JP4500672B2 - 抗炎症、抗ウイルスおよび抗血栓症活性を有するベンゾイソセレンアゾール誘導体ならびにそれらの使用 - Google Patents
抗炎症、抗ウイルスおよび抗血栓症活性を有するベンゾイソセレンアゾール誘導体ならびにそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4500672B2 JP4500672B2 JP2004503452A JP2004503452A JP4500672B2 JP 4500672 B2 JP4500672 B2 JP 4500672B2 JP 2004503452 A JP2004503452 A JP 2004503452A JP 2004503452 A JP2004503452 A JP 2004503452A JP 4500672 B2 JP4500672 B2 JP 4500672B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- derivative
- treatment
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 3
- BZYXYGLNJWVQPG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoselenazole Chemical class C1=CC=C2C=N[se]C2=C1 BZYXYGLNJWVQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 claims description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 12
- -1 bis-benzoisoxazole selenium Chemical compound 0.000 claims description 10
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 10
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DRUYRXYUOIXCBT-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1C(Cl)=O DRUYRXYUOIXCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzoselenazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[Se](=O)N=CC2=C1 NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)ethyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1C(=O)C(C=CC=C2)=C2[se]1 SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHKERUADNLWTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)phenyl]phenyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical group [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2[se]1 LHHKERUADNLWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 2-butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1O GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQLIWBWHVOIIF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N UDQLIWBWHVOIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FVVVGHQLQIALBB-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C1.[Se] Chemical group N1C=CC=C1.[Se] FVVVGHQLQIALBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100023170 Nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039921 Selenium deficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZRAWPYYLRZSVEU-GNMOMJPPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4,6-triacetyloxy-5-aminooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](N)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O ZRAWPYYLRZSVEU-GNMOMJPPSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 108700004675 bleomycetin Proteins 0.000 description 1
- QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N bleomycin A5 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCNCCCCN)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003617 peroxidasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、抗腫瘍、抗炎症および抗血栓症活性を有する新規ベンゾイソセレンアゾロニル誘導体ならびにそれらの使用に関する。また、本発明は、ベンゾイソセレンアゾロニル誘導体を含む医薬組成物、薬物製造におけるそれらの使用、炎症性疾患および癌疾患を治療ならびに血栓症を予防する方法にも関する。
セレン元素が生体において重要な機能を有するので、多くの研究者はセレンを含有する治療薬に集中している。しかし、無機セレンは吸収困難であり、血中に短い時間しか留まらず、活性が低く、毒性が高いという問題がある。無機セレンの特徴と比較して、有機セレン化合物はこれらについて非常に改善されている。
本発明の一観点によれば、
ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む癌の治療用医薬組成物が提供される。前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体は、一般式(I)
Rは、C1-6アルキレン、フェニレン、ビフェニレンまたはトリフェニレンである]
で表される化合物である。
Rは、C1-6アルキレン、フェニレン、ビフェニレンまたはトリフェニレンである]
で表される化合物、または一般式(II)
で表される化合物である。
のビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明によるベンゾイソセレンアゾロニル誘導体は、エブセレンの活性ファーマコアを考慮し、官能基を増強するよう設計された。その構造の特徴ゆえ、本発明の化合物は、生体において多標的であり、従って複合的生物活性を示す。その化合物は、癌への阻害作用の他にも、生体応答調節剤として機能する抗腫瘍剤であるという事実のため、それらは新規な抗腫瘍剤である。
ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む癌の治療用医薬組成物が提供される。前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体は、一般式(I)
Rは、C1-6アルキレン、フェニレン、ビフェニレンまたはトリフェニレンである]
で表される化合物である。
ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む血栓症の治療用医薬組成物が提供される。前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体は、一般式(I)
Rは、C1-6アルキレン、フェニレン、ビフェニレンまたはトリフェニレンである]
で表される化合物、または一般式(II)
テトラヒドロフラン中の2−(クロロセレノ)ベンゾイルクロライド1gを、エチレンジアミン0.14mlとトリエチルアミン1.29mlとの攪拌溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却しながら、滴下して加えた。白色沈殿物が生じた。3時間攪拌後、薄黄色懸濁液が生成した。溶媒を真空下に蒸発させ、薄黄色残渣を吸引し、水で洗浄し、その後、DMSOから再結晶し、表題の化合物を得た。収量:0.1g(11%)、m.p.>320℃。EI−MS:(m/z)(m+)424;1H−NMR(DMSO−d6):7.37−7.98(8H、m、ArH)、4.02(4H、s、−CH2CH2−)。
テトラヒドロフラン中の2−(クロロセレノ)ベンゾイルクロライド0.5gを、ビフェニル−ジアミン0.182gとトリエチルアミン0.62mlとの攪拌溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却しながら、滴下して加えた。3時間攪拌後、白色沈殿物が生成し、それを吸引し、テトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。DMSOから再結晶した後、薄茶色沈殿物の表題の化合物を得た。収量:0.1g(18.2%)、m.p.>320℃。EI−MS:(m/z)(m+)550;1H−NMR(DMSO−d6):7.48−8.12(m、16H、ArH)。
1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルコサミン730mgを、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却しながら、クロロホルム中に溶解させた。クロロホルム中の2−(クロロセレノ)ベンゾイルクロライド0.551gの溶液を、攪拌下にそこへゆっくりと滴下した。2時間後、反応溶液を、溶離液として石油:酢酸エチル=3:1を用いてシリカゲルカラムで分離した。薄黄色固体として、表題の化合物を得た。収量:200mg(18.0%)、m.p.73−75℃。IR 1745(−CO);UV(CHCl3)320nm、260nm(イソセレンアゾール環)。FAB−MS(m/z)566.3(M+K)。1H NMR:δH(ppm)7.24−8.12(4H、m、ArH)、6.20(1H、d、糖中のアノマーH)、3.97−5.64(m、6H、糖:H)、1.82−2.16(12H、m、−COCH3)。13C NMR:δ(ppm)166.77、168.66、169.29、169.61、170.44(−CO)、124.22、126.28、128.81、132.37、138.30(ベンゼン中の炭素)、91.43、(糖中の炭素、C−1)、60.15、61.35、68.35、71.91、72.35、(糖中の炭素、C−2、3、4、5、6)、20.34、20.48、20.55、20.78(−COCH3)。
1)K2PtCl4の合成
10%ヒドラジン水溶液を、80℃で、徹底的に攪拌しながら、7mlのH2O中の0.7g(1.44mmol)のK2PtCl6攪拌溶液に滴下して加えた。反応が続き、暗赤色溶液が生成した。残存K2PtCl6および金属白金をろ過し、廃棄した。ろ液を濃縮して、赤色針状結晶としてK2PtCl4を得た。収量:0.5g(84%)。
2ml H2O中のK2PtCl4(0.2g、0.48mmol)の溶液を、沸騰水浴上で、光照射を避けながら、0.6g H2O中のKI(0.8g)の溶液と混合した。温度をすばやく80℃に上昇させ、暗所中で30分保持した。0.05gの1,2−ジアミノシクロヘキサン固体をその溶液に加えると、黄色沈殿物が生成した。その沈殿物を吸引し、少量の氷水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量:0.21g(78%)。
0.02gの2−グリシンエチルエステル−[(1,2)−ベンゾイソセレンアゾール−3(2H)−オン]を、0.5mlのクロロホルムに溶解させた。その後、15mlのNaOH溶液(1mol/L)をそこへ加えた。その溶液を10時間50〜60℃で保温した。黄色水層を集めた後、15mlのNaOH溶液(1mol/L)を再度加えて、そのエステルを完全に加水分解した。HCl(1mol/L)を合わせた水層に加えて酸性にし、その結果、2−グリシン−[(1,2)−ベンゾイソセレンアゾール−3(2H)−オン]の不溶性生成物が沈殿した。不溶性固体を吸引して乾燥させた。収量:0.025g。
SRBアッセイ(付着細胞)を実施例で適用した。癌細胞(3〜5×104セル/ml)を、5%CO2と飽和湿度の空気中、37℃で24時間、96ウェルプレート(180μl/ウェル)中に接種した。異なる濃度の試験化合物の溶液20μlを各ウェルに接種し、5%CO2と飽和湿度の空気中、37℃で、指示された時間の間、培養を続けた。指示された時間の後、培養溶液を廃棄し、その後100μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を加え、4℃の冷蔵庫内に1時間置いて細胞を固定化させた。その溶液を廃棄し、そのプレートを蒸留水で洗浄した。遠心分離により乾燥した後、50μlのSRB溶液(1%HAcを含む0.4%)を各ウェルに加え、10分間周囲温度で置いた。過剰のSRB溶液を廃棄した後、96ウェルプレートを1%酢酸塩溶液で5回洗浄し、結合していないSRBを除去した。遠心分離により乾燥した後、そのプレートをさらに空気中で乾燥させた。100μlの10mmol/Lトリス溶液(pH10.5、塩基性、緩衝溶液なし)を各ウェルに加え、細胞と結合しているSRBを完全に溶解させた。均質化の後、各ウェルのOD値を96ウェルマイクロプレートリーダー(TECAN SUNRISE Magellan米国)により540nmで測定した。ここで、OD値のデータ=OD値(MTTまたはSRB+細胞)−OD値(MTTまたはSRB、遊離セル)。OD±SDは、平行な群に対してである。細胞生存率および薬物阻害率を以下の式に従い、算出した。
細胞生存率%=(処理した群のOD/コントロールのOD値)×100%
薬物阻害率%=[1−(処理した群のOD値)/コントロールのOD値]×100%
上記SRB方法に従い、E003をBel−7402(ヒト肝臓癌細胞)、KB(ヒト鼻咽頭癌細胞)およびHela(ヒト子宮頚癌細胞)中でスクリーニングした。その結果を表1に示す。
ルイス肺癌組織を蘇生させ、通常の手法に従い二次培養させた。一片のルイス肺癌を、接種および成長のため、各C57マウス背中の皮下の位置に移植した。ルイス肺癌細胞を生理食塩水中に分散させ、106/mlの細胞懸濁液を形成した。0.2〜0.3mlの懸濁駅を、各C57マウスに接種した。
この実施例において、他の抗腫瘍剤としてのタキソール、アドリアマイシンおよびシスプラチンのそれぞれと組み合わせた化合物E003の癌細胞の成長に対する効果を、実施例6に説明した方法と同様にして測定した。化合物003を、抗腫瘍剤と共に、後に、または前に、4.0時間の間隔をおいて投与した。
試験化合物E001、E002およびE003の抗炎症活性を、マウスのキシレン誘導耳水腫において測定した。マウスを1つの非処理コントロール群、3つの参照群および3つの処理群に無作為に分けた。各群には10匹の動物がいる。試験化合物、生理食塩水および参照薬物(インドメタシン、アスピリンおよびエブセレン)をそれぞれ経口で投与した。耳水腫を、投与の1時間後にキシレン(耳毎に0.5ml)を右耳の内表面に局所投与することにより誘導した。2時間後、マウスを殺した。直径8mmの耳重量における変化を正確なマイクロメーターで測定した。各化合物のキシレン誘導耳水腫に対する阻害率を、耳重量に従い算出し、その結果を表7に挙げた。
オスSDラット(300〜400g)を無作為に1つの非処理コントロール群(0.25%CMC)、1つのASA参照群(0.25%CMC、2、3のトゥイーン−80)および3つの処理群(化合物E001、E002およびE003)に分けた。各群には5匹の動物がいる。本発明の化合物および参照薬物を、それぞれ経口で30mg/kgの量で投与した。投与の1時間後に、それら動物にウレタンで麻酔をかけた。首動脈を手術して分離し、OT値を測定した(刺激条件:電気、3mA;時間、180秒)。この結果を表8に示す。
Claims (22)
- Rが、C1-6アルキレンである請求項1に記載の癌の治療用医薬組成物。
- Rが、エチレンである請求項2に記載の癌の治療用医薬組成物。
- Rが、フェニレンまたはビフェニレン基である請求項1に記載の癌の治療用医薬組成物。
- Rが、ビフェニレン基である請求項4に記載の癌の治療用医薬組成物。
- 他の抗腫瘍剤をさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の癌の治療用医薬組成物。
- 他の抗腫瘍剤が、シスプラチン、アドリアマイシン、タキソールまたはそれらの組み合わせを含む請求項6に記載の癌の治療用医薬組成物。
- 前記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩と、他の抗腫瘍剤とが、同時に投与されることを特徴とする請求項6または7に記載の癌の治療用医薬組成物。
- 前記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩がまず投与され、その後、他の抗腫瘍剤が投与されることを特徴とする請求項6または7に記載の癌の治療用医薬組成物。
- 他の抗腫瘍剤がまず投与され、その後、前記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が投与されることを特徴とする請求項6または7に記載の癌の治療用医薬組成物。
- 前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体が、一般式(I)で表わされる化合物であり、一般式(I)中、Rが、C1-6アルキレンである請求項11に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 一般式(I)中、Rが、エチレンである請求項12に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体が、一般式(I)で表わされる化合物であり、一般式(I)中、Rが、フェニレンまたはビフェニレン基である請求項11に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 一般式(I)中、Rが、ビフェニレン基である請求項14に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体が、一般式(II)で表わされる化合物である請求項11に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 他の抗血栓症剤をさらに含む請求項11〜16のいずれかに記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 他の抗血栓症剤が、アスピリンを含む請求項17に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩と、他の抗血栓症剤とが、同時に投与されることを特徴とする請求項17または18に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩がまず投与され、その後、他の抗血栓症剤が投与されることを特徴とする請求項17または18に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
- 他の抗血栓症剤がまず投与され、その後、前記ビスベンゾイソセレンアゾロニル誘導体またはその医薬的に許容される塩が投与されることを特徴とする請求項17または18に記載の血栓症の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB011186666A CN1166651C (zh) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
PCT/CN2002/000412 WO2003095436A1 (fr) | 2001-06-08 | 2002-06-10 | Derives de benzoisoselenazole ayant une activite anti-inflammatoire, antivirale et antithrombose et leur utilisation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005519991A JP2005519991A (ja) | 2005-07-07 |
JP2005519991A5 JP2005519991A5 (ja) | 2010-03-04 |
JP4500672B2 true JP4500672B2 (ja) | 2010-07-14 |
Family
ID=4663351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004503452A Expired - Lifetime JP4500672B2 (ja) | 2001-06-08 | 2002-06-10 | 抗炎症、抗ウイルスおよび抗血栓症活性を有するベンゾイソセレンアゾール誘導体ならびにそれらの使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7495019B2 (ja) |
EP (1) | EP1422225B1 (ja) |
JP (1) | JP4500672B2 (ja) |
CN (1) | CN1166651C (ja) |
AT (1) | ATE540030T1 (ja) |
AU (1) | AU2002346271A1 (ja) |
CA (1) | CA2450087C (ja) |
ES (1) | ES2378983T3 (ja) |
RU (1) | RU2324688C2 (ja) |
WO (1) | WO2003095436A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7820829B2 (en) * | 2001-06-08 | 2010-10-26 | Peking University | Bisbenzisoselenazolonyl derivatives having antineoplastic, anti-inflammatory and antithrombotic activities as well as their use |
CN100554255C (zh) * | 2004-05-31 | 2009-10-28 | 北京大学 | 苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN1990475B (zh) * | 2005-12-29 | 2011-09-07 | 曾慧慧 | 取代苯并异硒唑酮类化合物及其用途 |
CA2687451A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Thioredoxin Systems Ab | Bacterial thioredoxin reductase inhibitors and methods for use thereof |
CN101016319B (zh) * | 2007-02-13 | 2010-08-04 | 中国海洋大学 | 苯并异硒唑酮氨基糖衍生物及其制备方法和应用 |
CN101781283B (zh) * | 2009-01-16 | 2014-04-23 | 凯熙医药(武汉)股份有限公司 | 硫氧还蛋白还原酶抑制剂化合物及其制备方法和其应用 |
MD4014C2 (ro) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Complecşi polioxometalaţi cu activitate antitumorală |
CN101921303A (zh) * | 2009-06-09 | 2010-12-22 | 曾慧慧 | 苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物及其制备方法和其用途 |
CN102453050B (zh) * | 2010-11-03 | 2015-01-07 | 成都云克药业有限责任公司 | 一种二膦酸化合物及其制备方法 |
CA2871535A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of hepatocellular carcinoma |
CN103483291B (zh) * | 2012-06-14 | 2015-08-12 | 沈阳药科大学 | 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 |
CN104177312B (zh) * | 2013-05-27 | 2018-02-13 | 黄英武 | 一种含硒化合物及其医药用途 |
CN105277699B (zh) * | 2014-07-21 | 2017-05-03 | 武汉尚宜康健科技有限公司 | 测试试剂在制备评价临床肿瘤患者临床治疗监测的药品中的应用 |
US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
CN110856717A (zh) * | 2018-08-06 | 2020-03-03 | 上海元熙医药科技有限公司 | 一种肿瘤免疫调节剂及其用途 |
WO2020258882A1 (zh) | 2019-06-24 | 2020-12-30 | 上海元熙医药科技有限公司 | 1,4-[二(1,2-苯并异硒唑-3(2h)-酮)]丁烷的晶型及其制备方法与应用 |
WO2023277584A1 (ko) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | (주)라이프신약 | 셀레늄 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화세포 제거용 조성물 |
KR20230002109A (ko) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | (주)라이프신약 | 셀레늄 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화세포 제거용 조성물 |
CN116891443B (zh) * | 2023-09-08 | 2023-12-01 | 潍坊医学院 | 一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3027075A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3226284A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
EP0198277B1 (de) * | 1985-04-12 | 1989-05-03 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE3670635D1 (de) * | 1985-04-27 | 1990-05-31 | Nattermann A & Cie | Neue benzisoselenazolonyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
US4778814A (en) * | 1987-03-18 | 1988-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating ocular allergy by topical application of a 2-substituted-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one |
DE3827093A1 (de) * | 1988-08-10 | 1990-02-15 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
DE4445966A1 (de) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Agfa Gevaert Ag | Fotografisches Silberhalogenidmaterial |
CN1110489C (zh) * | 1998-11-11 | 2003-06-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯并异硒唑酮磺酰胺衍生物及其制法和其在制备药物中的应用 |
US20040047852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-11 | Kennedy Thomas Preston | Method of treating cancer |
-
2001
- 2001-06-08 CN CNB011186666A patent/CN1166651C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-10 ES ES02742662T patent/ES2378983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 AU AU2002346271A patent/AU2002346271A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 US US10/479,883 patent/US7495019B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 CA CA2450087A patent/CA2450087C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 JP JP2004503452A patent/JP4500672B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 EP EP02742662A patent/EP1422225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 AT AT02742662T patent/ATE540030T1/de active
- 2002-06-10 RU RU2003134946/04A patent/RU2324688C2/ru active IP Right Revival
- 2002-06-10 WO PCT/CN2002/000412 patent/WO2003095436A1/zh active Application Filing
-
2009
- 2009-01-07 US US12/349,829 patent/US8609702B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2450087C (en) | 2012-08-07 |
US8609702B2 (en) | 2013-12-17 |
CN1166651C (zh) | 2004-09-15 |
ATE540030T1 (de) | 2012-01-15 |
US20050014801A1 (en) | 2005-01-20 |
JP2005519991A (ja) | 2005-07-07 |
US7495019B2 (en) | 2009-02-24 |
CN1390837A (zh) | 2003-01-15 |
AU2002346271A1 (en) | 2003-11-11 |
RU2003134946A (ru) | 2005-06-10 |
RU2324688C2 (ru) | 2008-05-20 |
ES2378983T3 (es) | 2012-04-19 |
WO2003095436A1 (fr) | 2003-11-20 |
EP1422225A1 (en) | 2004-05-26 |
US20090117204A1 (en) | 2009-05-07 |
CA2450087A1 (en) | 2003-11-20 |
EP1422225A4 (en) | 2004-10-20 |
EP1422225B1 (en) | 2012-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4500672B2 (ja) | 抗炎症、抗ウイルスおよび抗血栓症活性を有するベンゾイソセレンアゾール誘導体ならびにそれらの使用 | |
JP5216083B2 (ja) | アザインドール−インドールカップリング誘導体及びその調合と用途 | |
JPH06500117A (ja) | 抗腫瘍活性を増強させる2,4−ジアミノキナゾリン誘導体 | |
JP2020040964A (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
CN106794174A (zh) | 治疗癌症的化合物 | |
JP2017078081A (ja) | 四環系アントラキノン誘導体 | |
PT88260B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica | |
EP2924044B1 (en) | Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino | |
CN113143965B (zh) | 一种抑制肿瘤增殖的氨基富勒烯材料 | |
RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US7820829B2 (en) | Bisbenzisoselenazolonyl derivatives having antineoplastic, anti-inflammatory and antithrombotic activities as well as their use | |
ES2198580T3 (es) | Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos. | |
HUT67899A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
JPH06506226A (ja) | 抗ガン剤としてのアミドおよびチオアミドリンカー含有のビス−ナフタルイミド類 | |
KR101876750B1 (ko) | 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
US20070142336A1 (en) | Treatment of cancer | |
CN112442062B (zh) | 一种柳胺酚有机硅化合物及抗肿瘤用途 | |
KR102547925B1 (ko) | 암 치료를 위한 치료제로서의 4-옥소-n-(4-히드록시페닐)레틴아미드 유도체 | |
TW202412813A (zh) | 含硒元素的查爾酮化合物及其製備方法、包含其的醫藥組合物、以及用於製備預防或治療大腸癌之醫藥組合物的用途 | |
JPH03500532A (ja) | 白金系医薬品 | |
CN112300187A (zh) | 一种斑蝥素衍生物、其药物组合物及其应用 | |
JPS63238079A (ja) | キノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 | |
JPS6270376A (ja) | ジスルフイド化合物及び抗腫瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050608 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090929 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091228 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20091228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100406 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100419 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4500672 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140423 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |