JP2003505348A - 反応性酸素代謝産物阻害剤を用いた細胞傷害性リンパ球の活性化および防御 - Google Patents

反応性酸素代謝産物阻害剤を用いた細胞傷害性リンパ球の活性化および防御

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Abstract

(57)【要約】 単球（ＭＯ）の存在下で細胞傷害性リンパ球を活性化かつ防御するための方法および組成物であって、細胞傷害性リンパ球活性強化を必要とする被験者を同定する過程、およびＭＯの存在下で細胞傷害性リンパ球機能を活性化かつ防御するのに有効な量のジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を患者に投与する過程を含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本明細書中に開示される本発明は、反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）阻害剤が単
独でまたは付加的薬剤と組合せて投与される癌またはウイルス性疾患の治療方法
に関する。これらの種々の薬剤の投与は、単球／マクロファージ（ＭＯ）の有害
作用および阻害作用からの細胞傷害性リンパ球の活性化および防御を、ならびに
細胞傷害性リンパ球の抗癌および抗ウイルス特性の刺激をもたらす。さらに、抗
原提示細胞は、ＲＯＭ阻害剤投与の直接作用として、ある種の細胞傷害性リンパ
球に対する抗原提示時より有効になり得る。好ましくはＲＯＭとの相乗的様式で
、これらのリンパ球の細胞傷害活性を刺激する細胞傷害性リンパ球活性化化合物
であるその他の薬剤の付加も意図される。このような免疫学的刺激化合物の代表
例としては、サイトカイン、ペプチド、フラボノイド、ワクチンおよびワクチン
アジュバントが挙げられる。本発明の方法とともに使用可能なさらに別の種類の
薬剤は、化学療法薬剤および／または抗ウイルス剤を含む。本発明は、上記の化
合物と一緒に反応性酸素代謝産物掃去剤を用いることも意図する。
【０００２】 ［発明の背景］ 免疫系は、宿主の体内に存在する外来細胞または生物体を認識し、破壊するた
めの進化した複雑なメカニズムを有する。身体免疫メカニズムの利用は、悪性腫
瘍およびウイルス感染の有効な治療を成し遂げるための魅力的なアプローチであ
る。
【０００３】 免疫系は、応答を媒介する構成成分に基づいて、異物に対する２つの型の応答
、即ち体液性応答および細胞媒介性応答を有する。体液性応答は抗体により媒介
されるが、一方、細胞媒介性応答は、リンパ球として分類される細胞を含む。近
年の抗癌および抗ウイルス戦略は、抗癌または抗ウイルス治療または療法の一手
段として、細胞媒介性宿主免疫系を利用することに集中してきた。免疫系の簡潔
な概説は、本発明を理解する上で役立つ。
【０００４】 免疫応答の生成 免疫系は、異物から宿主を防御するために３段階で機能する。即ち、認識段階
、活性化段階およびエフェクター段階である。認識段階では、免疫系は、身体中
の外来抗原または侵入物の存在を認識し、信号を送る。外来抗原は、例えば腫瘍
性細胞またはウイルスタンパク質由来の細胞表面マーカーであり得る。いったん
、系が侵入物を認識すると、免疫系の細胞は、侵入を引き金としたシグナルに応
答して増殖し、分化する。最後の段階はエフェクター段階であり、このエフェク
ター段階では、免疫系のエフェクター細胞が、検知された侵入物に応答し、これ
を中和する。
【０００５】 おびただしい数のエフェクター細胞は、侵入物に対し免疫応答をする。エフェ
クター細胞の一型であるＢ細胞は、宿主が遭遇する外来抗原を標的化する抗体を
生成する。補体系とともに、抗体は、標的化抗原を保有する細胞または生物体に
向かう。
【０００６】 別の型のエフェクター細胞は、細胞傷害性リンパ球である。細胞傷害性リンパ
球の一型であるナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）は、種々のウイルス感染細胞
ならびに悪性腫瘍細胞型を自発的に認識し、破壊する能力を有する。ＮＫ細胞に
よる標的細胞を認識する方法は、十分に理解されていない。
【０００７】 別の型の細胞傷害性リンパ球はＴ細胞である。Ｔ細胞は、各々が免疫応答にお
いて異なる役割を演じる３つの亜群（subcategories）に分けられる。ヘルパー
Ｔ細胞は、有効な免疫応答を装備するのに必要な他の細胞の増殖を刺激するサイ
トカインを分泌し、一方サプレッサーＴ細胞は、免疫応答をダウンレギュレーシ
ョンする。第三の種類のＴ細胞である細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）は、その表面
に外来抗原を提示する標的化細胞を直接溶解し得る。
【０００８】 主要組織適合性遺伝子複合体およびＴ細胞標的認識 Ｔ細胞は、特定の抗原信号に応答して機能する抗原特異的免疫細胞である。Ｂ
リンパ球およびそれらが産生する抗体も、抗原特異的存在である。しかしながら
、Ｂリンパ球と違って、Ｔ細胞は、遊離または可溶性形態の抗原と応答しない。
抗原に対してＴ細胞が応答するためには、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ
）として既知の提示複合体に抗原が結合される必要がある。
【０００９】 ＭＨＣ複合体タンパク質は、Ｔ細胞が自然のまたは「自己」細胞を外来細胞と
識別する手段を提供する。クラスＩ ＭＨＣとクラスＩＩ ＭＨＣの２つの型の
ＭＨＣが存在する。ヘルパー細胞（ＣＤ４+）は主にクラスＩＩ ＭＨＣタンパ
ク質と相互作用し、一方、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８+）は主にクラスＩ ＭＨ
Ｃタンパク質と相互作用する。両ＭＨＣ複合体は、細胞の外表面にそれらの構造
の大部分がある膜貫通タンパク質である。さらに、両方のクラスのＭＨＣは、そ
れらの外側部分に裂溝を持つペプチドを有する。自然のまたは外来のタンパク質
の小断片が結合し、細胞外環境に提示されるのは、この裂溝中でである。
【００１０】 抗原提示細胞（ＡＰＣ）と呼ばれる細胞は、ＭＨＣ複合体を用いてＴ細胞に対
して抗原を表示する。Ｔ細胞が抗原を認識するためには、認識のためにＭＨＣ複
合体上にそれが提示されねばならない。この要件はＭＨＣ拘束と呼ばれ、それは
、Ｔ細胞が「自己」細胞を「非自己」細胞から分別するメカニズムである。抗原
が認識可能ＭＨＣ複合体により表示されない場合、Ｔ細胞は抗原シグナルを認識
せず、それに作用しない。
【００１１】 認識可能ＭＨＣ複合体に結合したペプチドに特異的なＴ細胞は、これらのＭＨ
Ｃ−ペプチド複合体と結合し、免疫応答の次の段階に進行する。
【００１２】 免疫応答の媒介に関与するサイトカイン 上記で列挙した種々のエフェクター細胞間の相互作用は、必要な場合に免疫応
答を強化または低減するのに役立つ広範な種々の化学的因子の活性による影響を
受ける。このような化学的モジュレーターはエフェクター細胞それ自体により産
生され、細胞産生因子として、同一のまたは異なる種類の免疫細胞の活性に影響
を及ぼし得る。
【００１３】 免疫応答の、化学的モジュレーターの一つの部類としては、免疫系の細胞構成
成分における増殖性応答を刺激する分子であるサイトカインがある。
【００１４】 インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、抗原に応答するＴ細胞の拡張における
その役割と結びつけることで最初に同定されたＴ細胞により合成されるサイトカ
インである（Smith, K.A. Science 240:1169（1988））。ウイルスに対する宿主
防御において重要な役割を演じる細胞傷害性エフェクターＴ細胞（ＣＴＬ）の十
分な発達のためにはＩＬ−２分泌が必要である、ということは周知である。いく
つかの研究は、ＩＬ−２が、悪性腫瘍を治療するための魅力的薬剤になるような
抗腫瘍作用を有する、ということも実証されている（例えば、Lotze, M.T. et a
l., in "Interleukin 2", ed. K.A. Smith, Academic Press, Inc., San Diego,
CA, p237（1988）; Rosenberg, S., Ann. Surgery 208:121（1988）を参照）。
実際、ＩＬ−２は、悪性黒色腫、腎細胞癌および急性骨髄性白血病に罹患した被
験者を治療するために利用されてきた（Rosenberg, S.A., et al., N. Eng. J.
Med. 315:889-897（1978）; Bukowski, R.M., et al., J. Clin. Oncol 7:477-4
85（1989）; Foa, R., et al., Br. J. Haematol. 77:491-496（1990））。
【００１５】 抗癌剤および抗ウイルス剤としての見込みを有する別のサイトカインは、イン
ターフェロン−αである。インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は、ＩＦＮ Ｉ
型サイトカインであり、白血病、黒色腫および腎細胞癌を治療するために用いら
れてきた。ＩＦＮ Ｉ型サイトカインは、クラスＩ ＭＨＣ分子発現を増大する
ことが示されている。ほとんどの細胞溶解性Ｔ細胞（ＣＴＬ）はクラスＩ ＭＨ
Ｃ分子に結合された外来抗原を認識するため、Ｉ型ＩＦＮは、ＣＴＬ媒介性殺害
の効率を強化することによりエフェクター段階の細胞媒介性免疫応答を増強し得
る。同時に、Ｉ型ＩＦＮは、クラスＩＩ ＭＨＣ拘束性ヘルパーＴ細胞の活性化
を防止することにより認識段階の免疫応答を抑制し得る。ＩＬ−１２、ＩＬ−１
５および種々のフラボノイドも、Ｔ細胞応答を増大し得る。
【００１６】 ヒスタミンアゴニスト治療のインビボ（in vivo）結果 ヒスタミンは生物アミン、即ち、脱炭酸後に薬理学的受容体により媒介される
生物学的活性を有するアミノ酸である。直接型過敏症におけるヒスタミンの役割
は十分に立証されている（Plaut, M. and Lichtenstein, L.M. 1982 Histamine
and immune response. In Pharmacology of Histamine Receptors, Ganellin, C
.R. and M.E. Parsons eds. John Wright & Sons, Bristol pp. 392-435）。
【００１７】 Ｈ2−受容体アゴニストまたはアンタゴニストが癌の治療に適用され得るか否
かの試験は、矛盾する結果を生じた。いくつかの報告は、ヒスタミン単独の投与
は悪性腫瘍を有する宿主における腫瘍増殖を抑制した、ということを示唆してい
る（Burtin, Cancer Lett. 12:195（1981））。他方、ヒスタミンは、齧歯類に
おける腫瘍増殖を促進することが報告されている（Nordlund, J.J., et al., J.
Invest. Dermatol 81:28（1983））。
【００１８】 同様に、ヒスタミン−受容体アンタゴニストの作用が評価された場合に、矛盾
する結果が得られた。ヒスタミン−受容体アンタゴニストは、齧歯類およびヒト
における腫瘍の進展を抑制する、ということをいくつかの研究は報告している（
Osband, M.E., et al., Lancet 1（8221）:636（1981））。他の研究は、このよ
うな治療は腫瘍増殖を強化し、腫瘍を誘発しさえし得ると報告している（Barna,
B.P., et al., Oncology 40:43（1983））。
【００１９】 Ｈ2受容体アゴニストおよびＩＬ−２の相乗作用 ヒスタミンが単独で投与された場合の対立する結果にもかかわらず、ヒスタミ
ンがサイトカインと相乗的に作用して、ＮＫ細胞の細胞傷害性を増大する、とい
うことを近年の報告は明示している。例えば、ヒスタミン類似体を用いた研究は
、単球の細胞表面に発現されるＨ2−受容体によりヒスタミンの相乗作用が引き
出されることを示唆する（Hellstrand, K., et al., J. Immunol. 137:656（198
6））。
【００２０】 ヒスタミンの相乗作用は、サイトカインと組合された場合、細胞傷害性細胞と
一緒に存在する他の細胞型により媒介される細胞傷害性のダウンレギュレーショ
ンの抑制に起因すると思われる。ＮＫ細胞を単独で用いたインビトロ（in vitro
）試験は、ＩＬ−２が投与されると細胞傷害性が刺激されるということを確証す
る。しかしながら、単球の存在下では、ＮＫ細胞の細胞傷害性のＩＬ−２誘導性
増強は抑制される（米国特許第５，３４８，７３９号を参照）。
【００２１】 単球の非存在下では、ヒスタミンは作用を全く有さないか、またはＮＫ媒介性
細胞傷害性を弱く抑制した（Hellstrand, K., et al., J. Immunol. 137:656（1
986）; Hellstrand, K. and Hermoldsson, S., Int. Arch. Allergy Appl. Immu
nol. 92:379-389（1990））。さらに、単球存在下でヒスタミンおよびＩＬ−２
に曝露されたＮＫ細胞は、ＮＫ細胞が単球存在下でＩＬ−２にのみ曝露された場
合に得られたものと比較して、細胞傷害性レベルの増大を示す。したがって、併
用ヒスタミンおよびインターロイキン−２治療によるＮＫ細胞細胞傷害性の相乗
強化は、ＮＫ細胞に及ぼすヒスタミンの直接作用に起因せず、むしろ単球により
生成される阻害シグナルの抑制に起因する。
【００２２】 特別なメカニズムに限定されることなく、ＮＫ細胞の細胞傷害性に及ぼす単球
の阻害作用は、単球によるＨ2Ｏ2のような反応性酸素代謝産物の生成に起因する
と考えられる。過酸化水素は、細胞内で生成され得る。あるいは、Ｈ2Ｏ2は、Ｍ
Ｏ細胞の表面に位置する酵素により触媒され得る。Ｈ2Ｏ2の両供給源は、細胞間
Ｈ2Ｏ2濃度に関与すると考えられる。
【００２３】 顆粒球も、インビトロ（in vitro）でのＩＬ−２誘導性ＮＫ細胞細胞傷害性を
抑制することが示されている。Ｈ2受容体は、顆粒球媒介性抑制の克服に及ぼす
ヒスタミンの相乗作用の形質導入に関与すると思われる。例えば、ＮＫ細胞の抗
体依存性細胞傷害性の顆粒球媒介性抑制に及ぼすヒスタミンの作用は、Ｈ2受容
体アンタゴニストであるラニチジンにより遮断され、Ｈ2受容体アゴニストであ
るジマプリットにより模倣された。ヒスタミンおよびＩＬ−２による単球媒介性
ＮＫ細胞抑制の完全またはほぼ完全な撤廃と対照的に、このような治療は、顆粒
球媒介性ＮＫ細胞抑制を部分的に除去しただけであった（米国特許第５，３４８
，７３９号；Hellstrand, K., et al., Histaminergic regulation of antibody
dependent cellular cytotoxity of granulocytes, monocytes and natural ki
ller cells, J. Leukoc. Biol. 55:392-397（1994））。
【００２４】 上記の実験により示唆されるように、ヒスタミンおよびサイトカインを用いる
療法は、有効な抗癌および抗ウイルス戦略である。米国特許第５，３４８，７３
９号は、黒色腫細胞株による接種前にヒスタミンおよびＩＬ−２を投与されたマ
ウスは肺転移病巣の発達に対して防御された、ということを開示している。ヒス
タミンの１回投与は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）を静脈内に接種された動
物における生存時間を延長し得たし、ヒスタミンおよびＩＬ−２の併用により処
置された動物の生存時間に及ぼす相乗作用が観察されたことも示された（Hellst
rand, K., et al., Role of histamine in natural killer cell-dependent pro
tection against herpes simplex virus type 2 infection in mice, Clin. Dia
gn. Lab. Immunol. 2:277-280（1995））。
【００２５】 上記の結果は、ヒスタミンおよびＩＬ−２の組合せを用いる戦略は悪性腫瘍お
よびウイルス感染を治療する有効な手段である、ということを実証する。
【００２６】 現在、有効な抗癌および抗ウイルス剤としての見込みを示すいくつかの免疫細
胞刺激化合物の療法的可能性は、免疫系の負の調節系のために減少している。し
たがって、免疫細胞刺激化合物の療法的可能性を最大限にする方法が必要とされ
ている。
【００２７】 ［発明の概要］ 本発明は、細胞傷害性リンパ球の活性化および防御を促すための方法および組
成物に関する。一実施形態では、本発明は、細胞傷害性リンパ球活性強化を必要
とする被験者を同定する過程、およびＭＯの存在下で細胞傷害性リンパ球機能を
活性化かつ防御するのに有効な量のジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を患者
に投与する過程を含む方法に関する。
【００２８】 別の実施形態では、本方法は、細胞傷害性リンパ球刺激組成物を投与する過程
をさらに含む。本実施形態の種々の態様において、組成物は、ワクチンアジュバ
ント、ワクチン、ペプチド、サイトカインまたはフラボノイドであり得る。ワク
チンアジュバントは、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）
、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコバクテリウム７１
−ｋＤａ細胞壁関連タンパク質、マイクロエマルションＭＦ５９、ポリ（ラクチ
ド−コ−グリコシド）（ＰＬＧ）の微粒子および免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ
）から成る群から選択され得る。ワクチンは、インフルエンザワクチン、ヒト免
疫不全ウイルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、気管支敗血症菌
ワクチン、結核ワクチン、他発（allogenic）癌ワクチンおよび自家（autologus
）癌ワクチンから成る群から選択される得る。本発明は、種々のサイトカインお
よびフラボノイドの使用を意図する。サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γから選択され
得る。フラボノイドは、フラボン酢酸およびキサンテノン−４−酢酸からなる群
から選択され得る。これらの化合物は、１０００〜６００，０００Ｕ／ｋｇの１
日用量で成人に投与され得る。
【００２９】 本発明の別の実施形態は、ヒスタミン、ヒスタミンホスフェート、セロトニン
、ジマプリット、クロニジン、トラゾリン、インプロマジン、４−メチルヒスタ
ミン、ベタゾールおよびヒスタミン同類物から成る群から選択される細胞間過酸
化水素の生成または放出を抑制するのに有効な化合物の使用を意図する。この実
施形態の一態様では、これらの化合物は、０．０５〜５０ｍｇ／用量で成人に投
与され得る。本実施形態の別の態様では、これらの化合物は、患者の体重１ｋｇ
あたり１〜５００μｇ／用量で投与され得る。
【００３０】 本発明の別の実施形態は、細胞傷害性リンパ球活性化化合物およびＲＯＭ阻害
化合物の、互いの１時間以内の投与を意図する。別の実施形態は、細胞傷害性リ
ンパ球活性化および防御化合物ならびにＲＯＭ阻害化合物の、互いの２４時間以
内の投与を意図する。
【００３１】 本発明の方法はさらに、有効量の細胞間過酸化水素の掃去剤が投与される実施
形態を意図する。この実施形態の一態様において、掃去剤は、カタラーゼ、グル
タチオンペルオキシダーゼおよびアスコルベートペルオキシダーゼからなる群か
ら選択される。この実施形態の別の態様では、過酸化水素掃去剤は、約０．０５
〜約５０ｍｇ／日の用量で成人に投与され、化合物は一緒にまたは別々に投与さ
れ得る。
【００３２】 上記の化合物の他に、本発明は、種々の化学療法薬剤の投与を意図する。一実
施形態では、化学療法薬剤は、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファ
ラン、エストラムスチン、イフォスファミド、プレドニムスチン、バサルファン
、チオッテパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、アザチオプリン
、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ビンブラ
スチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイ
シン、ドキソルビン、エピルビシン、ブレオマイシン、ニトマイシン、シスプラ
チン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、ミトキサントロン、タモ
キシフェン、ニルタミドおよびアミノグルテミドから成る群から選択される抗癌
剤である。これらの薬剤の従来の投薬が用いられ得る。別の実施形態では、投与
される化学療法薬剤は、イドクスリジン、トリフルオロチミジン、アデニンアラ
ビノシド、アサイクログアノシン、ブロモビニルデオキシウリジン、リバビリン
、トリナトリウムホスホノホルメート、アマンタジン、リマンタジン、（Ｓ）−
９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’，６−ジクロロフラバ
ン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、ガンシクロビル、ジ
ダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）、ザルシタビン（２
’，３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ
）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤およびその他のウイルスプロテア
ーゼ阻害剤から成る群から選択される抗ウイルス剤である。これらの薬剤の従来
の投薬が用いられ得る。
【００３３】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、単独でまたは付加的薬剤と一緒に投与されるジフェニルヨーノドニ
ウム（ＤＰＩ）のようなＲＯＭ阻害化合物による、癌またはウイルス性疾患の治
療方法に関する。ＲＯＭ阻害化合物は、ＲＯＭの産生および／または放出を抑制
する任意の化合物または組成物である。「ＲＯＭ阻害化合物」という用語はさら
に、ＲＯＭ掃去剤を含む。これらの種々の薬剤の投与は、単球／マクロファージ
の有害および阻害作用からの細胞傷害性リンパ球の活性化および防御を、ならび
にこれらの細胞の抗癌および抗ウイルス特性の刺激をもたらす。さらに、ワクチ
ン組成物の存在下でのＲＯＭ阻害化合物の投与は、単球の存在下でのリンパ球増
殖の増大を引き起こす。細胞傷害性リンパ球活性化合物である他の薬剤の付加も
意図される。細胞傷害性リンパ球は、ＮＫ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ
）のような細胞傷害能力を保有するリンパ球である。細胞傷害性リンパ球という
用語は、非細胞傷害性細胞、例えば細胞傷害性能力を有するリンパ球の活性化を
補佐するヘルパーＴ細胞も含む。免疫学的刺激特性を有するものを含めた細胞傷
害性リンパ球活性化化合物は、好ましくはＲＯＭ阻害化合物との相乗方式で機能
する。このような免疫学的刺激化合物の代表例としては、サイトカイン、ペプチ
ド、フラボノイド、抗原、一般的にワクチンおよびワクチンアジュバントが挙げ
られる。本発明の方法とともに使用可能なさらに別の種類の薬剤は、化学療法薬
剤および／または抗ウイルス剤を含む。本発明の方法は、腫瘍性ならびにウイル
ス性疾患を治療するのに有用である。
【００３４】 種々の腫瘍性およびウイルス性疾患に罹患した個体の治療を意図する場合、本
発明は、その目的を成し遂げるために細胞媒介性免疫を刺激し、強化しようと試
みる。細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）は、「外来薬剤」に対する細胞傷害性リンパ球
媒介性免疫応答を含む。ＣＭＩ応答は、ＣＭＩ中の活性薬剤が抗体タンパク質と
いうよりむしろ細胞傷害性リンパ球であるという点で、抗体媒介性体液性免疫と
異なる。
【００３５】 細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）は、それらの表面に「外来」抗原を提示する細胞を
認識し、破壊する細胞傷害性リンパ球、例えばＮＫ細胞および／またはＴ細胞（
ＣＴＬ）を用いて作用する。本発明においては、外来作用物質は、腫瘍性細胞ま
たはウイルス乾癬細胞であり得る。このようなものとして、ＣＭＩは、身体から
異細胞を排除するよう機能する。例えば、ＣＭＩは、細胞の感染を予防するとい
うよりむしろ、ウイルスに感染した細胞を標的にする。細胞媒介性免疫は、ウイ
ルス感染を防止するのに有効であり得る体液性免疫と違って、確立されたウイル
ス感染に対する防御の原則的メカニズムが依然として分かっていない。細胞媒介
性免疫はまた、腫瘍性疾患と闘うのに極めて重要である。したがって、本発明の
細胞傷害性リンパ球活性強化局面は、腫瘍性およびウイルス性疾患と闘うのに無
類に適している。
【００３６】 前記のように、免疫系は、多数の異なる細胞型を含有し、その各々は異物侵入
に対して身体を防御するのに役立つ。免疫系のある種の細胞は、この目標物に向
けて、反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）、例えば過酸化水素、次亜ハロゲン酸およ
びヒドロキシル基を産生する。従来の観察では、インビトロ（in vitro)サイト
カイン刺激（たとえばＩＬ−２またはＩＦＮ−α）に応答する、細胞傷害性リン
パ球の一型であるヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化は、自系単球／マ
クロファージ（ＭＯ）により有効に抑制される（再検討のためには、Hellstrand
, K., et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 57:193-202（1997）を参照）。
阻害シグナルは、ＭＯにより生成される過酸化水素またはその他の反応性酸素代
謝産物（ＲＯＭ）により運ばれる（Hellstrand, K., et al., J. Immunol., 153
:4940-4947（1994）; Hansson, M., et al., J. Immunol. 156:42-47（1996）を
参照）。過酸化水素の濃度を低減する過酸化水素掃去剤の付加および／または過
酸化水素の放出を抑制する化合物、例えばヒスタミンまたはＨ2受容体アゴニス
トの付加は、ともにＭＯの阻害作用を除去することが示された。
【００３７】 Ｔ細胞は、実験腫瘍モデルにおいて、ならびにヒト腫瘍性疾患において観察さ
れるＩＦＮ−αおよびＩＬ−２のような種々のサイトカインの抗腫瘍特性に寄与
する重要なエフェクター細胞と考えられる（Sabzevari, H., et al., Cancer Re
s. 53:4933-4937（1993）; Hakansson, A., et al., Br. J. Cancer 74:670-676
（1996）; Wersall and Mellstedt, Med. Oncol., 12:69-77（1995））。本発明
は、部分的に、ＲＯＭの濃度を低減する化合物が、Ｔ細胞活性化または刺激を生
じる１つまたはそれ以上のＴ細胞活性化化合物とともに用いられる方法に関する
。本発明は、ＲＯＭ作用化合物、Ｔ細胞活性化化合物および／または抗癌および
抗ウイルス性化合物の投与により、腫瘍性障害ならびにウイルス感染を、Ｔ細胞
の数および特異的活性を増大することにより治療する方法を提供する。
【００３８】 多数の細胞傷害性リンパ球活性化化合物は、細胞傷害性リンパ球活性を活性化
し、刺激することが当業界で既知である。投薬、投与経路、ならびにこれらの物
質の使用および投与のためのプロトコールは、当業界で周知の慣用的なものであ
り得る。一般に、インターロイキン、サイトカインおよびフラボノイドは、細胞
傷害性リンパ球活性を刺激することが示されている。適切な化合物の例は、ＩＬ
−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−
γならびにフラボン酢酸、キサンテノン−４−酢酸およびそれらの類似体または
誘導体からなる群から選択される。
【００３９】 ある種のワクチンおよびワクチンアジュバントは、細胞傷害性リンパ球活性化
化合物とも考えられ得る。本明細書で意図される化合物は、免疫またはワクチン
接種個体から迅速、強力かつ長期持続性細胞傷害性リンパ球媒介性免疫応答を誘
導するよう投与抗原を補佐する多数のワクチンおよびワクチンアジュバントを含
む。例証となるワクチンとしては、インフルエンザワクチン、ヒト免疫不全ウイ
ルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、気管支敗血症菌ワクチンお
よび結核ワクチン、ならびに種々の抗癌療法ワクチン、例えば当業界で既知の同
種癌ワクチンおよび自家癌ワクチンが挙げられる。
【００４０】 本発明は、種々のワクチンアジュバントの使用にも向けられる。このような薬
剤の例としては、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）、コ
レラ毒素（ＣＴ）、大腸菌熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコバクテリウム７１−ｋ
Ｄａ細胞壁関連タンパク質、ワクチンアジュバント水中油型マイクロエマルショ
ンＭＦ５９、生分解性ポリマーであるポリ（ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬ
Ｇ）から調製される微粒子、３０〜４０ｎｍケージ様構造である免疫刺激複合体
（ＩＳＣＯＭＳ）（抗原が組み込まれ得るアジュバントクイルＡ、コレステロー
ルおよびリン脂質のグリコシド分子からなる）、ならびに当業界で既知のその他
の適切な化合物および組成物が挙げられる。このような化合物は、免疫感作個体
から有効な免疫応答を引き出すのに十分な量で投与され得る。
【００４１】 本発明は、多数の異なる細胞傷害性リンパ球活性化化合物を意図し、開示する
。これらの化合物は、患者の細胞傷害性リンパ球の活性化を成し遂げるための本
発明の一過程として投与され得る細胞傷害性リンパ球活性化組成物を生成するた
めに用いられ得る。本発明は、細胞傷害性活性化化合物および細胞傷害性リンパ
球活性化組成物という用語の使用を交換可能であるものとして意図する。投薬、
投与経路、ならびにこれらの物質の使用および投与のためのプロトコールは、当
業界で周知の慣用的なものであり得る。
【００４２】 「反応性酸素代謝産物阻害剤」という用語は、多数の異種の化合物を含む。Ｎ
ＡＤＰＨ阻害剤、Ｈ2受容体アゴニスト、および本発明に用いるのに適したＨ2受
容体アゴニスト活性を有するその他の化合物が、当業界で既知である。適切な化
合物の例としては、ジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）、ヒスタミン、ヒスタ
ミンまたはセロトニンに類似の化学構造を有する化合物であって、さらにＨ2受
容体活性に負の影響を及ぼさない化合物が挙げられる。適切な化合物は、ジフェ
ニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）、ヒスタミン、ジマプリット、クロニジン、トラ
ゾリン、イムプロマジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾール、ヒスタミン類似
物、Ｈ2受容体アゴニスト、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ＡＬＫ−３、ＢＭＹ ７３７
８、ＮＡＮ １９０、リスリド、ｄ−ＬＳＤ、フレソキシナン、ＤＨＥ、ＭＤＬ
７２８３２、５−ＣＴ、ＤＰ−５−ＣＴ、イプサピロン、ＷＢ ４１０１、エ
ルゴタミン、ブスピロン、メテルゴリン、シプロキサトリン、ＰＡＰＰ、ＳＤＺ
（−）２１００９およびブトテニンからなる群から選択される。
【００４３】 細胞間Ｈ2Ｏ2の分解を触媒するのに有効な種々の過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）掃去剤
も、当業界で既知である。適切な化合物は、カタラーゼ、グルタチオンペルオキ
シダーゼ、アスコルベートペルオキシダーゼ、ビタミンＥ、セレン、グルタチオ
ンおよびアスコルベートからなる群から選択される。
【００４４】 上記の化合物の投与は、インビトロ（in vitro）またはインビボ（in vivo）
で実行され得る。インビトロ（in vitro）で実行される場合、任意の滅菌性非毒
性投与経路が用いられ得る。インビボ（in vivo)で実行される場合、上記の化合
物の投与は、例えば注射により、または制御放出メカニズムにより、皮下、静脈
内、筋肉内、眼内、口腔、経粘膜または経皮経路により有益に成し遂げられ得る
。制御放出メカニズムの例としては、ポリマー、ゲル、微小球、リポソーム、錠
剤、カプセル、座薬、ポンプ、注射器、眼挿入物、経皮処方物、ローション、ク
リーム、経鼻腔スプレー、親水性ゴム、マイクロカプセル、吸入器およびコロイ
ド薬剤送達系が挙げられる。
【００４５】 本発明の化合物は、薬学的に許容可能な形態で、ならびに実質的に非毒性量で
投与される。投与される種々の形態の化合物が本発明により意図される。化合物
は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を用いて、または用いず
に、水中で投与され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油
を利用するもののような分散液も意図される。抗菌化合物も、調製物中に付加さ
れ得る。注射可能調製物としては、滅菌水性溶液または分散液、および使用前に
滅菌環境で稀釈または懸濁され得る粉末が挙げられ得る。溶媒または分散媒のよ
うな担体は、水、エタノールポリオール、植物油等を含有し、本発明の化合物に
付加され得る。レシチンおよび界面活性剤のようなコーティングを用いて、組成
物の適正流動度を保持し得る。等張剤、例えば糖または塩化ナトリウム、ならび
にアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような活性化合物の吸収を遅
延するよう意図された生成物も付加され得る。滅菌注射用溶液は、当業者に周知
の方法により調製され、貯蔵および／または使用の前に濾過され得る。滅菌粉末
は、溶液または懸濁液から真空処理または凍結乾燥され得る。徐放性調製物およ
び製剤も、本発明により意図される。本発明の組成物中に用いられる任意の物質
は、薬学的に許容可能であり、用いられる量において実質的に非毒性であるべき
である。
【００４６】 以下の実験のいくつかにおいて、化合物は単一濃度で用いられるが、しかし、
臨床的環境では、化合物は長期間にわたって多数回で投与され得る、と理解され
るべきである。典型的には、化合物は、約１週間までの期間、さらに１か月また
は１年より長い延長期間の間にわたり投与され得る。いくつかの場合には、化合
物の投与は、中断され、その後再開され得る。１日用量の化合物は数回に分けて
投与され得るか、あるいはそれは１回投与として施され得る。
【００４７】 さらに、本発明の化合物は、別々にまたは（化合された）単一組成物として投
与され得る。別々に投与される場合、サイトカインまたはその他の化合物により
細胞傷害性リンパ球の活性化が強化されるように、化合物は、時間的近似方式で
、例えば２４時間以内に投与されるべきである。特に、化合物は、相互に１時間
以内に投与され得る。投与は、局所的または全身的注射または注入によるもので
あり得る。他の投与方法も適切であり得る。
【００４８】 本発明は、細胞傷害性リンパ球活性化化合物とＲＯＭ産生または放出阻害化合
物、ＲＯＭ掃去化合物、抗癌化合物、ならびに抗ウイルス化合物の組合せも意図
する。これらの物質の使用および投与のための用量、投与経路およびプロトコー
ルは、当業界で周知の慣用的なものであり得る。例えば、一実施形態では、ＩＬ
−２およびＩＬ−１２は、細胞傷害性リンパ球の集団を活性化するために併用さ
れる。代替的実施形態では、ワクチンまたはアジュバントは、Ｔ細胞の集団を活
性化するために用いられ得る。別の実施形態では、ＤＰＩはヒスタミンと併用さ
れて、治療管理中の単球からの過酸化水素の生成および放出を抑制する。例えば
カタラーゼおよびアスコルベートペルオキシダーゼのような過酸化水素掃去剤を
含めた種々のＲＯＭ阻害剤化合物の併用も意図される。本発明はさらに、腫瘍性
および／またはウイルス性疾患に対して細胞傷害性リンパ球を刺激するための有
効手段を調製するための上記の種々の化合物すべての組合せの使用を意図する。
【００４９】 全化合物製剤は、均一投与および易投与性のために投与単位形態で提供される
。各投与単位形態は、薬学的に許容可能な担体の量と関連して所望の作用を生じ
るよう算定された予定量の活性成分を含有する。したがってこのような投与量は
、特定化合物の有効量を限定する。
【００５０】 好ましい化合物投与量範囲は、当業者に既知の技術を用いて確定され得る。Ｉ
Ｌ−２、ＩＬ−１２またはＩＬ−１５は、約１，０００〜約６００，０００Ｕ／
ｋｇ／日（１８ＭＩＵ／ｍ2／日または１ｍｇ／ｍ2／日）の量で投与され得る。
さらに好ましくは、その量は、約３，０００〜約２００，０００Ｕ／ｋｇ／日で
あり、さらに好ましくはその量は、約５，０００〜約１０，０００Ｕ／ｋｇ／日
である。
【００５１】 ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γも、約１，０００〜約６００，００
０Ｕ／ｋｇ／日の量で投与され得、さらに好ましくは、その量は、約３，０００
〜約２００，０００Ｕ／ｋｇ／日であり、さらに好ましくはその量は、約１０，
０００〜約１００，０００Ｕ／ｋｇ／日である。
【００５２】 フラボノイド化合物は、約１〜約１００，０００ｍｇ／日の量で投与され得り
、さらに好ましくは、その量は、約５〜約１０，０００ｍｇ／日であり、さらに
好ましくはその量は、約５０〜約１，０００ｍｇ／日である。
【００５３】 本発明の化合物に関して一般的に用いられる用量は、本明細書中に列挙された
範囲内である。例えば、ＩＬ−２は一般に、約３００，０００Ｕ／ｋｇ／日の用
量で単独で用いられる。ＩＦＮ−αは、一般に４５，０００Ｕ／ｋｇ／日で用い
られる。ＩＬ−１２は、０．５〜１．５μｇ／ｋｇ／日の用量で臨床試験に用い
られてきた（Motzer, et al., Clin. Cancer Res. 4（5）:1183-1191（1998））
。ＩＬ−１βは、癌患者において０．００５〜０．２μｇ／ｋｇ／日で用いられ
てきた（Triozzi, et al., J. Clin. Oncol. 13（2）:482-489（1995））。ＩＬ
−１５は、２５〜４００μｇ／ｋｇ／日の用量での割合で用いられてきた（Cao,
et al., Cancer Res 58（8）:1695-1699（1998））。
【００５４】 ワクチンおよびワクチンアジュバントは、細胞傷害性リンパ球を活性化するた
めの個々の化合物に適した量で投与され得る。各々に関する適切な用量は、、当
業者に周知の技法により容易に確定され得る。このような確定は、一部は、適正
化学療法薬剤用量を確定するために用いられるのと同様の技法を用いた特定用量
の耐容性および効力に基づいている。
【００５５】 細胞間過酸化水素の放出または生成を抑制するのに有効な化合物、または過酸
化水素の掃去剤は、約０．０５〜約１０ｍｇ／日の有効量で投与され得、さらに
好ましくは、その量は約０．１〜約８ｍｇ／日、さらに好ましくはその量は約０
．５〜約５ｍｇ／日である。あるいは、これらの化合物は、１〜１００μｇ／患
者の体重１ｋｇ（１〜１００ｇ／ｋｇ）で投与され得る。しかしながら、各々の
場合、用量は、投与される化合物の活性によって決まる。上記の用量は、ＤＰＩ
、ヒスタミン、Ｈ2受容体アゴニスト、その他の細胞間Ｈ2Ｏ2生成または放出阻
害剤あるいはＨ2Ｏ2掃去剤のようなＮＡＤＰＨ阻害剤に関しては適切かつ有効で
ある。任意の特定の宿主に関する適切な用量は、当業者に周知の経験的技法によ
り容易に確定され得る。
【００５６】 本発明は、細胞傷害性リンパ球活性強化を必要とする患者を同定すること、お
よびより効率的細胞傷害性リンパ球刺激を提供するために、最適、有益な療法レ
ベルに患者の循環血中ＲＯＭ阻害化合物濃度を増大することを意図する。このよ
うなレベルは、治療期間中の１日のうちに本発明の化合物を反復注入することに
より達成され得る。
【００５７】 癌患者は、しばしば循環血中ヒスタミンのレベル低減を示す（Burtin et al.,
Decreased blood histamine levels in subjects with solid malignant tumor
s, Br. J. Cancer 47:367-372（1983））。したがって、有益レベルへの血中ヒ
スタミン濃度の上昇は、ヒスタミンおよび細胞傷害性エフェクター細胞媒介性細
胞傷害性を強化する薬剤間の相乗作用に基づいて、癌および抗ウイルス治療への
容易な適用を見出す。このようなプロトコールにおいては、Ｔ細胞の活性は強化
される。例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の細胞傷害活性は、薬剤の投
与により細胞傷害性を増大するようＨ2受容体アゴニストと相乗して作用する薬
剤の活性を増大するのに十分な有益レベルにまで循環ヒスタミンを増大するため
のヒスタミンのようなＨ2受容体の投与を組合せることにより、強化される。
【００５８】 本発明の一実施形態では、ＤＰＩまたはＨ2受容体アゴニストのような循環血
中ＲＯＭ阻害化合物レベルの有益レベルは、０．０５〜１０ｍｇ／日の投与量で
ＲＯＭ阻害化合物を投与することにより得られる。別の実施形態では、有益血中
レベルのＲＯＭ阻害化合物は、１〜１００μｇ／患者の体重１ｋｇ（１〜１００
ｇ／ｋｇ）で投与される。別の実施形態では、ＲＯＭ阻害化合物は、５２週間ま
での期間にわたって１日数回の頻度でなされる注射により１〜４週間の治療期間
にわたって投与される。さらに別の実施形態では、ＲＯＭ阻害化合物は、１日数
回の頻度でなされる多数回の注射により、１〜２週間の期間中投与される。この
投与は、５２週間まで、またはそれ以上の期間中、２〜３週間毎に反復され得る
。さらに、投与頻度は、治療についての患者の耐容性および治療の成功によって
変化し得る。例えば、投与は、２４か月までの期間中、３回／週または毎日でさ
えもなされ得る。
【００５９】 本発明の一実施形態は、種々の癌または腫瘍性疾患の治療に関する実用性を意
図する。本発明が向けられ得る悪性腫瘍としては、原発性および転移性悪性腫瘍
性疾患、血液学的悪性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、急性および慢
性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成症候群、真性赤血球増加症および本態性血小
板増加症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】 本発明の方法は、単独で、または他の抗癌療法と組合せても利用され得る。化
学療法管理と組合せて用いられる場合、ＲＯＭ阻害化合物および細胞傷害性リン
パ球活性化化合物が、単数または複数の化学療法薬剤とともに投与される。これ
らの物質の使用および投与のための用量、投与経路およびプロトコールは、当業
界で周知の慣用的なものであり得る。癌療法に用いられる代表的化合物としては
、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、エストラムスチン、イ
フォスファミド、プレドニムスチン、バサルファン、チオッテパ、カルムスチン
、ロムスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグ
アニン、シタラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビ
ンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイシン、ドキソルビン、デュノ
ルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ニトマイシン、シスプラチン、カル
ボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、ミトキサントロン、タモキシフェン
、ニルタミドおよびアミノグルテミドが挙げられる。悪性腫瘍に対してこれらの
化合物を用いるための手法は、十分確立されている。さらに、その他の癌療法化
合物も、本発明とともに利用され得る。
【００６１】 本発明は、種々のウイルス性疾患の治療を意図する。以下は、本発明が有効で
あるウイルス性疾患のいくつかの単なる例である。単純ヘルペスまたは帯状疱疹
ウイルスにより引き起こされる多数のヘルペス性疾患が存在し、その例としては
、顔面ヘルペス、陰部ヘルペス、口唇ヘルペス、包皮ヘルペス、性器ヘルペス、
月経ヘルペス、角膜ヘルペス、脳炎ヘルペス、眼部帯状ヘルペスおよび帯状ヘル
ペスが挙げられる。本発明は、これらの疾患の各々に対する治療として有効であ
る。
【００６２】 本発明の別の態様は、本発明がロタウイルス媒介性疾患のような腸管の疾患を
引き起こすウイルスに対して有効であることを示す。
【００６３】 別の態様では、本発明は、種々の血液ベースの感染に対して有効である。例え
ば、黄熱病、デング出血熱、エボラ出血熱、クリミア−コンゴ出血熱、ハンタウ
イルス疾患、単核細胞症およびＨＩＶ／ＡＩＤＳである。
【００６４】 本発明の別の態様は、種々の肝炎を引き起こすウイルスに向けられる。これら
のウイルスの代表群としては、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎
ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルスおよびＥ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００６５】 さらに別の局面では、本発明は、ウイルス感染により引き起こされる気道疾患
に対して有効である。例としては、ライノウイルス感染（普通の風邪）、流行性
耳下腺炎、風疹、水痘、Ｂ型インフルエンザ、ＲＳウイルス感染、麻疹、急性発
熱性咽頭炎、咽頭結膜熱および急性呼吸器疾患が挙げられる。
【００６６】 本発明の別の態様は、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＨＴＬＶ）、リ
ンパ上皮性腫瘍、バーキットリンパ腫（ＥＢＶ）、頸部癌、肝細胞癌のような種
々の癌関連ウイルスに対する治療を意図する。
【００６７】 さらに別の態様では、本発明は、ウイルス媒介性脳炎（例えばセントルイス脳
炎、ウエスタン脳炎およびダニ媒介脳炎を含む）の治療に有用である。
【００６８】 本発明の方法は、単独で、または他の抗ウイルス療法と組合せても利用され得
る。抗ウイルス化学療法管理と組合せて用いられる場合、ＲＯＭ阻害化合物およ
び細胞傷害性リンパ球活性化化合物が、単数または複数の抗ウイルス化学療法薬
剤とともに投与される。これらの物質の使用および投与のための用量、投与経路
およびプロトコールは、当業界で周知の慣用的なものであり得る。抗ウイルス化
学療法に用いられる代表的化合物としては、イドクスリジン、トリフルオロチミ
ジン、アデニンアラビノシド、アサイクログアノシン、ブロモビニルデオキシウ
リジン、リバビリン、トリナトリウムホスホノホルメート、アマンタジン、リマ
ンタジン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’，
６−ジクロロフラバン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、
ガンシクロビル、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）
、ザルシタビン（２’，３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシ
アデノシン（ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤およびその他
のウイルスプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【００６９】 本発明は、ＲＯＭ阻害化合物の投与とともに、抗癌および抗ウイルス剤の組合
せを用いることも意図する。
【００７０】 本発明を限定する意図はないが、本発明の方法は、抗原提示のメカニズムを変
更することにより細胞傷害性リンパ球活性を増大することが意図される。一つの
理論として、抗原提示細胞（ＡＰＣ）でもある単球／マクロファージがＴ細胞に
対する抗原を提示することを抑制されることを提供する。この抑制は、ＭＯ抗原
提示代謝経路を阻害して、ＭＯ集団における相互排除抗原提示またはＲＯＭ生成
状態を生じる、ＲＯＭの生成に供するＭＯ代謝経路に起因し得る。ＭＯ抗原提示
の抑制の結果は、Ｔ細胞集団が提示抗原の非存在下で、およびＲＯＭの存在下で
依然として優勢であるというものである。
【００７１】 この理論の下では、ＲＯＭ生成および放出阻害化合物（例えばヒスタミン）の
投与は、抗原提示を増大することによりＴ細胞活性を増大するよう作用する。Ｒ
ＯＭを産生する単球は、ＲＯＭ生成のダウンレギュレーションを生じる有益濃度
のヒスタミンの存在下で連結される（thrown）分子スイッチを有し得る。上記で
仮定された相互排除代謝状態において、ＲＯＭ生成のダウンレギュレーションは
、抗原提示経路のその後の増大、ひいては抗原提示の増大をもたらす。したがっ
て、抗原ベースのＴ細胞活性剤（例えばワクチン）の存在下でのヒスタミンの投
与は、ＲＯＭ産生を低減し、抗原提示を増大することによりＴ細胞活性を増大す
るのに役立つ。
【００７２】 代替的理論において、ＲＯＭ阻害化合物の投与は、ＲＯＭ誘導性細胞傷害性リ
ンパ球抑制を除去することによる細胞傷害性リンパ球活性増大を生じる。
【００７３】 以下で考察される実施例は、本発明の教示を適用し、単球／マクロファージ（
ＭＯ）および特にＭＯ由来反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）が、細胞傷害性リンパ
球活性化化合物（例えばＩＦＮ−αまたはＩＬ−２）のインビトロ（in vitro)
投与後でさえ、ヒト細胞傷害性リンパ球の活性化を有効に抑制する、ということ
を示す。さらに、ＲＯＭ阻害化合物の付加は、リンパ球およびＭＯの混合物に付
加された場合、細胞傷害性リンパ球に対する防御を付与する、ということが示さ
れる。
【００７４】 Ｔ細胞の集団に及ぼす本発明の種々の化合物の作用を確定するために、成熟ヒ
ト細胞傷害性リンパ球の表面に誘導的に発現される種々の細胞傷害性リンパ球マ
ーカーの発現を試験した。観察結果は、ＩＬ−２またはＩＦＮ−αのような代表
的サイトカインを用いたインキュベーション後のＣＤ６９またはその他のマーカ
ーの出現により反映されるような、細胞傷害性リンパ球のサイトカイン誘導性活
性化が、ＲＯＭ阻害化合物の非存在下でＭＯにより顕著に抑制された、というこ
とを示す。しかしながら、このようなＲＯＭ阻害化合物の付加は、ＭＯの観察さ
れた阻害作用を有効に逆転した。さらに別の研究を実施して、インビトロ（in v
itro)でのインフルエンザウイルスに対する多価ワクチンに対するヒト細胞傷害
性リンパ球の増殖性応答に及ぼすヒスタミンの作用を調べた。これらの実験にお
けるヒスタミンの投与は、抗原および単球の存在下でリンパ球増殖を増大するこ
とが示された。
【００７５】 実施例 本発明の特定の態様は、その範囲を特定の例示的実施形態に限定することなく
本発明を例示するよう意図された以下の実施例を参照することにより、より容易
に理解され得る。
【００７６】 本発明の方法は、細胞傷害性リンパ球刺激および／または活性化を生じる種々
の細胞傷害性リンパ球活性化化合物を用いて細胞傷害性リンパ球集団の活性化お
よび防御を強化するために用いられ得る。ＲＯＭ阻害化合物、例えばＤＰＩを以
下で考察する。
【００７７】 これらの化合物の活性化および防御特性を実証するために、リンパ球（ＮＫ細
胞およびＴ細胞を含む）および単球を供血から単離し、種々の細胞傷害性リンパ
球活性化化合物、例えばＩＬ−２および／またはＩＦＮ−α、ワクチン、ワクチ
ンアジュバントまたはその他の免疫学的刺激剤化合物、種々のＲＯＭ阻害化合物
、例えばＤＰＩ、ヒスタミンおよび種々のＨ2Ｏ2掃去剤、例えばカタラーゼを曝
露した場合の活性化特性に関して調べた。
【００７８】 Blood Centre, Sahlgren's Hospital, Goteborg, Swedenでの健常血液供与者
からの新たに調製されたロイコパックとして末梢静脈血を得て、ＭＯおよびＲＯ
Ｍ阻害剤の存在下および非存在下での細胞傷害性リンパ球の活性化特性を試験し
た。血液（６５ｍｌ）を９２．５ｍｌのIscove培地、３５ｍｌの６％デキストラ
ン（Kabi Pharmacia, Stockholm, Sweden）および７．５ｍｌの酸性クエン酸デ
キストロース（ＡＣＤ）と混合した（Baxter, Deerfield, Illinois）。室温で
１５分間のインキュベーション後、上清を注意深くフィコール−ハイパック（Ly
mphoprep, Myegaard, Norway）上に層化した。室温で１５分間、３８０gでの遠
心分離後に界面に単核球細胞（ＭＮＣ）を収集し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１０
％ヒトＡＢ+血清を補充したIscove培地中に再懸濁した。細胞のすべてのさらな
る分離中、細胞懸濁液はシリコン処理試験管（Vacuette, Greiner, Stockholm）
中に保持した。
【００７９】 Yasakaと共同研究者（Yasaka, T. et al., J. Immunol., 127:1515）により最
初に記載され、Hansson, M.等（J. Immunol., 156:42（1996））により記載せれ
たような修正が加えられた向流遠心分離溶離（ＣＣＥ）技法を用いて、ＭＮＣを
、リンパ球および単球（ＭＯ）集団にさらに分離した。要するに、ＭＮＣを、緩
衝化ＮａＣｌ中の０．０５％ＢＳＡおよび０．０１５％ＥＤＴＡを含有する溶離
緩衝液中に再懸濁し、ＪＥ−６Ｂローターを備えたベックマンＪ２−２１超遠心
分離器に供給して、２１００ｒｐｍで遠心分離した。１８ｍｌ／分の流速で、＞
９０％のＭＯを有する分画を得た。ＮＫ細胞（ＣＤ３-／５６+表現型）およびＴ
細胞（ＣＤ３+／５６-）に関して精製されたリンパ球画分を、１４〜１５ｍｌ／
分の流速で回収した。フローサイトメトリーによると、この画分は、＜３％ＭＯ
を含有し、ＣＤ３ε-／５６+ＮＫ細胞（４５〜５０％）、ＣＤ３ε+／５６-Ｔ細
胞（３５〜４０％）、ＣＤ３ε-／５６-細胞（５〜１０％）およびＣＤ３ε+／
５６+細胞（１〜５％）が含まれていた。いくつかの実施形態では、Hansson, M.
等（上記）に記載されているように、抗ＣＤ５６で被覆されたダイナビーズ（Dy
nal A/S, Oslo, Norway）を用いて、Ｔ細胞の精製リンパ球調製物を得た。
【００８０】 分画後、Ｔ細胞およびＮＫ細胞のリンパ球混合物を下記の種々の実験条件に曝
露し、活性の指標としてのある種の細胞表面タンパク質の出現を用いて、活性を
測定した。
【００８１】 リンパ球は、細胞表面に存在するある種のタンパク質により同定可能である。
細胞表面タンパク質は、異なる種類のリンパ球および異なる活性段階のリンパ球
上に異なって存在する。これらのタンパク質は、ＣＤクラスまたは「分化クラス
ター」に分けられており、異なる種類の細胞に関するマーカーとして役立ち得る
。種々のＣＤマーカーと結合する、種々の細胞表面タンパク質に特異的な標識抗
体を用いて、異なる種類のＴ細胞およびそれらのそれぞれの活性化状態を同定し
得る。
【００８２】 下記の実験において、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ６９およびＣＤ５６（Ｎ
Ｋ細胞マーカー）を用いて、当該細胞傷害性リンパ球を同定した。ＣＤ３群の抗
体は、すべての末梢Ｔ細胞上に発現されるマーカーに特異的である。ＣＤ４群の
抗体は、ヘルパーＴ細胞としても既知であるクラスＩＩ ＭＨＣ拘束性Ｔ細胞上
のマーカーに特異的である。ＣＤ８群の抗体は、ＣＴＬまたは細胞傷害性Ｔ細胞
としても既知のクラスＩ ＭＨＣ拘束性Ｔ細胞上のマーカーを認識する。ＣＤ６
９群の抗体は、活性化Ｔ細胞およびその他の活性化免疫細胞を認識する。最後に
ＣＤ５６群は、ＮＫ細胞の表面のヘテロ二量体を認識する。
【００８３】 フローサイトメトリーを下記の実験で用いて、Ｔ細胞の種々の亜集団を同定し
た。フローサイトメトリーは、より大きい全体の中で亜集団を識別するための多
数の標識プローブを用いて、細胞の集団を研究者が試験するのを可能にする。こ
れらの実験では、ＣＤ３マーカーを用いてＴ細胞の亜集団を同定し、ＣＤ４およ
びＣＤ８マーカーを用いてＴ細胞の亜集団をヘルパーＴ細胞およびＣＴＬへさら
に同定した。ヒスタミンおよびＴ細胞活性化化合物の存在下および非存在下での
ＭＯ曝露の作用を、ＣＤ６９Ｔ細胞活性化マーカーを用いて確定した。フローサ
イトメトリーを用いたリンパ球ゲートで、異なるマーカーの発現を評価した（He
llstrand, K., et al., Cell. Immunol. 138:44-54（1991）に記載されているよ
うに）。
【００８４】 細胞集団の表面抗原の検出を報告する実験において、以下のプロトコールを用
いた。１００万個の細胞を適切なフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ
）およびフィコエリトリン（ＰＥ）結合単クローン抗体（Beckton & Dickinson,
Stockholm, Sweden; １μｌ／１０6細胞）とともに、氷上で３０分間インキュ
ベートした。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、５００μｌの濾過滅菌したＰＢＳ中
に再懸濁して、Lysys IIソフトウェアプログラム（Becton & Dickenson）を用い
たＦＡＣＳｏｒｔで、フローサイトメトリーを用いて分析した。前方および右角
散乱を基礎にして、リンパ球をゲート処理した。別記しない限り、流量を＜２０
０細胞ｘｓ-1に調整し、少なくとも５ｘ１０3細胞を各試料に関して分析した。
【００８５】 実施例１ ＤＰＩおよびヒスタミンがＭＯからのＲＯＭの自発的放出を抑制したか否かを
評価するために、細胞外ＲＯＭ（スーパーオキシドアニオン）を特異的に定量す
る化学発光アッセイを実施した。溶離ＭＯ中のスーパーオキシドアニオンの自発
的イソルミノール増強性細胞外生成を、Hellstrand, K., et al., J. Immunol.,
153:4940-4947（1994）に、ならびにLundqvist & Dahlgren, Free Radic. Biol
. Mod. 20:785-792（1996）に記載されたアッセイを用いて測定した。放出され
た細胞外スーパーオキシドアニオンの４倍より大きい低減が、１０ｎＭのＤＰＩ
濃度で観察され、同様の結果は、３人の血液供与者から回収されたＭＯを用いた
３つの実験において得られた。同様に、ヒスタミン（５０μＭ）は、このモデル
における細胞外スーパーオキシドアニオンの濃度を５倍より大きく抑制した。ヒ
スタミンのこの作用は、ヒスタミンと等モル濃度で用いたラニチジンにより完全
に中和された。
【００８６】 実施例２ ＭＯは、ともに自発的にかつある種の溶解性または粒状刺激に応答して、分子
酸素を低減し、ＲＯＭ（呼吸バースト）を生成することができる（Klebanoff, S
. J., Adv. Host Def. Mech. 1:111-151（1982）を参照）。 ＩＬ−２に応答す
るＴ細胞およびＮＫ細胞上のＣＤ６９の獲得の試験において、ＭＯ中のＮＡＤＰ
Ｈオキシダーゼ活性の阻害剤である（Miesel, R., et al., Free. Radic. Biol
20:75-81（1996））ＤＰＩがリンパ球およびＭＯの混合物に付加される実験を実
施した。ＭＯおよびリンパ球の混合物を培地またはＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）
で１６時間処理した。インキュベーション後、リンパ球をＣＤ３εおよびＣＤ６
９に対する抗体で標識した。データは、生存可能Ｔ細胞（ＣＤ３ε＋）中のＣＤ
６９発現、ならびにアポトーシスに特徴的な前方角散乱の低減および側面角散乱
の増大を示すＴ細胞のパーセンテージを示す。同様の結果が、ＣＤ６９発現をＣ
Ｄ５６＋で試験した場合に得られた。ＭＯとともにインキュベートしたＮＫ細胞
：ＮＫ細胞の２９．５％（対照）または７９．０％（ＤＰＩ １０００ｎＭ）が
、ＩＬ−２に応答してＣＤ６９抗原を獲得した。ＤＰＩは、ＭＯの非存在下でイ
ンキュベートしたＴ細胞またはＮＫ細胞中のＣＤ６９のＩＬ−２誘導性発現を増
大しなかった。ＤＰＩは、Ｔ細胞（図１）およびＮＫ細胞（図示せず）のＭＯ誘
導性抑制を有意に逆転した。ＭＯは、反応性窒素中間産物も生成し、その中の酸
化窒素（ＮＯ）が最終エフェクター分子である。そして、ＤＰＩはＮＯシンター
ゼの阻害剤でもある（Miesel, R., et al., Free. Radic. Biol 20:75-81（1996
））。ＭＯ中のＮＯ誘導がＩＬ−２に対する観察されたＴおよびＮＫ細胞アネル
ギーに関与したか否かを試験するために、ＮＯシンターゼ阻害剤であるＮ−モノ
メチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）を本発明者らは用いた。ＭＯ中のＮＯ
合成を抑制するのに十分な濃度で用いられる（Hansson, M., et al., J. Immuno
l. 156:42-47（1996））この化合物は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞のＭＯ誘導性抑制
に影響を及ぼさなかった。過酸化水素の掃去剤であるカタラーゼは、５０Ｕ／ｍ
ｌを上回る濃度でＴ細胞およびＮＫ細胞中でのＩＬ−２誘導性ＣＤ６９発現のＭ
Ｏ誘導性阻害を十分に逆転したが、一方、スーパーオキシドアニオンの掃去剤で
あるスーパーオキシドジスムターゼは、＞９０％のスーパーオキシドアニオンを
掃去するのに十分な濃度（２００Ｕ／ｍｌ）で有効でなかった。
【００８７】 実施例３ Ｆａｓリガンド（ＣＤ９５Ｌ）は、特にＴ細胞（Alderson, M. R., et al., J
Exp. Mod. 181:71-77（1995））、およびＮＫ細胞（Medvedev, A.E., et al.,
Cytokine 9:394-404（1997））上に発現されるＦａｓ受容体（ＣＤ９５）との相
互作用後に多数の細胞型でアポトーシスの引き金となる。観察された酸化的誘導
性アポトーシスに関するＦａｓＬ／Ｆａｓ相互作用の役割を評価するために、ヒ
トＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたヒトＦａｓの細胞外ドメイン（ａａ１〜１５
４）を含むＦａｓリガンド阻害剤を用いた。このＦａｓ：Ｆｃ−ＩｇＧ融合タン
パク質は、Ｔ細胞におけるＦａｓＬ媒介性活性化誘導性アポトーシスを＞６０％
だけ低減するのに十分な濃度（２０μｇ／ｍｌ）で用いた場合、Ｔ細胞またはＮ
Ｋ細胞におけるＩＬ−２に対するＭＯ誘導性アネルギーまたはＭＯ誘導性アポト
ーシスに影響を及ぼさなかった（表１）。
【００８８】
【表１】
【００８９】 実施例４ ＤＰＩを、約０．２〜２．０ｍｇまたは３〜１０μ／ｋｇの用量で、薬学的に
許容可能な形態で、Ｔ細胞活性強化を必要とする被験者に、滅菌担体溶液中で皮
下注射する。この場合、患者は悪性腫瘍を有する。同時に、ＩＬ−２、例えばヒ
ト組換えＩＬ−２（Proleukin（商標）,Eurocetus）を、１〜５日目および８〜
１２日目に、２７ｇ／ｋｇ／日で皮下投与するかまたは連続注入する。この用量
は、当業者によって投与される量よりかなり低いＩＬ−２の総用量を示す。
【００９０】 腫瘍性疾患の客観的に退縮が観察されるまで、上記の手順を４〜６週間毎に反
復する。本療法は、部分的または完全応答が観察された後でも継続され得る。完
全応答を示した患者においては、療法は、周期間に長い間隔を空け得る。
【００９１】 治療は、有益濃度の血中ＤＰＩを確立するために、０．２〜２．０ｍｇまたは
３〜１０μｇ／ｋｇのＤＰＩ注射１回、２回またはそれ以上／日を１〜２週間に
わたって、毎日、週２回または週１回といったように定期的間隔を置いて投与す
ることにより、患者の血中ＤＰＩレベルを定期的に増強することも含み得る。
【００９２】 ＤＰＩおよび化学療法薬剤の併用 ＤＰＩは、腫瘍性またはウイルス性疾患を治療するために化学療法薬剤と一緒
にも用い得る。単球媒介性抑制は、細胞傷害性リンパ球の活性化および防御を促
すために、化学療法前、化学療法中、化学療法後またはずっと通してのＤＰＩの
投与により排除し得る。
【００９３】 癌および抗ウイルス療法に用いられる代表的化合物は、上記に示されている。
他の癌および抗ウイルス療法薬も、本発明において利用し得る。同様に、本発明
の治療が有効であり、したがって向けられ得る悪性腫瘍およびウイルス性疾患も
記載する。本発明の方法とともに用いられるこれらの癌および抗ウイルス性化合
物に関する量、投与経路および投薬プロトコールは当業者に周知である、という
ことに留意すべきである。本発明は、これらの化合物の効力の増大ならびにそれ
らの使用の療法的結果の増大に向けられる。したがって、本発明の化合物および
方法とともに、それらを使用するための慣用的方法は、所望の療法的効果が達成
されるのに十分であるよう意図される。
【００９４】 ＮＫ細胞を活性化するためのヒスタミンおよびＩＬ−２の併用は、急性骨髄性
白血病の治療に際して伝統的化学療法との有効な組合せであることを立証した（
Brune and Hellstrand, Br. J. Haematology, 92:620-626（1996））。
【００９５】 実施例５ 腫瘍性疾患および／またはウイルス感染、例えばＢ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎
（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰ
Ｖ）、あるいは１型または２型の単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、あるいはそ
の他のウイルス感染のために、細胞傷害性リンパ球活性の増強を必要とする被験
者は、ヒト組換えＩＬ−２（Proleukin（商標）,Eurocetus）を皮下注射により
、または連続注入により、２７ｇ／ｋｇ／日の量を１〜５日目および８〜１２日
目に投与する。さらに、被験者は、６ｘ１０6Ｕの１日用量のインターフェロン
投与を、適切な経路により、例えば皮下注射により受け得る。この治療は、０．
２〜２．０ｍｇまたは３〜１０μｇ／ｋｇのＤＰＩ注射１回、２回またはそれ以
上／日を、ＩＬ−２および／またはインターフェロンの投与と一緒に投与するこ
とも含む。
【００９６】 腫瘍の客観的退縮が観察されるまで、またはウイルス感染の改善が起こるまで
、上記の手順を４〜６週間毎に反復する。本療法は、一次、二次またはその後の
完全寛解が観察された後でも継続され得る。完全応答を示した患者においては、
療法は、周期間に長い間隔を空け得る。
【００９７】 治療は、有益濃度の、例えば０．２μｍｏｌ／Ｌより高い濃度の血中ＤＰＩを
確立または保持するために、０．２〜２．０ｍｇまたは３〜１０μｇ／ｋｇのＤ
ＰＩ注射１回、２回またはそれ以上／日を１〜２週間にわたって、毎日、週２回
または週１回といったように定期的間隔を置いて投与することにより、患者の血
中ＤＰＩレベルを定期的に増強することも含み得る。
【００９８】 さらに、インターフェロン投与の頻度は、治療についての患者の耐容性および
治療の成功によって変わり得る。例えば、インターフェロンは、２４か月までの
期間中、３回／週または毎日でさえ投与し得る。当業者は有益な結果および患者
の快適性の両方を達成するためのインターフェロン治療の変更に通じている。
【００９９】 実施例６ 一次、二次、その後のまたは完全寛解においてＡＭＬを示す被験者を、３５〜
５０ｇ（６．３〜９ｘ１０5ＩＵと等価）のＩＬ−２皮下（ｓ．ｃ．）注射１日
２回の２１日間の過程で治療し、３〜６週間の中断を挟んで反復し、再発まで継
続する。周期＃１では、患者は、１６ｍｇ／ｍ2／日のシタラビンおよび４０ｍ
ｇ／日のチオグアニンからなる低用量の化学療法を受ける。それに伴って、患者
は、循環ＤＰＩを有益レベルにまで増強するために、０．２〜２．０ｍｇまたは
３〜１０μｇ／ｋｇの薬学的に許容可能な形態のＤＰＩを１日２回（０．２ｍｏ
ｌ／Ｌを上回る）皮下注射される。ＤＰＩレベルは、ＩＬ−２治療中、薬学的に
許容可能な形態のＲＯＭ阻害化合物中で０．２〜２．０ｍｇまたは３〜１０μｇ
／ｋｇで１日２回、注射によりＤＰＩを投与することにより有益レベルにまで継
続的に増強し得る。その後、被験者は３〜６週間、休息させられる。
【０１００】 最初の周期（周期＃１）の終了時の残りの期間後、第二周期（周期＃２）が開
始される。１日２回、滅菌担体溶液中の薬学的に許容可能形態のＲＯＭ阻害化合
物が、０．５〜２．０ｍｇまたは３〜１０μｇ／ｋｇで皮下注射で投与される。
シタラビン（１６ｍｇ／ｍ2／日、ｓ．ｃ．）およびチオグアニン（４０ｍｇ／
日、経口的）を２１日間（または血小板数が５０ｘ１０9／ｌになるまで）投与
する。週の中頃に、患者は０．２〜２．０ｍｇまたは３〜１０μｇ／ｋｇ／２回
注射／日の薬学的に許容可能形態のＤＰＩを摂取して、循環ＤＰＩを有益レベル
にまで増強する。３週間の化学療法治療の終了時に、患者は０．２〜２．０ｍｇ
または３〜１０μｇ／ｋｇ／２回注射／日の薬学的に許容可能形態のＤＰＩを１
週間摂取する。その後、患者はインターロイキン−２を３週間摂取する。患者は
３〜６週間休息させられる。
【０１０１】 その後、周期＃３が開始される。周期＃３は、周期＃２と同一である。
【０１０２】 あるいは、治療は、有益血中ＤＰＩ濃度を達成するために、０．２〜２．０ｍ
ｇまたは３〜１０μｇ／ｋｇのＤＰＩ注射１回、２回またはそれ以上／日を１〜
２週間にわたって、毎日、週２回または週１回といったように定期的間隔を置い
て投与することにより、患者の血中ＤＰＩレベルを定期的に増強することも含み
得る。別の代替治療は、デポー剤形態または制御放出形態のＤＰＩを提供するこ
とである。
【０１０３】 考察 本明細書中に示したデータは、ＭＯが細胞傷害性リンパ球活性化を抑制するこ
とを実証する。細胞傷害性リンパ球活性化のＭＯ抑制は、ＲＯＭ生成により媒介
されると思われる。上記の実験は、細胞傷害性リンパ球のＭＯ抑制がＲＯＭ阻害
化合物、例えばＤＰＩの付加により逆転されることを示す。これらの結果は、細
胞傷害性リンパ球活性化は、ＭＯ抑制のダウンレギュレーションにより有益に作
用され得ることを示唆する。
【０１０４】 結論 本発明の特定の実施形態を詳細に説明してきたが、これらの実施形態は例示的な
ものであって、本発明を限定するものではないことは、当業者には明らかであろ
う。参考文献はすべて、はっきりと本明細書中に引用する。
【表２】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＤＰＩによる酸化的抑制に対するＣＤ３ε＋Ｔ細胞の防御。本明細書中に記載
したように、末梢血からリンパ球およびＭＯを回収した。ＭＯおよびリンパ球の
混合物を培地（対照、白丸）またはＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ；黒丸）で１６時
間処理した。インキュベーション後、ＣＤ３εおよびＣＤ６９に対する抗体でリ
ンパ球を標識した。データは、生存可能Ｔ細胞（ＣＤ３ε＋）におけるＣＤ６９
発現（左パネル）、ならびにアポトーシスに特徴的な前方角散乱の低減および側
面角散乱の増大を示すＴ細胞のパーセンテージ（右パネル）を示す。同様の結果
が、ＣＤ６９発現をＣＤ５６＋で試験した場合に得られた。ＭＯとともにインキ
ュベートしたＮＫ細胞：ＮＫ細胞の２９．５％（対照）または７９．０％（ＤＰ
Ｉ １０００ｎＭ）が、ＩＬ−２に応答してＣＤ６９抗原を獲得した。ＤＰＩは
、ＭＯの非存在下でインキュベートしたＴ細胞またはＮＫ細胞中のＣＤ６９のＩ
Ｌ−２誘導性発現を増大しなかった（図示せず）。結果は、３つの同様の実験の
代表である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 39/00 Ｈ 38/21 45/00 38/44 Ａ６１Ｐ 31/12 39/00 35/00 45/00 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｋ 37/02 35/00 37/50 43/00 １２１ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘルモドソン，スバンテ スウェーデン モルンダル エス−４ ベ ルグスボガタン ２ (72)発明者 ゲールセン，カート アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024 エンシニタス ローン ヒル レーン 3333 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA16 DA01 DA12 DA13 DA14 DA22 DA23 DA24 DC23 4C085 AA03 AA38 CC08 DD86 FF17 FF18 FF19 4C086 AA01 AA02 BC38 CB07 EA17 ZB26 ZB33 ZC13 4C206 AA01 AA02 BA10 MA02 MA03 MA86 NA05 ZB26 ZB33

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単球（ＭＯ）の存在下で細胞傷害性リンパ球を活性化および
    防御するための方法であって、以下の： 細胞傷害性リンパ球活性強化を必要とする被験者を同定する過程と、 単球の存在下で細胞傷害性リンパ球機能を活性化かつ防御するのに有効な量の
    ジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を患者に投与する過程と を含む方法に用いるためのジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を含む組成物。
  2. 【請求項２】 前記被験者に対して有効量の細胞傷害性リンパ球刺激組成物
    をさらに含む請求項１記載の組成物であって、前記細胞傷害性リンパ球刺激組成
    物はワクチンアジュバント、ワクチン、ペプチド、サイトカインおよびフラボノ
    イドからなる群から選択される組成物。
  3. 【請求項３】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、カルメット−ゲラン
    桿菌（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌熱不安定毒
    素（ＬＴ）、マイコバクテリウム７１−ｋＤａ細胞壁関連タンパク質、マイクロ
    エマルションＭＦ５９、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬＧ）の微粒子
    および免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）から成る群から選択されるワクチンアジ
    ュバントである、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、インフルエンザワク
    チン、ヒト免疫不全ウイルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、気
    管支敗血症菌ワクチン、結核ワクチン、他発癌ワクチンおよび自家癌ワクチンか
    ら成る群から選択されるワクチンである、請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、ＩＬ−１、ＩＬ−２
    、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γからなる
    群から選択されるサイトカインである、請求項２記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、フラボン酢酸および
    キサンテノン−４−酢酸からなる群から選択されるフラボノイドである、請求項
    ２記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は１０００〜６００，０
    ００Ｕ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項２記載の組成物。
  8. 【請求項８】 ヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒスタミンホ
    スフェート、セロトニン、ジマプリット、クロニジン、トラゾリン、インプロマ
    ジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾールおよびヒスタミン同類物から成る群か
    ら選択される細胞間反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制する
    有効量の化合物をさらに含む、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記有効量は０．０５〜５０ｍｇ／用量である、請求項８記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記有効量は、患者の体重１ｋｇあたり１〜５００μｇ／
    用量である、請求項８記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物、および細胞間反応性
    酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制する前記有効量の化合物の投与
    は１時間以内に実施される、請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物、および細胞間反応性
    酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制する前記有効量の化合物の投与
    は２４時間以内に実施される、請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記細胞間反応性酸素代謝産物は過酸化水素である、請求
    項８記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 有効量の細胞間過酸化水素の掃去剤をさらに含む、請求項
    １３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記掃去剤はカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ
    およびアスコルベートペルオキシダーゼからなる群から選択される、請求項１４
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記過酸化水素掃去剤は約０．０５〜約５０ｍｇ／日の用
    量で投与される、請求項１４記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記有効量のＤＰＩ、前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物
    および過酸化水素の前記掃去剤は別々に投与される、請求項１４記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 化学療法薬剤をさらに含む請求項１記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記化学療法薬剤は、シクロホスファミド、クロラムブシ
    ル、メルファラン、エストラムスチン、イフォスファミド、プレドニムスチン、
    バサルファン、チオッテパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、ア
    ザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシ
    ル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、
    ダクチノマイシン、ドキソルビン、デュノルビシン、エピルビシン、ブレオマイ
    シン、ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマク
    リン、ミトキサントロン、タモキシフェン、ニルタミドおよびアミノグルテミド
    から成る群から選択される抗癌剤を含む、請求項１８記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記化学療法薬剤は、イドクスリジン、トリフルオロチミ
    ジン、アデニンアラビノシド、アサイクログアノシン、ブロモビニルデオキシウ
    リジン、リバビリン、トリナトリウムホスホノホルメート、アマンタジン、リマ
    ンタジン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’，
    ６−ジクロロフラバン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、
    ガンシクロビル、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）
    、ザルシタビン（２’，３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシ
    アデノシン（ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤およびその他
    のウイルスプロテアーゼ阻害剤から成る群から選択される抗ウイルス剤を含む、
    請求項１８記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記薬剤は、単一薬剤中に併合される前記ＤＰＩ、前記細
    胞傷害性リンパ球刺激組成物および前記化学療法薬剤を含む、請求項１８記載の
    組成物。
  22. 【請求項２２】 単球（ＭＯ）の存在下で細胞傷害性リンパ球を活性化およ
    び防御するための方法であって、以下の： 細胞傷害性リンパ球活性強化を必要とする被験者を同定する過程と、 単球の存在下で細胞傷害性リンパ球機能を活性化かつ防御するのに有効な量の
    ジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を患者に投与する過程と、 を含む方法。
  23. 【請求項２３】 前記被験者に対して有効量の細胞傷害性リンパ球刺激組成
    物を投与する過程をさらに含む請求項２２記載の方法であって、前記細胞傷害性
    リンパ球刺激組成物はワクチンアジュバント、ワクチン、ペプチド、サイトカイ
    ンおよびフラボノイドからなる群から選択される方法。
  24. 【請求項２４】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、カルメット−ゲラ
    ン桿菌（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌熱不安定
    毒素（ＬＴ）、マイコバクテリウム７１−ｋＤａ細胞壁関連タンパク質、マイク
    ロエマルションＭＦ５９、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬＧ）の微粒
    子および免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）から成る群から選択されるワクチンア
    ジュバントである、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、インフルエンザワ
    クチン、ヒト免疫不全ウイルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、
    気管支敗血症菌ワクチン、結核ワクチン、他発癌ワクチンおよび自家癌ワクチン
    から成る群から選択されるワクチンである、請求項２３記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、ＩＬ−１、ＩＬ−
    ２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γからな
    る群から選択されるサイトカインである、請求項２３記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は、フラボン酢酸およ
    びキサンテノン−４−酢酸からなる群から選択されるフラボノイドである、請求
    項２３記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は１０００〜６００，
    ０００Ｕ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項２３記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒスタミン
    ホスフェート、セロトニン、ジマプリット、クロニジン、トラゾリン、インプロ
    マジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾールおよびヒスタミン同類物から成る群
    から選択される細胞間反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制す
    る有効量の化合物を投与する過程をさらに含む、請求項２２記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記有効量は０．０５〜５０ｍｇ／用量である、請求項２
    ９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記有効量は、患者の体重１ｋｇあたり１〜５００μｇ／
    用量である、請求項２９記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物、および細胞間反応性
    酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制する前記有効量の化合物の投与
    は１時間以内に実施される、請求項２２記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物、および細胞間反応性
    酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制する前記有効量の化合物の投与
    は２４時間以内に実施される請求項２２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記細胞間反応性酸素代謝産物は過酸化水素である、請求
    項２９記載の方法。
  35. 【請求項３５】 細胞間過酸化水素の有効量の掃去剤を投与する過程をさら
    に含む、請求項２４記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記掃去剤はカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ
    およびアスコルベートペルオキシダーゼからなる群から選択される、請求項３５
    記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記過酸化水素掃去剤は約０．０５〜約５０ｍｇ／日の用
    量で投与される、請求項３５記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記有効量のＤＰＩ、前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物
    および過酸化水素の前記掃去剤が別々に投与される請求項３５記載の方法。
  39. 【請求項３９】 化学療法薬剤を投与する過程をさらに含む請求項２２記載
    の方法。
  40. 【請求項４０】 前記化学療法薬剤は、シクロホスファミド、クロラムブシ
    ル、メルファラン、エストラムスチン、イフォスファミド、プレドニムスチン、
    バサルファン、チオッテパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、ア
    ザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシ
    ル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、
    ダクチノマイシン、ドキソルビン、デュノルビシン、エピルビシン、ブレオマイ
    シン、ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマク
    リン、ミトキサントロン、タモキシフェン、ニルタミドおよびアミノグルテミド
    から成る群から選択される抗癌剤を含む、請求項３９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記化学療法薬剤は、イドクスリジン、トリフルオロチミ
    ジン、アデニンアラビノシド、アサイクログアノシン、ブロモビニルデオキシウ
    リジン、リバビリン、トリナトリウムホスホノホルメート、アマンタジン、リマ
    ンタジン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’，
    ６−ジクロロフラバン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、
    ガンシクロビル、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）
    、ザルシタビン（２’，３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシ
    アデノシン（ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤およびその他
    のウイルスプロテアーゼ阻害剤から成る群から選択される抗ウイルス剤を含む、
    請求項３９記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記有効量のＤＰＩ、前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物
    、細胞間過酸化水素の生成および放出を抑制する前記化合物ならびに前記化学療
    法薬剤を投与する過程は付随して実施される、請求項３９記載の方法。
  43. 【請求項４３】 薬学的に許容可能な担体中に細胞傷害性リンパ球防御量の
    ジフェニルヨーノドニウム（ＤＰＩ）を含む組成物。
  44. 【請求項４４】 ワクチンアジュバント、ワクチン、ペプチド、サイトカイ
    ンおよびフラボノイドからなる群から選択される細胞傷害性リンパ球刺激化合物
    をさらに含む、請求項４３記載の組成物。
  45. 【請求項４５】 前記化合物は、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、百日
    咳毒素（ＰＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコバ
    クテリウム７１−ｋＤａ細胞壁関連タンパク質、マイクロエマルションＭＦ５９
    、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬＧ）の微粒子および免疫刺激複合体
    （ＩＳＣＯＭＳ）から成る群から選択されるワクチンアジュバントである、請求
    項４４記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 前記化合物は、インフルエンザワクチン、ヒト免疫不全ウ
    イルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、気管支敗血症菌ワクチン
    、結核ワクチン、他発癌ワクチンおよび自家癌ワクチンから成る群から選択され
    るワクチンである、請求項４４記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 前記化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−
    １５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γからなる群から選択されるサイ
    トカインである、請求項４４記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 前記化合物は、フラボン酢酸およびキサンテノン−４−酢
    酸からなる群から選択されるフラボノイドである、請求項４４記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 前記細胞傷害性リンパ球刺激組成物は１０００〜６００，
    ０００Ｕ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４４記載の組成物。
  50. 【請求項５０】 ヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒスタミン
    ホスフェート、セロトニン、ジマプリット、クロニジン、トラゾリン、インプロ
    マジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾールおよびヒスタミン同類物から成る群
    から選択される細胞間反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を抑制す
    る有効量の化合物をさらに含む、請求項４３記載の組成物。
  51. 【請求項５１】 細胞間反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を
    抑制する化合物の前記有効量は０．０５〜５０ｍｇ／用量である、請求項５０記
    載の組成物。
  52. 【請求項５２】 細胞間反応性酸素代謝産物（ＲＯＭ）の生成または放出を
    抑制する化合物の前記有効量は、患者の体重１ｋｇあたり１〜５００μｇ／用量
    である、請求項５０記載の組成物。
  53. 【請求項５３】 化学療法薬剤をさらに含む、請求項４３記載の組成物。
  54. 【請求項５４】 前記化学療法薬剤は、シクロホスファミド、クロラムブシ
    ル、メルファラン、エストラムスチン、イフォスファミド、プレドニムスチン、
    バサルファン、チオッテパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、ア
    ザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシ
    ル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、
    ダクチノマイシン、ドキソルビン、デュノルビシン、エピルビシン、ブレオマイ
    シン、ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマク
    リン、ミトキサントロン、タモキシフェン、ニルタミドおよびアミノグルテミド
    から成る群から選択される抗癌剤を含む、請求項５３記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 前記化学療法薬剤は、イドクスリジン、トリフルオロチミ
    ジン、アデニンアラビノシド、アサイクログアノシン、ブロモビニルデオキシウ
    リジン、リバビリン、トリナトリウムホスホノホルメート、アマンタジン、リマ
    ンタジン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’，
    ６−ジクロロフラバン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、
    ガンシクロビル、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）
    、ザルシタビン（２’，３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシ
    アデノシン（ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤およびその他
    のウイルスプロテアーゼ阻害剤から成る群から選択される抗ウイルス剤を含む、
    請求項５３記載の組成物。
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