ES2200967T3 - Complejos de rutenio (ii) con gran actividad antitumoral y antimetastasica. - Google Patents

Complejos de rutenio (ii) con gran actividad antitumoral y antimetastasica.

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ES2200967T3
ES2200967T3 ES00975930T ES00975930T ES2200967T3 ES 2200967 T3 ES2200967 T3 ES 2200967T3 ES 00975930 T ES00975930 T ES 00975930T ES 00975930 T ES00975930 T ES 00975930T ES 2200967 T3 ES2200967 T3 ES 2200967T3
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Enzo Alessio
Gianni Sava
Elisabetta Iengo
Sonia Zorzet
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Abstract

Un complejo de Rutenio (II) de fórmula I: en la que, R1, R2 R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C3-C7, arilo; o NR1R2R3 es un heterociclo nitrogenado de 5-7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o más átomos seleccionados del grupo formado por O, S, N o N sustituido con un residuo alquiltio C1-C4, arilo o benzilo; dicho heterociclo nitrogenado puede ser benzo-condensado y/o sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, arilo o benzilo; y en la que: Q+=NH+R1R2R3, en la que R1, R2 y R3 mantienen el significado mencionado anteriormente; y en la que: R4 y R5, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo; o R4 y R5 forman, junto con el átomo S al que están ligados, un heterociclo de 4-7 miembros, para uso terapéutico.

Description

Complejos de Rutenio (II) con gran actividad antitumoral y antimetastásica.
Campo de la invención
La presente invención trata del uso terapéutico de una clase de complejos de Rutenio (II), específicamente para el tratamiento de tumores caracterizados por una alta capacidad de metastatizar.
Antecedentes en la materia
La búsqueda de nuevos compuestos antitumorales está en desarrollo continuo y se dirige principalmente a la identificación de nuevos compuestos con alta selectividad, con alta actividad anti-metastásica y con toxicidad reducida para el huésped.
Los compuestos basados en metales de transición, como por ejemplo cisplatino, se han usado por muchos años en la quimioterapia de los tumores; estos productos, aunque son farmacológicamente activos, tienen una actividad anti-metastásica reducida y manifiestan fuertes efectos secundarios causados por la elevada toxicidad sistémica.
Recientemente, se han considerado las posibilidades de aplicación de algunos complejos de rutenio (II) con actividad citotóxica y sus posibles usos en el tratamiento de enfermedades neoplásicas. Desafortunadamente, aún cuando estos compuestos revelan un tropismo mayor por los tumores que los derivados del cisplatino (Sava y col, Anticancer Res. 11, 1103,1991), también tienen efectos tóxicos sobre el organismo.
Con el objeto de mejorar los problemas relacionados con la actividad y toxicidad, se han propuesto nuevos complejos de Rutenio (III) en forma de profármacos más activos y menos tóxicos (Sava y col., Anticancer Res. 11, 1103, 1991. Sava y col. en Topics in Biological Inorganic Chemistry, 143, 1999), para lo cual se han diseñado mecanismos de activación "in vivo" a través de la reducción de los complejos de Rutenio (III)) a las correspondientes especies reactivas de Rutenio (II).
Se ha postulado que este mecanismo es más eficiente en el ambiente hipóxico y reductor del tejido tumoral, y esto explicaría la alta selectividad y actividad de los complejos de Rutenio (III) contra los tumores sólidos (Sava y col., Anticancer Res. 11, 1103,1991, Sava y col. en Topics in Biological Inorganic Chemistry, 143, 1999).
El proceso de reducción ocurriría en menor extensión en los tejidos sanos que están normalmente vascularizados y donde la presión parcial de oxígeno es mayor (40 mm Hg) que en el tejido tumoral. (5 mm Hg), Se forman mayores cantidades de la especie más activa y tóxica de Rutenio (II) en el tejido tumoral en comparación con los tejidos normales, con un efecto de acumulación que resulta en una citotoxicidad selectiva contra las células de los tumores sólidos.
Entre los complejos de Rutenio (III) mencionados anteriormente, el ImH[trans-RuCl_{4}lm_{2}] (B.K. Keppler y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 111: 166-168, 1986), y los complejos de fórmula Na[trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(L)], (documento WO 90/13553), demostraron ser efectivos en reducir la velocidad de crecimiento del tumor primario, y los complejos más recientes de fórmula (LH) [trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(L)] (documento WO 98/00431) demuestran una notable actividad anti-metastásica.
Sin embargo, a pesar de los importantes resultados obtenidos en aplicaciones clínicas en quimioterapia, la investigación en el campo de los derivados de rutenio aún se encuentra abierta a la identificación de nuevos compuestos con características óptimas de citotoxicidad y selectividad contra el tumor, y con una toxicidad sistémica reducida, de modo que el uso de estos compuestos sea más seguro y efectivo.
Resumen de la invención
La presente invención trata del uso terapéutico de complejos aniónicos de Rutenio (II), con actividad antitumoral y anti-metastásica, que tienen fórmula I:
1
en la que,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo;
o NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado de 5-7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o más átomos de O, S, N o N sustituido con un residuo alquilo, arilo o benzilo; dicho heterociclo nitrogenado puede ser benzo-condensado y/o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo o benzilo;
Q^{+} es representado por ^{+}NHR_{1}R_{2}R_{3}r en el que R_{1}R_{2}R_{3} mantienen el significado mencionado anteriormente;
R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo; o R_{4} y R_{5} forman, junto con el átomo S al que están ligados, un heterociclo de 4-7 miembros.
El Solicitante ha descubierto que, sorprendentemente, los complejos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención, muestran propiedades antitumorales inesperadas en términos de actividad e índice terapéutico.
Otro objetivo de la presente invención, está representado por composiciones farmacéuticas que contienen complejos de Rutenio (II) de fórmula I como compuesto activo, asociado con excipientes y/o diluyentes y/o estabilizadores adecuados.
En otra forma de realización, la invención proporciona un kit para la preparación de los compuestos de Rutenio (II) que tienen fórmula I.
En otra forma de realización, la invención proporciona el uso de la fórmula de complejos de Rutenio (II) para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en particular aquellos caracterizados por sus altas propiedades metastatizantes.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es el uso de compuestos de Rutenio (II) de fórmula I con propósitos terapéuticos:
1
en el que los significados de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y Q^{+} son informados en lo sucesivo.
Los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} , iguales o diferentes entre sí, son seleccionados del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C_{3}-C_{7} , arilo;
o NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado de 5-7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o más átomos de O, S o N, N sustituido con un residuo alquilo, arilo, o benzilo; dicho heterociclo nitrogenado puede ser benzo-condensado y/o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo o benzilo.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado de 5 miembros, es seleccionado preferentemente del grupo formado por: imidazol, N-metilimidazol, pirazol y oxazol; más preferentemente dicho heterociclo nitrogenado es imidazol.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de 6 miembros, es seleccionado preferentemente del grupo formado por: piridina, 3,5-lutidina y 4-metilpiridina.
Cuando NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de 7 miembros, es seleccionado preferentemente del grupo formado por: azepina, diazepina y oxazepina.
Finalmente, cuando dicho heterociclo es benzo-condensado, es seleccionado preferentemente del grupo formado por: indazol, isoquinolina, benzimidazol y 1,5,6-trimetilbenzimidazol.
En los compuestos de acuerdo con la presente invención, Q^{+} representa un grupo nitrogenado NH+R_{1}R_{2}R_{3} en el cual R_{1},R_{2} y R_{3} mantienen los significados asignados arriba.
En el compuesto de acuerdo con la presente invención, el ligando sulfóxido R_{4}-SO-R_{5} tiene R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes entre sí, seleccionado del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo; o R_{4} y R_{5} forman, junto con el átomo S al cual están ligados, un heterociclo de 4-7 miembros. En los compuestos de acuerdo con la presente invención, el ligando sulfóxido R_{4}-SO-R_{5} es preferentemente dimetilsulfóxido (R_{4}=R_{5}=metil) o dietilsulfóxido (R_{4}=R_{5}=etil). Estos productos pueden ser obtenidos por reducción de los compuestos de Rutenio (III) correspondientes, en el que con un compuesto de Rutenio (III) correspondiente, el siguiente compuesto de la fórmula II significa:
2
en la que dichos grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y Q^{+} mantienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos de la Formula II se pueden obtener, por ejemplo, como se ha descrito en el documento WO 98/00431 incorporado en la presente invención como referencia.
Los compuestos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención son sorprendentemente más activos que los compuestos de Rutenio conocidos y que los correspondientes compuestos de Rutenio (III) de fórmula II e, inesperadamente, menos tóxicos que ambos compuestos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como componente activo, el compuesto de Rutenio (II) de fórmula I, en combinación con excipientes adecuados, diluentes o estabilizadores farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se presentan en forma de solución o suspensión, o en forma de gel, polvo granulado, comprimidos, píldoras, cápsulas o inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener, además de los compuestos de fórmula I, uno o más fármacos antitumorales, como por ejemplo cisplatino, vincristina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, bleomicina, antraciclina, taxol u otros compuestos de rutenio. En una forma de realización preferida, las composiciones farmacéuticas de la invención son preparadas en el momento de su uso o inmediatamente antes de usarlas, por reducción de los compuestos de Rutenio (III) correspondientes de fórmula II con agentes reductores, seleccionados preferentemente del grupo de agentes reductores fisiológicamente compatibles.
Estos agentes reductores son seleccionados entre aquellos con un potencial redox en el que la suma de los dos semipotenciales (la suma del potencial de reducción del compuesto y el potencial del agente reductor de signo opuesto) es positiva como para asegurar una reducción efectiva. Las medidas potenciales se realizan como se informa en Alessio y col. Inorganica Chimica Acta, 1993, 203:205-217.
En una forma de realización preferida, los agentes reductores compatibles fisiológicamente son seleccionados del grupo formado por: ácido ascórbico, cisteína y glutatión.
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La reducción se realiza usando una proporción de equivalentes entre el compuesto de Rutenio (III) y el agente reductor que varía entre 5:1 a 1:2 (el número de equivalentes de una sustancia que participa en una reacción redox, se ha obtenido dividiendo los gramos de dicha sustancia por su peso equivalente. A su vez, su peso equivalente ha sido obtenido dividiendo el peso molecular de la sustancia por la variación del número de oxidación).
La proporción de equivalentes entre el compuesto de Rutenio (III) y el agente reductor es preferentemente 1. Bajo estas condiciones, la reducción de Rutenio (III) a Rutenio (II) es completa e inmediata.
Como una alternativa, la reducción del compuesto de Rutenio (III) de fórmula II puede tener lugar en presencia de agentes reductores inorgánicos como por ejemplo Sn^{2+} o Ce^{3+} o por electroquímica, u otros en presencia de H_{2}.
En una de sus formas de realización, la invención proporciona un conjunto para la preparación del compuesto de Rutenio (II) de fórmula I con dos componentes, en el que el primer componente es el correspondiente complejo de Rutenio (III) de la formula II y el segundo es un agente reductor, como se ha descrito anteriormente. Ambos componentes del conjunto están en forma de soluciones presentadas en envases separados para ser mezcladas en el momento de su uso o inmediatamente antes de su uso, o en una forma sólida como compuestos únicos para ser solubilizados con solventes adecuados cuando se usen o inmediatamente antes de su uso; como una alternativa, el conjunto está compuesto de dos envases cuyo contenido será mezclado en el momento de su uso o inmediatamente antes de su uso, y en el que el primero contiene el compuesto de fórmula II que será mezclado en forma seca con el agente reductor, y el último contiene el solvente.
Los solventes usados para la preparación tanto de la solución del compuesto de Rutenio (III) como del agente reductor, son solventes acuosos, como soluciones isotónicas de CINa al 0,9% o soluciones tampón como tampón de fosfato, tampón de citrato, etc., y son preferentemente los mismos para ambas soluciones. Preferentemente, el compuesto de Rutenio (III) de fórmula II se disuelve en una solución acuosa a una concentración que varía entre 0,1 y 20 g/l y con un pH que varía entre 3 y 8.
En otra forma de realización, la invención trata del uso del compuesto de Rutenio (II) de formula I para la preparación de medicamentos para ser usados en la prevención y tratamiento de tumores y metástasis. El uso de estos compuestos de acuerdo con la invención ha probado ser muy efectivo en tumores sólidos, especialmente en aquellos caracterizados por alta capacidad metastásica, especialmente aquellos seleccionados del grupo formado: carcinomas de colon o tumores del tracto gastrointestinal, carcinomas mamarios, tumores pulmonares o metástasis pulmonares de tumores altamente invasivos.
Se prefiere la administración por vía parenteral, oral, tópica o transdérmica. Preferentemente, el compuesto de Rutenio (II) es preparado en el momento de su uso o inmediatamente antes de su uso, mezclando el correspondiente compuesto Rutenio (III) con un agente reductor, como fue previamente descrito.
Preferentemente, el agente reductor es seleccionado del grupo formado por: ácido ascórbico, cisteína, glutatión. La mezcla puede realizarse a través de un mezclado suave en forma mecánica o por otro procedimiento conocido por los expertos en la materia. Con fines ilustrativos pero no restrictivos de la invención, se exponen los siguientes ejemplos .
Parte experimental Preparación de los complejos de Rutenio (II) de fórmula I Ejemplo 1 Preparación del complejo de Rutenio (II) por reducción de {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)}ImH (Im=imidazol) con ácido ascórbico
A una solución de {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)}ImH (Im=imidazol) en tampón de CINa 0,15 M de pH=7,2 (10 g/I) se añade una cantidad equivalente de ácido ascórbico. Inmediatamente después de mezclados, la solución obtenida fue analizada por medio de RMN-1 H. El espectro registrado muestra la reducción total del núcleo de Rutenio (III) a Rutenio (II) con una cinética de reacción extremadamente rápida.
El hecho de que la señal correspondiente a Me_{2}SO coordinada con rutenio se lee a 3,60 ppm, (mientras que la señal coordinada con el complejo de Rutenio (III) debe leerse a -15 ppm) y que su amplitud espectral es igual a 3 Hz (mientras que el valor correspondiente en el espectro del complejo de Rutenio (III) debe ser 370 Hz), demuestra la conversión del núcleo de Rutenio de paramagnético a diamagnético.
Además, se observaron en el espectro coordinado posteriormente, señales de imidazol (8,53 ppm, H2; 7,83 y 7,54 ppm H4, H5) y de imidazol libre (8,46 ppm, H2; y 7,39 ppm H4, H5). Las señales a 4,83, 4,67, 4,35 ppm correspondieron a Las señales de ácido ascórbico oxidado.
De acuerdo con la información anterior, se concluye que la reducción del complejo de Rutenio (III) ha producido la especie di-aniónica: {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)}^{2-}, correspondiente al Rutenio (II).
Ejemplo 2 Preparación del complejo de Rutenio (II) por reducción del {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Pyz)}PyzH (Pyz=pirazina) con ácido ascórbico
A una solución acuosa del complejo de Rutenio (III) (trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Pyz)}PyzH (Pyz=pirazina) en tampón de fosfato 0,1 M de pH=7,4, se añadió una cantidad equivalente (1:1) de ácido ascórbico. Inmediatamente después de mezclarlos, la solución obtenida es analizada por medio de RMN-1H. El espectro registrado destaca la reducción total del núcleo de Ru (III) a Ru (II), de acuerdo con lo observado en el ejemplo anterior. Las señales múltiples a 9,66 y 8,70 ppm del espectro destacan la presencia de pirazina coordinada con Rutenio de la especie dianiónica {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Pyz)}^{2-}. Las señales de PyzH^{+} libre se leen a 8,69 ppm. Los protones de Me_{2}SO coordinados con Rutenio (II) se detectaron a aproximadamente 3,65 ppm.
Ejemplo 3 Preparación del Complejo de Rutenio (III) por reducción de {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)}ImH con ácido ascórbico ( proporción equivalente = 2,5:1)
Se preparó una solución de Rutenio {trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)}(ImH) (1,832 g/I) y ácido ascórbico (1,41 10^{-2} g/I). Inmediatamente después de mezclarlos, la solución fue trasladada a una cubeta de cuarzo (longitud de paso: 1 cm) y se registraron los espectros UVNIS a longitudes de tiempo definidas. La disminución de la absorbancia (Abs) a 390 nm, la principal banda de absorción, demostró la reducción del complejo de Rutenio (III) a Rutenio (II).
Ensayos de actividad biológica Ejemplo 4 Ensayos de actividad in vivo de las composiciones de los complejos de Rutenio (III) de acuerdo con la presente invención en ratones afectados de carcinoma de mama MCa: actividad de prevención sobre la formación de metástasis pulmonares
Seis grupos compuestos de 6 ratones de linaje CBA/Lac de sexo femenino, con peso de 23\pm3 g, fueron inoculados en el día 0 con 10^{6} células viables (determinado con la prueba de exclusión Trypan blue) de carcinoma mamario MCa, en 0,05 ml de volumen de solución fisiológica salina libre de calcio y magnesio con tampón de Dulbecco a pH 7,4 (D-PBS), por inyección intramuscular, con una jeringa de insulina estéril. Las células tumorales derivadas de donantes de la misma cepa, fueron transplantadas con una jeringa de insulina estéril de acuerdo con el mismo procedimiento dos semanas antes. Las células tumorales en la suspensión PBS se prepararon picando en forma mecánica la masa tumoral obtenida del ratón donante y removiendo luego el tejido y los detritos celulares por filtración a través de una doble capa de gasa estéril y posterior centrifugación a 250xg durante 10 minutos. Los animales emparentados eran derivados de una colonia obtenida de Chester Beathy, Londres (Reino Unido), y criados en el criadero de la Universidad de Trieste de acuerdo con los procedimientos para el criado de animales de linaje. La línea tumoral de carcinoma mamario MCa deriva de células tumorales en existencia, conservadas en nitrógeno líquido, obtenidas originalmente del Instituto Rudjer Boskovic, Zagreb (CR).
Desde el día 12 al 17 posteriores a la implantación tumoral, los seis grupos de ratones fueron tratados por vía intraperitoneal usando una jeringa de insulina estéril con:
Grupo 1
Control: 10 mg/kg de peso corporal/día de solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 2
ASC: 6,69 mg/kg de peso corporal/día de ácido ascórbico en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 3
CIST: 12 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 4
RUT: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(lm)] en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 5
RUT-ASC: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)] y 12 mg/kg de peso corporal/día de ácido ascórbico en solución salina fisiológica estéril apirógena;
Grupo 6
RUT-CIST: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)] y 12 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución salina fisiológica estéril apirógena.
Los agentes reductores ácido ascórbico y cisteína fueron usados en una proporción equivalente correspondiente a 1 con el complejo de Rutenio (III). La reacción redox fue inmediata. La administración tuvo lugar después del control analítico de la reducción completa del complejo Rutenio (III) a Rutenio (II).
Al día 17 de la implantación del tumor, se evaluó el crecimiento del tumor primario y el tumor fue resecado quirúrgicamente con anestesia general de los animales con ketamina. Se determinó el tamaño tumoral midiendo ambos ejes ortogonales del tumor por medio de un calibre; se midió el peso en gramos del sólido de rotación desarrollado alrededor de estos ejes, considerando la densidad del tumor igual a 1 y usando la fórmula: (\pi/6).a^{2}.b, en la que a era el eje menor y b el eje mayor.
Al día 21 de la implantación tumoral, el ratón fue sacrificado por dislocación cervical y se analizaron las metástasis pulmonares. Los pulmones, resecados del animal inmediatamente después del sacrificio, se dividieron en lóbulos, que fueron examinados inmediatamente con un microscopio de baja magnificación equipado con una grIIIa ocular para medir el tamaño de las metástasis, de las que se identifican los dos ejes ortogonales a y b (con a \leq b). Las metástasis fueron entonces agrupadas en base a sus dimensiones, y el peso del tumor metastásico se calculó como la suma de los pesos de cada una de las metástasis, cada una de ellas considerada como un sólido de rotación desarrollado alrededor de los ejes mencionados anteriormente, y con un volumen calculado con la misma fórmula usada para el tumor primario. Los datos experimentales obtenidos se procesaron posteriormente a través de las pruebas estadísticas apropiadas. Los resultados se informan en la Tabla 1, en la que se muestra el número y el peso de las metástasis pulmonares obtenidas en cada grupo de animales.
TABLA 1
Tratamiento Metástasis
Número Peso (mg) % T/C a.p./a.t.
1 Controles 24,2\pm 7.4 92,0\pm17 100 0/6
2 ASC 18,3\pm 8,6 81,5\pm14 86 0/6
3 CIST 35,0\pm13,5 94,6\pm26 703 0/6
4 RUT 7,0\pm1,9 15,2\pm2,3 16 0/6
5 RUT + ASC 4,0 15,2 16 5/6
6 RUT + CIST 3,5\pm1,0 9,2\pm2,0 10 2/6
%T/C = porcentaje de peso de las metástasis de los animales tratados/peso de las metástasis en los
controles; a.p./a.t.: número de animales sin metástasis/número total de animales
Los datos informados en la Tabla 1 muestran que la cisteína (grupo 3) y el ácido ascórbico (grupo 2) cuando son usados solos no producen ningún efecto relevante sobre las metástasis pulmonares, mientras que el complejo de Rutenio (III) (grupo 4) y las composiciones de los complejos de Rutenio (I1) de acuerdo con la invención (grupos 5 y 6), provocan una marcada reducción en el número y una disminución aún más marcada en el peso de las metástasis pulmonares comparado con los controles. Es evidente que las composiciones de Rutenio (II) de acuerdo con las invenciones (grupos 5 y 6) tienen un efecto más pronunciado que el correspondiente Rutenio (III) (grupo 4) sobre el número de metástasis. Con respecto al peso de las metástasis, el efecto más potente se vio en las composiciones que contenían cisteína como agente reductor (grupo 6). Además es importante que, comparado con el tratamiento con los complejos de Rutenio (III) de acuerdo con la técnica anterior (grupo 4) , el uso de complejos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención (grupos 5 y 6) previene la formación de metástasis, como se demuestra por la proporción ap/at entre animales sin metástasis y el número de animales totales comparado con los tratamientos de control, y de acuerdo con a lo confirmado por los análisis estadísticos (prueba de Fisher).
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Ejemplo 5 Ensayo de actividad in vivo de las composiciones de acuerdo con la presente invención en ratones afectados de carcinoma mamario MCa: actividad en la prevención de la formación de metástasis pulmonares
En otro experimento similar al anterior, seis grupos de animales, cada uno de ellos compuesto por 7 ratones de linaje CBA/Lac de sexo femenino, con peso de 23\pm3 g, fueron inoculados en el día 0 con células de carcinoma mamario MCa, de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo anterior. Entre los días 10 y 15 posteriores a la implantación del tumor, se trataron los seis grupos de ratones por vía intraperitoneal, usando una jeringa de insulina estéril, con:
Grupo 1
Control: 10 mg/kg de peso corporal/día de solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 2
GLU: 23,5 mg/kg de peso corporal/día de glutatión en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 3
CIST: 12 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución salina fisiológica estéril apirógena;
Grupo 4
RUT: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)] en solución salina fisiológica estéril apirógena;
Grupo 5
RUT-GLU: 35 mg/kg de peso corporal/día de Rutenio (III) [trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)] y 23,5 mg/kg de peso corporal/día de glutatión en solución salina fisiológica estéril apirógena;
Grupo 6
RUT-CIST: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)] y 12 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución salina fisiológica estéril apirógena.
Los agentes reductores glutatión y cisteína se usaron en una proporción equivalente de 1 con el complejo de Rutenio (III). La reacción redox fue inmediata.
La administración tuvo lugar después del control analítico de la total reducción de los complejos de Rutenio (III) a Rutenio (II).
Al día 16 de la implantación del tumor, se evaluó el crecimiento del tumor primario como se describió en el ejemplo anterior.
Al día 23 de la implantación del tumor, los ratones fueron sacrificados y se evaluaron las metástasis como en el ejemplo anterior.
Los datos experimentales obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas apropiadas y se informan en la Tabla 2, en la que también se informan el número y el peso de las metástasis pulmonares obtenidas en el grupo de animales tratado.
TABLA 2
Tratamiento Metástasis
Número Peso (mg) % T/C
1 Controles 44,2\pm6,6 184,5\pm26,9 100
2 GLU 47,0\pm3,9 138,8\pm 20,5 75
3 CIST 30,5\pm7,2 141,2\pm15,1 76
4 RUT 27,5\pm3,0 83,6\pm4,5 45
5 RUT + GLU 23,1\pm1,8 47,1\pm4,6 26
6 RUT + CIST 19,2\pm3,4 44,2\pm7,5 24
% T/C = porcentaje del peso de las metástasis en los animales tratados/peso de las
metástasis en los controles.
En los datos presentados en la Tabla 2, se observa claramente el efecto antimetastásico de los complejos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención (grupos 5 y 6) en comparación con el efecto del compuesto de Rutenio (III) correspondiente (grupo 4); este efecto se observa tanto en la reducción del número de las metástasis como, más significativo aún, en la reducción de sus pesos.
Ejemplo 6 Ensayos de actividad in vivo de los complejos de Rutenio (III) y Rutenio (11) de los últimos adelantos en la materia, en ratones BD2F1 afectados por carcinoma de pulmón de Lewis (CPL)
Se inocularon 3 grupos de 7 ratones BD2F1 de sexo femenino con células de carcinoma de pulmón de Lewis (CPL), por medio de inyección intramuscular en el día 0. Del día 8 al 13, los animales fueron tratados con el complejo de Rutenio (III) [trans-RuCl_{4}(DMSO)(Im)](ImH), (compuesto de fórmula II) y con el complejo de Rutenio (II), trans-RuCl_{2}(DMSO)_{4}, ambos pertenecientes a los últimos adelantos en la materia. Al día 20 de la implantación del tumor, los ratones fueron sacrificados y se evaluaron las metástasis. Todos los procedimientos de los experimentos se realizaron como se informó en los ejemplos anteriores.
En la Tabla 3 se exponen los datos experimentales obtenidos, procesados con las pruebas estadísticas adecuadas.
TABLA 3
Compuesto (mg/kg/día) Metástasis Pulmonares
Número % T/C Peso % T/C
Controles 24,4\pm4,6 100 191,3\pm35,7 100
[trans-RuCl_{4}(DMSO)(Im)](ImH) (35 mg/kg) 9,4\pm1,5 38 47,6\pm11,5 25
trans-RuCl_{2}(DMSO)_{4} (70 mg/kg) 19,6\pm1,9 82 85,5\pm19,3 45
% T/C = porcentaje del peso o número de las metástasis en animales tratados/peso o número
de las metástasis en los controles.
Los datos informados en la Tabla 6, muestran que el complejo de Rutenio (III) de fórmula II ([trans-RuCl_{4}(DMSO)(Im)](ImH)) es más efectivo en la reducción de las metástasis pulmonares que el complejo de Rutenio (II) (trans-RuCl_{2}(DMSO)_{4}), ambos pertenecientes a los últimos adelantos en la materia.
Ensayos de toxicidad Ejemplo 7 Efectos del tratamiento in vivo de las composiciones de acuerdo con la presente invención, en ratones afectados de carcinoma mamario MCa
Cuatro grupos, cada uno de ellos compuesto de 7 ratones CBA/Lac de sexo femenino con un peso de 23\pm3 g, fueron inoculados en el día 0 con células de carcinoma mamario MCa de acuerdo con el protocolo descrito en los ejemplos previos. Entre el día 11 y el 16 posteriores a la implantación del tumor, los cuatro grupos de ratones fueron tratados por vía intraperitoneal, usando una jeringa de insulina estéril, con:
Grupo 1
Control: 10 ml/kg de peso corporal/día de solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 2
CIST: 2 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 3
RUT: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)], en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 4
RUT-CIST: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)], y 12 mg/kg de peso corporal/día de cisteína en solución fisiológica estéril apirógena.
El agente reductor (cisteína) fue usado en una proporción equivalente de 1 con el complejo de Rutenio (III). La reacción redox fue inmediata. La administración se realizó después del control analítico de la reducción completa de los complejos de Rutenio (III) a Rutenio (II).
Al día 17 de la implantación del tumor, los ratones fueron sacrificados, los tumores primarios y el bazo fueron resecados y analizados como en los ejemplos anteriores. Los resultados se informan en la Tabla 4 que muestra: la variación del peso del tumor primario (% de variación comparado con los controles) entre los días 11 y 17, el peso de los animales en los días 11 y 17, la variación del peso corporal (expresada en porcentaje comparado con los controles) y el peso del bazo en el día 17.
TABLA 4
% de variación Peso Peso % de Peso del bazo
Tratamiento del tumor corporal corporal variación (día 17)
primario (día 11) (día 17)
1 Controles - 31,4\pm0,5 31,0\pm0,7 - 273\pm13,3
2 CIST - 6,4 30,5\pm0,6 28,8\pm0,6 - 2,5 297\pm3,3
3 RUT - 30,3 30,0\pm1,0 26,5\pm0,8 - 8,8 197\pm8,8
4 RUT+CIST - 13,6 30,8\pm0,6 29,0\pm0,4 - 2,3 282\pm20,3
Los datos informados en la Tabla 4 indican cómo el peso corporal y el peso del bazo, que son indicadores de toxicidad sistémica del tratamiento, tienden a ser más parecidos a los del control (grupo 1) cuando los ratones fueron tratados con los complejos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención (grupo 4), que cuando fueron tratados con complejos de Rutenio (III) (grupo 3) solamente. Estos datos están de acuerdo con la menor toxicidad sistémica de los complejos de Rutenio (II) de acuerdo con la invención, en comparación con los compuestos de Rutenio (III) de fórmula correspondiente.
Ejemplo 8 Efectos del tratamiento in vivo de las composiciones de acuerdo con la presente invención en ratones afectados de carcinoma mamario MCa
Cuatro grupos compuestos cada uno de 6 ratones de linaje CBA/Lac de sexo femenino con peso de 23\pm3 g, fueron inoculados en el día 0 con células tumorales de acuerdo con el protocolo descrito en los ejemplos previos. Del día 12 al 17 después de la implantación del tumor, los cuatro grupos de ratones fueron tratados por vía intraperitoneal, usando una jeringa de insulina estéril, con:
Grupo 1
Control: 10 ml/kg de peso corporal/día de solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 2
ASC: 6,69 mg/kg de peso corporal/día de ácido ascórbico en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 3
RUT: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)], en solución fisiológica estéril apirógena;
Grupo 4
RUT + ASC: 35 mg/kg de peso corporal/día de complejo de Rutenio (III), (ImH)[trans-RuCI_{4}(Me_{2}SO)(Im)], y 6,69 mg/kg de peso corporal/día de ácido ascórbico en solución fisiológica salina estéril apirógena.
El agente reductor (ácido ascórbico) fue usado en una proporción equivalente de 1 con el complejo de Rutenio (III). La reacción redox fue inmediata.
La administración se realizó después del control analítico de la completa reducción del complejo de Rutenio (III) a Rutenio (II).
Al día 18 de la implantación del tumor, el tumor primario y el bazo fueron resecados y pesados, como se describió previamente.
Los resultados se informan en la Tabla 5 que muestra: la variación de peso del tumor primario (variación en % comparado con los controles) entre los días 12 y 18, el peso de los animales en los días 12 y 18, la variación del peso corporal (variación en porcentaje comparado con los controles).
TABLA 5
% de variación Peso corporal Peso corporal % de
Tratamiento del tumor (día 12) (día 18) variación
primario
1 Controles - 28,9\pm0,5 28,0\pm0,5 -
2 ASC - 11 27,6\pm0,7 26,7\pm1,2 - 0,1
3 RUT - 33 27,0\pm0,9 23,3\pm0,8 - 10,8
4 RUT+ASC - 28 25,4\pm1,0 25,1\pm0,9 + 2,1
El experimento confirma la menor toxicidad de los complejos de Rutenio (II) de la invención (grupo 4) comparado con la técnica anterior de complejos de Rutenio (III) (grupo 3).
Es evidente por los datos informados en las Tablas 4 y 5, que las composiciones de acuerdo con la invención son menos tóxicas que los correspondientes complejos de Rutenio (III) de fórmula II. De hecho, .no solo la reducción del peso corporal es menor, sino también el peso del bazo permanece sustancialmente inalterado, contrario a lo que ocurre en el grupo 3 con el compuesto de Rutenio (III).
Como resultado de todas las pruebas de actividad y toxicidad realizadas, es entonces posible concluir que los compuestos de Rutenio (II) de la invención, son notablemente más activos que los correspondientes complejos de Rutenio (III) y que los complejos de Rutenio (II) pertenecen a los últimos adelantos en la materia. Además, inesperadamente, los complejos de acuerdo con la invención están dotados de una menor toxicidad sistémica, contrariamente a lo esperado según los últimos adelantos en la materia.
En conclusión, los resultados demuestran que en la presente invención se describe una alternativa terapéutica nueva para el tratamiento de tumores, con una eficacia mayor y más selectiva y una menor toxicidad sistémica comparado con todos los tratamientos conocidos basados en complejos de Rutenio.

Claims (29)

1. Un complejo de Rutenio (II) de fórmula I:
1
en la que,
R_{1}, R_{2} R_{3}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo;
o NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado de 5-7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o más átomos seleccionados del grupo formado por O, S, N o N sustituido con un residuo alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo o benzilo; dicho heterociclo nitrogenado puede ser benzo-condensado y/o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo o benzilo;
y en la que:
Q^{+}=NH^{+}R_{1}R_{2}R_{3}, en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} mantienen el significado mencionado anteriormente;
y en la que:
R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo; o R_{4} y R_{5} forman, junto con el átomo S al que están ligados, un heterociclo de 4-7 miembros,
para uso terapéutico.
2. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} R_{2} R_{3} son seleccionados del grupo formado por: H, etilo.
3. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado de 5 miembros seleccionado del grupo formado por: imidazol, N-metilimidazol, pirazol y oxazol.
4. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por: piridina, 3,5-lutidina y 4-metilpiridina.
5. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo de 7 miembros seleccionado del grupo formado por: azepina, diazepina y oxazepina.
6. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es un heterociclo nitrogenado benzo-condensado seleccionado del grupo formado por: indazol, izoquinolina, benzimidazol y 1,5,6-trimetil-benzimidazol.
7. El complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R_{4}-SO-R_{5} es seleccionado del grupo formado por: dimetilsulfóxido y dietilsulfóxido.
8. El complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,3 y 7, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es imidazol, Q+ es imidazolio y R_{4}-SO-R_{5} es dimetilsulfóxido.
9. El complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 7, en el que NR_{1}R_{2}R_{3} es imidazol, Q+ es amonio y R_{4}-SO-R_{5} es dimetilsulfóxido.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen el complejo de Rutenio (II) como el compuesto activo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en combinación con excipientes adecuados y/o diluyentes y/o estabilizadores farmacológicamente aceptables.
\newpage
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por presentarse en forma de solución o suspensión.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por presentarse en forma de: gel, crema, polvo granular, comprimido, píldora, cápsula o inyectable.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichos complejos de Rutenio (II) están en combinación con uno o más fármacos antitumorales.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, que se puede preparar inmediatamente antes de ser usada mezclando el complejo de Rutenio (III) correspondiente con un agente reductor fisiológicamente compatible.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el agente reductor es seleccionado del grupo formado por: ácido ascórbico, cisteína y glutatión.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, en la que el complejo de Rutenio (III) es usado en una proporción de equivalentes con el agente reductor, que varía entre 5:1 y 1:2.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la proporción de equivalentes entre el complejo de Rutenio (III) y el agente reductor es 1.
18. Un conjunto para la preparación del complejo de Rutenio (II) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el primer componente es el correspondiente complejo de Rutenio (III) y el segundo es un agente reductor.
19. El conjunto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que ambos componentes se presentan en forma sólida en envases separados para ser mezclados y solubilizados inmediatamente antes de su uso en un solvente adecuado.
20. El conjunto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que ambos componentes se presentan en la forma de soluciones para ser mezcladas inmediatamente antes de su uso.
21. El conjunto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente reductor es seleccionado del grupo formado por: ácido ascórbico, glutatión y cisteína.
22. El conjunto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en el que ambos componentes se presentan en una proporción de equivalentes del compuesto de Rutenio (III) con el agente reductor que varía entre 5:1 y 1:2.
23. El conjunto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la proporción de equivalentes es 1.
24. Uso de un complejo de Rutenio (II) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la preparación de medicamentos para la prevención y tratamiento de tumores y metástasis.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dichos tumores son sólidos y se caracterizan por una alta capacidad de metastatizar.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dichos tumores se seleccionan del grupo formado por: carcinomas de colon, carcinomas mamarios, tumores de pulmón y metástasis pulmonares de tumores metastásicos.
27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, en el que la administración es por vía parenteral, oral, tópica o transdérmica.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24-27, en el que el complejo de Rutenio (II) se prepara inmediatamente antes del uso, a través del mezclado del complejo de Rutenio (III) correspondiente con un agente reductor.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el agente reductor es seleccionado del grupo formado por: ácido ascórbico, cisteína y glutatión.
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