CN100554255C - 苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的苯并异硒唑酮衍生物具有通式(I)的结构，式中R如式(III)所示，式(III)中Y为二价金属元素。该化合物的制备按如下步骤进行：是将2-硒氯苯甲酰氯溶于乙腈、乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷，搅拌下滴加氨水，收集沉淀，经水洗得到通式(I)中R为H的苯并异硒唑酮衍生物；加水，滴加NaOH溶液，过滤，蒸干水，得到通式(I)中R为Na的苯并异硒唑酮衍生物；加水溶解，然后滴加到二价金属盐溶液中，反应，收集沉淀得到目标产物。本发明所提供的苯并异硒唑酮衍生物结构简单，可以形成多种金属配合物，而且合成方法简便，该类化合物对多种临床耐药菌均具有一定的抗菌效果，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
近二十多年来，硒的生物学功能已被人们所广泛认识，随着人们对硒认识的不断深入，不同结构形式的硒化合物的药用吸收、分布以及药效和毒理表现特点都已被揭示得较为清楚。许多活性的硒化合物研究取得了一系列重要突破和进展，其中有机硒化合物在生命科学方面的特征及其广泛的药理作用日益受到重视。研究表明，有机硒化合物在抗炎、抗氧化、抗肿瘤和治疗心脑血管疾病方面有明显的作用，并能对免疫系统进行调节。
依布硒啉(Ebselen)，即2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(INN：Ebselen)，是有机硒的代表性药物，是国外开发中的抗炎新药，其特点是低毒并具有广泛的药理活性，为活性氧相关疾病的治疗提供了一个很有前途的手段，并为有机硒药物的发展展示了广阔的前景。随着Ebselen作为药物研究的深入，以苯并异硒唑酮为核心结构的多种化合物陆续被合成和研究，但以往报道的苯并异硒唑酮类化合物研究通常局限在有机衍生物方面，作为配合物衍生物的合成和生物活性研究从未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗菌作用的苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法。
本发明所提供的苯并异硒唑酮衍生物具有通式(I)的结构，
式中R选自H、一价金属元素、式(II)基团或式(III)基团；
其中式(II)中X为Pt或Pd，式(III)中Y为二价金属元素。
所述式(I)中的一价金属元素优选为Na，也可以是Ka；在式(III)中常用的二价金属元素Y为Zn、Cu、Cr和Co等。
通式(I)表示的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法，是将2-硒氯苯甲酰氯溶于乙腈、乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷，冷却到-4℃-5℃，搅拌下滴加氨水，然后升温到10℃-25℃继续反应1-3h，收集沉淀，经水洗得到通式(I)中R为H的苯并异硒唑酮衍生物；所述2-硒氯苯甲酰氯由结构如式(IV)的2，2’-二硒化双苯甲酸混悬于氯化亚砜，加入催化量的二甲基甲酰胺，在10℃-25℃回流2-4h，然后蒸镏除去未反应的氯化亚砜，用正己烷、石油醚或乙醚结晶得到。
其中，结构如式(IV)的2，2’-二硒化双苯甲酸可按如下步骤制备：
1)制备氯化2-苯甲酸重氮盐：邻氨基苯甲酸和盐酸在-4℃-5℃下搅拌混合，滴加亚硝酸钠溶液，滴完后继续反应2-4小时，得到氯化2-苯甲酸重氮盐；
2)制备二硒化钾：在水加入硒粉和氢氧化钠，搅拌下慢慢加入硼氢化钾，反应2-4小时，得到二硒化钾溶液；
3)制备2，2′-二硒化双苯甲酸：搅拌下将步骤1)得到的氯化2-苯甲酸重氮盐溶液滴加到步骤2)得到的二硒化钾溶液中，混合物继续搅拌1-3h，然后用盐酸酸化，收集沉淀，经水洗、干燥得到2，2’-二硒化双苯甲酸。
1，2-苯并异硒唑酮加水，搅拌滴加NaOH溶液，过滤掉不溶物后，在40-50℃下蒸干水，得到1，2-苯并异硒唑酮钠(通式(I)中R为Na)。
1，2-苯并异硒唑酮钠加水溶解，然后滴加到二价金属盐溶液中，如ZnCl2、CuCl2、CrCl2或CoCl2等，在0-25℃反应1-2h，收集沉淀，得到1，2-苯并异硒唑酮金属配合物(通式(I)中R为式(III)，其中Y分别为Zn、Cu、Cr、Co)。
1，2-苯并异硒唑酮铂配合物或1，2-苯并异硒唑酮钯配合物(通式(I)中R为式(II))的制备可采用如下方法进行：将(DACH)PtCl2或(DACH)PtCl2与1，2-苯并异硒唑酮钠混悬于醇类溶剂中，在相应的沸点温度回流1-2h，然后加水，收集沉淀得到通式(I)中R为式(II)的苯并异硒唑酮衍生物。
本发明的第二个目的是提供通式(I)表示的苯并异硒唑酮衍生物的应用。
本发明发明人通过实验证实，通式(I)表示的苯并异硒唑酮衍生物对各种细菌具有一定程度的抗菌作用，可以在制备抗菌药物上得到应用。
以通式(I)表示的苯并异硒唑酮衍生物为活性成分的抗菌药物是本发明的保护范围。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可通过口服、注射或粘膜给药，可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外悬液液体制剂等多种药物形式，还有大或小容量注射剂、冻干粉针或无菌粉分装剂等针剂形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明药物的用量一般为5mg-150mg/公斤体重/天。
本发明制备1，2-苯并异硒唑酮(Eb-N)的反应式如下：
本发明所提供的苯并异硒唑酮衍生物结构简单，可以形成多种金属配合物，而且合成方法简便，该类化合物对多种临床耐药菌均具有一定的抗菌效果，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1、1，2-苯并异硒唑酮(Eb-N)的合成(式(I)中R为H)
1、2，2′-二硒化双苯甲酸的合成
(1)、氯化2-苯甲酸重氮盐的合成
将邻氨基苯甲酸(15g)和1∶1盐酸40ml冰浴(低于5℃)下搅拌混合，然后在其中慢慢滴入等摩尔亚硝酸钠溶液，滴完后继续反应3小时，得到氯化2-苯甲酸重氮盐。产物不经纯化，直接用于下一步。
(2)、二硒化钾的制备
在适量水中加入硒粉，滴入硼氢化钾溶液(摩尔比1∶2)，室温下反应0.5小时左右，搅拌下慢慢加入氢氧化钠溶液(重量比：硒粉/氢氧化钠为3/10)，反应3小时。得到二硒化钾溶液，不经纯化，直接用于下一步反应。
(3)、2，2′-二硒化双苯甲酸的制备
搅拌下将步骤(1)得到的氯化2-苯甲酸重氮盐溶液滴加到步骤(2)得到的二硒化钾溶液中，混合物继续搅拌2小时直到产生的氮气排完。石蕊试纸证明溶液呈碱性。反应混合物用盐酸酸化，过滤沉淀固体，水洗后置干燥器中干燥，得到2，2’-二硒化双苯甲酸(式(IV))(约20.0g)，产率90％，重结晶后产物熔点：m.p.294℃。
(4)、2，2′-二硒化双苯甲酸的鉴定
产物经核磁共振、红外等鉴定，证明所得产物正确。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.33-8.04(m，4H，ph-H)13.6(br，COOH)；
IR(KBr)cm-1：M(O-H)3005，M(CO2)1672，M(C-N)1264，MC＝C(苯环)1560，1460，1417；
MS-FAB(m/z)：201[1/2M+](Se-Se键断裂)。
2、2-硒氯苯甲酰氯
2，2’-二硒化双苯甲酸(40.0g，100mmol)和200ml氯化亚砜及(0.15ml，1.8mmol催化量)二甲基甲酰胺(DMF)搅拌回流3小时，旋蒸除去多余的氯化亚砜，残渣用用正己烷重结晶，得到2-硒氯苯甲酰氯纯品(48.5g，90％)。熔点66℃。
产物经核磁共振、红外等鉴定，证明所得产物正确。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.33-8.16(m，4H，ph-H)；
IR(KBr)cm-1M(COCl)：1641，MC＝C(苯环)：1581，1545，1432；
MS-FAB(m/z)：254
3、1，2-苯并异硒唑酮(Eb-N)的合成
0.6g-1.0g 2-硒氯苯甲酰氯溶于20ml乙腈(丙酮)中，冰浴冷却至5℃以下。搅拌下滴加25％的氨水，立即有大量的沉淀生成，反应至pH值为8左右。升至室温继续反应2小时，过滤出沉淀，水洗，大部分沉淀溶解，滤液为黄绿色，不溶于水的部分置于烘箱中干燥得产物0.1g-0.3g，产率44％，产物熔点m.p.200-201℃。
产物经核磁共振、红外等鉴定，证明所得产物正确。
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ7.32-8.09(m，Ph-H)，3.99(s，2H，CH2)；
IR(KBr)cm-1M(N-H)：3054，MC＝C(苯环)：1595，1558，1441；
元素分析：C7H5NOSe计算值(％)：C42.44，H2.54N7.07，实测值(％)：C42.57H2.74N7.20；
MS-FAB(m/z)：200[M+1]+
实施例2、1，2-苯并异硒唑酮钠的制备(式(I)中R为Na)
将实施例1所得产品加入适量水(重量(g)/ml：3/50)中，搅拌下滴加0.1mol/LNaOH溶液(摩尔比1∶1)，产品逐渐溶解，把不溶的部分过滤掉后，在45℃下蒸干水，得到产物。
实施例3、1，2-苯并异硒唑酮铂配合物的制备(式(I)中R为式(II)，X为Pt)
将(DACH)PtCl2(1，2-diaminocyclohexanedichloroplatinum)和1，2-苯并异硒唑酮钠(摩尔比1∶1)混悬于甲醇中(摩尔/ml：0.5/100)在沸点回流1小时。然后加入水，立即有淡黄色沉淀生成，沉淀过滤，用水、乙醚各洗涤数次，真空干燥得到产品，产物结构如式(VII)。
实施例4、1，2-苯并异硒唑酮钯配合物的制备(式(I)中R为式(II)，X为Pd)
将(DACH)PdCl2和1，2-苯并异硒唑酮钠(摩尔比1∶1)混悬于乙醇中(摩尔/ml：0.5/100)在沸点回流1小时。然后加入水，立即有棕红色沉淀生成，沉淀过滤，用水、乙醚各洗涤数次，真空干燥得到产品，产物结构如式(VIII)。
实施例5、Eb-N锌配合物的合成(式(I)中R为式(III)，Y为Zn)
ZnCl20.046g(0.337mmol)溶于20ml水中，Eb-N的钠盐0.148g(0.674mmol)溶于20ml水中，在搅拌下滴入前者，立即有白色絮状的沉淀生成，反应物在0℃下放置1-2小时，过滤出沉淀，用少量冰水洗涤，干燥后得到白色固体粉末0.109g。
实施例6、Eb-N铜配合物的合成式(式(I)中R为式(III)，Y为Cu)
CuCl2·2H2O 0.058g(0.337mmol)溶于20ml水中，Eb-N的钠盐0.148g(0.674mmol)溶于20ml水中，搅拌下滴入前者，有墨绿色的沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌1-2小时，过滤出沉淀，用石油醚洗涤数次后干燥，得到墨绿色的固体粉末0.15g。
实施例7、Eb-N铬配合物的合成(式(I)中R为式(III)，Y为Cr)
CrCl2·6H2O 0.089g(0.337mmol)溶于20ml水中，溶液为绿色；Eb-N的钠盐0.148g(0.674mmol)溶于20ml水中，搅拌下滴入前者，片刻有白色的固体沉淀生成，继续搅拌反应1-2小时。干燥后得到白色固体粉末0.066g。
实施例8、Eb-N钴配合物的合成(式(I)中R为式(III)，Y为Co)
CoCl2·6H2O 0.080g(0.337mmol)溶于20ml水中，溶液为紫红色；Eb-N的钠盐0.148g(0.674mmol)溶于20ml水中，滴入前者，溶液逐渐由紫色变为蓝色，有蓝色沉淀生成，室温下继续搅拌1-2小时，过滤、干燥后得到蓝色沉淀0.089g。
实施例9、Eb-N的抗菌实验
将实施例1所得Eb-N配制成浓度为10-2mol/L的药物溶液；以泰能作为对照，进行Eb-N的抗菌试验。泰能为：imipenem/cilastatin sodium，MSD(亚胺培南/西司他丁钠盐)，内含：亚胺培南500mg；西司他丁500mg；购于北医三院药房。培养基为MH液体培养基，2004年1月购于英国汉普郡OXOID有限公司，批号为X4404D。
MIC实验采用试管2倍稀释法，具体方法如下：取10-2mol/L的药物溶液200μl，加入1360μl磷酸盐缓冲液(PBS)，在第一管内加入1280μmol/L药液0.2ml，同时在第1管内加入1*105/ml菌液1.8ml，其余各管均加入1*105/ml菌液1ml，混匀后，从第1管中取出1ml加入第2管，依此类推，倍比稀释药物浓度依次为1∶128，1∶64，直到1∶0.031μmol/L，第15管为菌液对照，37℃孵育20h，观察最低抑菌浓度(MIC)。
本实施例所用菌株有14株，分别为：金黄色葡萄球菌标准株ATCC25923、金黄色葡萄球菌临床分离株sta22、表皮葡萄球菌株ATCC26069、表皮葡萄球菌临床分离株69号、链球杆菌标准株ATCC32210、链球杆菌临床分离株27号、肺炎杆菌标准株ATCC46117、肺炎杆菌临床分离株323号、大肠杆菌标准株ATCC25922、大肠杆菌临床分离株440号、绿脓杆菌标准株ATCC10211、绿脓杆菌临床分离株322号、伤寒杆菌临床株、痢疾临床株。其中，金黄色葡萄球菌临床分离株sta22、表皮葡萄球菌临床分离株69号、链球杆菌临床分离株27号、肺炎杆菌临床分离株323号、大肠杆菌临床分离株440号、绿脓杆菌临床分离株322号均来源于北京大学医学部，编号分别为BDY22、BDY69、BDY27、BDY323、BDY440、BDY322。所用伤寒杆菌临床株和痢疾临床株购买于国家检定所菌种库，其编号分别为：50097-(9)、51571-(2)。按美国NCCLS检测标准进行药敏性试验，结果表明：金黄色葡萄球菌临床分离株sta22对17种抗生素耐药；大肠杆菌临床分离株440号对12种抗生素耐药；绿脓杆菌临床分离株322号对15种抗生素耐药。
表1.Eb-N对金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌的抑菌试验
| 药物/菌株： | 金葡菌标准株ATCC25923 | 金葡临床分离株sta22 | 表皮葡萄球菌株ATCC26069 | 表皮葡萄球菌临床分离株69号 |
| Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | |
| 1∶128 | ||||
| 1∶64 | ||||
| 1∶32 | ||||
| 1∶16 | 1∶16 | |||
| 1∶8 | ||||
| 1∶4 | 1∶4 | 1∶4 | ||
| 1∶2 | 1∶2 | 1∶2 | ||
| 1∶1 | ||||
| 1∶0.5 | ||||
| 1∶0.25 | ||||
| 1∶0.125 | 1∶0.125 | ≤1∶0.125 | ≤1∶0.125 |
表2.Eb-N对链球杆菌及肺炎杆菌的抑菌试验
| 药物/菌株： | 链球杆菌标准株ATCC32210 | 链球杆菌临床分离株27号 | 肺炎杆菌标准株ATCC46117 | 肺炎杆菌临床分离株323号 |
| Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | |
| 1∶128 | ||||
| 1∶64 | ||||
| 1∶32 | ||||
| 1∶16 | 1∶16 | 1∶16 | ||
| 1∶8 | 1∶8 | 1∶8 | ||
| 1∶4 | ||||
| 1∶2 | 1∶2 | |||
| 1∶1 | ||||
| 1∶0.5 | 1∶0.5 | |||
| 1∶0.25 | 1∶0.25 | |||
| 1∶0.125 | ＜1∶0.125 |
表3.Eb-N对大肠杆菌及绿脓杆菌的抑菌试验
| 药物/菌株： | 大肠杆菌标准株ATCC25922 | 大肠杆菌临床分离株440号 | 绿脓杆菌标准株ATCC10211 | 绿脓杆菌临床分离株322号 |
| Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | |
| 1∶128 | 1∶128 | 1∶128 | ||
| 1∶64 | 1∶64 |
| 1∶32 | 1∶32 | 1∶32 | ||
| 1∶16 | 1∶16 | |||
| 1∶8 | ||||
| 1∶4 | ||||
| 1∶2 | ||||
| 1∶1 | 1∶1 | |||
| 1∶0.5 | ||||
| 1∶0.25 | 1∶0.25 | |||
| 1∶0.125 |
表4.Eb-N对伤寒杆菌及痢疾菌的抑菌试验
| 药物/菌株： | 伤寒杆菌临床株 | 痢疾菌临床株 |
| Eb-N 泰能 | Eb-N 泰能 | |
| 1∶128 | ||
| 1∶64 | ||
| 1∶32 | 1∶32 | |
| 1∶16 | 1∶16 | |
| 1∶8 | ||
| 1∶4 | ||
| 1∶2 | 1∶2 | |
| 1∶1 | 1∶1 | |
| 1∶0.5 | ||
| 1∶0.25 | ||
| 1∶0.125 |
MIC实验数据分别如表1、表2、表3和表4所示。结果表明，Eb-N对金葡菌标准株ATCC25923和表皮葡萄球菌ATCC26069及表皮葡萄球菌临床分离株69号有抑菌效果；对链球杆菌标准株ATCC32210和链球杆菌临床分离株27号有抑菌效果；对肺炎杆菌标准株ATCC46117和肺炎杆菌临床分离株323号有轻微抑菌效果；对大肠杆菌标准株ATCC25922和大肠杆菌临床分离株440号有轻微抑菌效果；对绿脓杆菌标准株ATCC10211和绿脓杆菌临床分离株322号无抑菌效果；对伤寒杆菌临床株有轻微抑菌效果；对痢疾杆菌临床株有中度抑菌效果。因此可以看出本发明的药物具有广谱的抗菌作用。
实施例10、苯并异硒唑酮金属配合物的抗菌试验
采用与实施例9的MIC实验方法，测试苯并异硒唑酮金属配合物(Co、Cr、Pt、Cu、Zn、Pd)以及1，2-苯并异硒唑酮对5种常见致病菌的MIC值，结果如表5所示，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌为革兰阴性菌，肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌为革兰阳性菌。
表5.苯并异硒唑酮金属配合物的MIC结果(mg/L)
结果表明，苯并异硒唑酮的几种金属配合物对所测病菌均有抑制效果，具有广谱的抗菌作用。
Claims (5)
1、具有通式(I)的苯并异硒唑酮衍生物，
式中R为式(III)基团；
式(III)中Y为二价的Zn、Cu、Cr或Co。
2、制备权利要求1所述苯并异硒唑酮衍生物的方法，是将2-硒氯苯甲酰氯溶于乙腈、乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷，冷却到-4℃-5℃，搅拌下滴加氨水，然后升温到10℃-25℃继续反应1-3h，收集沉淀，经水洗得到通式(XI)中R为H的苯并异硒唑酮衍生物；所述2-硒氯苯甲酰氯由结构如式(IV)的2，2’-二硒化双苯甲酸混悬于氯化亚砜，加入催化量的二甲基甲酰胺，在10℃-25℃回流2-4h，然后蒸镏除去未反应的氯化亚砜，用正己烷、石油醚或乙醚结晶得到；所述结构如式(IV)的2，2’-二硒化双苯甲酸按如下步骤制备：
1)制备氯化2-苯甲酸重氮盐：邻氨基苯甲酸和盐酸在-4℃-5℃下搅拌混合，滴加亚硝酸钠溶液，滴完后继续反应2-4小时，得到氯化2-苯甲酸重氮盐；
2)制备二硒化钾：在水中加入硒粉和氢氧化钠，搅拌下慢慢加入硼氢化钾，反应2-4小时，得到二硒化钾溶液；
3)制备2，2′-二硒化双苯甲酸：搅拌下将步骤1)得到的氯化2-苯甲酸重氮盐溶液滴加到步骤2)得到的二硒化钾溶液中，混合物继续搅拌1-3h，然后用盐酸酸化，收集沉淀，经水洗、干燥得到2，2’-二硒化双苯甲酸；
所述得到的通式(XI)中R为H的苯并异硒唑酮衍生物加水，然后搅拌滴加NaOH溶液，过滤掉不溶物后，在40-50℃下蒸干水，得到通式(XI)中R为Na的苯并异硒唑酮衍生物；
所述得到的通式(XI)中R为Na的苯并异硒唑酮衍生物加水溶解，然后滴加到二价金属盐溶液中，在0-25℃条件下反应1-2h，收集沉淀，得到权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物；所述二价金属盐为ZnCl2、CuCl2、CrCl2或CoCl2。
3、以权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物为活性成分的抗菌药物。
4、根据权利要求3所述的抗菌药物，其特征在于：所述药物的制剂形式为注射剂、冻干粉针剂、无菌粉针剂、片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，口服液或无菌胃肠外悬液制剂。
5、权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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| CN1704408A (zh) * | 2004-05-27 | 2005-12-07 | 武汉科艾硒医药科技发展有限公司 | 异硒唑酮类化合物和其配合物及其应用 |
-
2004
- 2004-05-31 CN CNB2004100461023A patent/CN100554255C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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