 트는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 용도를 설명하는 라벨 또는 인쇄된 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한, 다른 예방적 또는 치료적 약제의 단위 제형, 에를 들면, 다른 예방적 또는 치료적 약제의 효과량을 포함하는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 키트는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량과 다른 예방적 또는 치료적 약제의 효과량을 담고 있는 용기를 포함한다. 다른 예방적 또는 치료적 약제의 실례에는 앞서 열거한 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상술되지만, 이들은 특허청구범위에서 기술된 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체
전반적인 방법:
1H-NMR 스펙트럼은 Varian 300 MHz 분광 광도계를 이용하여 획득되고 화학 이동(chemical shift)(δ)은 백만분율(ppm)로 보고된다. 1H-NMR 스펙트럼은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3을 이용하여 획득되었다. 분석 박막 크로마토그래피(analytical thin layer chromatography, TLC)는 실리카 겔 60 F-254로 미리 코팅된 TLC 플레이트로 수행되었다. 화합물은 단파장 UV 광으로 가시화되었다. 모든 최종 화합물은 1H-NMR 또는 질량 분석법(MS) 데이터에 기초하여 특징화되었다. 호모프탈산 무수물, 2-메틸-3-브로모벤조산, 벤조니트릴과 3-메틸-4-브로모벤조산은 상업적으로 구매하였다(Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO).
A. 화학식 IIa와 IIIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 합성
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 :
2 ㎖의 농축된 황산을 메탄올(150 ㎖)에 녹인 3-브로모-2-메틸벤조산(2Og, 93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 6시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물은 클로로포름(100 ㎖)과 Na2CO3의 포화 용액(100 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층은 분리하고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(21.1g)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.23 (t, 1H); 3.82 (s, 3H).
메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트 :
플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드(100 ㎖)에 녹인 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 (21g, 91.7 mmol), 칼륨 헥사시아노철산(II) 삼수화물(9.7g, 22.9 mmol), Na2CO3 (9.7g, 91.7 mmol)과 Pd(OAc)2(102 ㎎)를 첨가하였다. 플라스크의 공기를 제 거하고 질소로 교체하고, 반응 혼합물은 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(150 ㎖)로 희석하였다. 생성된 슬러리는 여과하고 에틸아세테이트(2 x 50 ㎖)로 충분히 세척하였다. 합쳐진 여과액은 염수와 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 농축후 획득된 잔류물은 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 에틸아세테이트-헥산(1:9))를 이용하여 정제하여 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트(11.2g, 70% 수율)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.49 (t, 1H); 3.84 (s, 3H); 2.65 (s, 3H).
메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트 :
테트라클로로메탄(200 ㎖)에 녹인 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트(10.6g, 60.5 mmol), NBS(16.2g, 90.7 mmol)와 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(100 ㎎)의 현탁액은 질소 공기 하에 6시간 동안 환류시켰다. TLC 분석으로 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트의 완전한 소모를 확인하였다(TLC 용매: 헥산에 녹인 10% 에틸아세테이트). 반응 혼합물은 여과하고 클로로포름(3 x 20 ㎖)으로 세척하였다. 합쳐진 여과액과 세척액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 헥산에 녹인 10% 에틸아세테이트를 용리액으로 이용한 실리카겔의 짧은 칼럼을 통하여 세척하였다. 용리액은 농축하고 생성된 산물은 진공 하에 하룻밤동안 건조시켜 15.1 g의 메틸 2-브로모메틸 -3-시아노벤조에이트(98% 수율)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.67 (t, 1H); 5.04 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-lO-카르복실레이트 :
아세토니트릴(150 ㎖)에 녹인 메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트(14.1 g, 55.5 mmol)과 호모프탈산 무수물(22.5g, 138.8 mmol)의 혼합물은 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴(100 ㎖)에 녹인 트리에틸아민(23.2 ㎖) 용액을 1시간 동안 방울방울 첨가하였다. 첨가의 완결후, 생성된 현탁액은 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 생성된 고체는 아세토니트릴(100 ㎖)과 에탄올(2 x 100 ㎖)로 충분히 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트를 81% 수율(13.1 g)로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.21 (s, 1H); 8.20 (m, 2H); 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
10-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린
메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트(11.3g, 28.8 mmol)의 미세 분말은 THF(150 ㎖)에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. THF(39 ㎖)에 녹인 리튬 알루미늄 수소화물(LAH)의 2 M 용액을 상기 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가의 완결후, 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트(50 ㎖)의 방울방울 첨가로 진정(quenching)시켰다. 진정 동안 반응 온도는 5O℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물은 1 N HCl 용액(200 ㎖)에 부어넣고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 여과로 수집하고, 1 N HCl 용액(20 ㎖)과 에틸아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켜 10-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 93% 수율(9.5 g)로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.28 (s, 1H); 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 5.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, 2H); 3.85 (s, 2H).
10-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c] 이소퀴놀린 :
10-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린, 7.3g, 27.7 mmol)의 미세 분말은 THF(150 ㎖)에 현탁하였다. PBr3(83 ㎖, 디클로로메탄에서 1 M) 용액을 실온에서 방울방울 첨가하였다. 첨가의 완결후, 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 물(150 ㎖)의 첨가로 진정시켰다. 현탁액은 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성된 고체는 물(2 x 100 ㎖)과 에틸아세테이트(2 x 100 ㎖)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 10-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 81% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.31 (s, 1H); 8.23 d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 3.97 (s, 2H).
아민화 반응을 위한 전반적인 절차:
10-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(0.425 g, 1.3 mmol) 또는 고등 알킬렌 사슬 브로모-유도체, 에탄올 또는 DMF에 녹인 적절한 아민과 에탄올의 현탁액은 염기의 존재에서, 2시간 내지 하룻밤동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 실온에서 대략 30분 동안 교반하고 여과한다. 생성된 고체는 에탄올(2 x 20 ㎖)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 IIa 또는 IIIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공한다.
메탄설포네이트 또는 하이드로클로라이드 염 형성:
화학식 IIa 또는 IIIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유리 염기(free base)는 에탄올에 현탁시킨다. 교반된 현탁액에, 메탄술폰산 또는 염화수소산을 첨가한다(2 내지 10 당량). 일정 시간후, 용액으로부터 염이 침전되기 시작한다. 혼합물은 실온에서 대략 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올(2 x 20 ㎖)로 세척한다. 여과된 고체는 물(10 ㎖)에 용해시키고 여과한다. 여과액은 동결 건조시켜 화학식 IIa 또는 IIIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유리 염기의 상응하는 염을 제공한다.
B. 화학식 IIb와 IIIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 합성
메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트 :
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트가 사용된 점을 제외하고, 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라, 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트를 86% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 7.96 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.46 (s, 3H).
메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트 :
메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트 대신에 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트가 사용된 점을 제외하고, 메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라, 메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트를 60% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 8.26 (s, 1H); 8.02 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 3.88 (s, 3H).
메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트 :
메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트 대신에 메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트가 사용된 것을 제외하고, 메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라, 메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트를 65% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.35 (s, 1H); 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.49 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.85 (s, 3H).
9-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린
메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트 대신에 메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트가 이용된 점을 제외하고, 10-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 제조하는데 이용된 절차에 따라, 9-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 96% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.26 (s, 1H); 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.91 (s, J = 8.1 Hz, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.89 (s, 2H).
9-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[l,2-cl이소퀴놀린 :
10-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린 대신에 9-하이드록시메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린이 사용된 것을 제외하고, 10-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 제조하는데 이용된 절차에 따라, 9-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린을 65% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서): δ 12.24 (s, 1H); 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 3.89 (s, 2H).
아민화 반응을 위한 전반적인 절차:
9-브로모메틸-5,6-디하이드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(0.425 g, 1.3 mmol) 또는 고등 알킬렌 사슬 브로모-유도체, 에탄올 또는 DMF에 녹인 적절한 아민과 에탄올의 현탁액은 염기의 존재에서, 2시간 내지 하룻밤동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 실온에서 대략 30분 동안 교반하고 여과한다. 생성된 고체는 에탄올(2 x 20 ㎖)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 IIb 또는 IIIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공한다.
메탄설포네이트 또는 하이드로클로라이드 염 형성:
화학식 IIb 또는 IIIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유리 염기(free base)는 에탄올에 현탁시킨다. 교반된 현탁액에, 메탄술폰산 또는 염화수소산을 첨가한다(2 내지 10 당량). 일정 시간후, 용액으로부터 염이 침전되기 시작한다. 혼합물은 실온에서 대략 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올(2 x 20 ㎖)로 세척한다. 여과된 고체는 물(10 ㎖)에 용해시키고 여과한다. 여과액은 동결 건조시켜 화학식 IIb 또는 IIIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유리 염기의 상응하는 염을 제공한다.
전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대한 1H NMR 데이터는 하기 표 3에 제시된다.
[표 3]
Figure 112009058681449-PCT00566
Figure 112009058681449-PCT00567
Figure 112009058681449-PCT00568
Figure 112009058681449-PCT00569
Figure 112009058681449-PCT00570
Figure 112009058681449-PCT00571
Figure 112009058681449-PCT00572
Figure 112009058681449-PCT00573
Figure 112009058681449-PCT00574
Figure 112009058681449-PCT00575
실시예 2
시험관내 PARP 활성에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
PARP를 저해하고 과산화질소 유도된 세포 독성을 예방하는 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 능력은 Virag et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77과 Immunology 1998, 94(3):345-55에 기술된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
정제된 PARP 효소의 저해 능력은 선택된 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대하여 측정할 수 있는데, 이러한 저해 능력은 원형적 벤치마크 PARP 저해물질인 3-아미노벤즈아미드의 저해 능력과 비교한다. 이러한 분석법은 상업적으로 가용한 PARP 저해 분석 키트(가령, Trevigen, Gaithersburg, MD)와 함께 제공된 설명서에 따라서 96웰 ELISA 평판에서 수행한다.
실시예 3
세포 사멸의 시험관내 모형에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
시험관내, 산화제 촉진된 흉선세포 분석법(Virag et al., Immunology 94(3):345-55, 1998에서 상세하게 기술됨)을 이용하여, 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체는 이들 세포의 생존능의 산화제-유도된 억제를 예방하는 능력에 대하여 시험할 수 있는데, 이러한 분석법은 허혈성 장기에서 재관류 관련된 세포 사멸의 시험관내 모형을 대표한다.
실시예 4
염증성 질환의 생체내 모형에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 이러한 효과는 동물에서 재관류 손상과 염증성 질환, 예를 들면, 패혈성 쇼크와 전신 염증성 반응 증후군을 유발하는 것으로 보고된 세균 지질다당류(LPS)에 의해 유도된 전신 염증성 모형을 이용하여 측정할 수 있다(참조: Parrillo, N. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993)과 Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998)).
실시예 5
재관류 손상의 생체내 모형에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
허혈성 재관류 장의 생쥐 모형에서 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능은 Liaudet et al., Shock 2000, 14(2): 134-41에 기술된 방법에 따라서 측정 할 수 있다.
다른 실험 세트로서, 중대뇌 동맥 폐색/재관류의 쥐 모형에서 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과는 Abdelkarim et al,, Int. J. MoI Med. 2001, 7(3):255-60에 기술된 바에 따라서 분석할 수 있다.
실시예 6
당뇨병의 생체내 모형에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
PARP 저해물질과 PARP 결핍은 당뇨병의 진행과 당뇨성 합병증의 발생을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 항-당뇨병성 효과는 Mabley et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 133(6):909-9와 Soriano et al., Nat. Med. 2001, 7(l):108-13에 기술된 바와 같이 수행하는데 이용될 수 있는, 당뇨병의 단일 고용량 스트렙토조토신 모형을 이용하여 측정할 수 있다. 간략하게 말하면, 160 ㎎/㎏ 스트렙토조토신을 부형제(대조군) 또는 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체로 복막내(3 ㎎/㎏) 처리된 생쥐에 주사하고, 3일후 혈당 계량기를 이용하여 혈당 수준을 측정할 수 있다.
실시예 7
발기 부전의 생체내 모형에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과 측정
실험은 핀셋 유도된 신경 압좌 손상과 발기 기능 측정을 위한 이전에 공개된 방법에 따라서 수컷 Sprague-Dawley 쥐에서 수행한다(Rehman, J., et al., Urology 51 :640-644, 1998; Sezen, S.F., et al., Int. J. Impot. Res. 14:506-12, 2002). 개체들은 페노바르비탈로 마취시킨다. 개체의 전립선을 노출시키고 음경 해면 신경 을 핀셋으로 한쪽 면을 찢어 물리적 손상(압좌)을 유도한다. 이러한 쥐 모형은 신경 손상과 차후에, 발기 부전을 유발하는 인간 남성의 전립선 절제술 동안 진행되는 신경 손상과 유사하다. 손상후 2주 시점에, 개체를 조사한다. 2 군의 개체가 이용되는데, 한 군은 부형제를 치료되고, 다른 한 군은 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체로 치료된다. 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체는 압좌 손상 직전에 30 ㎎/㎏ i.v. 주사되고, 다음 날 동일 용량으로 주사된다. 이후, 12일 동안, 개체는 60 ㎎/㎏의 전형적인 인데노이소퀴놀리논 유사체로 복막내 치료한다. 2주 시점에, 개체들은 재-마취시키고 평균 동맥 혈압(mean arterial blood pressure, MAP)과 해면내 압력(intracavernosal pressure, ICP)을 측정한다. 음경 해면 신경 자극은 30 msec 동안 스퀘어 펄스 자극기(square pulse stimulator)를 이용하여 5와 7.5 V에서 수행한다. ICP는 곡선하 영역(area under curve)(mmHg x sec)으로서 측정된다. 이에 더하여, IPC/MAP 비율을 측정한다.
실시예 8
전체 세포 기초된 분석을 이용한, 배양된 마크로파지에서 PARP 활성에 대한 인데노이소퀴놀리논의 효과
PARP를 저해하고 과산화질소 유도된 세포 독성을 예방하는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 능력은 Virag et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77과 Immunology 1998, 94(3):345-55에 기술된 방법을 이용하여 증명하였다. 뮤린 RAW 마크로파지(ATCC, American Type Culture Collection, Manassas, Virginia)는 10% 열-불활성화된 FBS, 2 mM L-글루타민, 그리고 100 U/㎖의 페니실린과 스트렙토마이 신으로 보충된 RPMI 1650(Invitrogen Life Technologies; Carlsbad, CA) 배지에서 성장시켰다. 5회 내지 15회 계대(passage) 사이의 세포는 12웰 평판에 250,000개 세포/웰 밀도로 접종하고, 사용전 48시간 동안 성장시켰다. 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS)으로 보충된 성장 배지에서 희석된 인데노이소퀴놀리논 유사체로 1시간 동안 처리하고, 이후 추가로 25분 동안 과산화수소(0.5 mM)를 첨가하였다. PARP 활성을 측정하기 위하여, 배지를 제거하고 0.5 ㎖의 분석 완충액(56 mM HEPES-pH 7.5, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.01% 디지토닌 및 0.5 μCi/㎖의 3H-NAD+)으로 20분 동안 교체하였다. 분석 완충액을 흡인한 이후, 세포는 용해시키고 250 ㎕의 50% 차가운 트리클로로아세트산(TCA)을 포함하는 에펜도르프 튜브로 이전하고, 이후 4℃에서 4 시간 동안 정치하였다. 시료는 10,000 g에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 펠릿은 500 ㎕의 차가운 5% w/v TCA로 2회 세척하였다. 이들 펠릿은 37℃에서 하룻밤동안, 2% SDS가 함유된 250 ㎕의 NaOH(0.1 M)에 용해시키고, 이후 Wallac 신틸레이션 계수기(scintillation counter)를 이용하여 혼입된 방사능을 측정함으로써 PARP 활성을 결정하였다. 용해된 단백질(250 ㎕)은 5 ㎖의 신틸레이션 유체(ScintiSafe Plus, Fisher Scientific)와 혼합하고, 이후 3분 동안 계수하였다. EC50 값은 용량-반응 곡선으로 결정하였다.
[표 4]
화합물 EC 50 수치[nM]
IIa-1 20
IIa-14 30
IIa-27 <10
IIIa-2 25
IIIa-3 20
IIIa-4 15
IIIa-5 40
IIIa-6 50
IIIa-7 60
IIIa-8 75
IIIa-9 60
IIIa-10 60
IIIa-11 12
IIIa-12 7
IIb-1 45
IIb-53 >50
IIb-66 45
IIb-79 >60
IIb-92 >60
IIb-105 100
IIb-118 60
IIb-170 75
IIb-131 75
IIb-196 75
IIb-183 100
IIb-157 75
IIIb-1 20
IIIb-2 25
IIIb-3의 디하이드로클로라이드 염 10
IIIb-8 75
IIIb-9 20
IIIb-10 75
IIIb-13 25
IIIb-14의 디하이드로클로라이드 염 20
IIIb-15의 메틸설포네이트 염 55
IIIb-16 >100
IIIb-17 100
IIIb-18 75
IIIb-19 30
IIIb-20의 디하이드로클로라이드 염 100
IIIb-21 100
IIIb-22 >100
IIIb-24 >60
IIIa-1 45
IIb-23 80
Va1 >100
Va3 9
Va4 4
Va5 5
Va7 5
Va-9 3
Va-10 3
본 발명은 실시예에 개시된 특정 구현예의 범위로 한정되지 않고, 이들 실시예는 본 발명의 예시로서 의도되며, 기능적으로 동등한 임의의 구현예는 본 발명의 범주 내에 속한다. 실제로, 본 명세서에 도시되고 기술된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 자명하고 하기 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포섭된다.
본 발명에서 인용된 다수의 참조 문헌은 본 명세서에서 순전히 참조로서 편입된다.

Claims (242)

  1. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure 112009058681449-PCT00576
    X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기가 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)- 페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1에 있어서, X는 -N(CH3)-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 최소한 하나의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환 사이클 로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 각 R2는 독립적으로, -C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1에 있어서, 하나의 R2는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure 112009058681449-PCT00577
    X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기가 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 8에 있어서, X는 -N(CH3)-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 8에 있어서, 최소한 하나의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 8에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 8에 있어서, 각 R2는 독립적으로, -C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 8에 있어서, 하나의 R2는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ic]
    Figure 112009058681449-PCT00578
    X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O- C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기가 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  16. 청구항 15에 있어서,
    X는 -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH2CH3)-, -N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-, -N(C(H)(CH3)2)-, -N(CH2C(H)(CH3)2)- 또는 -N(C(CH3)3)-이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(C1-C6 알킬렌)-페닐 또는 -페닐이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH 또는 -NH2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)- C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -페닐, -(C1-C5 알킬렌)-페닐, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 1개 내지 3개로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    m은 2 내지 10 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 청구항 15에 있어서, X는 -N(CH3)-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 청구항 15에 있어서, 최소한 하나의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 청구항 15에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 청구항 15에 있어서, 각 R2는 독립적으로, -C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 청구항 15에 있어서, 하나의 R2는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIa]
    Figure 112009058681449-PCT00579
    X는 -CH2-, -O-, -C(O), -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
    Figure 112009058681449-PCT00580
    이고;
    R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
  23. 청구항 22에 있어서, X는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 청구항 22에 있어서, R2는 -H이고, R3은 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬 기로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 청구항 22에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 청구항 22에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIb]
    Figure 112009058681449-PCT00581
    X는 -CH2-, -O-, -C(O), -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
    Figure 112009058681449-PCT00582
    이고;
    R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
  28. 청구항 27에 있어서, X는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 청구항 27에 있어서, R2는 -H이고, R3은 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬 기로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 청구항 27에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 청구항 27에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIc]
    Figure 112009058681449-PCT00583
    X는 -CH2-, -O-, -C(O), -CH(OH)-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R3) 또는
    Figure 112009058681449-PCT00584
    이고;
    R2는 -H, -C1-C6 알킬, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    R3은 -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클), 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고;
    또는 N, R2와 R3은 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 -C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)-(C3-C8 단환 사이클로알킬), -C7-C10 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(H)(-O-C1-C4 알킬)2, -(시아노-치환된) C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)-(질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 또는 -(C1-C5 알킬렌)-(3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클) 기 중에서 한 가지 이상으로 치환되고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이다.
  33. 청구항 32에 있어서, X는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 청구항 32에 있어서, R2는 -H이고, R3은 하나이상의 -C(O)O-C1-C6 알킬 기로 치환된 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 청구항 32에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 하나이상의 (하이드록시-치환된) C1-C5 알킬 기로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 청구항 32에 있어서, X는 -CH2-이고, R3은 -C(O)-C1-C6 알킬렌-3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 1의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  38. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  39. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  40. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  41. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  42. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  43. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  44. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  45. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  46. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  47. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  48. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  49. 청구항 43에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  50. 청구항 44에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  51. 청구항 45에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  52. 청구항 46에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  53. 청구항 47에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  54. 청구항 48에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  55. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으 로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  56. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  57. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  58. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  59. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  60. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적 으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  61. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  62. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  63. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  64. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  65. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  66. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  67. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  68. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  69. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  70. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  71. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  72. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  73. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  74. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  75. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  76. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  77. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  78. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  79. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  80. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  81. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  82. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  83. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  84. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  85. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  86. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  87. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  88. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  89. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  90. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  91. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  92. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  93. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  94. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  95. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  96. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  97. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  98. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  99. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  100. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  101. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  102. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  103. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  104. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  105. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  106. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  107. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  108. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  109. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  110. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  111. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  112. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  113. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  114. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  115. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  116. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  117. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  118. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  119. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  120. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  121. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  122. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  123. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  124. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  125. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적 으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  126. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  127. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  128. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  129. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  130. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  131. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  132. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  133. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  134. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  135. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  136. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  137. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  138. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  139. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  140. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적 으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  141. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  142. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  143. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  144. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  145. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  146. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  147. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  148. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  149. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  150. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으 로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  151. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  152. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  153. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  154. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  155. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 27의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  156. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 32의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  157. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IVa]
    Figure 112009058681449-PCT00585
    X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O- C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  158. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IVb]
    Figure 112009058681449-PCT00586
    X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3- C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되 고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  159. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IVc]
    Figure 112009058681449-PCT00587
    X는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고;
    R1은 -O-C(C1-C3 알킬)2-(CH2)n-N(R2)(R2)이고;
    각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O- C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고;
    n은 1 내지 10 범위의 정수이고;
    p는 1 내지 5 범위의 정수이고;
    q는 1 내지 5 범위의 정수이다.
  160. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  161. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  162. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  163. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  164. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  165. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  166. 청구항 165에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  167. 청구항 163에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  168. 청구항 164에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  169. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  170. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  171. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  172. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  173. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  174. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  175. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  176. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  177. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  178. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  179. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  180. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  181. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  182. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  183. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  184. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  185. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  186. 장기 이식에 기인한 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  187. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이 의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  188. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  189. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  190. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  191. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  192. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약 학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  193. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  194. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  195. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  196. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  197. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  198. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  199. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  200. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  201. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  202. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적 으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  203. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  204. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  205. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  206. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  207. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  208. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  209. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  210. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  211. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  212. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  213. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  214. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  215. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  216. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  217. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 159의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  218. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 157의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  219. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 158의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  220. 아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Va]
    Figure 112009058681449-PCT00588
    R1은 -CH2NH-R2이고;
    R2는 치환되지 않거나, 또는 하나이상의 -(하이드록실-치환된) C1-C5 알킬로 치환된 -C3-C8 단환 사이클로알킬; 또는 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고;
    X는 할로 또는 -H이고;
    Y'는 할로 또는 -H이고,
    여기서 X와 Y' 중에서 최소한 하나는 할로이다.
  221. 청구항 220에 있어서, R2는 테트라하이드로피라닐; 또는 치환되지 않거나, 또는 하나이상의 -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬로 치환된 사이클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  222. 청구항 220에 있어서, X와 Y' 중에서 하나는 플루오르인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  223. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 함유하는 조성물.
  224. 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  225. 청구항 224에 있어서, 다른 항암제의 효과량을 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  226. 신부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  227. 재관류 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  228. 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  229. 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  230. 허혈 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  231. 재산소화 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  232. 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  233. 혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  234. 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  235. 심혈관 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  236. 발기 부전을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  237. 요실금을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  238. 미숙아 합병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  239. 심근병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  240. 망막병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  241. 신증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  242. 신경병증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 220의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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