WO2003095436A1 - Derives de benzoisoselenazole ayant une activite anti-inflammatoire, antivirale et antithrombose et leur utilisation - Google Patents

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benzoisoselenazole
tumor
pharmaceutically acceptable
inflammatory
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Huihui Zeng
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Peking University
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    • C07F15/0086—Platinum compounds
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles

Definitions

  • the invention relates to a benzoisoselenazole derivative with anti-inflammatory, anti-tumor and anti-thrombotic effects and its application.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the benzoisoselenazole derivative and the application of the derivative in the preparation of a medicament and a method for treating inflammation, tumor or antithrombotic formation. Background technique
  • Selenium is one of the important trace elements.
  • the long-term blood selenium content in the human body is less than 0.1 ppm, which may cause liver disease, myocardial damage, cancer and arthritis and many other diseases.
  • EISA benzisoselenazolones
  • 2-phenyl-1, 2-benzoisoselenazole-3 (2) monoketone (Ebselen) is currently recognized as the most promising mimic of GSH-Px.
  • High oxidation activity and very low toxicity (LD 5 > 6810 mg lg mice), it is the best representative of organic selenium antioxidants.
  • the object of the present invention is to On the basis of cloth selenide, a new type of organic selenium anti-inflammatory drug with higher anti-inflammatory, wider adaptability and lower toxicity has been transformed; meanwhile, the location of the core structure of the antioxidant core of ebselen has been used to transform into a biological response modifier "Characteristics of antineoplastic compounds. Summary of the Invention
  • the compound of the present invention provides a benzoisoselenazole derivative of the following general formula (1), (II) or (III) and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R is 6 alkylene, phenylene, biphenylene, triphenylene, or
  • R is Cl, H 2 0, OH, Br, or I
  • R "'is -H, -CH 2 C 6 H 5 OH, -CH 2 OH, -CH 2 CONH 2 ⁇ -C CH 2 COOH -CH 2 (CH 2 ) 4 shall 2, -CH 2 COOH,-CH 2 CH 2 CONH 2 ,-(CH2) 3 CH,-(C) 3 NHC (NH), 2,-(CH 2 ) 3 CHC, -CH 3 , -CH2CH3. -CH2C6H5, -CH2SH. Or -CH 2 CH 2 SCH 3 , and '
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a benzoisoselenazole derivative of the above-mentioned general formula (1), (II) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable Excipient or carrier.
  • the present invention provides the benzoisoselenazole derivative of the above general formula (1), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of anti-inflammatory, anti-tumor or anti-tumor Application of medicines for thrombosis.
  • the present invention provides a method for treating an inflammation, tumor or thrombotic disease in a mammal including a human, which comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the above-mentioned general formulae (1), (II) ) Or (III) benzisoselenazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method of treating an inflammatory, tumor or thrombotic disease in a mammal including a human, which comprises administering a combination therapy to a patient in need of such treatment
  • a combination therapy to a patient in need of such treatment
  • An effective amount of the benzoisoselenazole derivative of the above general formula (1), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other anti-inflammatory or anti-tumor drugs is an effective amount of the benzoisoselenazole derivative of the above general formula (1), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other anti-inflammatory or anti-tumor drugs.
  • the benzoisoselenazole derivative of the present invention is a series of compounds that are specifically designed in consideration of drug design ideas that fully retain the active mother core of ebselen and enhance functional groups. Due to the characteristics of the structure, it has multiple acting targets in the body and thus has a variety of biological activities. Because this compound targets the main anti-tumor drug with the regulation point in the bioresponder as target, it has the anti-tumor characteristics of "biological response modifier" when used as an anti-tumor drug. It is a new class of antitumor active compounds with comprehensive regulation of the body and multiple action targets.
  • R is alkylene, phenylene, biphenylene, triphenylene, or -CH 2 -CH Where M is Pt, Pd or Rh,
  • R ' is a sugar residue
  • R is Cl, H 2 0, OH, Br, or I
  • R is preferably ( ⁇ _ 4 alkylene, phenylene, biphenylene, and more preferably an ethylene group and a biphenylene group.
  • R ' is preferably 1, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-D-glucopyranosyl.
  • R "'andR” each preferably independently -H, -CH 3, -CH2CH3, -CH 2 C6H 5, - CH 2 SH, or -CH2CH2SCH 3.
  • the benzoisoselenazole derivative of the present invention can be synthesized according to a method known to a person skilled in the art or a method described in the present specification. 'For example, in a cool and inert gas atmosphere, make 2-selenochlorobenzoyl chloride and the corresponding diamine compound or amino sugar in a suitable organic solvent. Line reaction. Separation can then be performed using standard techniques known to those skilled in the art to obtain the target compound.
  • an organometallic compound such as cisplatin can be used as a starting material to synthesize it according to methods known to those skilled in the art.
  • Cisplatin The derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in the form of a pure compound or a suitable pharmaceutical composition, and can be performed by any acceptable method of administration or an agent for similar use. Therefore, another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a benzoisoselenazole derivative of the above-mentioned general formula (I) or ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient Formulations or carriers, which are useful in anti-inflammatory, anti-tumor, and anti-thrombotic treatments. .
  • the method of administration used may be oral, intranasal, rectal, transdermal or injection.
  • the form of administration is solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid.
  • tablets, suppositories, pills, Soft and hard gelatin capsules, powders, solutions, suspensions or aerosols, etc. are preferably in unit dosage form suitable for simple administration of precise doses.
  • the composition may include a conventional pharmaceutical carrier or excipient and the conjugate of the present invention as an active ingredient (one or more), and may further include other agents, carriers, adjuvants, and the like. .
  • a pharmaceutically acceptable composition will contain from about 1 to about 99% by weight of a conjugate of the invention, and from 99 to 1% by weight of a suitable pharmaceutical excipient.
  • the composition comprises from about 5 to 75% by weight of a conjugate of the invention, with the balance being suitable pharmaceutical excipients.
  • the preferred route of administration is by injection, using a conventional daily dosage regimen that can be adjusted according to the severity of the disease.
  • the combination of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be formulated as an injectable, for example, using about 0.5 to about 50% of the active ingredient dispersed in a liquid form
  • examples are water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, etc., so as to form a solution or suspension.
  • the pharmaceutical composition that can be administered in a liquid form can be dissolved and dispersed in a carrier by dissolving or dispersing the conjugate (about 0.5 to about 20%) of the present invention and a selective pharmaceutical adjuvant, for example.
  • a selective pharmaceutical adjuvant for example.
  • examples are water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, etc. to form a solution or suspension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a small amount of auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, antioxidants, etc., such as: citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oil Acid esters, butylated hydroxytoluene, and the like.
  • auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, antioxidants, etc., such as: citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oil Acid esters, butylated hydroxytoluene, and the like.
  • composition used will contain a therapeutically effective amount of the conjugate of the present invention for the treatment of the corresponding disease.
  • the present invention provides a method for treating inflammation and tumor diseases in mammals including humans, which comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a benzene of the above general formula (I) or (II) A isoselenazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for treating an inflammatory, tumor, or thrombotic disease in a mammal including a human, which comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the general formula (I) or ( II) Benzoisoselazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts and other anti-inflammatory or anti-tumor drugs.
  • the two drugs may be administered simultaneously or sequentially, including the first administration of the benzo Isoselenazole derivatives, and then other anti-inflammatory drugs, anti-tumor drugs, or antithrombotic drugs, and other anti-inflammatory drugs, anti-tumor drugs, or antithrombotic drugs, and then the present invention Benzisoselenazole derivative.
  • the other anti-tumor drugs are doxorubicin, cisplatin, paclitaxel, carboplatin, fluorouracil, cyclophosphamide, ifosfamide, ramustine, formastine, Mitomycin, daunorubicin, epirubicin, methotrexate, pingyangmycin, etc., or a combination thereof.
  • the other anti-inflammatory drugs are aspirin, indomethacin, cephalosporins and macrolide antibiotics, etc., or a combination thereof.
  • the other antithrombotic drug is aspirin.
  • the benzoisoselenazole derivative of the present invention is administered at a dosage of about 0.05 to 250 mg / kg body weight; in the treatment of inflammation, the dosage is about 1 to 100 mg / kg body weight; and For antithrombosis, the dose is about 1 to 100 mg kg body weight.
  • Example 1 When used in combination with other anti-inflammatory drugs, anti-tumor drugs, or antithrombotic drugs, the dosage of the derivatives of the present invention and corresponding other drugs can be significantly reduced, which is about one-tenth to Half.
  • the present invention will be described in more detail through examples.
  • IR1745 (-CO); UV (CHC1 3 ) 320 nm, 260 ⁇ (showing isoselenazole ring);
  • the SRB method is used to study the growth inhibitory effect of the drug on tumor cells (adherent cells). Specifically, the cells in logarithmic growth phase (3- 5X10 4 cells / ml) , were seeded in 96-well culture plates (180 ⁇ 1 / well) and placed in 37 ° C, 5% C0 2 , humidified culture After 24 hours of incubation in the incubator, add 20 ⁇ of the test compound at different concentrations, and place them in an incubator at 37 V, 5% C0 2 , and saturated humidity, and then continue the incubation time.
  • logarithmic growth phase 3- 5X10 4 cells / ml
  • test hole OD value used-the test hole OD value is the background OD value (that is, complete medium plus MTT, SRB, no cells).
  • the OD values of duplicate wells are mean ⁇ SD. Then calculate the cell survival rate and the drug's inhibition of cell proliferation according to the following formula.
  • Lewis lung cancer fresh tissue mass frozen by grinding with a wide-slit grinder.
  • mice that had been inoculated with tumor tissue were randomly divided into three groups, ten in each group; the first group was the administration group, and E003 was injected intraperitoneally into the test mice at a dose of 50 mg / Kg; the second group was a positive control Group, the mice were injected intraperitoneally with cisplatin (DDP) at a dose of 2 mg / Kg.
  • the third group was the negative control group (solvent group), 0.5% CMC-Na was injected intraperitoneally, and the administration volume was the same as the administration group.
  • test mice were inoculated intraperitoneally the next day after inoculation of the tumor strain. Vertebral dislocation was executed. After the test mice were sterilized with 70% alcohol, the tumors of the mice were photographed first, the tumor tissues were carefully stripped out, and the photographs were weighed, and then the obtained tumor tissues were fixed in formaldehyde for other analysis.
  • Table 3 The effect of DDP and E003 on the tumor volume of animals in Lewis lung cancer mice for three days is shown in Table 3.
  • Example 4 the same method as in Example 4 was used to measure the synergistic effect of the compound E003 prepared in Example 1 when combined with other antitumor drugs, paclitaxel, doxorubicin, and cisplatin, respectively.
  • E003 and other anticancer drugs both are given at the same time; the two are given one after the other, and the dosing interval at this time is 4.0 hours.
  • Table 5 The effect of combined administration of ⁇ 003 and doxorubicin on the growth inhibition of tumor cells No. Tumor strain Action time Combined administration mode and inhibition rate Activity effect
  • A stands for doxorubicin, concentration unit is mg / L
  • DDP stands for cisplatin and its concentration unit is mol / L
  • T stands for paclitaxel, concentration unit is mg / L
  • E + A means that both are administered at the same time;
  • EA means 4 hours after giving E, then A;
  • AE means 4 hours after giving A, then E.
  • E and DDP T combined administration and its expression and so on.
  • mice The xylene-induced ear swelling experiment in mice was performed as follows: Kunming mice were randomly divided into groups of 10 and administered orally. The positive control drugs were aspirin and analgesic, and the negative was equal volume physiological saline. After 1 hour, 0.05 ml of xylene was dropped on the right ear of the mouse; after 2 hours, the mouse was dislocated to death and knocked off the left and right ear pieces, diameter (8 mm), and weighed. Then, the inhibitory effect of the compounds E001-E003 of the present invention on mouse ear swelling induced by xylene was calculated based on the obtained ear weight. The results are shown in Table 7. Table ⁇

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Description

具有抗炎、 抗肿瘤和抗血栓形成作用的苯并异硒唑衍生物及其应用 发明领域
本发明涉及一种具有抗炎、 抗肿瘤和抗血栓形成作用的苯并异硒唑衍 生物及其应用。 本发明还涉及包含该苯并异硒唑衍生物的药物组合物以 及该衍生物在制备药物中的应用和治疗炎症、 肿瘤或抗血栓形成的方法。 背景技术
己有文献说明， 微量元素硒在生命科学的重要性， 使得含硒药物成为 众人瞩目的焦点。 通常无机硒不易被吸收， 在血液中维持时间短， 生物 活性较低， 毒性大； 有机硒易被肌体吸收， 在血液中维持时间较长， 在 体内易被转化为有活性的代谢中间产物， 生物活性较长， 毒性相对较小。
硒是重要的微量元素之一， 人体中血硒含量长期低于 0.1 ppm有可能 引起肝坏死、 心肌损伤、 癌症和关节炎等众多疾病。
目前， 已知苯并异硒唑酮类化合物（benzisoselenazolones, EISA)具 有模拟 GSHPx样活性特点， 能抑制体外微粒体脂质过氧化作用， 具有保 护机体免受过氧化作用的损伤功能。 其中具有以下化学式的 2—苯基一 1， 2—苯并异硒唑一 3 (2) 一酮 （依布硒啉， Ebselen) 是目前公认的最有前 景 GSH-Px的模拟物，不仅抗氧化活性高，而且毒性极低 (LD5。> 6810 mg l g mice), 是有机硒类抗氧化剂的最佳代表。
Figure imgf000003_0001
虽然在利用此母核将其改造成抗肿瘤活性化合物方面有众多研究， 但 成功的抗肿瘤活性化合物发现尚未见报道。 因此， 本发明的目的是在依 布硒啉基础上改造出抗炎性更高、 适应性更广、 毒性较低的新型有机硒 抗炎药物； 同时也利用依布硒啉抗氧化母核结构定位改造出具有 "生物 应答调节剂"特点的抗肿瘤活性的有机硒化合物。 发明内容
根据一个方面， 本发明化合物提供以下通式 （1)、 (II)或（III) 的苯 并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐：
Figure imgf000004_0001
R是 6亚烷基、 亚苯基、 亚联苯基、 亚三苯基、 或者
Figure imgf000004_0002
其中 Μ是 Pt、 Pd或 R ，
Figure imgf000005_0001
其中： R"为 Cl、 H20、 OH、 Br、 或者 I,
R"'为 -H、 -CH2C6H5OH、 -CH2OH、 -CH2CONH2 ^ - C CH2COOH -CH2(CH2)4應 2、 -CH2COOH、 - CH2CH2CONH2、 - (CH2)3CH、 -(C )3NHC(NH)丽 2、 -(CH2)3CHC 、 -CH3、 -CH2CH3. -CH2C6H5, -CH2SH. 或者 -CH2CH2SCH3， 以及 '
R""为 -H、 -CH2C6H5OH、 - CH2OH、 -CH2CONH2 -CH2CH2COOH
-CH2(CH2)4皿 2、 -CH2COOH、 -CH2CH2CONH2. -(C )3CH、
-(CH2)3NHC(NH)NH2> -(C )3CHCH2、 -C 、 -CH2CH3、 -C C6H5、
-CH2SH. 或者 -CH2CH2SCB¾。 根据另一个方面， 本发明提供包含上述通式 （1)、 (II) 或（ΙΠ) 的苯 并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及药物学上可 接受的赋形剂或载体。
根据再一个方面， 本发明提供上述通式 （1)、 (II)或（III) 的苯并异 硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、 抗肿瘤或者抗血 栓形成的药物中的应用。
根据另一个方面， 本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、 肿瘤 或者血栓形成疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效 量的上述通式 （1)、 （II) 或 （III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可 接受的盐。
根据另一个方面， 本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、 肿瘤 或者血栓形成疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗 有效量的上述通式 （1)、 ( II) 或 （III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学 上可接受的盐以及其他的抗炎药或抗肿瘤药物。 具体实施方式
本发明的苯并异硒唑衍生物是在考虑充分保留依布硒啉的活性母核， 增强功能基团的药物设计思路下， 定位设计的一系列化合物。 由于结构 的特点因而在生物体内具有多作用靶点， 从而具有多种生物活性。 由于 此化合物是以生物应答器中的调节点为靶标定向主抗肿瘤药物， 因而在 作为抗肿瘤药物时具有 "生物应答调节剂"的抗肿瘤特点。 是一类新型 的具有全面调节机体、 多作用靶点的抗肿瘤活性化合物。
根据本发明的一个实施方案， 其提供以下通式 （1)、 (II)或（III) 的 苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐：
Figure imgf000006_0001
R是 亚烷基、 亚苯基、 亚联苯基、 亚三苯基、 或者 - CH2一 - CH
Figure imgf000007_0001
其中 M是 Pt、 Pd或 Rh，
R'是糖残基或者
Figure imgf000007_0002
其中： R"为 Cl、 H20、 OH、 Br、 或者 I，
"'为 -H、 -CH2C6H5OH、 -CH2OH、 -CH2CONH2、 - CH2CH2COOH -CH2(CH2)4丽 2、 -CH2COOH、 - CH2CH2CONH2. -(CH2)3CH、 -(CH2)3 HC(NH)NH2, -(CH2)3CHC 、 -C 、 -CH2CH3、 -C C6H5、 -CH2SH、 或者 -CH2CH2SCH3， 以及
R""为 -H、 -CH2C6H5OH、 -C OH、 -C CONH2、 -CH2CH2COOH
-CH2(CH2)4丽 2、 -CH2COOH、 -CH2CH2CON¾、 -(CH2)3CH、
-(CH2)3NHC(NH)NH2 -(C )3CHCH2、 -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5、
-CI¾SH、 或者 -CH2CH2SCH3。 在本实施方案中， R优选为 （^_4亚烷基、 亚苯基、 亚联苯基， 更优 选为亚乙基和亚联苯基。
R'优选为 1 , 3, 4， 6—四一 0—乙酰基一 2—去氧一 D—吡喃葡萄糖基。
R"'和 R""优选分别独立地为 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2C6H5、 - CH2SH、 或 -CH2CH2SCH3。
本发明的苯并异硒唑衍生物可根据本领域技术人员已知的方法或者在 本说明书中记载的方法来合成。'例如， 在冷却和惰性气体氛围下， 使 2— 硒氯苯甲酰氯与相应的二胺类化合物或者氨基糖在合适的有机溶剂中进 行反应。 然后可用本领域技术人员已知的标准技术进行分离， 得到目标 化合物。
对于其中 R或者 R'为金属配合物的本发明苯并异硒唑衍生物， 可用 诸如顺铂的有机金属化合物作为起始物按照领域技术人员已知的方法进 行合成。
Figure imgf000008_0001
顺铂 本发明的衍生物或其药物学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的 药物组合物进行给药， 可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的 试剂进行。 因此， 本发明的另一个方面是提供包含上述通式 （I)或 （Π) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及药物学 上可接受的赋形剂或载体， 其可用于抗炎、 抗肿瘤以及防止血栓形成的 治疗。 .
采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其 形式为固体、 半固体、 冻干粉或液体药剂形式给药， 例如， 片剂、 栓剂、 丸剂、 软和硬明胶胶囊剂、 散剂、 溶液剂、 混悬剂或气雾剂等，优选采用 适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。 组合物可包含常规药用载 体或赋形剂和作为活性成分 （一种或多种） 的本发明的结合物， 此外， 还可包含其它药剂、 载体、 辅剂等。 .
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约 1至约 99 重量％的本发明结合物、 以及 99至 1 重量％的适宜的药用赋形剂。 优选 组合物包含约 5至 75 重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案， 该方案可根据疾 病的严重程度进行调整。 本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配 制成注射用剂，例如使用约 0.5至约 50%的活性成分分散于可采用液体形 式给药的药用辅剂中， 实例为水、 盐水、 含水葡萄糖、 甘油、 乙醇等，从 而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、 分散等手段将本 发明的结合物 （约 0.5 至约 20 % ) 和选择性存在的药用辅剂溶解、 分散 于载体中， 载体的实例为水、 盐水、 含水葡萄糖、 甘油、 乙醇等，从而形 成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质， 如润 湿剂或乳化剂、 pH缓冲剂、 抗氧化剂等， 例如： 柠檬酸、 脱水山梨醇单 月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、 丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见 的， 例如可参见 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 18 版, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)。 无论如何， 按照本发明 的技术， 所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物， 以用于治 疗相应的疾病。
根据另一个方面， 本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症以及肿 瘤疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的上述通 式 （I)或（II) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
根据另一个方面， 本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、 肿瘤 或者血栓形成疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗 有效量的上述通式 （I) 或 （II) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接 受的盐以及其他的抗炎药或抗肿瘤药物。
在本发明的苯并异硒唑衍生物与其他抗炎药、 抗肿瘤药或者抗血栓形 成药物联合使用时， 可同时或者顺序地给药这两种药物， 包括先给药本 发明的苯并异硒唑衍生物， 然后再给药其他的抗炎药、 抗肿瘤药或抗血 栓形成药物， 以及先给药其他的抗炎药、 抗肿瘤药或者抗血栓形成药物， 然后再给药本发明的苯并异硒唑衍生物。 在优选的实施方案中， 所述其他的抗肿瘤药物是阿霉素、 顺铂、 紫杉 醇、 卡铂、 氟脲嘧啶、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 雷莫司汀、 福莫司汀、 丝裂霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 甲氨喋呤、 平阳霉素等， 或者是它们 的组合。
在优选的实施方案中， 所述的其他抗炎药物是阿司匹林、 消炎痛、 头 孢菌素类和大环内酯类抗生素等， 或者是它们的组合。
在优选的实施方案中， 所述的其他抗血栓形成药物是阿司匹林。
本发明的苯并异硒唑衍生物在治疗肿瘤疾病时， 其给药剂量为约 0.05 一 250 mg/kg体重； 在治疗炎症时， 给药剂量为约 1— 100 mg/kg体重； 而 在抗血栓形成时， 给药剂量为约 1一 100 mg kg体重。
在与其他的抗炎药、 抗肿瘤药或者抗血栓形成药物联合使用时， 本发 明的衍生物以及相应的其他药物的给药剂量都可显著降低， 约为单独使 用时的十分之一到二分之一。 以下将通过实施例更为详细地描述本发明。 实施例 1
制备 1， 2—二{ (1， 2) —苯并异硒唑—3 (2H) —酮 }—乙烷 (E003) 冰浴， ：^2保护下， 向包含 0.14 ml乙二胺、 1.29 ml三乙胺的四氢呋 喃中滴加 1 g的 2—硒氯苯甲酰氯于四氢呋喃中的溶液， 出现白色沉淀， 搅拌 3 小时后得淡黄色乳浊液； 减压蒸去溶剂， 水洗， 抽滤， DMSO重 结晶得 O.lg淡黄色固体， 产率为 11 %， m.p>320°C。
EI— MS: (m/z) (m+) 424； 'HNMR (DMSO—d6)， 7.37—7.98 (8H, m， ArH)， 4.02 (4H, S， 一C C 一）。 实施例 2
制备 4， 4'—二{ (1， 2) —苯并异硒唑一3 (2Η) —酮 }一联苯（Ε002) 冰浴中， Ν2保护下， 向包含 0.182 g联苯胺和 0.62ml三乙胺的四氢呋 喃中滴加 0.5g 2—硒氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液， 搅拌 3小时， 产生大量 白色固体， 抽滤， 用四氢呋喃， 乙醇洗涤， DMSO重结晶， 得浅淙色固 体 0.1 g， 产率为 18.2%， m.p>320°C。
EI— MS: (m/z) (m+) 550; 1HNMR (DMSO— d6)， 7.48— 8.12 (m， 16H, ArH) o 实施例 3
制备 {2— (1, 3， 4, 6—四一 O—乙酰基） 一2—去氧一 D—吡喃葡萄糖基 } 一 1， 2苯并异硒唑一 3 (2H)一酮 (E001 )
在 Nj¾护下， 冰浴中， 将 730 mg的 {1， 3, 4， 6—四乙酰基一 D— 氨基葡萄糖溶于氯仿中，加入 0.64 ml乙胺， 电磁搅拌下，缓慢滴入 0.551g 的 2—硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液， 搅拌 2小时， 反应液以硅胶拌样， 经硅 胶柱层析， 石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1分离得淡黄色固体 200 mg， 产率为 18% , m.p 73— 75°C。
IR1745 ( -CO); UV (CHC13) 320 nm, 260■ (示异硒唑环）；
FAB -MS (m/z) 566.3 (M+K);
¾ NMR: δ Η (ppm) 7.24—8.12 (4H， m, ArH), 6.20 (IH， d， 糖端基 H)， 3.97-5.64 (m, 6H,糖环 H)， 1.82— 2，16 ( 12H, m,— COCH3);
13C NMR: δ (ppm) 166.77， 168.66, 169.29, 169.61， 170.44 ( -CO), 124.22, 126.28, 128,81， 132.37, 138.30 (芳环碳）， 91.43, (糖端基碳， C-I), 60.15, 61.35, 68.35, 71.91， 72.35, (糖环碳， C—2， 3， 4， 5， 6)， 20.34， 20.48, 20.55， 20.78, (― COC )。 实施例 4
环己二胺合铂 Ebselen甘氨酸的合成
1 ) PtCl4 的合成
0.7g的 K2PtCl6 ( 1.44 mmol)溶于 7ml水中， 于 80 7jC浴上小心缓慢 滴加 10%的水合肼溶液， 注意搅拌使反应充分， 待溶液变成深红色后， 过滤除去未反应的 10> 16及副产物铂黑， 浓缩滤液得 KPtCl4红色针状晶 体 0.5g， 产率约为 84%。
2) 环己二胺合铂的合成
0.2g的 K2PtCl4 (0.48 mmol)溶于 2ml水中。 0.8g的 KI溶于 0.6g水 中， 与 KPtCl4溶液在沸腾水浴上避光混合， 迅速升温至 80， 然后在暗处 静置半小时。 向溶液中加入约 0.05g环己二胺阖体， 生成黄色沉淀， 过滤. 沉淀以少量冰水， 乙醇和乙醚洗涤， 干燥后称重为 0.21g产率为 78%。
3) 甘氨酸依布硒环己二胺合铂的合成：
取 0.020g的甘氨酸乙酯依布硒林溶于 0.5 ml氯仿， 再加入 1M的氢 氧化钠溶液 15ml， 在 50-60Ό下温育 10小时， 将变为黄色的水层吸出， 另加入 1M 的氢氧化钠溶液 15ml， 令酯的水解充分。 合并水层， 加 1M 的盐酸使之酸化析出， 过滤干燥得甘氨酸依布硒林 0.025g。
称取 0.015g环己二胺溶于 0.15ml水得黄色糊状物， 称取 0.009g的 AgNO溶于 0.5ml水中， 加入到黄色糊状物中， 避光搅拌 4小时。 过滤除 去生成的黄色 Agl沉淀， 用少量冰水洗涤滤饼， 取一滴滤液与一滴 1M的 C1溶液混合应看不到白色混浊.
取 0.015g的甘氨酸依布硒林， 加 0.0036g的 KOH和约 2ml的水， 使 之充分溶解得黄色悬浮液， 加入到铂的溶液中， 避光搅拌 90分钟， 过滤， 滤液减压干燥后得黄色晶体约 25mg。产率为 50%。 FAB: m/z (M+1 ) 566， 远红外 IR 340cm_l (示有 Pt-O), IR 420cm- 1 (示有 Pt-N)。 实施例 5
药物对肿瘤细胞的生长抑制实验
在本实施例中是采用 SRB法来研究药物对肿瘤细胞 （贴壁细胞） 的 生长抑制作用。 具体而言， 取对数生长期的细胞 （3— 5X104 cells/ml), 分别接种于 96孔培养板中 （180μ1/孔）， 置于 37°C、 5% C02、 饱和湿度 的培养箱中培养 24小时后， 加入 20 μΐ不同浓度的受试化合物， 置于 37 V、 5% C02、 饱和湿度的培养箱中再分别继续培养所需时间。 细胞在加 药培养结束后， 弃掉培养液， 加入 10%三氯醋酸（TCA) ΙΟΟμΙ并置于 4 Ό冰箱， 固定细胞 1小时。弃液， 去离子水冲洗。鬼干水后， 每孔加入 0.4 %的 SRB溶液（用 1%HAC溶液配制） 50μ.1， 室温放置 10分钟。 弃掉 多余的 S B后， 用 1%的醋酸溶液冲洗 96孔板 5遍， 去除未与蛋白结合 的 SRB。 将 96孔板鬼干后， 置于空气干燥。 每孔加入 10 mmol/L非缓冲 Tris碱液 （pH 10.5) 150 ΐ, 完全溶解细胞结合的 SRB。 经平板摇床摇 匀后， 在 TECAN SUNRISE Magellan 96 Well酶标仪（USA) 的 540nm处， 测定每个小孔的 OD值。 其中， 所用的测试孔 OD值-测试孔 OD值一本 底 OD值 （即完全培养基加 MTT、 SRB, 无细胞）。 重复孔的 OD值为平 均值土 SD。 然后根据以下公式计算细胞的存活率以及药物对细胞增殖的 抑制率。
细胞存活率 (加药细胞的 OD值 /对照细胞的 OD值） X100 细胞增殖抑制率％=[1— （加药细胞的 OD值 /对照细胞的 OD值） ]X
100 根据以上的 S B法， 对本发明的化合物 E003的体外抗肿瘤活性进行 了初筛， 结果 （如表 1所示）表明， 其对 Bel— 7402人肝癌、 对 KB人鼻 咽癌和人宫颈癌 （HeLa)有抗癌活性。 表 1
Figure imgf000014_0001
另外， 还根据相同的方法测定了 Ε003对体外培养的九种人肿瘤细胞 在不同时间对细胞生长抑制作用的 IC5Q值， 由此评价 E003对肿瘤细胞的 生长抑制作用。 所得结果见表 2。 表 2: E003对体外培养的九种人肿瘤细胞的生长抑制作用 IC5。值
IC50值 ( mol/L)
细腿名称
241i 48 72h
HL-60 33.03 3.773 ' 0.1467
K562 - 8.507 4.24
A549 3.920 3.600 2.904
Calu-3 45.41 16.77 14.18
BGC-823 31.92 19.07 12.97
Bel-7402 35.23 12.06 7.867
Hela 16.78 10.31 9.845
MCF-7 ** 39.88 27.49
KB ** 2.067 **
**表示该细胞的该时间段的生长抑制 ic5。值未做； -表示该细胞株在该时 间段没有获得 IC5Q值。 . 实施例 6
药物对肿瘤重量的影响
Lewis肺癌新鲜组织块， 经宽缝研磨器研磨后冻存。 冻存组织复苏后， 在 C57小鼠皮下接种传代， 然后取接种传代后长成的肿瘤组织， 经宽缝 研磨器研磨， 用生理盐水制成浓度 106个 /ml的细胞悬液， 在每只 C57小 鼠的后背接种 0.2— 0.3 ml。
将已接种肿瘤组织的 C57小鼠随机分为三组， 每组十只； 第一组为给 药组， 对受试小鼠腹腔注射 E003, 剂量为 50 mg/Kg; 第二组为阳性对照 组， 对受试小鼠腹腔注射顺铂 （DDP)， 剂量为 2 mg/Kg。 第三组为阴性 对照组 （溶剂组）， 腹腔注射 0.5%CMC-Na， 给药体积与给药组相同。
受试小鼠接种肿瘤株后第二天， 腹腔注射给药， 连续给药三天后， 脊 椎脱臼处死。 受试小鼠经 70%的酒精消毒后， 先对小鼠的肿瘤外形拍照， 小心剥离出肿瘤组织， 拍照后称重， 再将所得的肿瘤组织置于甲醛固定， 作其他分析用。 DDP和 E003对 Lewis肺癌小鼠作用三天时对动物肿瘤体 积影响的结果见表 3。 表 3
Figure imgf000016_0001
由表 3 的结果可以看出， 本发明的化合物与顺铂相比具有更加显著 的抗肿瘤作用。 实施例 7
本发明的苯并异硒唑衍生物与其他抗肿瘤药物的协同增效作用
本实施例中使用与实施例 4相同的方法测量在实施例 1 中制得的化 合物 E003分别与其他抗肿瘤药物一一紫杉醇、 阿霉素和顺铂联合给药时 的协同作用。 E003 与其他抗癌药物的联合给药方式有三种： 二者同时给 药； 二者先后给药， 此时的给药间隔为 4.0小时。
具体的结果见下表 4一 6所示。
表 4: E003与紫三醇联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响
Figure imgf000017_0001
表 5: Ε003与阿霉素联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响 编号 瘤株 作用时间 联合给药方式及 抑制率 活性影响
(小时） 浓度 ©
A0.1-E5.0 0.55 ±0.002 增效
A0.1+E5.0 0.55 ±0.003 增效 对照组 1 HL-60 24 E5.0-A0.1 0,52±0.017 增效
A0.1 -0.07+0.007
Ε5.0 0.33 ±0.062 表 6: E003与顺铂联合给药对肿瘤细胞的生长抑制作用的影响
Figure imgf000018_0001
说明：
( 1 )药物代号及其浓度
E代表 E003, 浓度单位为 mol/L
A代表阿霉素， 浓度单位为 mg/L
DDP代表顺铂， 浓度单位为 mol/L
T代表紫杉醇， 浓度单位为 mg/L
(2)给药方式
以 E和 A为例解释联合给药方式的符号表示， E+A表示二者同时给药； E-A表 示给予 E后 4h， 再给予 A; A-E表示给予 A后 4h， 再给予 E。 E和 DDP、 T联合给 药及其表示方式以此类推。 实施例 8
本发明化合物的抗炎作用
如下进行二甲苯致小鼠耳肿胀实验： 将昆明小鼠随机分组， 每组 10 只， 灌胃给药， 阳性对照药为阿司匹林和消 痛， 阴性为等容积生理盐 水。 1 小时后， 将二甲苯 0.05 ml滴于小鼠右耳； 2小时后将小鼠脱臼致 死， 敲下左右耳片， 直径（8毫米)， 称重。 然后根据所得的耳重量计算 本发明的化合物 E001—E003对二甲苯所致小鼠耳肿胀的抑制作用。 结果 如表 7所示。 表 Ί
Figure imgf000019_0001
以上的结果说明， 本发明的化合物具有优于消炎痛和阿司匹林的抗 炎活性。 实施例 9
本发明化合物对血栓形成的影响
雄性 SD大鼠 （300— 400 g)， 禁食 12小时后随机分为 PX组、 溶剂 对照组 （0.25%的 CMC)、 ASA阳性对照组（0.25%的 CMC, 并加少量 的吐温 80)、 以及给药组（分别给药本发明的衍生物 E001— 003)， 每组 5 只动物。 所有的药物或者溶剂都是通过灌胃给药， 剂量为 30 mg/kg。 给 药 1小时后， 用乌拉坦麻醉， 手术分离颈总动脉， 测定 OT值（刺激条件: 电流 3 mA, 时间为 180秒）。 结果见以下表 8。 表 8
Figure imgf000020_0001
与溶剂对照组相比， *P < 0.05, **P < 0.05。

Claims

权利要求书
1、 以下通式 （1)、 （II) 或 （III) 的苯并异硒唑衍生物及其药物学上 可接受的盐：
Figure imgf000021_0001
其中：
R是 6亚烷基、 亚苯基、 亚联苯基、 亚三苯基、 或者
Figure imgf000021_0002
其中 M是 Pt、 Pd或 Rh，
Figure imgf000021_0003
其中： R"为 Cl、 H20、 OH、 Br、 或者 I，
R'"为 -H、 -CH2C6H5OH , -CH2OH、 -CH2CONH2 . - C C¾COOH -CH2(C¾)4丽 2、 -CH2COOH、 - CH2C¾CO丽 2、 -(C )3CH、 -(C¾)3丽 C(NH)M¾、 -(CH2)3CHC¾、 -C 、 -C CH3、 -CH2C6H5、 -C SH、 或者 -CH2CH2SCH3， 以及
R'" '为 -H、 -C¾C6H5OH、 -C OH、 -C CONH2、 -CH2C¾COOH
-CH2(C¾)4NH2、 -C¾COOH、 -CH2C CONH2、 -(CH2)3CH、
_(CH2)3NHC(NH)應 2、 -(CH2)3CHCH2、 -CH3 -CH2CH3、 -CH2C6H5、
-C¾SH、 或者 -CH2CH2SCH3。
2、 如权利要求 1所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R是 C1→亚焼基。
3、 如权利要求 2所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R是亚乙基。
4、 如权利要求 1所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R是亚苯基或亚联 苯基。
5、 如权利要求 4所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R是亚联苯基。
6、 如权利要求 1所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R'是 1， 3, 4, 6- 四一 O—乙酰基一 2—去氧一 D—吡喃葡萄糖基。
7、 如权利要求 1所述的苯并异硒唑衍生物， 其中 R'"和 R""分别独立 地为 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2C6H5、 -CH2SH、 -CH2CH2SCH3 o
8、 一种药物组合物， 其包含如权利要求 1 所述的通式 （1)、 (II) 或 (III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐的药物组合物以及 药物学上可接受的赋形剂或载体。
9、 如权利要求 8所述的药物组合物， 其'还包含其他的抗炎、 抗肿瘤 或者抗血栓形成药物。
10、 如权利要求 9所述的药物组合物， 其中所述的其他抗肿瘤药物是 阿霉素、 顺铂、 紫杉醇或者它们的组合。
11、 如权利要求 9所述的药物组合物， 其中所述的其他抗炎药物是阿 司匹林、 消炎痛或者它们的组合。
12、 如权利要求 9所述的药物组合物， 其中所述的其他抗血栓形成药 物是阿司匹林。
13、 如权利要求 1所述的通式（1)、 (II)或（III) 的苯并异硒唑衍生 物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、 抗肿瘤或者抗血栓形成的 药物中的应用。
14、在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的如权利要求 1 所述的通 式 （1)、 (II) 或 （III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
15、在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法， 其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗有效量的如权利要求 1 所述 的通式 （1)、 (II) 或 （III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的 盐以及其他的抗炎药、 抗肿瘤或者抗血栓形成药物。
16、 如权利要求 15所述的方法， 其中如权利要求 1所述的通式 （1)、 (II)或 （III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐是与其他的 抗炎药、 抗肿瘤或者抗血栓形成药物同时给药的。
17、 如权利要求 15所述的方法， 其中先给药如权利要求 1所述的通 式 （1)、 (II) 或 （ΙΠ) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐， 然后再给药所述的其他抗炎药、 抗肿瘤或者抗血栓形成药物。
18、 如权利要求 15所述的方法， 其中先给药所述的其他抗炎药、 抗 肿瘤或者抗血栓形成药物，然后再给药如权利要求 1所述的通式（1)、（II) 或（III) 的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐。
19、 如权利要求 15— 18之一所述的方法'， 其中所述的其他抗肿瘤药 物是阿霉素、 顺铂、 紫杉醇或者它们的组合。
20、 如权利要求 15— 18之一所述的方法， 其中所述的其他抗炎药物 是阿司匹林、 消炎痛或者它们的组合。
21、 如权利要求 15— 18之一所述的方法， 其中所述的其他抗血栓形 成药物是阿司匹林。
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