PT701440E - Complexos tri(platinicos) - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “COMPLEXOS TRI(PLATÍNICOS)”
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos complexos tri(platínicos), a processos para a sua preparação e a métodos para a sua utilização como agentes farmacológicos, em particular para o tratamento da cancro.
ANTECEDENTES DA INVENCÀO A utilização clínica de complexos de platina tais como cisplatina e carboplatina na quimioterapia do cancro encontra-se bem estabelecida na técnica. Um número de complexos da platina, tais como o Platinol, uma marca registada de cisplatina fabricada por Bristol Myers, Co., são utilizados para tratar carcinomas dos testículos, dos ovários, da cabeça e do pescoço e das células pequenas do pulmão. Contudo, o tratamento com cisplatina pode resultar em neffotoxicidade grave. Uma outra desvantagem clínica reside no problema de resistência ao fármaco adquirida do que resulta o tumor se tomar refractário ao tratamento pelo agente.
Para ultrapassar os efeitos neffotóxicos da cisplatina, desenvolveu-se um análogo de segunda geração, a carboplatina. A paraplatina é uma marca registada da carboplatina fabricada por Bristol-Myers, Co. A Carboplatina, ou [Pt(NH3)2 (CBDCA)] (em que CBDCA é Ι,Γ-ciclobutanodicarboxilato), é eficaz contra o mesmo espectro de carcinomas tal como a cisplatina, mas exibe uma redução acentuada dos efeitos nefrotóxicos. 2 2
Desenvolveu-se um número de diferentes compostos de platina numa tentativa para tratar diferentes tumores ou carcinomas. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana N° 4 225 529 descreve o uso de um composto de coordenação cis da platina tendo quatro ligandos que são escolhidos de entre o grupo que consiste em halogenetos, sulfatos, fosfatos, nitratos, carboxilatos, e aminas de cadeia linear iguais ou diferentes as quais são coordenadas com o átomo de platina através dos seus átomos de azoto. Esses complexos são utilizados para o tratamento de leucemia L-1210 em murganhos.
De igual modo, as patentes de invenção norte-americanas N°s 4 250 189, 4 553 502 e 4 565 884 relatam diversos complexos de Pt(II) e Pt(IV) com actividade antitumor. Estes complexos de bis(platina) são ligados com uma ligação carboxilato tal que por administração desses complexos ao paciente, os complexos sofrem uma hidrólise rápida para produzir dois radicais cis monoplatina que são então fornecidos ao sítio activo.
Adicionalmente, a patente de invenção norte-americana n° 4 797 393, descreve um complexo bis(platínico), complexo esse que é fornecido intacto ao sítio activo. Este complexo bis(platmico) tem um ligando formador de ponte de diamina ou poliamina e tem átomos de azoto do tipo aminas primárias ou secundárias ou piridina ligados ao complexo de platina, bem como dois ligandos iguais ou diferentes que podem ser um halogeneto, sulfato, fosfato, nitrato, carboxilato, carboxilato ou dicarboxilato substituído. De igual modo, o pedido de patente de invenção dos mesmos requerentes com o número de série 07/713 105 descreve complexos bis(platínicos) em que os radicais platina se encontram ligados por um 3 agente formador de ponte de diamina e em que os restos de platina se encontram ligados ao grupos iónicos e neutros tais que a carga líquida nas duas esferas de coordenação de platina é 2+ ou 1+.
Contudo, existem ainda problemas críticos que limitam o uso eficaz de complexos de platina como compostos terapêuticos, muito especialmente o seu espectro estreito de actividade contra diferentes tumores e o desenvolvimento de células de tumor que são resistentes aos efeitos citotóxicos da cisplatina. (Loehrer et al., Ann. Intem. Med.. (1984), 100, 704 - 711). Para uma revisão geral relativamente aos análogos de platina disponíveis ver Christian, Michael, Semmars m Oncolosv, 1992, 19, 720-733.
Julga-se, de uma maneira geral, que os complexos de platina tais com a cisplatina, manifestam a sua actividade biológica através da interacção covalente com o ADN. Em particular, a cisplatina induz a formação de uma gama de produtos de adição no ADN incluindo aductos monodentados, aductos bidentados, tais como GG ou AG, e ligações reticuladas intercordão GNG. (Reedijk et al., Structure and Bondina (1987), 67, 53 - 89). Em menor grau, a cisplatina tem também como resultado reticulações no intercordão GG e reticulações da proteína do ADN. (Rahmouni et al., Biochemistry, (1987), 26, 7229 - 7234). Estas lesões do DNA têm como resultado alterações da conformação que se reflectem na curvatura e no desenrolamento local do ADN. Estas lesões do ADN têm sido referidas como inibindo a actividade de diversas polimerases do ADN (Vallan et al., Nucl. Acids. Res.. (1988), 16, 4407 - 4418, Pinto et al., Proc. Natl. Acad. Sei.. (1985), 82, 4616 - 4619; e Gralla et al., Câncer Res,. (1987), 47, 5092 - 5096). Verificou-se que a reticulação intercordão entre duas bases guanidina adjacentes inibe também a função polimerase do ARN. (Lemaire et al., Proc. Natl. Acad. Sei.. (1991), 88, 1982 - 1985). Por consequência, os efeitos citotóxicos da cisplatina são muito provavelmente atribuíveis aos efeitos combinados destas lesões separadas do ADN, em vez de resultarem de qualquer lesão específica casual.
Os complexos de mono(platina) e bis(platina) que contêm respectivamente 1 ou 2 átomos de platina são conhecidos na especialidade. (Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas N°s 4 225 529, 4 250 189, 4 533 502, 4 565 884, 4 571 335 e 4 797 393). Por exemplo, os complexos mono(platínicos) incluem compostos monoméricos de cloramina quadrados-planos Pt(II) que são tetracoordenados. O número relativo de grupos cloreto e amónia em tais compostos pode variar e estes compostos podem, por consequência, ser descritos pela fórmula geral: [PtClm(NH3)4-m](2'm)‘
Deste modo, a estrutura destes compostos pode variar desde [Pt(NH3)4]2” na qual m = 0 até PtCl42' na qual m = 4. Visto que o cloro constitui uma substituição mais lábil em comparação com o amoníaco, os complexos [PtCl2(NH3)2] e [PtCl(NH3)3]Cl são considerados bifúncionais e monofúncionais, respectivamente, pelo que os prefixos bi e mono se referem ao número de ligandos elimináveis. A carga do complexo é obtida considerando que o catião Pt(II) tem uma carga formal de +2 e requer assim uma carga negativa de -2 para a neutralização da carga. Por exemplo, quando m = 0, a neutralização é proporcionada pela presença de dois aniões cloreto. A formação de uma ligação coordenada tem como resultado o emparelhamento electrónico na ligação Pt-Cl. Contudo, uma vez que o ligando amónia é considerado como sendo neutro, a ligação pode ser descrita como uma doação de um par de electrões a partir de NH3 para as órbitas vazias no átomo de Pt(II). Assim, não tem lugar qualquer partilha de electrões entre a Pt e o grupo NH3. Devido a esta ausência de partilha de electrões, o número de ligandos neutros não afecta a carga global na esfera de coordenação da Pt. Assim, [Pt(NH3)4]2+ é formalmente um catião 2+ que requer anião ou aniões não coordenantes, ou contra-iões, tendo uma carga negativa líquida de 2- para a neutralização do complexo. Por exemplo, a neutralização pode ser proporcionada por dois aniões carregados mono-negativamente (v.g., N03‘, Cl", PF6", BF4", e monocarboxilatos tendo a fórmula geral RCOO") ou um anião único carregado dinegativamente (v.g., S042", dicarboxilatos tendo a fórmula geral (RCOO)22). Por consequência, pelos mesmos princípios, [PtCl2(NH3)2] é um complexo neutro. Além disso, em alguns casos, os aniões Pt(II) podem servir como contra-iões. Um exemplo é o bem conhecido sal de Magnus [Pt(NH3)4]2+ [PtCl4]2".
De salientar que os ligandos aniónicos tais como Cl- podem ser ou ligados coordenadamente (isto é, formando uma ligação Pt-Cl) ou podem actuar como um contra-ião sem qualquer necessidade de formação de ligação covalente. A forma exacta como os aniões tais como o Cl" se encontram compreendidos num dado complexo de platina depende tanto de considerações teóricas (cinética versus efeitos termodinâmicos) como dos processos de síntese reais utilizados para preparar os complexos (por exemplo, a extensão da reacção, a acidez, a concentração do anião
particular, tal como a concentração de Cl' que se encontra contido na mistura reaccional). Estas considerações são aplicáveis igualmente a outros ligandos aniónicos e neutros.
Exemplos de ligandos neutros incluídos tipicamente nos complexos de monoplatina incluem, por exemplo, olefínas tais como etileno (C2Η»), propeno e 2-buteno; fosfinas (PR3), sulfuretos (SR2), sulfóxidos (R2SO), amónia (NH3), aminas primárias (RNH2) e aminas heterociclicas tais como piridina ou quinolina. Exemplos de ligandos aniónicos típicos contidos nos complexos de platina incluem halogenetos (v.g., Cl', Br", I ) e pseudo-halogenetos tais como SCN', CN" e N03". O termo “pseudo-halogeneto” compreende a definição encontrada na página 560 de “Advanced Inorganic Chemistry” de Cotton e Wilkinson). Podem encontrar-se pseudo-halogenetos alternativos apropriados em muitos livros convencionais de química inorgânica, por exemplo, tais como Inorganic Chemistry de Cotton e Wilkinson. O facto de a carga global dos complexos de monoplatina depender do número relativo de ligandos neutros e aniónicos que se encontram ligados ao metal Pt(II), por exemplo, ligandos NH3 e Cl", é igualmente aplicável aos complexos polinucleares (que contêm mais do que uma esfera coordenada de Pt(II)), e aos complexos que contêm Pt(IV) em que o estado de oxidação do resto platina é 4+. Por exemplo, os compostos dinucleares em que duas esferas de coordenação equivalentes de Pt(II) se encontram ligadas por um agente formador de ponte de diamina podem ser representados pela fomula geral [{PtClm(NH3)3.m}2 (diamina)]2(2"m)". Deste modo, quando m = 2, e se encontram presentes duas esferas de coordenação 7 c
bifuncionais, o composto é neutro. Pelo contrário, quando m = 1, apenas se encontram presentes esferas de coordenação monofuncionais e o resto Pt tem uma carga formal de 2+ que tem de ser contra-balançada por um ou mais contra-iões com uma carga líquida de 2-,
QBJECTOS DA INVENÇÃO
Tal como discutido anteriormente, os complexos de mono(platina) e bis(platina) e o seu· uso como agentes terapêuticos no cancro é conhecido na especialidade.
Pelo contrário, a presente invenção descreve a síntese de complexos triplatínicos que contêm três esferas de coordenação da platina em que os átomos de platina se encontram ligados por agentes formadores de pontes de diamina ou triamina. A natureza do agente formador de ponte pode ser escolhida de modo a produzir unidades lineares ou “curvadas” de triplatina. Devido à presença de três átomos de platina, a administração destes complexos deve permitir o fornecimento de três unidades de cis(platina) de unidades de platina-amina à mesma região do ADN, uma característica não disponível nos complexos convencionais de mono(platina) ou bis(platina). Por consequência, os complexos tri(platínicos) devem proporcionar uma melhoria da formação de aductos de ADN em comparação com os complexos de mono(platina) e bis(platina) e por consequência devem ter como resultado efeitos citotóxicos melhorados visto que se julga que a formação do aducto bifuncional do ADN é o mecanismo pelo qual os complexos de platina medeiam a citotoxicidade.
No seu aspecto mais lato, constitui um objecto da presente invenção 8 proporcionar complexos tri(platínicos) em que as três esferas de coordenação da platina se encontram ligadas por agentes de formação de ponte de diamina ou triamina e em que os estados de oxidação de tais restos de platina são 2+ ou 4+ ou uma sua combinação.
Constitui ainda um outro objecto da invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm complexos tri(platínicos) em que as esferas de coordenação da platina se encontram ligadas por agentes formadores de pontes de diamina ou triamina.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar métodos para sintetizar complexos triplatínicos em que as esferas de coordenação da platina se encontram ligadas por agentes formadores de pontes de diamina ou triamina.
Constitui um objecto específico da invenção proporcionar complexos de tri(platina) Pt(II) de fórmula geral: y τ τ Y > \ / \ / \ 1 Pt(b) Pt(a) Pt(b)/ v/ n+ (I) (P)mn n+ X X Τ .,Α \ / \ / \ u f Pt(b) Pt(ar Pt(b) t \ / \ / \ Z A Τ Z X (II) (P)mn‘
9 9 0'/, em que os símbolos X, Y, Z e T representam ligandos neutros e/ou aniónicos, que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de pelo menos um dos símbolos X, Y ou Z em cada Pt(b) ter de representar um ligando aniónico; o símbolo A representa um agente formador de ponte de diamina ou triamina, o símbolo n representa a carga líquida das três esferas de coordenação da platina, o símbolo P representa um ou mais contra-iões que podem ou não ser necessários dependendo do facto de as três esferas de coordenação de platina terem ou não uma carga líquida, e o símbolo n- representa a carga líquida dos contra-iões (se presentes) quando o número e a carga de tais contra-iões é escolhida de tal como que o complexo de tri(platina) global é neutro.
Constitui um outro objecto específico da invenção proporcionar complexos triplatínicos em que os restos platina incluídos nos mesmos existem no estado de oxidação Pt(IV) ou sob a forma de uma combinação de estados de oxidação Pt(II) e Pt(IV). Especificamente, tais complexos tri(platínicos) serão representados pelas fórmulas gerais : x V Y TVT yv x n+ \ I / \ I / \ 1 / (iv)
Pt(b) vPt(a) .*t(b) (P)mn / I \ / I \ / ! \
Z VXA V X A V Z X Y TVT Y X n+ \ / \ I / \ / (V)
Pt(b) Pt (a) Pt(b) (P)mB- / \ / ί \ \ f* > ^ > 7 X- V Y T T Y V X n+ \ I / \ / \ ! / (vi)
Pt(b) .Pt(a) (P)mn / I \ / \ / I \
Z V A A V Z
em que os símbolos X, Y, Z, A e T têm os significados definidos antes e o símbolo V representa grupos aniónicos, de preferência (OH)', (Cl)' ou 02CR.
Os complexos de Pt(IV) são conhecidos na especialidade. Por exemplo, tetraplatina (ormaplatina), cis-[(PtC4(dach)] e CHIP cis, cis, trans-[PtCl2(i--PtNH2)2(OH)2] são exemplos de complexos de Pt(IY) que são conhecidos. A oxidação da platina à sua forma Pt(IV) é conseguida tipicamente pelo tratamento com H202 e/ou Cl2. Por exemplo, o tratamento de cis-[PtCl2(NH3)2] com ou H202 e/ou Cl2 como agente oxidante proporciona cis, cis, trans-[PtCl2(NH3)V2], na qual V = OH, Cl. Os especialistas na matéria compreenderão que quando V = OH, pode conseguir-se uma outra substituição do grupo OH com carboxilato para se obter V = 02CR na qual o símbolo R pode representar um grupo alquilo ou alcenilo de preferência em Ci-C18 de cadeia linear ou ramificada, um grupo aromático ou um grupo aralquilo. E reconhecido de uma maneira geral na especialidade que quando V = 02CR tais complexos anticancro da platina exibem capacidade de aplicação para administração por via oral.
Tal como com os complexos tri(platínicos) de fórmula geral (I), (II) e (III), nos complexos de Pt(IV) tri(platina) o símbolo P representa um contra-anião ou contra-aniões que podem ser iguais ou diferentes, o símbolo m representa o número de tais contra-iões e o símbolo n- representa a carga global de tais contra-aniões e é tal que o complexo de tri(platina) resultante é neutro. No caso em que os três restos de platina têm uma carga neutra não se encontram presentes quaisquer contra-aniões.
Constitui um outro objecto específico da invenção proporcionar 11 11
composições farmacêuticas que contêm pelo menos um dos complexos tri(platínicos) de fórmula geral (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI).
Constitui-se um outro objecto da presente invenção proporcionar um método de utilização dos complexos tri(platínicos) de fórmula geral (I), (Π), (ΙΠ), (IV), (V) ou (VI) para utilização terapêutica, por exemplo para o tratamento de tumores ou condições parasíticas.
Constitui ainda um outro objecto específico da invenção proporcionar um processo de síntese dos complexos tri(pIatínicos) de fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV) em que a carga formada dos catiões de platina compreendidos nos mesmos é igual a 4+ ou uma combinação dos estados de oxidação 4+ e 2+.
Os complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção, pelo facto de conterem três esferas de coordenação de platina, devem proporcionar uma actividade citotóxica melhorada relativamente aos complexos mono- e bis-(platínicos) correntemente disponíveis.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova classe de complexos tri(platínicos) que devem exibir uma actividade citotóxica melhorada do que a dos complexos de platina correntemente disponíveis. Em particular, tais complexos tri(platínicos) apresentarão a fórmula geral: X Μ X Μ Ζ \ / \ / \ / Pt(b) Pt(a) Pt(b) I \ / \ / \
λ' A Z (D (P)m"· ε
X Y T t \ / \ / \
Z A T Ζ X n+ (II) (P) m"‘ \ / \ / \ / Pt(b) Pt (ar Pt(b)
n+ X z V Y T V T Y \ I / \ I / \ Pt(b) /Pt<a) / I \ / I \ / V X Λ V \ λ V X I / Pt(b) I \ v z (III) (P)mn- n+ (IV) (P)mn- e X z \ / Pt(b) / T V T \ I / .Pt (a)
Y X \ / .Pt (b) \« n+ (V) (P)m"' e X z
\ I Pt (b / I
V Y T T Y V
x / \ z n+ (VI) (P)mn‘ em que os símbolos X, Y, Z e T representam ligandos neutros e/ou aniónicos, com a condição de pelo menos um dos símbolos X, Y ou Z em cada Pt(b) dever representar um ligando aniónico; o símbolo A representa um agente formador de ponte de diamina ou triamina, o símbolo n representa a carga líquida sobre as três esferas de 13 13
coordenação da platina, o símbolo P, se necessário, representa um ou mais contra-iões, que podem ser iguais ou diferentes, o símbolo m representa o número de tais contra-aniões e o símbolo n- representa a carga líquida negativa dos contra-aniões que são escolhidos de tal modo que a carga global do complexo tri(platínico) é igual a 0. Nos complexos tri(platínicos) de fórmulas gerais (IV), (V) ou (VI), o símbolo V representa um grupo aniónico monovalente, por exemplo um halogeneto, pseudo-halogeneto, carboxilato, hidróxido. De preferência, os grupos aniónicos serão (OH)', (Cl ) ou 02CR.
De preferência, os símbolos X, Y, Z e T serão escolhidos a partir de ligandos neutros seleccionados de entre o grupo que consiste em NH3, aminas primárias, aminas secundárias, aminas heterocíclicas, sulfóxidos (R’R”SO), e os ligandos aniónicos serão escolhidos de preferência a partir do grupo que consiste em halogenetos, pseudo-halogenetos (em que “pseudo-halogenetos” compreende a definição encontrada na página 560 de “Advanced Inorganic Chemistry” de Cotton e Wilkinson), carboxilatos, aniões monovalentes tais como PF6', BFf, ligandos aniónicos e aniões divalentes tais como S042'. Conforme indicado, pelo menos um dos símbolos X, Y ou Z em cada Pt(b) compreenderá um ligando aniónico, de preferência um grupo cloreto.
As aminas primárias incluídas nos complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção compreenderão de preferência alquilaminas de fórmula geral NH2-Ri na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo C]-C8 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo C3-Cô tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou compreenderá um grupo de fórmula -CH2OH.
As aminas secundárias apropriadas como ligandos neutros nos complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção compreenderão de preferência alquilaminas de fórmula geral NH(Ri)2 na qual o símbolo Ri representa de preferência mais uma vez um grupo alquilo Ci-Ce de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo C3-C6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou um grupo de fórmula CH2OH.
Os sulfóxidos, R’R”SO, que são úteis como ligandos neutros no composto tri(platínico) objecto da presente invenção incluem qualquer combinação de grupos representados pelos símbolo R’ e R”, em que os símbolos R’ e R” representam grupos alquilo ou aromáticos, de preferência Me, Ph, X-Ph (em que o símbolo X pode representar, por exemplo, um grupo halogeneto, metoxi ou hidroxilo), CH2Ph, Et, n-propilo, iso-propilo ou n-butilo.
As aminas heterocíclicas apropriadas úteis como ligandos neutros nos compostos tri(platínicos) objecto da presente invenção incluem, por exemplo, compostos tendo anéis heterocíclicos saturados ou insaturados tais como piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, tiazol, piridina substituída, quinolina substituída, isoquinolina substituída, tiazol substituído, piperidina, pirolidona, morfolina, e N-alquil ou N-acil-piperazina.
Os ligandos aniónicos apropriados para utilização nos complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção incluem, por exemplo, halogenetos, pseudo-halogenetos, carboxilatos e aniões mono- e divalentes. De preferência, os ligandos aniónicos compreenderão halogenetos e, mais preferivelmente cloretos. Contudo, podem utilizar-se igualmente outros halogenetos tais como brometo e 15 15
iodeto como ligandos aniónicos.
Os pseudo-halogenetos apropriados para utilização nos complexos tri(platínicos) da presente invenção incluirão, por exemplo, SCN", CN~, N03\ ou quaisquer dos descritos nos livros de texto de química orgânica convencionais tais como “Advanced Inorganic Chemistry” de Cotton e Wilkinson. Exemplos típicos de grupos carboxilato que podem ser utilizados nos complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção incluem, por exemplo, acetato, propionato, butirato, cloroacetato, hidroxiacetato, benzoato e grupos dicarboxilato quelantes tais oxalato, malonato, malonato substituído, succinato, gluturato e fitai ato.
De preferência, tais grupos malonato substituídos terão a fórmula geral. coo-
coo- na qual os símbolos R3 são iguais ou diferentes e representam, cada um, por exemplo, um átomo de hidrogénio (com a condição de ambos os símbolos R3 não poderem representar um átomo de hidrogénio), grupos alquilo Cj-Cg de cadeia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo ou os grupos (R3)2 considerados conjuntamente representam um grupo cicloalquilo C3-C6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou um grupo -CH2OH.
Tal como indicado, o símbolo A nas fórmulas anteriores representa um 0 16 0 16
agente formador de ponte de diamina ou triamina. Tais agentes formadores de ponte de diamina compreenderão a fórmula geral H2N-R-NH2, na qual o símbolo R representará de preferência um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, de preferência CpCig, incluindo por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo, oleílo, linoleílo; um grupo cicloalquilo, de preferência um grupo cicloalquilo C3-C6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; um grupo fenilo substituído tal como orto, meta ou para-tolilo, ou um grupo fenilo mono- ou di-halogeno-substituído, de preferência cloreto, brometo ou fluoreto; grupos fenilo mono- e dimetoxi-substituídos; grupos aralquilo, de preferência grupos aralquilo C7-C10 tais como fenilmetilo, feniletilo e fenilpropilo, e grupos perfluoroalquilo tais como trifluorometilo e trifluoroetilo.
Mais preferivelmente, a diamina formadora de ponte A será representada pela fórmula geral:
NH2-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH na qual o símbolo R representa os grupos citados anteriormente e os símbolos q e r representam números inteiros que podem ser iguais ou diferentes e variam entre 1 e 4 inclusive, e na qual o símbolo R2 é escolhido de preferência de entre os grupos seguintes : -CH2-, -CHOH-, -CO-, -CHOR-, -0C(0)(0), -S02-, -OS(02)0- e -0P(0)(0H)0-
Mais vantajosamente, o agente formador de ponte de diamina compreenderá a fórmula geral -NH2-(CH2)S-NH2, na qual o símbolo S representa um número inteiro que varia entre 2 e 9 inclusive. 17 O agente formador de ponte de triamina será de preferência representado pela fórmula geral: R’NH2 /
NHjR \ R”NH2 na qual os símbolos R,R’eR” podem ser iguais e podem representar grupos alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo, aralquilo, perfluoroaíquilo e grupos aromáticos. Os símbolos R, R’ e R” representarão de preferência grupos alquilo ou alcenilo Ci-Cjg de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo, oleílo, linoleílo; grupos cicloalquilo, de preferência grupos cicloalquilo C3-C6 tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo--hexilo; grupos fenilo substituídos tais como orto, meta ou para-tolilo, grupos fenilo mono- ou di-halogeno substituídos e grupos fenilo dimetoxi substituídos; grupos aralquilo, de preferência grupos aralquilo C7 a Cio tais como fenilmetilo, feniletilo e fenilpropilo; e grupos perfluoroaíquilo tais como trifluorometlo e trifluoroetilo. Na forma de realização mais preferida da presente invenção, o agente formador de ponte de triamina será representado pela fórmula :
A escolha dos agentes formadores de ponte de triamina tendo uma tal estrutura em “curva” proporciona complexos tri(platínicos) com a estrutura geral
indicada na fórmula geral (ΙΠ).
Conforme indicado anteriormente, o símbolo P representa um ou mais contra-aniões que podem ou não encontrar-se presentes dependendo do facto de as três esferas de coordenação da platina terem uma carga líquida. O símbolo “m” refere-se ao número de tais contra-aniões e variará tipicamente entre 0 e 4 inclusive. O número de carga de tais contra-aniões será tal que a carga global do complexo tri(platínico) é igual· a 0. Exemplos de contra-aniões apropriados incluem, por exemplo, halogenetos, incluindo Br', Cl' e Γ, e outros ligandos aniónicos tais como N03‘, S042', C104', carboxilatos tais como os mono- e dicarboxilatos enumerados anteriormente, e PF6' e SbF<f. Uma tal lista é considerada como exemplifícativa e de modo nenhum exaustiva.
Os complexos tri(platinicos) objecto da presente invenção serão de preferência sintetizados por um processo em três fases.
De modo a ligar as duas esferas de coordenação da platina de uma maneira estereo-específica é necessário em primeiro lugar preparar um monómero precursor que contém um “bamboleamento” e um agente formador de ponte de diamina, H2N-R-NH2, que contém uma extremidade não complexa que compreende ou um agente bloqueador (v.g., Boc, tetrabutoxi-carbonilo) ou um sal de NH3 . A reacção subsequente com um alvo apropriado proporciona a espécie dinuclear :
+KOH
Pt(a)-H2N-R-NH3+ + Pt(b)-> Pt(a)-H2N-R-NH2-Pt(b)
Pelo contrário, quando se prepara os complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção que contêm três unidades de cis-Pt(amina)2, a preparação geral de 19 tais complexos envolverá a síntese de um precursor apropriado que contém duas diaminas mono-protegidas (fase 1), seguida pelo tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico diluído, para se obter a amina protonada correspondente de fórmula geral RNH3+C1', a qual pode então ser utilizada com uma fonte para metalação ulterior (fase 2); seguido pela reacção com dois equivalentes de uma molécula alvo apropriada Pt(b) para proporcionar o produto desejado (fase 3) . 19
KOH >
0 precursor inicial de Pt(a) sintetizado que contém duas diaminas mono-protegidas variará na dependência dos restos desejados “T” e da sua orientação desejada no complexo tri(platínico) final e em que o símbolo T compreende um ou mais ligandos aniónicos ou neutros discutidos anteriormente. Exemplos de precursores apropriados Pt(a) incluem, por exemplo, cis ou trans-[PtCl2(H2N-R--NH3C1)2], cis ou trans-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2]2", cis ou trans-[PtCl2(H2N--CH(CH2NH3)2C12], cis ou trans-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl)2r e cis-[Pt(mal)(H2N-R-NH3Cl)2] (em que mal é malonato ou qualquer dicarboxilato).
Ao produzir os complexos tri(platínicos) de fórmula geral (III) o precursor de Pt(a) terá de preferência uma estrutura “curva” devida ao agente de formação de ponte de triamina que se encontra ligado ao mesmo. Em particular, o precursor Pt(a) terá de preferência a estrutura geral: 20 Pt (a) .NHj <C XB· R» 'NHBoc
OU R* NHBoc ,R' ’ ΝΗ3+ .NH, r»nh3+
Pt(a)'
Por exemplo, um ligando de precursor apropriado Pt(a) compreende CHjNHBoc
Faz-se reagir então este precursor Pt(a) com dois equivalentes de uma molécula alvo apropriada Pt(b) para produzir o complexo tri(platínico) desejado. De maneira análoga, a molécula alvo Pt(b) da fase 3 que se destina a reagir com a amina protonada obtida na fase 2, será escolhida como base nos restos desejados representados pelos símbolos X, Z e Y e a sua orientação no complexo tri(platínico) final. Exemplos de moléculas alvo apropriadas Pt(b) incluem, por exemplo, [PtLCl3‘] (em que L é NH3, RNH2, R’R”SO, py), cis- ou trans-[PtCl2(NH3)2], e cisou trans-[PtCl2(RNH2)2]. 21
Por exemplo, para sintetizar ás-[{cis-PtCl2(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2] realizam-se as fases seguintes :
Fase 1 : Preparação do precursor de platina Pt(a) que contém duas diaminas mono-protegidas K2PtX4 + 2H2N(CH2)4NH(Boc)-------------> cis[PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
I 0 símbolo X nesta fórmula representa um anião, de preferência um halogeneto. Por exemplo, quando X = Cl, o precursor é o K2PtCl4 disponível no comércio. Quando X = Br ou I, prepara-se o complexo in situ por adição de quatro equivalentes de X' (sob a forma de um sal simples de NaX ou KX) de acordo com o método de Dhara (Dhara, Indian J. Chem, (1970), 8, 193).
Fase 2 : Tratamento do precursor de diamina-platina (I) com ácido para se obter a diamina protonada (II) HC1 cis- [PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]----------> cis-[PtCl2{H2N(CH2)4NH3}2Cl2] 1 Π
Fase 3 : Preparação do complexo tri(platínico) mediante reacção da diamina protonada (II) com o composto alvo Pt(b)
+ KOH 2K[PtCl3(NH3>] + cis-[PtCl2{H2N(CH2)4NH3}2Cl2]---------> Π cis-[ {cis-PtCl2(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2] II Ia 22
Por exemplo, aqui, a molécula alvo escolhida compreende K[PtCl3(NH3)] uma vez que a substituição ocorre em posição cis em relação ao ligando NH3. Contudo, o precursor e a molécula alvo variarão como é evidente na dependência da estrutura desejada do complexo tri(platínico), em particular, as escolhas desejadas dos símbolos X, Y, Z e T e a sua posição respectiva no complexo tri(pIatínico) resultante.
Os complexos tri(platínicos) de fórmula geral (IV), (V) e (VI) serão preparados substancialmente conforme descrito com a excepção de os monómeros precursores Pt(a) ou moléculas alvo Pt(b) usados para produzir o complexo tri(platínico) que compreenderão um estado de oxidação Pt(IV) ou o complexo tn(platínico) de fórmula geral (I) ou (II) anterior será oxidado para produzir a Pt(IV) correspondente que contém complexos tri(platínicos). No caso de complexos tri(platínicos) de fórmula geral (IV) em que todos os três restos de platina compreendem um estado de oxidação 4+, o complexo de Pt(II) tri(platina) de fórmula geral (I), (II) ou (III) pode ser oxidado para se obter um complexo com três unidades Pt(IV).
Para os complexos tri(platínicos) de fórmula geral (V) que compreendem unidades simples Pt(IV), o precursor Pt(a) que tem um estado de oxidação 2+ será oxidado para produzir o precursor correspondente Pt(a) que tem um estado de oxidação 4+. Este será então ligado com duas moléculas alvo Pt(b) tal como descrito.
Para os complexos tri(platínicos) de fórmula geral (VI) que compreendem duas unidades Pt(IV), a molécula alvo (Pt(b) será oxidada ao estado
de oxidação 4+ antes da sua ligação com um precursor Pt(a) tendo o estado de oxidação 2+.
Os complexos tri(platínicos) da presente invenção destinam-se a aplicação farmacêutica. Dada a presença de três esferas de coordenação da platina, eles devem apresentar uma actividade citotóxica maior do que os complexos de platina disponíveis correntemente. Os complexos objecto da presente invenção serão utilizados para o tratamento das mesmas doenças e condições para as quais se utiliza a cis(platina) para o tratamento. Isto inclui o tratamento de tumores, sensibilização ou potenciação da radiação (Douple et al, Cisplatin Current Status and Developments. Eds. A. W. Prestayk et al, Academic Press, 125 (1980); Douple et al, Platinum Metals Res.. 1985, 29, 118) e o tratamento de doenças parasíticas tais como a doença do sono (Farrell et al, Biochem. Pharmacol.. 1984, 33, 961). Os complexos de acordo com a presente invenção serão administrados de preferência para os mesmos níveis de dosagem de cis(platina), embora tendo em conta o valor da DL50 do complexo tri(platínico) específico. De um modo geral, o complexo tri(platínico) será combinado com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Por exemplo, o complexo e o veículo podem ser formulados para administração parentérica ou oral por métodos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, veja-se Remington’s Pharmaceutical Sciences para veículos e métodos de formulação apropriados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Dadas as suas estruturas, os complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção devem apresentar utilidade no tratamento do cancro, de perturbações parasíticas e outras condições em que os complexos de platina encontram utilização 24 terapêutica corrente. A eficácia terapêutica de um complexo tri(platínico) específico será avaliada por métodos convencionais. Por exemplo, a actividade citotóxica de um complexo tri(platínico) particular pode ser avaliada in vitro com base na sua citotoxicidade contra células de cancro LI210, células de cancro P388, ou células de cancro L12I0 ou P388 resistentes à cisplatina. O ensaio LI210, em particular, constitui um método aceite para a despistagem dos complexos platínicos quanto à actividade terapêutica.
Os complexos tri(platinicos) que exibem actividade citotóxica, por exemplo, contra células LI 210, serão então ensaiados in vivo em animais, por exemplo, murganhos nus que contêm tumores humanos implantados. Os complexos tri(platínicos) que exibem actividade in vivo sem efeitos adversos substanciais (por exemplo nefrotoxicidade) serão ensaiados clinicamente. A fim de ilustrar completamente a presente invenção e as suas vantagens, dão-se os seguintes exemplos específicos, devendo entender-se que estes exemplos se destinam meramente a ilustrar sem servir de limitação do âmbito da presente invenção. EXEMPLO 1
Preparação de cis-Γ(cis-PtChfNHjXu-H^NlCH^LML^zPtC^ A preparação deste composto encontra-se ilustrada esquematicamente acima. Os processos experimentais actuais utilizados pelos presentes inventores para sintetizar este complexo são descritos como segue : COMPLEXO I. cis-[PtCI2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]. A uma solução filtrada de 0,8579 g de K2PtCl4 dissolvida em 7 ml de 25 água, adiciona-se gota a gota 0,8371 g de H2N(CH2)4NH(Boc)) em 5 ml de água. Agita-se a mistura durante 5 horas, tempo durante o qual precipita um sólido de cor creme. Isola-se o sólido sobre uma ampola de vidro sinterizado, lava-se com água e com acetona e seca-se. 5(195Pt) em DMF = -2226 ppm.
Anal. Calculada para C16H40N4Cl2O4Pt: C, 33,65; H, 6,27; N, 8,72; Cl, 10,83, Encontrada . C, 33,90; H, 6,43; N, 8,80; Cl, 11, 23. COMPLEXO Π. Cis-[PtCl2(H2N(CH2)4NH3)2Cl2.
Suspende-se 0,4516 g de cis-[PtCl2(H2N-R-NH(Boc))2] em 10 ml de MeOH com 2 ml de água. Adicionam-se lentamente 10 ml de HC1 concentrado à suspensão agitada. Decorrido algum tempo o sólido de cor creme dissolve-se para se obter uma solução amarela. Leva-se a solução até à secura numa corrente de azoto e lava-se o sólido amarelo resultante com acetona após o que se seca numa pistola de secagem sobre acetona à ebulição. O Complexo II é bastante solúvel em água.
Caracterização para II: Anal. Calculada para C8H26N4Cl4Pt: C, 18,65, H, 5,09; N, 10,87; Cl, 27,52. Encontrada : C, 18,89; H, 5,40; N, 10,76; Cl, 27,70. RMN em D20 : 5 (!H): 3,04, 2,77, 1,79 ppm; Ô (195Pt): -2239 ppm. COMPLEXO IHa. Cis-|{cis-PtCl2(^H3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]
Dissolve-se 0,713 g de cis-[PtCl2(H2N-R-NH3)2Cl2] em 3 ml de H20 e adiciona-se uma solução de 1,5828 g de K[PtCl3(NH3)] em 12 ml de H20. Adiciona-se gota a gota com agitação 0,18 g de KOH em 5 ml de H20. Começa a formar-se um precipitado após 3 minutos. Decorrida uma hora elimina-se o sólido ffia mediante filtração, lava-se com água e com acetona e seca-se. Anal. Calculada para C8H3oN6Cl6Pt3 (ffla) : C, 9,53; H, 3,00; N, 8,33; Cl, 21,10. Encontrada : C, 26 r <3 9,34; Η, 2,90; N,8,02; Cl, 20,30. COMPLEXO fflc. cM{cis-Pt(mal)(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(inaI)l
Prepara-se o malonato pelo método padrão de Kraker et al. (J, Med. Chem. (1992), 35, 4526) mediante agitação de uma suspensão de Illa em H20 com três equivalentes de malonato de prata durante 48 horas. Precipita-se o AgCl e filtra-se, evapora-se o filtrado até metade do volume e precipita-se o produto com acetona. Recristaliza-se então o complexo branco ã partir de H20/acetona. Anal. Calculada para Ci7H36N6Oi2Pt3.3H20 (IHc) : C, 17,67; H, 3,66; N, 7,27. Encontrada: C, 17,66; H, 3,72; N, 6,57. MS(FAB)" ião principal : 1102 (Calculado 1102). EXEMPLO 2
Preparação de cis-rícis-PtCLrNHjKu-H^NlCH^LNH?)^^^^^^^
Tal como discutido anteriormente, o esquema de síntese pormenorizado anteriormente para a preparação dos complexos tri(platínicos) objecto da presente invenção é aplicável a uma ampla gama de precursores de Pt(a) e moléculas alvo Pt(b), dependendo dos radicais desejados representados pelos símbolos X, Y, Z e T e pela sua orientação desejada nos complexos tri(platínicos) resultantes. Por exemplo, a reacção de cis-[PtCl2(NH3)2] com H2N(CH2)4(Boc) proporciona a tetra-amina :
Fase 1 cis-tPtC^ÍNH^ + 2 H2N(CH2)4NH(Boc) cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2 e
IV 27
Fase 2 cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2------> cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NH3)2Cl2]Cl2
IV V A reacção de V com K[PtCl3(NH3)] proporciona o catião Via que contém dois grupos cis-[PtCl2(amina)2] ligados através de uma unidade [Pt(amina)4]:
Fase 3 2 K[PtCl3NH3)] + cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NH3)2Cl2]Cl2 ----------->
V cis-[{-PtCl2(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2]2+
Via O complexo trimérico Via precipita inicialmente com o contra-anião [PtCl3(NH3)] tal como evidenciado pela análise elementar e um pico de RMN 195Pt a - 1881 ppm. A metatese de Via para formar VIb pode conseguir-se mediante tratamento de Via com [Pt(NH3)4Cl2 em H20 que precipita selectivamente o sal altamente insolúvel [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)]2 deixando o catião tri(platínico) em solução como sal cloreto.
Processos experimentais para o Exemplo Π. COMPLEXO IV. Cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2JCI2 Suspende-se 0,45 grama de cis-DDP em 75 ml de H20 a 70 - 80°C com agitação. Dissolve-se 0,6 grama de H2N(CH2)4NHBoc (ligeiro excesso de estequiometria 1:2) em 10 ml de H20 e adiciona-se à suspensão. Prossegue-se a agitação durante 4 horas a 70 - 80°C tempo este durante o qual se forma uma 28 solução incolor. Após arrefecimento, filtra-se a solução com carvão activado através de Celite. Evapora-se então o filtrado até 2 ml de adiciona-se 50 ml de acetona. Após arrefecimento à temperatura de 3°C durante a noite, precipita o produto branco, elimina-se mediante filtração e lava-se com acetona. Anal. Calculada para C,6H46N6Cl204Pt: C, 31,95; H, 6,85; N, 12,42; Cl, 10,48. Encontrada : C, 31,75; H, 6,90; N, 12,12; Cl, 10,29. RMN em D20 : δ (’H) : 3,08, 2,72, 1,74, 1,54, 1,43 ppm, δ (,95Pt): -2681 ppm: COMPLEXO V. cis-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NH3)2Cl2]Cl2
Suspende-se 0,8 grama de Complexo IV em 10 ml de MeOH e 2 ml de H20. Adicionam-se lentamente 10 ml de HC1 concentrado à suspensão agitada. Decorridas duas horas filtra-se a solução e evapora-se o filtrado até à secura. Adicionam-se MeOH (200 ml) com agitação durante 2 horas e filtra-se a solução. Evapora-se o filtrado até 10 ml e, por arrefecimento, o produto precipita. Anal. Calculada para C8H32N6CL,Pt : C, 17,49; H, 5,96; N, 15,30; Cl, 25,82. Encontrada : C, 17,20; H, 5,96; N, 15,01; Cl, 25,53. RMN em D20 : δ (‘H): 3,02, 2,75, 1,73 ppm; δ (195Pt) :-2651 ppm. COMPLEXO Via ^{<^Ρίθ2(ΝΗ3)(μ-Η^ [PtQjfNH^
Dissolve-se 0,1 grama de Complexo V em 2 ml de H20 e adiciona-se 0,5 ml de KOH 1M. Adiciona-se gota a gota a solução a uma solução de K[PtCl3(NH3)] (0,15 g em 5 ml de H20 com agitação durante 2 horas. Filtra-se a solução e adicionam-se 30 ml de MeOH, precipitando um produto amarelo pálido. Anal. Calculada para C8H42N10ClioPt5 : C, 5,97; H, 2,63; N, 8,71; Cl, 22,04. Encontrada : C, 6,72; H, 2,57; N, 8,71; Cl, 20,89. 29 COMPLEXO VIb. Cis-[{cis-PtCI2(NH3)(H-H2N(CH24NH2)}2Pl(NH3)z|a2
Dissolve-se 0,3 grama de Complexo Via em 40 ml de H20 a 40 - 50°C e adiciona-se 0,1 g de [Pt(NH3)4]Cl2 em 1 ml de H20. O arrefecimento da solução à temperatura de 3°C durante a noite, proporciona um precipitado amarelo dourado [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)]2, decanta-se o sobrenadante e evapora-se até metade do volume. Decanta-se novamente o sobrenadante a partir de um outro precipitado do sal de tetra-amina e evapora-se até 5 ml. A adição de 20 ml de MeOH e o arrefecimento durante a noite proporcionam uma pequena quantidade de produto. Anal. Calculada para C^NgCl^Ptj (VIb) : C, 9,22; H, 3,48, N, 10,75; Cl, 20,41. Encontrada : C, 8,99; H, 3,61; N, 10,28; Cl, 20,25.
Embora a invenção tenha sido descrita em termos de diversas formas de realização preferidas, o especialista na matéria compreenderá que poderão ter-se em conta diversas modificações, substituições, omissões e alterações sem que por isso se verifique um afastamento do seu espírito. Por consequência, pretende-se que o escopo da presente invenção fique limitado meramente pelo âmbito das reivindicações anexas.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2000 O Agente Oficia! da Propriedade industriai
JOSÉ BE SAMPAIO A.O.F.L Rua do Salitre, 195, r/e-Brt 1250 LISBOA
Claims (43)
1
REIVINDICAÇÕES 1. Complexo tri(platínico) de fórmula geral:
γ τ τ z \ Pt(b) /
\ / Pt (a) \ A Y X \ / Pt(b)/ \ z n+ (X) (P)mn- e n+ (II) (P) mn' X Y τ .A \ / \ / \ / Pt(b) Pt(a) Pt(b) / \ / \ / \ Z A Τ Z X
em que os símbolos X, Y, Z e T representam ligandos neutros e/ou aniónicos, que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de pelo menos um dos símbolos X, Y ou Z em cada Pt(b) ter de representar um ligando aniónico; o símbolo A representa um agente formador de ponte de diamina ou triamina, o símbolo n representa a carga líquida das três esferas de coordenação da platina, o símbolo P representa um ou mais contra-iões que podem ou não ser necessários dependendo do facto de as três esferas de coordenação de platina terem ou não uma carga liquida, e o símbolo n- representa a carga líquida dos contra-iões é tal que o complexo de tri(platina) resultante é neutro.
2. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolherem os ligandos neutros de entre o grupo que consiste em NH3, aminas primárias, aminas secundárias, aminas heterocíclicas e sulfóxidos.
3. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se escolherem as aminas heterocíclicas de entre o grupo que consiste em piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, tiazol, piridina substituída, quinolina substituída, isoquinolina substituída, tiazol substituído, piperidina, pirolidona, morfolina, e N-alquil ou N-acil-piperazma.
4. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as aminas primárias terem a fórmula geral NH2-Ri e o símbolo Ri ser escolhido de entre o grupo que consiste em grupos alquilo Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C3-C6 e grupos de fórmula -CHOH.
5. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolherem os grupos cicloalquilo C3-C6 de entre o grupo que consiste em ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
6. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de as aminas primárias terem a fórmula geral NH(Ri)2 e o símbolo Ri ser escolhido de entre o grupo que consiste em grupos alquilo CpCg de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C3-C6 e um grupo de fórmula CHOH.
7. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de os sulfóxidos terem a fórmula geral R’R”SO e os símbolos R’ e R” poderem ser iguais ou diferentes e serem escolhidos de entre do grupo que consiste em metilo, fenilo substituído, metilfenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo e n- 3 3
butilo.
8. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher os ligandos aniónicos de entre o grupo que consiste em halogenetos, pseudo-halogenetos, carboxilatos e aniões mono- e divalentes.
9. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se escolherem os pseudo-halogenetos de entre o grupo que consiste em SCN", CN~ e NO3*.
10. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se escolherem os grupos carboxilato de entre o grupo que consiste em acetato, propionato, butirato, cloroacetato, hidroacetato, benzoato e grupos dicarboxilato quelantes.
11. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se escolherem os grupos dicarboxilato quelantes de entre o grupo que consiste em oxalato, malonato, malonato substituído, succinato, glutarato e ftalato.
12. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o malonato substituído ter a fórmula geral: coo-
COO- na qual os dois símbolos R3 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, 4 um átomo de hidrogénio (com a condição de ambos os símbolos R3 não poderem representar simultaneamente um átomo de hidrogénio), grupos alquilo Q-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou ambos os grupos (R3)2 considerados em conjunto representam um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo de fórmula CHOH.
13 . Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se escolherem os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada de entre o grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo e n-octilo.
14. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o agente de formação de ponte de diamina ter a fórmula geral H2N-R-NH2 e o símbolo R representar um grupo alquilo ou alcenilo Ci-Ci8 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo, fenilo substituído, aralquilo ou um grupo perfluoroalquilo.
15. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a diamina A ter a fórmula geral: NH(R)-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH na qual o símbolo R representa os grupos indicados na reivindicação 13, os símbolos qer representam números inteiros compreendidos entre 1 e 4 inclusive e o símbolo R2 é escolhido de entre o grupo que consiste em -CH2-, -CHOH, -CO-, -0C(0)(0)-, -S02-, -0S(02)0-, e-0P(0)(0H)0-.
16. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o agente formador de ponte de diamina ter a fórmula geral -NH2-(CH2)S-NH2 e o símbolo S representar um número inteiro compreendido 5 entre 2 e 9 inclusive.
17. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolherem os contra-iões P de entre o grupo que consiste em Br-, Cl-, I-, NO3-, S042', C104‘, carboxilatos, PF6‘ e SbF6'.
18. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula geral (ΙΠ) e de o símbolo A representar um agente formador de ponte de triamina de fórmula geral:
R’NH2 NH2R
R”NH2 na qual os símbolos R, R’ e R”, que podem ser iguais ou diferentes, são escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo, grupos fenilo substituído, grupos aralquilo e grupos perfluoroalquilo.
19. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de A ter a fórmula :
20. Complexo de tri(platina) Pt(IV) de fórmula geral : 6 X VY TVT YV xn+ \ I / \ I / \ I / (IV) Pt(b) ^Pt(a) .Pt(b) (P)mn / I \ / I \ / I \ ( J S V x A V \ A V Z X Y \ / p t(b) z' T V T Y X n+ (V) \ I / \ / ^,ptfa) Pt( b) (PJm" 17 e X z V Y T T Y V \ I / \ / \ ! Pt(b> .Pt(a) yPt(b) / I \ / \ / I V A A' V X / \ z n+ (VI) (P)mn- em que os símbolos X, Y, Z e T representam ligandos neutros e/ou aniónicos que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de pelo menos um dos símbolos X, Y ou Z em cada Pt(b) ter de representar um ligando aniónico que compreende um grupo aniónico, o símbolo A representa um agente de formação de ponte de diamina, o símbolo n representa a carga líquida das três esferas de coordenação da platina, o símbolo P representa um ou mais contra-iões que podem ou não encontrar-se presentes dependendo de as três esferas de coordenação da platina terem uma carga líquida, e o símbolo n- representa a carga líquida dos contra-iões e é escolhido de tal modo que o complexo tri(platínico) resultante é neutro.
21. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se escolherem os ligandos neutros de entre o grupo que consiste em NH3, aminas primárias, aminas secundárias, aminas heterocíclicas e sulfóxidos. 7
22. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 21, caractenzado pelo facto de se escolherem as aminas heterocíclicas de entre o grupo que consiste em piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, tiazol, piridina substituída, quinolina substituída, isoquinolina substituída, tiazol substituído, piperazina, pirolidina, morfolina e N-alquil ou N-acil-piperazina.
23. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a amina primária ter a fórmula geral NH2-Ri e o símbolo Ri ser escolhido de entre o grupo que consiste em grupos alquilo Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C3-C6 e grupos de fórmula -CHOH.
24. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se escolherem os grupos cicloalquilo de entre o grupo que consiste em ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
25. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a amina primária ter a fórmula geral NH(Ri)2 e o símbolo Ri ser escolhido de entre o grupo que consiste em grupos alquilo Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C3-C6 e grupos de fórmula -CHOH.
26. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 21, caracterizado' pelo facto de os sulfóxidos terem a fórmula geral R’R”SO e os símbolos R’ e R” poderem ser iguais ou diferentes e serem escolhidos de entre o grupo que consiste em metilo, fenilo, fenilo substituído, metilfenilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo.
27. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se escolherem os ligantes aniónicos de entre o grupo que 8 consiste em halogenetos, pseudo-halogenetos, carboxilatos, aniões mono- e di valentes.
28. Complexo tn(platínico) de acordo com a reivindicação 20, caractenzado pelo facto de o símbolo V representar um grupo aniónico escolhido de entre o grupo que consiste em OH', Cf e O2CR' na qual o símbolo R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo, um grupo aromático ou um grupo aralquilo.
29. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de se escolher os grupos carboxilato de entre o grupo que consiste em acetato, propionato, butirato, cloroacetato, hidroxiacetato, benzoato e grupos dicarboxilato quelantes.
30. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de se escolher os grupos dicarboxilato quelantes de entre o grupo que consiste em oxalato, malonato, malonato substituído, succinato, glutarato e ftalato.
31. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o malonato substituído ter a fórmula geral: coo-
coo- na qual os grupos representados pelos símbolos R3 podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de hidrogénio (com a condição de ambos os símbolos R3 não poderem representar um átomo de hidrogénio), grupos alquilo CrCg de cadeia linear ou ramificada ou ambos os grupos (R3)2 considerados em conjunto representam um radical cicloalquilo C3-C6 ou um grupo de fórmula -CHOH.
32. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o agente formador de ponte de diamina ter a fórmula geral H2N-R-NH2 e o símbolo R representar um grupo alquilo ou alcenilo Ci-Ci8 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo, um grupo fenilo substituído, um grupo aralquilo ou um grupo perfluoroalquilo.
33. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de a diamina A ter a fórmula geral: NH(R)-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH na qual o símbolo R representa os grupos indicados na reivindicação 32 e os símbolos q e r representam números inteiros compreendidos entre 1 e 4 inclusive e o símbolo R2 é escolhido de entre o grupo que consiste em -CH2-, -CHOH-, -CO-, -0C(0)(0), -S02-, -0S(02)0- e -0P(0)(0H)0-.
34. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o agente formador de ponte de diamina ter a fórmula geral : NH2-(CH2)s-NH2 e o símbolo s representa um número inteiro compreendido entre 2 e 9 inclusive.
35. Processo para a preparação do complexo tri(platínico) de acordo com a
reivindicação 1 que compreende : (1) a preparação de um monómero precursor da platina Pt(a) que contém dois agentes formadores de ponte de diamina monoprotegida em que uma extremidade de cada agente formador de ponte de diamina é não complexada e compreende ou um agente bloqueador ou um sal de NH3+; (2) o tratamento do referido monómero precursor da platina Pt(a) para se obter a amina protonada correspondente; e (3) a reacção do referido monómero precursor de platina protonada com dois equivalentes de uma molécula alvo apropriada Pt(b).
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher o monómero precursor da platina de entre o grupo que consiste em : cis ou trans-[PtCl2(H2N-R-NH3Cl)2], cis ou trans-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2]2T, cis ou trans-[PtCl2(H2N-R-NH3Cl2]2+, cis ou trans-[PtCl2(H2N-CH(CH2NH2)2Cl2], cis ou trans-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl)2]+ e cis-[Pt(mal)(H2N-R-NH3Cl)2] (em que mal é malonato ou um dicarboxilato) e em que o símbolo R representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo, um grupo fenilo substituído, um grupo aralquilo ou um grupo perfluoroalquilo.
37. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de a molécula alvo Pt(b) ter a fórmula geral : [PtLCl3]-, na qual o símbolo L representa um grupo NH3, uma amina primária, um sulfóxido ou uma piridina.
38. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de a molécula alvo Pt(b) ser escolhida de entre o grupo que consiste em cis- ou trans-[PtCl2(NH3)2], e cis- ou trans-[PtCl2(RNH2)2], em que o símbolo R representa 11 um grupo alquilo ou alcemlo de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo, um grupo fenilo substituído, um grupo aralquilo ou um grupo perfluoroalquilo.
39. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, que compreende cis-[ {cis-PtCl2(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)} 2PtCl2].
40. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, que compreende cis-[{cis-Pt(mal)(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(mal)].
41. Complexo tri(platínico) de acordo com a reivindicação 1, que compreende cis-[{cis-PtCl2(NH3)(p-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2]Cl2.
42. Composição farmacêutica que contém pelo menos um composto de fórmula geral I tal como reivindicado nas reivindicações 1 - 34 e 39 - 41 além de outros veículos e substâncias auxiliares convencionais.
43. Utilização dos compostos de fórmula geral I tal como reivindicados nas reivindicações 1 - 34 e 39 - 41 para a preparação de medicamentos para o tratamento do cancro e de doenças parasíticas. Lisboa, 25 de Janeiro de 2000
JOSÉ BE SAMPAIO· A.O.P.L E«a do Salitre, 195, r/c-Brt 1250 L5SBQA
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Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1273391B (it) * | 1994-03-31 | 1997-07-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1271089B (it) * | 1994-11-24 | 1997-05-26 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
| IT1312079B1 (it) * | 1999-04-19 | 2002-04-04 | Sigea Srl | Composti dimerici di rutenio utili quali agenti antimetastatici edantineoplastici. |
| US6310047B1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-10-30 | Virginia Commonwealth University | High affinity DNA binding compounds as adjuvants in antisense technology |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| WO2005068469A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-28 | Newsouth Innovations Pty Limited | Multi-nuclear metal complexes partially encapsulated by cucurbit[7-12]urils |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| KR20110126644A (ko) * | 2009-01-31 | 2011-11-23 | 아이쥐에프 온콜로지, 엘엘씨 | 항암 단백질-백금 결합체 |
| RU2457838C1 (ru) * | 2011-04-13 | 2012-08-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (iv) |
| JP6188286B2 (ja) | 2012-07-13 | 2017-08-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 研磨パッド及びガラス、セラミックス、及び金属材料の研磨方法 |
| WO2014070792A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Ariste Medical, Inc. | Polymer coating compositions and coated products |
| GB2528421B (en) | 2014-04-22 | 2016-12-14 | Ariste Medical Inc | Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE447902B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-12-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforening av platina och komposition innehallande foreningen |
| SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4571335A (en) * | 1983-06-17 | 1986-02-18 | Taylor Robert C | Method of inhibiting herpetic lesions by the use of platinum coordination compounds |
| US4797393A (en) * | 1986-07-25 | 1989-01-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| EP0396588A1 (en) * | 1987-12-18 | 1990-11-14 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Amino anthracenediones-bis platinum complexes, useful as antitumoral agents |
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