KR930005261B1 - 신규 백금착체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명의 일반식
(상기식중, A는 탄소수 1~3의 알킬렌쇄를 나타내며, R1, R2, R3, R4는 각각 동일 또는 다른 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기를 나타내며 : X, Y는 동시에 할로겐원자 또는 X, Y가 일체로 되어서 기
을 나타내며 ; ι은 0 또는 1을 나타내며 ; m은 0 또는 1을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다.)로 나타내는 신규 백금 착체 제조방법의 발명으로서, 제암제로서 유용하다.
종래 로젠벨그 등에 의하면 시스프라틴(CDDP)의 항종양활성의 발견(Nature, 222, 385(1969))이래, 항종양활성을 갖는 백금 착체의 연구가 성행하게 되었다(일본국 특공소 59-5599호. 일본국 특개소 57-77694호 등).
그러나 본 발명 화합물은 문헌에는 미기재의 신규 백금 착체이다 시스프라틴(CDDP)을 비롯하여 종래의 백금착체는 폭넓은 항종양 스펙트럼을 갖고 있으면서, 그의 치명적인 신장독성을 갖고 있으므로, 투여총량, 적응증예가 제한되어 있다. 또한 일반적으로 백금착체는 혈장담백과 결합하여, 불활성체로 된다고 되어있다.
본 발명자들은 보다 뛰어난 항종양활성을 갖고, 그리고 독성이 적은 백금착체를 발견하기 위하여 여러가지 검토를 거듭하여, 다음과 같은 수단에 의하여 본 발명 화합물을 합성하여, 문제점을 해결하였다.
본 발명자들은 플래티늄(Ⅱ) 포타슘클로라이드와 일반식
(상기 식중의 각 기호는 상술한 바와같다)로 나타내는 디아민 유도체를 반응시켜서, 디클로로체로 한뒤, 과산화수소로 산화하거나, 또는 디클로로체를 질신은으로 디니트레이트체로 하고, 이어서 디카르복실산과 반응시켜서, 일반식
(상기 식중의 각 기호는 상술한 바와같다)로 나타내는 신규 백금착체를 합성하여, 상기의 문제점을 해결하였다.
디아민 유도체로서는, 2-아미노메틸피롤리딘, (S)-2-아미노 메틸피롤리딘 (R)-2-아미노 메틸피롤리딘, 2-(1-아미노에틸)피롤리딘, 2-아미노 메틸-1-메틸피롤리딘, 2-아미노 메틸-1-에틸피롤리딘, 2-아미노 메틸-1, 5-디메틸피롤리딘, 1-(2-아미노 에틸) 피롤리딘, 2-아미노메틸아제티딘, 2-아미노 메틸 아지리딘 등을 들 수 있다.
디카르복실산으로서는, 옥살산, 1,1-시클로부탄디카르복실산과 그 염류를 들 수 있다.
본 발명의 제암제(制癌劑)를 제조함에 있어서는, 통상법에 의하여, 필요하다면 보조제와 함께, 의약으로서 사용하는 담체와 혼합하여 경구투여하는 경우에는 정제, 환제, 과립제, 산제 캡셀제 등의 고형제제, 또는 용액, 현탁액, 유제 등의 액상제제로 할 수가 있다. 또한 비경구투여할 경우에는 주사제 또는, 좌제로 할 수가 있다. 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡셀제로 할 경우에는, 의약용 담체로서는 유당, 전분, 댁스트린, 백당, 결정셀룰로오스, 카울린, 탄산칼슘, 탈크, 스테아린산마그네슘 등이 바람직하다. 주사제로 할 경우에는, 증류수나 아미녀 염화나트륨, 염화칼륨 등의 염용액에 용해함이 바람직하다. 좌제로 할 경우에는, 코코아버터, 라우린기름, 글리세로제라틴, 마크로골 등을 기제로 함이 바람직하다.
제제중의 본 발명 화합물의 양은, 환자의 연령, 증상 둥에 따라서 사용이 편리한 단위량이 바람직하다. 본 발명 화합물의 의약용 투여량은 성인의 종양치료에 대하여 경구투여할 경우, 통상 1일당 200~400mg/㎡ 또한 비경구투여할 경우 1일당 100~200mg/㎡가 바람직하다.
본 발명 화합물은 극히 저독성으로서, 예를 들면 ddY계 수컷 생쥐(5주령, 체중 26~30g)에 검체의 생리식염수용액을 복강내 투여한 때의 LD50치는 80mg/kg이상이다
이와 같이 하여서 얻어진 본 발명 화합물은 뛰어난 항종양활성을 가지며 또한 독성이 낮고 수용성이 높으므로 의약으로서 극히 유용하다.
다음에 실시예와 실험예를 나타내는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
플래티늄(Ⅱ)포타슘클로라이드 4.15g(0.01몰)을 물 100ml에 용해하고, 약간의 불용물을 여과에 의하여 제거한 후, 2-아미노 메틸피롤리딘 1.00g(0.01몰)을 물10ml에 용해한 용액을 가하고, 실온에서 1일 교반한다.
생성한 고체를 여과 수집하여, 수세한 후 60℃에서 3시간 동안 감압하에 건조하여, 담황색의 디클로로(2-아미노 메틸피롤리딘) 플래티늄(Ⅱ) 3.00g(수율 82%)을 얻는다.
융점 255~270℃(분해).
이 3.00g(0.0082몰)을 물 300ml에 현탁하고, 질산은 2.78g(0.0164몰)을 가하고, 차광하, 실온에서 3일간 교반한다. 석출한 염화은의 백색 침전을 밀리포아필타(0.22㎛)을 사용하여 제거하고, 여액에 0.5%의 염화나트륨수용액을 가하여 미반응의 질산은을 염화은으로서 침전시켜서 제거한다. 얻어진 여액을 40℃이하에서 60ml까지 감압하 농축하고, 여기에 1,1-시클로부탄디카르복실산디나트륨염 1.54g(0.0082몰)을 가하고, 실온에서 4일간 반응시킨다. 석출한 백색 결정상 고체를 여과 수집하고, 수세한후, 60℃에서 3시간 동안 감압하에 건조하여, 1,1-시클로부탄디카르복실레이트(2-아미노 메틸피롤리딘)플래티늄(Ⅱ) 1.86g(수율 52%)을 얻는다.
융점 235~255℃(분해).
원소분석치 분자식 C11H18N2O4Pt로서
이론치(%) : C ; 30.20, H ; 4.15, N ; 6.40
실측치(%) : C ; 30.00. H ; 4.11 N ; 6.61
그리고 상기 화합물을 물로부터 재결정하여, 상기 화합물과 융점 및 IR 스펙트럼이 다른 1,1-시클로부탄디카르복실레이트(2-아미노 메틸피리딘) 플래티늄(Ⅱ)(화합물 1) 1.61g(수율 45%)을 얻는다.
융점 215-220℃(분해).
원소분석치 분자식 C11H18N2O4Pt로서
이론치(%) ; C ; 30.20, H ; 4.15, N ; 6.40
실측치(%) : C ; 30.02, H ; 4.13, N ; 6.43
[실시예 2]
(S)-프롤린 25g(0.22몰)과 수산화나트륨 8.7g(0.22몰)을 물 150ml에 용해하고, 이에 벤질클로로포메이트 43.5g(0.26몰)과 수산화나트륨 11.6g(0.29몰)을 물 75ml에 용해한 용액을 빙냉교반하 30분간에 걸쳐서 서서히 가한다. 동일한 온도에서 15분간 교반 후, 과잉의 벤질클로로포메이트를 클로로포름 150ml로 추출하여 제거한다. 수층을 5N 염산을 사용하여 산성으로 하고, 유상의 생성물을 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름 층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 클로로포름을 증류제거하여, 유상의 (S)-1-카르보벤족시피롤리딘-2-카르복실산 52.2g(수율 96%)를 얻는다.
(S)-1-카르보벤족시피롤리딘-2-카르복실산 52.2g(0.21몰)와 트리에틸아민 21.2g(0.21몰)을 클로로포름 525ml에 용해하고, 이에 빙냉 교반하에 이소부틸클로로포메이트 28.7g(0.21몰)을 가하고 15분 후에 건조 암모니아가스를 1시간동안 통과 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 하룻밤 방치한 후 석출한 백색 침전을 제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 클로로포름 200ml을 가한 후, 클로로포름층을 묽은 염산, 이이서 물로 세정하고, 클로로포름층을 황산 마그네슘으로 건조 후, 클로로포름을 증류제거하고, 유상의 (S)-1-카르보벤족시피롤리딘-2-카르복사미드 45.8g(수율 88%)을 얻는다.
(S)-1-카르보벤족시피롤리딘-2-카르복사미드 45.8g(0.18몰)을 무수에탄올 400ml에 용해하고, 이에 10% 파라듐-탄소 10g을 가하고, 수소기류하에 통상법에 의하여 접촉 환원한다. 반응 후, 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 n-헥산과 벤젠으로 결정화하고 n-헥산으로 세정하여 백색의 (S)-피롤리딘-2-카르복사미드 18.8g(수율 89%)을 얻는다.
융점 85~90℃
(S)-피롤리딘-2-카르복사미드 18.8g(0.16몰)을 무수테트라히드로푸란 1ι에 용해하고, 이에 수소화리튬 알루미늄 33.9g(0.89몰)을 빙냉 교반하에 서서히 가한다. 48시간 가열 환류 후, 반응액에 빙냉 교반하에서 물 60ml을 서서히 가하고, 또한 테트라히드로푸란 1ι을 가하고 재차 가열 환류하고, 냉각 후, 흡인 여과에 의하여 불용물과 여액으로 분별한다. 이 불용물에 새로이 테트라히드로푸란 1ι을 가하고, 가열 환류하고, 냉각 후 상기와 같이 하여 여액을 얻는다. 양자의 여액을 합하고, 탄산칼륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 감압 증류하여 무색 투명액체의 (S)-2-아미노 메틸피로리딘 6.07g(수율 37%)을 얻는다.
비점 80~85℃(20mmHg).
[α]20 D+10.02(H2O)
이하 실시예 1과 같이하여, (S)-1, 1-시클로부탄디카르복실레이트(2-아미노 메틸피롤리딘) 플래티늄(Ⅱ)(화합물 2)을 얻는다.
융점 240-255℃(분해).
원소분석치 분자식 C11H18N2O4Pt로서
이론치(%) ; C ; 30.20, H ; 4.15, N ; 6.40
실측치(%) : C ; 30.14, H ; 4.12, N ; 6.33
[α]20 D＋39.17°(H2O)
[실시예 3]
(R)-프롤린으로 부터 실시예 2와 같이하여 (R)-2-아미노 메틸피롤리딘을 얻는다.
비점 79-85℃(20mmHg)
[α]20 D-8.67°(H2O)
또한 실시예 1과 같이하여 (R)-1,1-시클로부탄디카르복실레이트(2-아미노 메틸피롤리딘) 플래티늄(Ⅱ)(화합물 3)을 얻는다.
융점 248-257℃(분해).
원소분석치 분자식 C11H18N2O4Pt로서
이론치(%) ; C ; 30.20, H ; 4.15, N ; 6.40
실측치(%) : C ; 30.08, H ; 4.09, N ; 6.37
[α]20 D-40.10°(H2O)
[실시예 4~18]
다음에 실시예 1과 같이하여 다음 표 1에 나타낸 화합물을 얻는다(화합물 번호 4~18).
[표 1]
[실시예 19]
플래티늄(Ⅱ) 포타슘클로라이드 4.15g(0.01몰)을 물 60ml에 용해하고, 약간의 불용물을 여과에 의하여 제거한 후, 2-아미노메틸아제티딘*0.86g(0.01몰)을 물 10ml에 용해한 용액을 가하고, 실온에서 4시간 교반한다.
생성한 고체를 여과 수집하고, 수세후, 60℃에서 3시간동안 감압하에 건조하여, 백색의 시스-디클로로(2-아미노메틸아제티딘)플래티늄(Ⅱ) 2.64g(수율 75%)을 얻는다.
융점 215~235℃(분해).
이 1.76g(0.005몰)을 물 3ml에 현탁하고, 실온 교반하에 31% 과산화수소수 18ml을 가하고, 동일한 온도에서 30분, 이어서 80℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 냉각 후 생성한 고체를 여과 수집하고 수세한 후, 60℃에서 3시간 동안 감압하에 건조하여, 담갈색의 시스-디클로로-트랜스-디히드록시(2-아미노메틸아제티딘) 플래티늄(Ⅳ)(화합물 19) 1.16g(수율 60%)을 얻는다.
융점 200~220℃(분해).
원소분석치 분자식 C11H18N2O4Pt로서
이론치(%) ; C ; 12.44, H ; 3.33, N ; 7.25
실측치(%) : C ; 12.61, H ; 3.16, N ; 7.13
* ) 2-아미노메틸아제티딘의 제법
J.Heterocyclic Chem., 10,795(1973) 기재의 방법에 의하여 얻어지는 2-카르복시아미드아제티딘을 테트라히드로푸란중, 수소화리튬알루미늄으로 환원하여, 2-아미노메틸아제티딘을 얻는다.
[실시예 20~27]
이하 실시예 19와 같이 하여서, 다음 표 2에 나타내는 화합물(화합물 번호 20~27)을 얻는다.
[표 2]
[실험예 1]
Colon 26 carcinoma에 대한 in vivo 항종양시험 6주령의 CDF1/Crj계 수컷 생쥐의 측면 복부 피하에 1~2mm3각의 Colon 26 carcinoma 종양편을 이식하고, 4일 후에 거의 같은 사이즈에 종양을 담암하는 생쥐(1군, 5~6마리)에, 소정량의 약물을 복강내에 투여하고, 10일 후 (종양 이식후 14일째)에 종양중량을 측정하여, 중식저지율(GIR%)을 구하였다.
여기서 C와 T는, 각각 대조군과 약물투여군의 평균 종양중량을 나타낸다.
그 결과를 다음 표 3에 나타낸다. 그리고 공지 화합물 CDDP(시스프라틴)을 비교약물로서 사용하였다.
[표 3]
Colon 26 carinoma에 대한 항종양활성
[실험예 2]
Colon 26 carinoma에 대한 in vivo 항종양 시험 7주령의 CDF1/Crj계 수컷 생쥐(1군, 5~6마리)의 측면복부 피하에 1~2㎣각의 Colon 26 carcinoma 종양편을 이식하고, 4일째, 6일째, 8일째에 40mg/kg의 약물을 복강내에 투여하고, 종양이식 14일째에 종양중량을 측정하여서 중식 저지율(GIR%)을 구하였다.
여기서, C와 T는, 각각 대조군과 약물투여군의 평균 종양중량을 나타낸다. 그 결과를 다음 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Colon 26 carcinoma에 대한 항종양활성
[실험예 3]
시험관내에서의 혈장담백과의 결합성 비교
SD쥐로부터 얻는 혈장에 약물용액을 용량비 19 : 1의 비율(Pt량 5㎍/ml)로 가하고, 차광하 37℃하에서 인큐베이션하였다. 소정시간 후에 반응액을 샘플링하여, 분자체막(Amicon Centriflow PMS 아미콘사제)로 원심 여과하였다. 여액중의 Pt(담백 비결합 Pt)을 원자흡광계로써 정량하였다.
그 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
혈장담백과의 결합율(%)
[실험예 4]
부작용의 검토
6주령의 BDF1/Crj계 수컷 생쥐에 각각의 약물을 복강내 투여한 후, 1, 3과 5일째에 3마리씩 생쥐를 도살하여, 체중과 혈중요소 질소량(BUN)을 측정하였다.
그 결과를 다음 표 6에 나타낸다.
[표 6]
체중과 혈중요소질소
* P＜0.05, * * P＜0.01
[실험예 5(제제예)]
a) 주사제
본 발명 화합물 번호 1의 50mg 을 함유하도록 바이알에 무균적으로 분배하고, 밀봉하여 수분과 세균을 제거하고, 사용시에 생리식염수를 10ml 첨가하여 주사제로 한다.
b) 정제
본 발명 화합물 번호 1 50g
유당 96g
결정셀룰로오스 27g
옥수수 전분 5g
스테아린산마그네슘 2g
을 잘 혼합하고, 직접 타정하여서 직경 8mm 중량 180mg의 정제로 한다.
실험예 1, 2의 표 3, 4로부터 본 발명 화합물은 CDDP보다도 뛰어난 항종양활성을 가지며 또한 치료범위가 넓음이 인정된다.
또한, 백금착체는, 혈장담백과 결합하여 불활성체로 된다고 되어 있으나, 실험예 3의 표 5로부터 본 발명 화합물은 CDDP와 비교하여 혈장담백과의 결합이 약함이 인정되며, 또한, 독성이 낮고 수용성이 높으므로 제암제로서 유용하다.
Claims (6)
- 다음 일반식
(상기 식중, A는 탄소수1~3의 알킬렌쇄를 나타내며 : R1, R2, R3, R4는 각각 동일 또는 다른 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기를 나타내며 : m은 0 또는 1을 나타내며 ; ι은 0 또는 1을 나타낸다.)로 나타내는 디아민유도체와 플래티늄(Ⅱ) 포타슘클로라이드를 반응시켜서 디클로로체로 한 후, 그를 과산화수소로 산화하거나 또는 디클로로체 질산온으로 디니트레이트체로하고, 이이서 디카르복실산과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식
(상기 식중 A, R1, R2, R3, R4ι 및 m은 각각 상술한 바와 같으며 ; X, Y는 동시에 할로겐원자 또는 X, Y가 일체로 되어서 기을 나타내며 ; 또한 n은 0 또는 1을 나타낸다)
로 나타내는 신규 백금착체의 제조방법. - 제1항에 있어서, 플래티늄(Ⅱ) 포타슘클로라이드와 디아민유도체와의 반응을 수용매중에서 등몰로, 0~100℃에서 4시간~3일간에 걸쳐서 행하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 디클로로체와 과산화수소와의 반응을 수용매중, 0~100℃에서 0.5~10시간에 걸쳐서 행하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 디클로로체와 질산은과의 반응을 수용매중에서 몰비 1.0 : 1.8~1.0 : 2.0으로 1~30℃에서 1일~1주간에 걸쳐서 행하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 디니트레이트체와 디카르복실산과의 반응을 수용매중, 1~30℃에서 1시간~1주간에 걸쳐서 행하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 디카르복실산이 옥살산 또는 1,1-시클로부탄디카르복실산과 이들의 염인 제조방법.
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