ES2214138A1 - Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. - Google Patents
Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral.Info
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Abstract
Compuestos trans de platino (IV) de fórmula trans, trans, trans - [PtCl{sub,2} (OH){sub,2} (amina) (dimeti-lamina)] con actividad antitumoral, que presenta una fórmula general de PtX{sub,2}Y{sub,2}L{sup,1}L{sup,2} en esta fórmula X es un halógeno, preferentemente cloro, Y es preferentemente un grupo hidroxilo y L{sup,1} y L{sup,2} son ligandos amina. De estos ligandos, L{sup,1} es preferentemente dimetilamina, [ (CH{sub,3}{sub,2}NH], y L{sup,2} son preferentemente aminas alifáticas R-NH{sub,2} en las que R es un grupo alquilo de cadena lineal o cíclica.
Description
Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral.
La presente memoria descriptiva se refiere a una
solicitud de una Patente de Invención, correspondiente a compuestos
trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, en el cual se contempla el compuesto
propiamente dicho que tiene una aplicación farmacéutica para su
administración con un diluyente o portador farmacéutico
adecuado.
Esta invención comprende la preparación de los
compuestos trans de Pt(IV), y más concretamente, los
compuestos de fórmula general
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, el método de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La actividad antitumoral de los complejos de
platino (IV), como cis-[PtCl_{4}(NH_{3})_{2}] se conoce
desde el descubrimiento del cis-Pt por Rosenberg y
col. (B. Roseberg, L. van Camp, T. Krigas, Nature, 1965, 205, 698.
B. Roseberg, L. van Camp, J. E. Trosko, V. H. Mansour, Nature,
1969, 222, 385). Aunque han sido menos estudiados que los
compuestos de platino (II) tres de estos compuestos se mostraron
como promesas para ensayos clínicos.
El tetraplatino,
[PtCl_{4}(D,L-ciclohexil-1,2-diamina)]
provocaba severa neurotoxicidad en los pacientes tratados y fue
abandonado en fase I (M. C. Christian, Abstracts, 7th International
Symposium on Platinum and Other Metal Coordination Compounds in
Cancer Chemotherapy, 1995, S128).
El iproplatino (CHIP, cis, trans,
cis-[PtCl_{2}(OH)_{2}(isopropilamina)_{2}]
se seleccionó de un amplio rango de compuestos por su mayor
solubilidad, ha pasado las fases clínicas II y III (V. H. C.
Bramwell, D. Crowther, S. O'Malley, R. Swindell, R. Jonson, E. H.
Cooper, N. Thatcher, A. Howell, Cancer Treat. Rep. 1985, 69, 409)
pero se ha encontrado que tiene una toxicidad similar al
carboplatino (análogo al cisplatino en el que dos cloruros del
cisplatino se han sustituido por
1,1-ciclobutanodicarboxilato, que es menos reactivo
y tóxico que éste) y es menos activo que el cisplatino (E. Wong, M.
Giandomenico, Chem. Rev. 1999, 99, 2451).
JM216 (cis, trans,
cis-[PtCl_{2}(O_{2}CCH_{3})_{2}(C_{6}H_{11}NH_{2})
(NH_{3})] ha pasado a fase III pero se abandonó debido a la
variabilidad en la absorción de la droga.
Ninguno de los compuestos de platino (IV)
utilizados en clínica han presentado mayor actividad en humanos que
el cisplatino, aunque como en el caso del JM216 su citotoxicidad
in vitro sea 840 veces mayor que la del
cis-Pt (L. R. Kelland, B. A. Murrer, G. Abel, C. M.
Giandomenico, P. Mistry, K. R. Harrap, Cancer Res. 1992, 52, 822).
Esta mayor actividad in vitro parece ser debida a la mayor
facilidad para llegar a la célula, pero in vivo la reducción
en la sangre debe ser demasiado rápida lo que modifica sus
propiedades farmacológicas y disminuye su efectividad.
Las ventajas de los compuestos de platino (IV)
que permanecen en la sangre en alto estado de oxidación son que su
baja reactividad podría disminuir la pérdida de droga activa y que
se podrían disminuir las reacciones laterales que originan efectos
tóxicos no deseados. Además estos compuestos en general presentan
mayor lipofília.
Está ampliamente aceptado que la reducción a
platino (II) es fundamental para la actividad antitumoral de los
compuestos de platino (IV) (E. G. Talman, Y. Kidani, L. Mohrmann,
J. Reedijk, Inorg. Chim. Acta 1998, 283, 251. E. Wong, C. M.
Giandomenico, Chem. Rev, 1999, 99, 2451, N. P. Johnson, J.-L.
Butour, G. Villani, F. L. Wimmer, M. Defais, V. Pierson, V.
Brabec, Prog. Clin. Biochem. Med. 1989, 10, 1). Si es así, la
facilidad con que se reduzca el complejo, podría influir en su
actividad biológica. Hay una serie de factores a considerar cuando
se valoran los posibles efectos en la administración de un
compuesto de platino (IV), análogo al complejo de platino (II). La
inercia cinética de los complejos de platino (IV) implica que hay
una mayor probabilidad de que el complejo llegue a su diana celular
intacto.
La modificación de los ligandos axiales en los
complejos de platino (IV) modifica la solubilidad de los complejos
y, por tanto, su habilidad para entrar en la célula tumoral antes
de reducirse al correspondiente complejo de platino (II) (L. T.
Ellis, H. M. Er, T. W. Hambley, Aust. J. Chem. 1995, 48, 793).
Los potenciales de reducción de los complejos de
platino (IV) dependen de la naturaleza de los ligandos, tanto
axiales como ecuatoriales, pero los ligandos axiales ejercen una
mayor influencia (T. W. Hambley, A. R. Battle, G. B. Deacon, E. T.
Lawrenz, G. D. Fallon, B. M. Gatehouse, L. K. Webster, S. Rainone,
J. Inorg. Biochem. 1999, 77, 3). Así, la reducción se produce con
mas rapidez cuando los ligandos axiales son cloro, con velocidad
intermedia cuando los ligandos son grupos carboxilato y más
lentamente cuando los ligandos axiales son grupos hidroxilo.
Los compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral que se preconizan, se configuran como
complejos sólidos de color amarillo, sintetizados.
La presente invención comprende la síntesis de
compuestos trans de platino (IV) de fórmula general I.
PtX_{2}Y_{2}L^{1}L^{2}
I
En esta fórmula X es un halógeno,
preferentemente cloro, Y es preferentemente un grupo hidroxilo y
L^{1} y L^{2} son ligandos amina. De estos ligandos L^{1} es
preferentemente dimetilamina y L^{2} son preferentemente aminas
alifáticas R-NH_{2} en las que R es un grupo
alquilo de cadena lineal o cíclica. El compuesto presenta un átomo
de platino con geometría octaédrica en la cual los dos
sustituyentes L^{1} y L^{2}, así como los dos halógenos, se
encuentran en disposición trans uno respecto al otro en el plano
ecuatorial y los grupos hidroxilo se encuentran en las posiciones
axiales.
Los compuestos de esta invención se preparan en
un proceso en una etapa que comprende la reacción del compuesto
trans de platino (II) de fórmula II,
Trans-[PtX_{2}L^{1}L^{2}]
II
en el cual los grupos L^{1}, L^{2} y X se han
definido anteriormente, con peróxido de
hidrógeno.
El compuesto trans de partida se sintetiza por
tratamiento del compuesto cis-Pt(II) de
fórmula III
Cis-[PtX_{2}L^{1}_{2}]
\vskip1.000000\baselineskip
III
con un exceso de ligando L^{2} en disolución
acuosa, y posterior tratamiento con ácido clorhídrico. La
oxidación de los complejos de platino (II) con peróxido de
hidrógeno lleva a la obtención de los correspondientes complejos de
platino (IV), en los que se mantiene la estereoquímica de los
complejos de partida y los ligandos hidroxo ocupan las posiciones
axiales del octaedro (Kelland, L.R.; Barnard, C.F.J.; Evans, I.G.;
Murrer, B.A.; Theobald, B.R.C.; Wyer, S.B.; Goddard, P.M.; Jones,
M.; Valenti, M.; Bryant, A.; Rogers, P.M.; Harrap, K.R. J. Med.
Chem. 1995, 38,
3016-3024).
El procedimiento de obtención de los compuestos
de platino (IV), objeto de la presente invención, se lleva a cabo
en medio acuoso con los compuestos de platino en suspensión y
calentando a unos 70°C. El sólido obtenido se filtra, se lava y se
seca al aire. La estructura del compuesto se confirma por las
técnicas habituales ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, ^{195}Pt-RMN, IR y
análisis elemental.
Los métodos de síntesis presentan variantes
dependiendo del tipo de compuesto y en cada caso se optimizarán los
rendimientos variando las condiciones de reacción, tiempos de
reacción y temperaturas.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula I poseen actividad antitumoral in vitro por lo que
podrían estar indicados en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de esta invención podrían ser
utilizados como componentes activos en composiciones farmacéuticas
que contengan los compuestos de fórmula I. La invención también
incluye el uso de los compuestos de fórmula I para la preparación
de compuestos para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos activos se podrían administrar en
composiciones farmacéuticas de acuerdo a principios ya conocidos, e
incorporando el compuesto en combinación con el diluyente o
"portador" farmacéutico adecuado. Estas composiciones podrían
estar en forma de solución o suspensión para inyecciones, o estar
en cápsulas, tabletas, pastillas, u otra composición sólida, o
como una suspensión o solución para la administración oral. También
podría ser deseable para formular una composición para
administración tópica.
Estos compuestos se podrían administrar solos o
en combinación con otros agentes quimioterapeúticos, como el
cisplatino, como tratamiento simple, en el curso de un tratamiento
o parte de una terapia combinada con otros fármacos para superar o
disminuir los efectos laterales, o en combinación con otras
terapias como la radioterapia.
Sobre una suspensión de
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH](c-C_{6}H_{11}NH_{2})}
(39 mg, 0.095 mmoles) en 0.6 ml de agua, se adiciona peróxido de
hidrógeno al 35% (0.121 ml). La mezcla se mantuvo con agitación a
70°C durante 4h en la oscuridad. Transcurrido este tiempo se obtuvo
una suspensión que se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se
filtra y se lava repetidas veces con H_{2}O fría y cloroformo,
obteniéndose un rendimiento del 40%.
El compuesto trans, trans,
trans-{PtCl_{2}(OH)_{2}[(CH_{3})_{2}NH](c-C_{6}H_{11}NH_{2})}
se confirmó, como se ha dicho anteriormente, por las técnicas
habituales.
| C | H | N | |
| Calculado | 23.42 | 4.91 | 6.83 |
| Encontrado | 23.40 | 4.93 | 6.76 |
Hay que destacar que en el espectro de IR de
este compuesto se observa una banda de \nu (O-H) a
3557 cm^{-1} y otra de \nu (Pt-O) a
553cm^{-1}.
Sobre una suspensión del compuesto
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH](CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}
(30 mg, 0.081 mmoles) en
\hbox{0.6 ml} de agua, se
adiciona peróxido de hidrógeno al 35% (0.035 ml). La mezcla se
mantuvo con agitación a 70°C durante 12 h en la oscuridad.
Transcurrido este tiempo se obtiene una disolución que se filtra.
El filtrado se elimina a presión reducida y el residuo sólido
obtenido se lava con éter etílico, obteniéndose un rendimiento del
52%.
El compuesto trans, trans,
trans-{PtCl_{2}(OH)_{2}[(CH_{3})_{2}NH](CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}
se confirmó, como se ha dicho anteriormente, por las técnicas
habituales.
| C | H | N | |
| Calculado | 14.88 | 4.50 | 6.94 |
| Encontrado | 14.89 | 4.48 | 6.92 |
Hay que destacar que en el espectro de IR de
este compuesto se observa una banda de \nu (O-H) a
3554 cm^{-1} y otra de \nu (Pt-O) a
562cm^{-1}.
Los compuestos del presente invención presentan
actividad citotóxica in vitro. Estos compuestos se
investigaron en las líneas celulares siguientes:
Wi38 son fibroblastos primarios,
HUVEC y HMVEC células endoteliales primarias,
SR2103 y RS0306 sarcomas,
HBL-100 y T47D carcinomas de
mama,
PC-3 carcinoma prostático,
A375 melanoma.
En la tabla se muestran los valores de IC_{50}
(concentración de compuesto a la que se produce un 50% de muerte
celular) de estos compuestos en \muM.
\newpage
| 1 | 2 | |
| Wi38 | 4 | 11 |
| HUVEC | 12 | 30 |
| HMVEC | 5 | 35 |
| SR2103 | 4 | 10 |
| RS0306 | 3 | 8 |
| HBL-100 | 4 | 11 |
| T47D | 2.5 | 12.5 |
| PC-3 | 2.5 | 5 |
| A375 | 7 | 13 |
Claims (8)
1. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, caracterizado por esta
configurado a partir de la fórmula general I
PtX_{2}Y_{2}L^{1}L^{2}
en el cual L^{1} y L^{2} son ligandos amina y
se encuentran en una disposición trans alrededor del átomo de
platino, X es un halógeno e Y es un grupo
hidroxilo.
2. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, según la primera reivindicación,
caracterizado porque X es cloro.
3. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, según la primera y segunda
reivindicación, caracterizado porque L^{1} es
dimetilamina, [(CH_{3})_{2}NH], y L^{2} son aminas alifáticas
R-NH_{2} en las que R es un grupo alquilo lineal o
cíclico.
4. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, según la primera, segunda y tercera
reivindicación, caracterizado porque Y es un grupo hidroxilo
y se encuentra en la posición axial del octaedro.
5. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, según la primera reivindicación,
caracterizado porque es trans,
trans,trans-{PtCl_{2}(OH)_{2}[(CH_{3})_{2}NH]
(c-C_{6}H_{11}NH_{2})}.
6. Compuestos trans de platino (IV) de fórmula
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
con actividad antitumoral, según la primera reivindicación,
caracterizado porque es trans, trans,
trans-PtCl_{2}(OH)_{2}[(CH_{3})_{2}NH]
(CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}.
7. Procedimiento para la producción del
compuesto de fórmula I, según la primera reivindicación,
caracterizado porque comprende la reacción del compuesto
trans-Pt(II) de fórmula II
Trans-[PtX_{2}L^{1}L^{2}]
en la que X es cloro y L^{1} y L^{2} están
definidos en la primera y tercera reivindicación, con peróxido de
hidrógeno.
8. Composición farmacéutica que contenga el
compuesto trans-Pt (IV), según las anteriores
reivindicaciones, caracterizado porque puede ser
administrado con un diluyente o portador farmacéutico adecuado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300431A ES2214138B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300431A ES2214138B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214138A1 true ES2214138A1 (es) | 2004-09-01 |
| ES2214138B1 ES2214138B1 (es) | 2005-10-16 |
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ID=32921756
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200300431A Expired - Fee Related ES2214138B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2214138B1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2404925A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-11 | Universidad Autónoma de Madrid | New all trans platinum (IV) complexes, their preparation and their use as antitumor agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4119653A (en) * | 1976-04-06 | 1978-10-10 | Rustenburg Platinum Mines Limited | Co-ordination compounds of platinum |
| EP0503830A1 (en) * | 1991-03-09 | 1992-09-16 | Johnson Matthey Public Limited Company | Trans-platinum compounds with anti-tumor activity, process for their preparation and compositions containing them |
| ES2181602A1 (es) * | 2001-07-30 | 2003-02-16 | Universidasd Autonoma De Madri | "complejo de pt (iv) con actividad antineoplasica: trans-(ptc12 (oh)2(dimetilamina) (isopropilamina)) aplicable como antitumoral. |
-
2003
- 2003-02-21 ES ES200300431A patent/ES2214138B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4119653A (en) * | 1976-04-06 | 1978-10-10 | Rustenburg Platinum Mines Limited | Co-ordination compounds of platinum |
| EP0503830A1 (en) * | 1991-03-09 | 1992-09-16 | Johnson Matthey Public Limited Company | Trans-platinum compounds with anti-tumor activity, process for their preparation and compositions containing them |
| ES2181602A1 (es) * | 2001-07-30 | 2003-02-16 | Universidasd Autonoma De Madri | "complejo de pt (iv) con actividad antineoplasica: trans-(ptc12 (oh)2(dimetilamina) (isopropilamina)) aplicable como antitumoral. |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2404925A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-11 | Universidad Autónoma de Madrid | New all trans platinum (IV) complexes, their preparation and their use as antitumor agents |
| WO2012004385A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Universidad Autónoma de Madrid | New all trans platinum (iv) complexes, their preparation and their use as antitumor agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2214138B1 (es) | 2005-10-16 |
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| Corral Simón | Corral Simón, E. |
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