ES2198580T3 - Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos. - Google Patents
Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPLEJO ANIONICO DE RU(III) CON UN CATION AMONIO DE FORMULA (I), DONDE R 1 , R 2 Y R 3 , IGUALES O DISTINTOS ENTRE SI, SE SELECCIONAN A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILO C 1 - C 6 LINEAL O RAMIFICADO, SATURADO O INSATURADO, CICLOALQUILO C 3 C 7 , FENILO Y ARILO; O NR 1 R 2 R 3 ES UN HE TEROCICLO QUE CONTIENE NITROGENO, DE 5-7 MIEMBROS, SATURADO O INSATURADO, QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UNO O MAS ATOMOS DE O, S Y/O N, ESTANDO SUSTITUIDO OPCIONALMENTE DICHO ATOMO DE NITROGENO POR UN RESIDUO DE ALQUILO C 1 - C 4 , ARILO O BE NCILO; DICHO HETEROCICLO QUE CONTIENE NITROGENO, PUEDE ESTAR CONDENSADO OPCIONALMENTE CON UN GRUPO BENZO Y/O SUSTITUIDO POR GRUPOS ALQUILO C 1 - C 4 , ALCOXILO C 1 - C 4 , ALQUILTIO C 1 - C 4 , ARILO O BENCILO; DONDE R SU B,4 Y R 5 , IGUALES O DISTINTOS ENTRE SI, SE SELECCIONAN A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILO C 1 - C 6 , CICLOALQUILO C 3 - C 7 , FENILO Y ARILO, O R 4 Y R 5 FORMAN, JUNTO CON EL ATOMO DE S, UN HETEROCICLO DE 4-7 MIEMBROS. ADEMAS, SE DESCRIBE EL PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHAS SALES ACIDAS, LAS COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Y SU UTILIZACION COMO AGENTES ANTIMETASTATICOS Y ANTINEOPLASICOS.
Description
Nuevas sales de compuestos aniónicos de Ru (III),
utilizados como agentes antimetastásicos y antineoplásticos.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de compuestos aniónicos de Ru (III) con cationes de amonio que son
particularmente útiles como agentes antimetastásicos y
antineoplásicos.
El descubrimiento de las propiedades
antineoplásicas del cisplatino
(cis-diaminodicloroplatino (II)), usado
frecuentemente en la actualidad tanto para la monoquimioterapia
como para la poliquimioterapia antitumoral, ha suscitado el interés
por el estudio de la actividad antitumoral de los compuestos
metalorgánicos. Al igual que otros agentes antitumorales, la
especificidad de acción del cisplatino se dirige a aquellas
neoplasias que afectan a compartimentos específicos (ensayoículos,
ovario, vejiga, cabeza y cuello), mientras que otros tipos de
tumores como los localizados en los pulmones y en el pecho y el
tumor colorrectal son poco sensibles a este tratamiento
farmacéutico (C.F.J. Barnard y col. Chemistry in Britain,
1001-1004, 1986).
Así, la investigación en el campo de los
compuestos coordinados pretende desarrollar nuevos medicamentos que
contengan Pt y/o otros elementos de transición que permitan el
aumento del espectro de uso, así como la obtención de niveles de
toxicidad inferiores a los generados por los agentes antitumorales
conocidos gracias al estado de la técnica.
La potencialidad del uso del rutenio como agente
antitumoral frente a la alternativa del platino se ha estudiado en
compuestos de Ru (II) como, por ejemplo, el
cis-tetrakis-dimetilsulfóxido
rutenio (II) (T. Giraldi y col., Cancer Res., 37, 2662, 1977) y,
más recientemente, en compuestos de Ru (III) neutros como el
fac-[RuCl_{3}(NH_{3})3] (M.J. Clarke, Metal lons
in Biological Systems, 11(5), 231-281, 1980,
Helmut Sigel Ed.).
Además, se han preparado varios compuestos
aniónicos de Ru (III) con heterociclos de cinco miembros, en
particular, el
imidazolio-bis-imidazol-tretracloro-rutenato
(III) (B.K. Keppler y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol, 111:
166-168, 1986).
Recientemente, se han desarrollado algunos
compuestos de Ru (III) con DMSO; en particular, la solicitud de
patente internacional WO 90/13553 describe algunos compuestos de Ru
(III) representados por la formula (i):
[Ru(R_{x}R_{Y}SO) \; (Cl_{3}) AB]\eqnum{(i)} donde
R_{x}R_{y}SO es un sulfóxido, preferentemente dimetilsulfóxido;
A es un sulfóxido o un cloruro y B es un ligando de nitrógeno
seleccionado del grupo formado por amoniaco, aminas primarias,
secundarias y terciarias y heterociclos que contienen átomos de
nitrógeno.
Estos compuestos, que pueden usarse como agentes
antineoplásicos, son neutros cuando A es un sulfóxido, mientras que
poseen una carga negativa cuando A es un cloruro. En este último
caso, los compuestos aniónicos están aislados en forma de las sales
correspondientes con cationes alcalinos y alcalinotérreos,
preferentemente, sodio.
A pesar de su actividad antimetastásica, los
compuestos anteriormente citados muestran algunos inconvenientes
serios que hacen extremadamente difícil la administración y la
formulación en composiciones eficaces terapéuticamente.
Fundamentalmente, estos compuestos aniónicos, cuando se aíslan en
forma de sales de sodio, contienen siempre dos moléculas solventes
de cristalización y no pueden ser aislados en forma pura, es decir,
sin estas moléculas de cristalización.
En particular, el
[trans-RuCl_{4}(DMSO)Im]Na
2DMSO, que corresponde a la fórmula (i) donde Rx=Ry=metilo, A=Cl,
B=imidazol y cuya carga negativa se neutraliza con Na^{+}, es
capaz de ejercer una buena actividad antineoplásica y
antimetastásica sobre modelos tumorales en ratones. Asimismo, esta
sal se caracteriza por su alta solubilidad en agua, lo que facilita
su administración.
Sin embargo, este compuesto sólo puede aislarse
con dos moléculas de disolución de DMSO, como se muestra en los
ejemplos descritos en la solicitud de patente internacional
mencionada anteriormente (en particular, en los ejemplos 3, 4, 8 y
10), lo que reduce la estabilidad del compuesto.
Además, puede observarse una variabilidad
cualitativa de las moléculas de cristalización, que pueden ser
DMSO, acetona y agua y, más frecuentemente, dos moléculas de
dimetilsulfóxido (DMSO) (E. Alessio y col. Inorgánica Chimica Acta,
203 (1993): 205-217).
La variación de las moléculas de cristalización
hace difícil el control de una preparación a otra, lo que plantea
incógnitas en el análisis estructural, en la determinación del peso
molecular y en el análisis elemental. Por lo tanto, pueden
aparecer problemas relacionados con la pureza del compuesto y su
posterior formulación. Precisamente, la escasa reproducibilidad
estructural de estos compuestos implica que una misma cantidad de
rutenio no siempre corresponde a la dosis administrada. Así, el
tratamiento con dosis no constantes y las actividades terapéuticas
que no pueden preverse fácilmente reducen el interés farmacéutico
de estos compuestos.
Otro inconveniente que presenta el compuesto
mencionado anteriormente deriva de los efectos negativos
farmacéuticos provocados por el DMSO, introducido en el organismo
en cantidades dobles o equimolares con respecto al compuesto de
rutenio, y a sus propiedades de diferenciación, como informa Klaas
Kramer y col. (Gen. Pharmac., vol. 26, n2 6, pp.
1403-1497, 1995).
Finalmente, como las sales mencionadas
anteriormente contienen moléculas de disolución, se degradan
rápidamente cuando se exponen al aire libre o a temperatura
ambiente hasta proveer una sustancia semisólida parda.
El solicitante ha descubierto, de manera
insólita, nuevas sales de compuestos aniónicos de Ru (III) con
cationes de amonio que muestran una gran actividad antineoplásica y
antimetastásica. Estas sales están representadas por la fórmula
(I):
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}, iguales o
diferentes entre sí, están seleccionados de un grupo formado por
H, alquilo C_{1}-C_{6}, linear o ramificado,
saturado o insaturado, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y
arilo;
o NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de
5-7 miembros nitrogenado, saturado o insaturado,
que contiene, opcionalmente, uno o más átomos de O, S y/o N; estando
sustituido dicho átomo de nitrógeno opcionalmente por un residuo
alquilo C_{1}-C_{4}, un arilo o un bencilo;
condensándose dicho heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente
con un grupo bencilo y/o sustituirse por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, arilo o
bencilo;
donde R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes
entre sí, están seleccionados del grupo formado por un átomo de
H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo o R_{4} y R_{6}
forman, junto con el átomo de S, un heterociclo de
4-7
miembros.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de las
anteriores sales (I) que comprende la síntesis de
[trans-RuCl_{4}(R_{4}R_{5}SO)_{2}]
[(R_{4}R_{5}SO)H] (II), donde R_{4} y R_{5} tienen
el significado antes indicado, que se obtiene mediante el
tratamiento de RuCl_{3} con
R_{4}-SO-R_{5} en presencia de
HCl, y la reacción posterior del compuesto (II) con un compuesto
nitrogenado de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}, en presencia de un
solvente orgánico.
Además, la presente invención se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen una concentración
efectiva terapéuticamente de, al menos, una de las anteriores sales
de fórmula (I), en combinación con excipientes y/o diluyentes
adecuados y su uso como agentes antimetastásicos y/o
antineoplásicos.
La figura A1 y la figura A2 muestran,
respectivamente, la cápsula conectiva externa y una zona de
necrosis del tejido tumoral de los ratones control afectados por
carcinoma de mama (MCa).
Las figuras B1 y B2 muestran, respectivamente, la
cápsula conectiva externa y una zona de necrosis del tejido
tumoral de ratones afectados por carcinoma de mama (MCa), tras el
tratamiento con
[trans-RuCl_{4}(DMSO)Im]Na
2DMSO, como se describe en la solicitud de patente internacional
WO 90/13553, anteriormente mencionada.
Finalmente, las figuras Cl y C2 muestran la
cápsula conectiva externa y una zona de necrosis en el tejido
tumoral de ratones afectados por carcinoma de mama (MCa), tras el
tratamiento con la sal
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2) de la presente invención.
Las características y las ventajas de la presente
invención se ilustrarán mejor a lo largo de la siguiente
descripción detallada.
\newpage
En las sales de fórmula (I), mencionadas
anteriormente, el átomo de nitrógeno del compuesto nitrogenado de
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3} contribuye con su par largo a la
formación del enlace de coordinación con el átomo de Ru (III).
Más específicamente, en las sales de la
invención, R_{1} es un átomo de H o un etilo y es, a su vez,
igual que R_{2} y R_{3}.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo
de cinco miembros que contiene nitrógeno, se selecciona del grupo
formado por imidazol,
N-metil-imidazol, pirazol y
oxazol; preferiblemente, este heterociclo nitrogenado es el
imidazol.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo
de 6 miembros, se selecciona del grupo formado por piridina,
pirazina,
\break3,5-lutidina y 4-metilpiridina.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo
de 7 miembros, se selecciona preferiblemente del grupo formado por
azepina, diazepina y oxazepina.
Finalmente, cuando dicho heterociclo se condensa
con un grupo bencilo, se selecciona preferiblemente del grupo
formado por indazol, isoquinolina, bencimidazol y
1,5,6-trimetil-bencimidazol.
En las sales de la invención de fórmula (I), el
ligando sulfóxido,
R_{4}-SO-R_{5}, es,
preferiblemente, dimetilsulfóxido (R_{4}=R_{5}=metilo),
dietilsulfóxido (R_{4}=R_{5}=etilo) o tetrametilensulfóxido
(junto con el átomo de S, el R_{4} y el R_{5} forman un anillo
de cinco miembros).
Esas sales pueden ejercer de forma inesperada una
actividad antitumoral y, en particular, antimetastásica,
significativamente superior a la de las correspondientes sales de
sodio, cuando se aplican en dosis equimolares y modelos de
tratamiento equitativos.
Asimismo, las sales de fórmula (I), respecto a
aquellas descritas en el estado de la técnica, son mucho más
favorables por su alta estabilidad en contacto con el aire,
mientras que las sales de sodio correspondientes, extremadamente
higroscópicas, presentan gran tendencia a la hidrólisis. Además, las
sales de la invención no muestran inconvenientes farmacéuticos con
respecto a los complejos conocidos, debido a la presencia de
moléculas de cristalización de DMSO.
Aunque las sales de la fórmula (I) no tienen
moléculas de cristalización, poseen valores constantes de onda
media, así como resultados analíticos reproducibles. Esto permite
que las formulaciones contengan cantidades definidas del compuesto
activo y tratamientos con dosis constantes por naturaleza.
Las sales de los compuestos de Ru (III) de
fórmula (I) se obtienen mediante un nuevo procedimiento
particularmente sencillo y favorable que comprende las siguientes
etapas:
- 1)
- reacciones de RuCL_{3} con R_{4}-SO-R_{5} en presencia de HCl, para producir el compuesto de fórmula (II)
donde R_{4} y R_{5} tienen el significado
antes
indicado.
En esta etapa de la reacción, los sustituyentes
R_{4} y R_{5} son preferentemente metilos, es decir, el
RuCl_{3} reacciona con el dimetilsulfóxido (DMSO) para producir
[(Me_{2}SO)_{2}H]
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}].
De acuerdo con la forma de preparación elegida,
el RuCl_{3} se disuelve previamente en un solvente orgánico
calentado, preferiblemente etanol o metanol; el
R_{4}-SO-R_{5} y el HCl
concentrado se añaden a la solución obtenida por este procedimiento
y se calienta a una temperatura que varía preferiblemente entre
60ºC y 90ºC e incluso, más preferentemente, a una temperatura
aproximada de 80ºC.
- 2)
- El compuesto (II), obtenido a partir de la etapa (1), reacciona a temperatura ambiente con un compuesto nitrogenado de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}, en cocientes molares que varían desde 1:2 hasta 1:6, en uno o más solventes orgánicos, preferentemente acetona o diclorometano, para la producción de las sales de fórmula (I), según el esquema descrito a continuación:
donde R_{1}-R_{5} tienen el
significado antes
indicado.
En la etapa (2), el producto intermedio (II)
reacciona con el compuesto nitrogenado de fórmula
NR,R_{2}R_{3}, provocando la sustitución de uno de los dos
grupos sulfóxido axiales, la protonización de una molécula del
compuesto de nitrógeno y la liberación final de dos moléculas de
cristalización de sulfóxido. Así, los compuestos (I) se obtienen
con rendimientos muy elevados.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
las anteriores sales (I) para el tratamiento de neoplasmas de
distinta naturaleza y para la prevención de la formación de
metástasis. Estos neoplasmas son preferentemente tumores sólidos,
como el carcinoma del tracto gastroinensayoinal, el carcinoma de
mama, los tumores pulmonares, el carcinoma metastásico y las
metástasis pulmonares de los tumores metastásicos.
Las sales de la invención pueden administrarse,
de forma favorable, por vía parenteral, oral, tópica o
transdérmica.
Entre las formas de administración por vía
parenteral, es preferible la ruta intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal y subcutánea.
El tratamiento con estas sales varía en función
de la vía y la forma de administración, así como de la gravedad de
los neoplasmas; además, varía en relación con la edad, el peso del
cuerpo y el estado de salud general del paciente.
La dosis efectiva terapéuticamente de estas
sales, para ser administrada en dosis únicas o múltiples, varía
preferentemente entre 0,1 y 300 mg/kg/día e incluso, más
preferentemente, entre 10-200 mg/kg/día cuando estas
sales se administran por vía parenteral, mientras que la
dosificación por vía oral es entre 3 .y 10 veces superior al rango
descrito anteriormente.
Además, las anteriores sales (I) pueden usarse
ventajosamente en protocolos experimentales de poliquimioterapia en
combinación con otros medicamentos antitumorales de aplicación
clínica generalizada en las patologías descritas anteriormente
como, por ejemplo, el cisplatino, el
5-fluorouracilo, la vinblastina, la ciclofosfamida,
la bleomicina, la antraciclina y el taxol.
Asimismo, la presente invención se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen, como compuesto activo,
una concentración efectiva terapéuticamente de, al menos, una sal
de la fórmula (I) en combinación con excipientes y/o diluyentes
adecuados.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
prepararse en forma de soluciones o suspensiones, ambas en medios
acuosos y no acuosos, que son particularmente efectivas para su
administración en inyecciones intravenosas, infusiones e
inyecciones subcutáneas o intramusculares. Estas soluciones pueden
prepararse antes de su aplicación mediante la disolución o
suspensión de los compuestos liofilizados de la invención en
solventes efectivos.
De igual modo, están indicadas las composiciones
sólidas o semisólidas en forma de implantes, geles o pomadas para
la administración tópica, dérmica o transdérmica o en forma de
polvo, píldoras, comprimidos y cápsulas. Además, las sales de la
invención pueden administrarse en forma de composiciones de
liberación controlada conocidas gracias al estado de la técnica.
Las composiciones anteriores pueden aplicarse
fácilmente de acuerdo con los procedimientos conocidos gracias al
estado de la técnica.
Los siguientes ejemplos, que no poseen carácter
limitado, se describen para ilustrar la invención:
\breakmetilo
Se suspendió 1g de RuCl_{3} 3 H_{2}O (0,0038
moles) en 30 ml de etanol y se procedió a calentar a reflujo
durante tres horas hasta obtener una solución de color verde
oscuro. La solución se filtra mediante un papel para eliminar las
posibles trazas de sólido no disuelto; posteriormente se concentró
hasta alcanzar 1/10 del volumen inicial, usando un evaporador
giratorio; a continuación, se añadió 1 ml de HCl concentrado
acuoso al 37% y 2 ml de DMSO. La mezcla obtenida por este
procedimiento se mantuvo a una temperatura de 80ºC durante
aproximadamente 15 minutos, hasta obtener una solución de color
naranja brillante.
Tras enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se
añadieron 10 ml de acetona; posteriormente, se separa el producto
de la solución en forma de cristales de color
rojo-anaranjado. La formación de estos cristales se
aceleró al añadir algunas gotas de éter etílico. A continuación,
los cristales se recogieron en un filtro, se lavaron sucesivamente
con acetona fría (20 ml) y con éter etílico (10 ml) y finalmente se
secaron al vacío a temperatura ambiente. Se obtuvieron 1,5 g del
producto final con un rendimiento del 72%.
Las características fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H] son las siguientes:
- -
- Estado físico: sólido cristalino de color rojo anaranjado
- -
- Fórmula bruta: C_{8}H_{25}Cl_{4}O_{4}RuS_{4}
- -
- Peso molecular: 556,40
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | |||
| C=17,33 | H=4,61 | Cl=25,2 | S=23,2 |
| Teórico: | |||
| C=17,27 | H=4,53 | Cl=25,48 | S=23,04 |
Además, los espectros de ultravioleta, de
infrarrojo y la determinación estructural mediante
rayos-X coincidieron con los descritos por E.
Alessio y col. (referencia mencionada anteriormente).
Se suspendió 1 g (0,0018 moles) del compuesto
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H], preparado según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, en acetona (20 ml) a temperatura
ambiente.
Tras añadir 0,49 g (0,0072 moles) de imidazol, la
mezcla se agitó constantemente durante 4 horas. En este tiempo, el
color del precipitado viró gradualmente del naranja al rojo
ladrillo. Tras recogerse en un filtro y lavarse sucesivamente con
acetona (10 ml) y con éter etílico (10 ml), el producto se secó al
vacío a temperatura ambiente o en un horno a 60ºC durante algunas
horas. Así, se obtuvieron 0,75 g de producto final con un
rendimiento del 92%.
Las propiedades fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] son las
siguientes:
- -
- Estado físico: sólido cristalino de color rojo ladrillo
- -
- Fórmula bruta: C_{8}H_{15}N_{4}Cl_{4}RuS
- -
- Peso molecular: 458,17
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | ||
| C=20,87 | H=3,30 | N=12,2 |
| Teórico: | ||
| C=20,87 | H=3,30 | N=12,23 |
- -
- Espectro de RMN ^{1}H de D2S (ppm frente a DSS): -15,2 (muy amplio, DMSO),
- -
- 3,54 (amplio, H2 Im), 7,48 (2, H3 y 4H ImH+), 8,70 (1, H2 ImH+);
- -
- Espectro IR (frecuencias seleccionadas, Nujol, cm-1): v_{NH} 3150 (muy amplio, medio), v_{so} 1159 (muy fuerte), v_{Ru-s} 421 (medio), v_{Ru-Cl} 342 (fuerte).
Se trató 1,0 g (0,0018 moles) del compuesto
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H], preparado según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, con 0,59 g (0,0072 moles) de
1-metilimidazol, según el procedimiento descrito en
el Ejemplo 2, y se obtuvieron 0,8 g de producto final con un
rendimiento del 93%.
Las propiedades fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(DMSO)
(1-Me-1m)]
[1-Me-ImH] son las siguientes:
- -
- Estado físico: sólido cristalino de color rojo ladrillo
- -
- Fórmula bruta: C_{10}H_{19}N_{4}Cl_{4}RuS
- -
- Peso molecular: 486,23
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | ||
| C=24,8 | H=3,83 | N=11,4 |
| Teórico: | ||
| C=24,7 | H=3,94 | N=11,52 |
- -
- Espectro de RMN ^{1}H de D2S (ppm frente a DSS): -15,7 (muy amplio, DMSO),
- -
- 3,76 (amplio, H2 1-Me-Im), -0,95 (amplio, Mel, 1-Me-Im) 3,95 (3, Mel, 1-Me-ImH+) 7,45 (2, H3 y 4H 1-Me-ImH+), 8,68 (1, H2 1-Me-ImH+);
- -
- Espectro IR (frecuencias seleccionadas, Nujol, cm-1): v_{NH} 3150 (muy amplio, medio), v_{SO} 1093 (muy fuerte), v_{Ru-S} 424 (medio),v_{Ru-Cl}, 326 (fuerte).
Se trató 1,0 g (0,0018 moles) del compuesto
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H], preparado según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, con 0,57 g (0,0072 moles) de piridina,
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Se obtuvieron 0,8
g del producto final con un rendimiento del 94%.
Las propiedades fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Py)] [PyH] son las
siguientes:
- -
- Estado físico: sólido cristalino de color amarillo oscuro
- -
- Fórmula bruta: C_{12}H_{17}N_{2}Cl_{4}ORuS
- -
- Peso molecular: 480,22
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | ||
| C=31,8 | H=3,77 | N=5,43 |
| Teórico: | ||
| C=30,01 | H=3,57 | N=5,83 |
- -
- Espectro de RMN ^{1}H de D2S (ppm frente a DSS): -14,5 (muy amplio, DMSO),
- -
- 2,90 (amplio, Py), 8,10, 8,65, 8,82 (PyH+);
- -
- Espectro IR (frecuencias seleccionadas, Nujol, cm-1): v_{NH} 3150 (muy amplio, medio), v_{SO} 1074 (muy fuerte), v_{Ru-s} 432 (medio), v_{Ru-Cl}, 344 (fuerte).
Se suspendió 1,0 g (0,0018 moles) del compuesto
[trans- RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H], preparado según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a
temperatura ambiente tras hacer vacío mediante una bomba de agua y
se introdujeron burbujas de NH_{3} gaseoso. El sistema obtenido
de esta forma se mantuvo en agitación durante 4 horas, a
temperatura ambiente, en una atmósfera amoniacal. En este tiempo,
el color del precipitado viró gradualmente del naranja al rojo
oscuro.
El producto se recogió en un filtro y se lavó
sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} frío y con éter etílico (10 ml)
y, finalmente, se secó al vacío a temperatura ambiente.
Las características fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})]
[NH_{4}] son las siguientes:
- -
- Estado físico: sólido microcristalino de color rojo ladrillo
- -
- Fórmula bruta: C_{12}H_{13}N_{2}Cl_{4}ORuS
- -
- Peso molecular: 456,08
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | ||
| C=6,75 | H=3,44 | N=7,63 |
| Teórico: | ||
| C=6,75 | H=3,68 | N=7,87 |
- -
- Espectro IR
(frecuencias seleccionadas, Nujol, cm-1): v_{NH}
3304, 3174 (medio), v_{SO} 1069 (muy fuerte),
\break
v_{Ru-N} 458 (débil), v_{Ru- S} 431 (medio) v_{Ru-Cl} 344, 321 (fuerte).
Se trató 1,0 g (0,0018 moles) del compuesto
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}H]
[(Me_{2}SO)_{2}H], preparado según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, con 0,43 g (0,0053 moles) de pirazina,
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, y se obtuvieron
0,5 g de producto final con un rendimiento del 57%.
Las propiedades fisicoquímicas del
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Pyr)] [PyrH] son
las siguientes:
- -
- Estado físico: sólido cristalino de color amarillo oscuro
- -
- Fórmula bruta: C_{10}H_{15}N_{4}Cl_{4}ORuS
- -
- Peso molecular: 482,20
- -
- Análisis elemental:
| Experimental: | ||
| C=24,7 | H=3,07 | N=11,1 |
| Teórico: | ||
| C=24,9 | H=3,13 | N=11,6 |
- -
- Espectro de RMN^{1}H de D2S (ppm frente a DSS): -13,8 (amplio, DMSO),
- -
- 7,5 (muy amplio, H_{2},6 Pyr), -2,1 (amplio, H3,5 Pyr) 8,69 (Pyr);
- -
- Espectro IR (frecuencias seleccionadas, Nujol, cm-1): v_{Pirazina} 1605 (medio), v_{SO} 1076 (muy fuerte), v_{Pirazina} 807 (fuerte), v_{Pirazina \; protonada} 773 (fuerte) v_{Ru-S} 435 (medio), v_{Ru-Cl} 351,326 (fuerte).
- -
- UV/VIS en agua (nm, \varepsilon (mol-1 cm-1): 400 (4200), 469 (490).
Ejemplo
(i)-A
Tres grupos, cada uno formado por 10 ratones
hembra BD2F1 de 2\pm1 g obtenidos del río Charles (Calco, Como,
Italia), se inocularon mediante inyección intramuscular con
10^{6} células de carcinoma pulmonar de Lewis suspendidas en 0,05
ml de solución libre de magnesio y calcio amortiguada con fosfatos
Dulbecco (PBS) usando una jeringa de insulina estéril.
La línea tumoral se obtuvo del Tumor Repository
Bank, NCl, NIH de Bethesda (EE.UU.) y se mantuvo en nitrógeno
líquido.
Cinco días después de dicha inoculación, el peso
medio de los tumores era de 0,4\pm0,01 g. A partir del quinto y
undécimo día, los tres grupos de ratones se trataron
intraperitonealemente de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] Na 2DMSO,
según se menciona en la solicitud de patente internacional WO
90/13553, citada anteriormente;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
Una vez transcurridos 12 días desde la
inoculación, se extirpó mediante cirugía el tumor primario.
Una vez transcurridos 21 días desde la
inoculación, los ratones fueron sacrificados mediante dislocación
cervical y se contaron las metástasis pulmonares. Los pulmones se
separaron inmediatamente después de la muerte de los ratones y se
dividieron en lóbulos únicos, que fueron posteriormente examinados
mediante el uso de un microscopio estereoscópico de gran aumento,
equipado con una rejilla en el ocular que permitía la detección de
los ejes ortogonales a y b (en el que a\leqb).
Las metástasis pulmonares se clasificaron
posteriormente de acuerdo con las dimensiones y, a continuación, se
calculó el peso de las metástasis de cada animal como la suma del
peso de cada metástasis, consideradas individualmente como un
sólido, mediante la fórmula (\pi/6)a^{2}xb. Los datos
experimentales obtenidos se procesaron finalmente con el ensayo
estadístico Student-Newmann- Keuls.
Los resultados obtenidos se muestran a
continuación en la Tabla 1, en la que se compara el número de
metástasis y el peso en los grupos (2) y (3) de los ratones
tratados con el Grupo control (1). Los datos se muestran como
la
\breakmedia \pm error típico (E.R.) de los valores aislados obtenidos para cada grupo.
\breakel carcinoma pulmonar de Lewis
| Compuesto | Nº de metástasis por animal | Peso de las metástasis por animal |
| Control | 28,9\pm5,2 | 16,3\pm5,2 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 11,9\pm2,2* | 2,8\pm0,8* |
| [ImH] Na 2DMSO | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 8,8\pm1,3* | 2,2\pm0,3* |
| [ImH] | ||
| * p<0,05 frente al grupo de control; ensayo de la t para datos agrupados. |
Los datos mostrados anteriormente subrayan el
hecho de que el tratamiento con
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH], de
acuerdo con la presente invención, provoca una reducción tanto del
peso como del número de metástasis superior a la obtenida con el
compuesto de referencia conocido gracias al estado de la
técnica.
El porcentaje de reducción (%) en el número de
metástasis y en su peso se muestra a continuación en la Tabla
2.
| Compuesto | (%) Reducción en el nº de metástasis | (%) Reducción en el nº de metástasis |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 58,3 | 83,0 |
| [ImH] Na 2DMSO | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 69,1 | 86,4 |
| [ImH] |
Las ventajas que presenta el compuesto de la
invención frente al compuesto de referencia, según se conoce en el
estado de la técnica, se indican más claramente con los datos
mostrados a continuación.
Tras los anteriores tratamientos, las metástasis
aisladas de los grupos de ratones (1) y (3) se contaron y se
dividieron en tres grupos en función de la dimensión de su
diámetro (d): metástasis con un diámetro d<1 mm (pequeño),
metástasis con un diámetro que oscilaba entre 1 mm y 2 mm (medio)
y, finalmente, metástasis con un diámetro d>2 mm (grande). Los
resultados obtenidos se muestran a continuación en la Tabla 3.
| Compuesto | Metástasis de d<1 mm | Metástasis de 1 mm<d<2mm | Metástasis de d>2mm |
| Control | 68,4% | 29,8% | 1,8% |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 83,0% | 17,0% | 0% |
| [ImH] |
Estos datos subrayan el hecho de que los nódulos
metastásico de dimensiones medias y grandes del grupo de animales
tratados están escasamente presentes (nódulos de dimensiones
medias) o ausentes (nódulos de grandes dimensiones) en relación con
los animales control.
\newpage
Ejemplo
(i)-B
Tres grupos, cada uno formado por 10 ratones
hembra BD2F1 de 21\pm1 g obtenidos del río Charles (Calco, Como,
Italia), se inocularon mediante inyección intramuscular con
10_{6} células de carcinoma pulmonar de Lewis suspendidas en 0,05
ml de solución libre de magnesio y calcio amortiguada con fosfatos
Dulbecco (PBS), usando una jeringa de insulina estéril.
La línea tumoral se obtuvo del Tumor Repository
Bank, NCl, NIH de Bethesda (EE.UU.) y se mantuvo en nitrógeno
líquido.
Cinco días después de dicha inoculación, el peso
medio de los tumores era de 0,4\pm0,01 g. A partir del duodécimo
y decimoséptimo día, los tres grupos de ratones se trataron
intraperitonealmente de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 2 mg de
cisplatino;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
Una vez transcurridos 11 días desde la
inoculación, se extirpó mediante cirugía el tumor primario.
Una vez transcurridos 25 días desde la
inoculación, los ratones fueron sacrificados mediante dislocación
cervical y se contaron las metástasis pulmonares. Los pulmones se
separaron inmediatamente después de la muerte de los ratones y se
dividieron en lóbulos únicos, que fueron posteriormente examinados
mediante el uso de un microscopio estereoscópico de gran aumento,
equipado con una rejilla en el ocular que permitía la detección de
los ejes ortogonales a y b (en el que a\leqb).
Las metástasis pulmonares se clasificaron
posteriormente de acuerdo con las dimensiones y, a continuación, se
calculó el peso de las metástasis de cada animal como la suma del
peso de cada metástasis, consideradas individualmente como un
sólido, mediante la fórmula (\pi/6)a^{2}xb. Los datos
experimentales obtenidos se procesaron finalmente con el ensayo
estadístico
Student-Newmann-Keuls.
Los resultados obtenidos se muestran a
continuación en la Tabla 4, en la que se compara el número de
metástasis y el peso en los grupos (2) y (3) de los ratones
tratados con el Grupo control (1). Los datos se muestran como
la
\breakmedia ± error típico (E.R.) de los valores aislados obtenidos para cada grupo.
\break(2 mg/kg/día) en ratones afectados por el carcinoma pulmonar de Lewis
| Compuesto | N° de metástasis por animal | Peso de las metástasis pulmonares (mg) |
| Control | 14,8\pm0,6 | 985,0\pm41,0 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 4,3\pm0,5* | 73,3\pm20,0* |
| [ImH] | ||
| Cisplatino | 13,5\pm0,6* | 865,1\pm72,8* |
| * p<0,05 frente al control frente al cisplatino; ensayo de la t para datos agrupados. |
Los datos mostrados anteriormente subrayan el
hecho de que el tratamiento con
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] de
acuerdo con la presente invención provoca una reducción tanto en
el peso como en el número de metástasis superior a la obtenida con
el compuesto de referencia.
Ejemplo
(ii)-A
Tres grupos de 7 ratones hembra CBA de 23\pm2
g, obtenidos a partir del crecimiento de una colonia de acuerdo con
los procedimientos para animales emparentados. La colonia obtenida
originariamente del Chester Beatthy Institute de Londres se
mantuvo posteriormente mediante cruces seriados entre parientes
(hermano y hermana) en una proporción que variaba entre 1:1 y 1:4.
Los cruces coincidieron con el máximo de madurez sexual de los
animales nacidos en la quinta semana. Los animales con un peso
inferior al normal o con anomalías orgánicas evidentes fueron
desechados. Los tres grupos se inocularon mediante inyección
intramuscular con 10_{6} células de carcinoma pulmonar de Lewis
suspendidas en 0,05 ml de solución libre de magnesio y calcio
amortiguada con fosfatos Dulbecco (PBS), usando una jeringa de
insulina estéril.
La línea tumoral se obtuvo del Rudjer Boskovic
Institute y se mantuvo en nitrógeno líquido.
Una vez transcurridos 13 días desde la
inoculación, el peso medio de los tumores era de 1,2\pm0,2 g.
Desde el día decimotercero hasta el día decimoctavo, los tres
grupos de ratones se trataron intraperitonealmente de la siguiente
manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 44 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] Na 2DMSO, según
se menciona en la solicitud de patente internacional WO 90/13553,
citada anteriormente;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
Una vez transcurridos 19 días desde la
inoculación, se extirpó mediante cirugía el tumor primario.
Una vez transcurridos 27 días desde la
inoculación, los ratones fueron sacrificados mediante dislocación
cervical y se contaron las metástasis pulmonares, como se describe
en el experimento (i).
Los datos experimentales obtenidos se procesaron
finalmente con el ensayo estadístico
Student-Newmann-Keuls.
Con el fin de evaluar la actividad de las sales
de la invención, se extirpó mediante cirugía el tumor primario de
los ratones de los tres grupos anteriores y posteriormente se
disecó. Se eligió aleatoriamente un tumor de cada grupo, del que
se obtuvieron 10 secciones/tumor con la intención de evaluar la masa
neoplásica total. Los cortes tumorales se fijaron en formalina al
10%, se embebieron en parafina y se tiñeron con tinte
Cajal-Gallego para observar las células
epiteliales, la matriz conectiva y la presencia de eritrocitos. La
infiltración se evaluó observando la degranulación de los
leucocitos polimorfonucleares (PMN), así como la presencia de
cuerpos de la apoptóticos.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
5, en la que se compara el número de metástasis y su peso obtenidos
en los grupos (2) y (3) con el Grupo control (1). Los datos se
muestran como la media ± error típico (E.T.) de los valores
aislados obtenidos para cada grupo.
| Compuesto | N° de metástasis por animal | Peso de las metástasis por animal |
| Control | 39,2\pm8,1 | 31,4\pm10,2 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 35,2\pm5,5 | 8,0\pm2,5* |
| [ImH] Na 2DMSO | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 6,8\pm2,2* | 0,5\pm0,2** |
| [ImH] | ||
| * p<0,05 frente al grupo de control; | ||
| ** p<0,05 frente al grupo de control y p<0,05 frente al grupo (2) tratado con [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] | ||
| Na 2DMSO; ensayo de la t para datos agrupados. |
El porcentaje de reducción en el número de
metástasis y en su peso, conseguido con el compuesto de la
invención y con la sal de sodio conocida gracias al estado de la
técnica frente al control, se muestra a continuación en la Tabla
6.
| Compuesto | (%) Reducción en el n° de metástasis | (%) Reducción en el peso de las metástasis |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 10,2 | 74,5 |
| [ImH] Na 2DMSO | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 82,6 | 98,4 |
| [ImH] |
Los resultados relacionados con el efecto de las
sales de la invención se muestran a continuación en la Tabla 7.
| Control | [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | [trans-RuCl_{4}(DMSO) | |
| [ImH] Na 2DMSO | (Im)] [ImH] | ||
| (44 mg/kg/día) | (35 mg/kg/día) | ||
| Zonas de hemorragia | Limitada | Discreta | Numerosas y muy amplias |
| Zonas de necrosis | Limitada | discreta | Muy amplias |
| Condición de la infiltración | Alta, PMN intactos | Alta, con PMN parcialmente | Clara degranulación de los |
| degranulados y algunos | PMN; lleno de | ||
| cuerpos apoptóticos | cuerpos apoptóticos | ||
| Cápsula conectiva | Normal, con haces | Limitada en grosor y | Amplia, gruesa e infiltrando |
| musculares no | difícilmente distinguible | el tejido tumoral | |
| siempre intactos | de la capa muscular |
A tenor de los datos mostrados anteriormente, es
posible observar que el compuesto
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH], frente
al compuesto de referencia
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] Na 2DMSO,
44 mg/kg/día, provoca profundas modificaciones histológicas. En
particular, el tumor tratado con la sal de acuerdo con la presente
invención tiene una mayor zona de hemorragia y de necrosis
combinada con leucocitos neutrófilos, una clara degranulación de los
leucocitos polimorfonucleares (PMN), una presencia elevada de
cuerpos apoptóticos y un aumento del grosor de la cápsula conectiva
que rodea al tumor.
Estos resultados son incluso más evidentes en las
figuras en las que la cápsula conectiva exterior está designada con
la letra C (Figura Al, B1 y C1), mientras que la zona de necrosis
está designada con la letra N (Figura A2,
\hbox{B2 y
C2).}
Sin la intención de restringir el mecanismo de
acción con el que las sales, de acuerdo con la presente invención,
ejercen sus efectos farmacológicos, las anteriores observaciones
contribuyen a explicar, al menos de una forma parcial, el efecto
antimetastásico de las anteriores sales como el resultado de la
prevención de la reproducción de la célula tumoral a partir del
tumor primario.
Ejemplo
(ii)-B
Dos grupos de 12 ratones y un grupo (control) de
14 ratones hembra CBA de 22 g, obtenidos a partir del crecimiento
de una colonia de acuerdo con los procedimientos para animales
emparentados, se inocularon con 10^{6} células de carcinoma de
mama (MCa), como se muestra en el experimento
(ii)-A.
Desde el noveno hasta el decimocuarto día después
de la inoculación, los tres grupos de ratones se trataron
intraperitonealmente de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 27 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})]
[NH_{4}] (Ejemplo 5).
Una vez transcurridos 27 días desde la
inoculación, los ratones fueron sacrificados mediante dislocación
cervical y se contaron las metástasis pulmonares, como se describe
en el experimento (i).
Los datos experimentales obtenidos se procesaron
finalmente con el ensayo estadístico
Student-Newmann-Keuls.
Con el fin de evaluar la actividad de las sales
de la invención sobre el tumor primario, se calculó el peso medio
del tumor primario al inicio y al final del tratamiento
anterior.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
8, en la que se compara el número de metástasis y su peso obtenidos
en los grupos (2) y (3) con el Grupo control (1). Los datos se
muestran como la media ± error típico (E.T.) de los valores
aislados obtenidos para cada grupo.
\breakel carcinoma de mama (MCa)
| Compuesto | Nº de metástasis por animal | Peso de las metástasis por animal |
| Control | 40,4\pm6,0 | 115,0\pm22,1 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 20,7\pm4,0* | 23,2\pm7,2** |
| [ImH] | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) | 15,6\pm3,2* | 10,7\pm2,2** |
| (NH_{3})] [NH_{4}] | ||
| * p<0,05 y **p<0,01 frente al grupo de control; ensayo de la t para datos agrupados; |
El porcentaje de reducción (%) en el número de
metástasis y en su peso, conseguido con el compuesto de la
invención y con la sal de sodio conocida gracias al estado de la
técnica frente al control, se muestra a continuación en la Tabla
9.
| Compuesto | (%) Reducción en el n° de metástasis | (%) Reducción en el peso de las metástasis |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 48,8 | 79,8 |
| [ImH] | ||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) | 61,4 | 90,7 |
| (NH_{3})] [NH_{4}] |
Los resultados relacionados con el efecto de las
sales de la invención sobre el crecimiento del tumor primario se
muestran en la Tabla 10, en la que se indica el peso del tumor
primario al comienzo y al final del tratamiento con las sales de la
invención, así como el correspondiente porcentaje de
crecimiento.
| Peso del tumor primario (mg) | |||
| Compuesto | Comienzo del tratamiento | Final del tratamiento | Crecimiento (%) |
| Control | 157\pm16 | 723\pm98 | +461 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] | 152\pm19 | 282\pm61** | +185 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})] [NH_{4}] | 191\pm23 | 490\pm91* | +256 |
| *p<0,05 y **p<0,01 frente al grupo de control; ensayo de la t para datos agrupados. |
A tenor de los datos mostrados anteriormente, la
reducción del crecimiento del tumor primario en los grupos tratados
con las sales de acuerdo con la presente invención, normalizados
por los controles, es del 59,9% para el [trans-
RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH], mientras que para el
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})]
[NH_{4}] es del 44,5%.
Ejemplo
(ii)-C
Dos grupos de 7 ratones y un grupo de 9
(controles) ratones hembra CBA de 22 g, obtenidos a partir del
crecimiento de una colonia de acuerdo con los procedimientos para
animales emparentados, se inocularon con 10^{6} células de
carcinoma de mama (MCa) mediante inyección intramuscular, como se
muestra en el experimento (ii)-A.
Desde el noveno día hasta el decimocuarto día,
los tres grupos de ratones se trataron diariamente por vía
intraperitoneal de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 44 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] Na 2DMSO, según
se menciona en la solicitud de patente internacional WO 90/13553,
citada anteriormente;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 27 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})]
[NH_{4}] (Ejemplo 5).
Con el fin de evaluar la actividad de las sales
de la invención sobre el tumor primario, se calculó el peso medio
del tumor primario al inicio y al final del tratamiento con las
sales de la invención, así como la variación porcentual del
crecimiento.
Los resultados obtenidos se muestran a
continuación en la Tabla 11, que indica el peso del tumor primario
al comienzo y al final del tratamiento, así como la variación del
crecimiento (%).
| Peso del tumor primario (mg) | |||
| Compuesto | Comienzo del tratamiento | Final del tratamiento | Crecimiento (%) |
| Control | 355\pm31 | 813\pm109 | +229 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})] | 367\pm46 | 681\pm62 | +186 |
| Na 2DMSO | |||
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})] [NH_{4}] | 410\pm17 | 633\pm38* | +154 |
| *p<0,05 frente al grupo de control; ensayo de la t para datos agrupados |
A tenor de los datos mostrados anteriormente, se
evidencia que el crecimiento del tumor primario queda reducido en
aquellos grupos tratados con las sales de compuesto de Ru (III),
normalizados por los controles, en un 18,7% para el
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})] Na 2DMSO,
mientras que para el [trans- RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})}
[NH_{4}] se reduce en un 32,8%. Estos datos muestran que el
[trans- RuCl_{4}(DMSO) (NH_{3})] [NH_{4}] de la
presente invención puede ejercer efectos antitumorales sobre el
crecimiento del tumor primario, lo que indica una reducción
bastante superior a la conseguida por los compuestos conocidos
gracias al estado de la técnica.
Ejemplo
(ii)-D
Tres grupos de 7 ratones hembra CBA de 23\pm2 g
se obtuvieron a partir del crecimiento de una colonia de acuerdo
con los procedimientos para animales emparentados. La colonia
obtenida originariamente del Chester Beatthy Institute de Londres
se mantuvo posteriormente mediante cruces seriados entre parientes
(hermano y hermana) en una proporción que variaba entre 1:1 y 1:4.
Los cruces coincidieron con el máximo de madurez sexual de los
animales nacidos en la quinta semana. Los animales con un peso
inferior al normal o con anomalías orgánicas evidentes fueron
desechados. Los tres grupos se inocularon mediante inyección
intramuscular con 10^{6} células de carcinoma pulmonar de Lewis
suspendidas en 0,05 ml de solución libre de magnesio y calcio
amortiguada con fosfatos Dulbecco (PBS), usando una jeringa de
insulina estéril.
La línea tumoral se obtuvo del Rudjer Boskovic
Institute y se mantuvo en nitrógeno líquido.
Trece días después de la inoculación, se extirpo
mediante cirugía el tumor primario.
Desde el día decimocuarto hasta el día
decimonoveno, los tres grupos de ratones se trataron
intraperitonealmente de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/ día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/ día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 2 mg de
cisplatino;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/ día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
| Compuesto | Efectos sobre la metástasis pulmonar |
| Días de supervivencia (media\pmerror típico) | |
| Control | 17,4\pm1,2 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] | 24,4\pm2,2* |
| Cisplatino | 24,3\pm1,7* |
| *p<0,05 frente a los controles |
Ejemplo
(ii)-E
Tres grupos constituidos cada uno por 10 ratones
hembra BALBc de 21\pm1 g, obtenidos del Harlan Nossan (Italia), se
inocularon mediante inyección intramuscular con 10^{5} células
de adenocarcinoma de mama (TS/A) suspendidas en 0,05 ml de solución
libre de calcio y de magnesio amortiguada con fosfatos Dulbecco
(PBS), usando una jeringa de insulina estéril.
La línea tumoral se obtuvo del Istituto
immunogenetica (Univ. Torino, IT) y se mantuvo en nitrógeno
líquido.
Desde el día decimotercero hasta el día
decimoctavo, los tres grupos de ratones se trataron
intraperitonealmente de la siguiente manera:
Grupo 1 - Control: 10 ml/kg de peso corporal/ día
de una solución fisiológica apirógena y estéril;
Grupo 2 - 10 ml/kg de peso corporal/ día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 2 mg de
cisplatino;
Grupo 3 - 10 ml/kg de peso corporal/ día de una
solución fisiológica apirógena y estéril que contiene 35 mg de
[trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] (Ejemplo
2);
Una vez transcurridos 19 días desde la
inoculación, se extirpó mediante cirugía el tumor primario.
Una vez transcurridos 33 días desde la
inoculación, los ratones fueron sacrificados mediante dislocación
cervical y se contaron las metástasis pulmonares. Los pulmones se
separaron inmediatamente después de la muerte de los ratones y se
dividieron en lóbulos únicos, que fueron posteriormente examinados
mediante el uso de un microscopio estereoscópico de gran aumento,
equipado con una rejilla en el ocular que permitía la detección de
los ejes ortogonales a y b (en el que a\leqb).
Las metástasis pulmonares se clasificaron
posteriormente en función de las dimensiones y, a continuación, se
calculó el peso de las metástasis de cada animal como la suma del
peso de cada metástasis, consideradas individualmente como un
sólido, mediante la fórmula (\pi/6)a^{2}xb. Los datos
experimentales obtenidos se procesaron finalmente con el ensayo
estadístico
Student-Newmann-Keuls.
Los resultados obtenidos se muestran a
continuación en la Tabla 13, en la que se compara el número de
metástasis y el peso en los grupos (2) y (3) de los ratones
tratados con el Grupo control (1). Los datos se muestran como la
media \pm error típico (E.T.) de los valores aislados obtenidos
para cada grupo.
\break(2 mg/kg/día) en ratones afectados por el adenocarcinoma de mama TS/A
| Compuesto | N° de metástasis por animal | Peso de las metástasis pulmonares (mg) |
| Control | 7,3\pm3,0 | 10,4\pm3,1 |
| [trans-RuCl_{4}(DMSO) (Im)] | 1,7\pm0,5* | 0,4\pm0,1* |
| [ImH] | ||
| Cisplatino | 3,70\pm1,0* | 1,6\pm0,6* |
| * p<0,05 frente al control; ensayo de la t para datos agrupados |
Los tratamientos elegidos para la comparación de
los efectos del [trans- RuCl_{4}(DMSO) (Im)] [ImH] y el
cisplatino sobre los tumores sólidos metastásicos son comparables
por cuanto que representan las dosis máximas toleradas con el
tratamiento adoptado (1 inyección/día/durante 6 días
consecutivos).
La comparación de los efectos del compuesto de la
invención y el cisplatino sobre la reducción del peso acumulado
durante el tratamiento muestra que el compuesto de rutenio
(porcentaje (%) de reducción del peso acumulado frente al control=
-R_{1} (carcinoma pulmonar Lewis), -6 (Carcinoma de mama MCa) es
siempre menos tóxico que el cisplatino (porcentaje (%) de peso
acumulado frente al control= -11). La comparación del peso del bazo
de los animales tratados (porcentaje (%) de reducción del peso del
bazo frente al control= -11) muestra también que el tratamiento con
el compuesto de la invención es mucho más tolerante que el
tratamiento con cisplatino sobre animales (porcentaje (%) de
reducción del peso del bazo frente al control= -52).
En la metástasis tumoral, el compuesto de la
invención es efectivo, en el caso del carcinoma de mama (MCa) e
incluso más efectivo, en el caso del carcinoma pulmonar de Lewis y
el adenocarcinoma TS/A, que el cisplatino. Asimismo, reduce el
número de metástasis pulmonares incluso cuando se administra
durante las primeras fases de crecimiento del tumor, es decir, antes
de la ablación quirúrgica (adenocarcinoma TS/A) o cuando se
administra en ratones con metástasis pulmonares durante fases de
crecimiento avanzadas, es decir, después de la ablación quirúrgica
del tumor primario (carcinoma pulmonar de Lewis). La reducción de
las metástasis pulmonares comporta una prolongación significativa
de la esperanza de vida postoperatoria de los ratones tratados
(carcinoma de mama MCa).
Los modelos experimentales in vivo mostrados
anteriormente se refieren al tratamiento, con los compuestos de la
presente invención, de dos tumores extendidos sólidos en roedores
en una fase de crecimiento avanzada. Se observa una reducción
importante y estadísticamente significativa tanto en el crecimiento
del tumor primario como en la formación de metástasis pulmonares.
Esta reducción, como se puede observar en el modelo (i) del
carcinoma pulmonar de Lewis y en el modelo (ii) del carcinoma de
mama MCa se atribuye a una inhibición pronunciada del crecimiento
de las metástasis pulmonares. De hecho, en relación con los
animales control, la presencia de nódulos de dimensiones grandes/
medias en los grupos de animales tratados es destacadamente
inferior e incluso inexistente en lo que se refiere a nódulos
grandes.
En particular, a partir del conjunto de
comparaciones de los datos que se refieren a la reducción efectiva
en las metástasis, los compuestos de la presente invención son
insólitamente más activos que los compuestos normales conocidos
gracias al estado de la técnica, tanto en el tratamiento del
carcinoma pulmonar de Lewis como, de forma más evidente y
estadísticamente significativa, en el tratamiento del carcinoma de
mama (MCa).
Claims (24)
1. Una sal de un compuesto aniónico de Ru (III)
con un catión amónico de fórmula (I):
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}, iguales o
diferentes entre sí, están seleccionados de un grupo formado por H,
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo y
arilo;
o NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de
5-7 miembros formado por nitrógeno, saturado o
insaturado, que contiene, opcionalmente, uno o más átomos de O, S
y/o N; estando sustituido dicho átomo de nitrógeno opcionalmente
por un residuo alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o
bencilo; condensándose dicho heterociclo que contiene nitrógeno
opcionalmente con un grupo bencilo y/o sustituirse por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, arilo o
bencilo;
donde R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes
entre sí, están seleccionados del grupo formado por un átomo de H,
un alquilo C1-C6, un cicloalquilo
C3-C7, un fenilo y un arilo o R_{4} y R_{6}
forman, junto con el átomo de S, un heterociclo de
4-7
miembros.
2. La sal, según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son H o etilo.
3. La sal, según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que NR_{1}R_{2}R_{3} es
un heterociclo de 5 miembros nitrogenado seleccionado del grupo
formado por imidiazol,
N-metil-imidazol, pirazol y
oxazol.
4. La sal, según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que NR_{1}R_{2}R_{3} es
un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por
piridina, pirazina, 3,5-lutidina y
4-metilpiridina.
5. La sal, según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que NR_{1}R_{2}R_{3} es
un heterociclo nitrogenado que se condensa con un grupo bencilo
seleccionado del indazol, isoqinolina, bencimidazol y 1,5,
6-trimetil-bencimidazol.
6. La sal, según las reivindicaciones
1-5, caracterizada por el hecho de que
R_{4}-SO-R_{5} está seleccionado
del grupo formado por dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
tetrametilensulfóxido.
7. La sal, según las reivindicaciones 1, 3 y 6,
caracterizada por el hecho de que NR_{1}R_{2}R_{3} es
imidazol y
\breakR_{4}-SO-R_{5} es dimetilsulfóxido.
8. La sal, según las reivindicaciones 1, 2 y 6,
caracterizada por el hecho de que NR_{1}R_{2}R_{3} es
NH_{3} y R_{4}-SO-R_{5} es
dimetilsulfóxido.
9. Procedimiento para la preparación de una sal
de fórmula (I), según las reivindicaciones 1-8, que
comprende las siguientes etapas de reacción:
- 1)
- RuCl_{3} reacciona con R_{4}-SO-R_{5} en presencia de HCl para producir un compuesto de fórmula (II):
donde R_{4} y R_{5} tienen el significado
antes
indicado.
- 2)
- El compuesto (II), obtenido de la etapa (1), reacciona a temperatura ambiente con un compuesto nitrogenado, NR_{1}R_{2}R_{3}, en uno o más solventes orgánicos, para producir la sal de fórmula (I).
10. El procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que R_{4} y R_{5} son
metilo o etilo.
11. El procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que, en la etapa (1),
RuCl_{3} se disuelve en un solvente orgánico y la solución
obtenida por este procedimiento reacciona con
R_{4}-SO-R_{5} y HCl
concentrado a una temperatura que varía entre 60ºC y los 90ºC.
12. El procedimiento, según la reivindicación
11, caracterizado por el hecho de que el RuCl_{3} se
disuelve en etanol o metanol y la solución obtenida por este
procedimiento reacciona con
R_{4}-SO-R_{5} y HCl
concentrado a una temperatura aproximada de 80ºC.
13. El procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizada por el hecho que, en la etapa (2), dicho
compuesto (II) y dicho compuesto nitrogenado,
NR_{1}R_{2}R_{3}, reaccionan en cocientes molares que varían
desde 1:2 hasta 1:6.
14. El procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que, en la etapa (2), dichos
solventes orgánicos son acetona y diclorometano.
15. El uso de, al menos, una de las sales de
fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones
1-8, en la fabricación de un medicamento que tenga
actividad antimetastásica y antineoplásica.
16. El uso, según la reivindicación 15, en el
que dicho medicamento se suministra para el tratamiento de tumores
sólidos metastásicos.
17. El uso, según la reivindicación 16,
caracterizado por el hecho de que dicho tumor sólido se
selecciona del grupo formado por carcinomas del tracto
gastroinensayoinal, carcinomas de mama, tumores pulmonares,
carcinomas metastásicos, metástasis pulmonares de tumores
metastásicos.
18. El uso, según la reivindicación 15, en el
que dicho medicamento es efectivo para la administración de dosis
entre 0,1 y 300 mg/kg/día de dichas sales.
19. El uso, según la reivindicación 15,
caracterizado por el hecho de que dicho medicamento es
efectivo para la administración por vía parenteral, oral, tópica o
transdérmica.
20. Una composición farmacéutica que contiene,
como un compuesto activo, una concentración efectiva
terapéuticamente de, al menos, una de las sales de fórmula (I),
como se define en las reivindicaciones 1-8, en
combinación con excipientes y diluyentes adecuados.
21. La composición farmacéutica, según la
reivindicación 20, caracterizada por el hecho de que está
en forma de solución o suspensión.
22. La composición farmacéutica, según la
reivindicación 20, caracterizada por el hecho de que está
en forma de gel, pomada, polvo, píldora, comprimido, cápsula o
implante.
23. La composición farmacéutica, según la
reivindicación 20, caracterizada por el hecho de que
dichas sales de fórmula (I) se combinan con uno o más medicamentos
antitumorales.
24. La composición farmacéutica, según la
reivindicación 23, caracterizada por el hecho de que dichos
medicamentos antitumorales están seleccionados del grupo formado
por cisplatino, 5-fluorouracilo, vinblastina,
ciclofosfamida, bleomicina, antraciclina y taxol.
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