JPS6310726A - 白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 庄ＪＬＬＱ千団り１厨一 本発明の白金錯体は制癌剤としてを用である。

差東Δ皮直 ローゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
ｌ！瘍活性の発見［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１２１
．３８５　（１９６９）コ以来、抗腫瘍活性を有する白
金錯体の研究が盛んに行われるようになってきた（特公
昭５９−５５９９号、特開昭５７−７７６９４号等）。

、■　（“　よ°　　　。占 シスプラチン（ＣＤＤＰＩを特徴とする特許の白金錯体
は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しながら、その致命
的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応症
例が制限されている。また、一般に白金錯体は血漿蛋白
と結合し、不活性体になると言われている。

本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべ（種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。

。　　占　　　ｔ　　　た　　の 本発明者らはプラチナム（ＩＩ）ポタシウムクロライド
と２−アミノメチルピロリジンとを反応させ、ジクロロ
（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ｎ）とし
、次いで、これを硝酸銀と反応させ、ノニトラト（２−
アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）とした後
、１．１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と
反応させることにより、１．１−シクロブタンジカルボ
キシラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（
■）（化合物置１）を合成した。

さらに、（Ｒ）または（Ｓ）−プロリンに、水溶媒中苛
性アルカリの存在下、０〜１０℃でベンジルクロロフォ
ーメートを加え１〜３時間反応させ、（Ｒ）または（Ｓ
）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボン酸
を得、次いでこれをクロロホルム、塩化メチレン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の塩基の存在下０〜１０°Ｃでイ
ンブチルクロロフォーメートを加え、１５分〜１時間反
応させた後これに同温度でアンモニアガスを１５分〜２
時間通じ（Ｒ）または（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピ
ロリジン−２−カルボキサミドを得、これをＲａｎｅｙ
　　Ｎｉ１Ｐｄ／Ｃ１ＰｔＯ２等の触媒を用いて接触還
元して（Ｒ）または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキ
サミドを得る。

これをエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中
、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等の還元剤で
室温〜加熱還流下３時間〜５日間反応させ、（Ｒ）また
は（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジンを得る。次いで
、これを塩化白金酸カリウムと水溶媒中０〜８０℃で１
時間〜３日間反応させ、（Ｒ）または（Ｓ）−ジクロロ
（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（Ｉｔ）と
し、さらにこれを水溶媒中、硝酸銀と０〜５０℃で１時
間〜１遇間反応させ、（Ｒ）または（Ｓ）−ジニトラト
（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ｎ）とし
た後、これと１．１−シクロブタンジカルボン酸ナトリ
ウム塩とを水溶媒中０〜６０℃で１時間〜３日間反応さ
せることにより（Ｒ）−１，１−シクロブタンジカルボ
キシラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（
■）（化合物Ｎ１２）または（Ｓ）−１，１−シクロブ
タンジ力ルポキシラト（２−アミノメチルピロリジン）
プラチナム（■）（化合物Ｎｌ１３）を合成した。

そして、本発明の化合物階１〜３が非常にすぐれた制癌
効果を有することを見い出し、前記の問題点を解決した
。

本発明の制癌剤を製造するにあたっては、常法により、
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、乳剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投与
する場合には、注射剤または、串刺とすることができる
。錠剤、乳剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合に
は、医薬用担体としては乳糖、でんぷん、デキストリン
、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注射
剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウム、
塩化カリウム等の塩溶液たとえば生理食塩水に溶解する
のが好ましい。串刺とする場合には、カカオ脂、ラウリ
ン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどを基剤とす
るのが好ましい。

製剤中の本発明化合物の量は、患者の年齢−症杖等によ
り使用に便利な単位量が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常１日当たり２００〜４００　ｍ　ｇ　／　Ｊ　ｓ
また非経口投与する場合１日当たり１００〜２００ｍｇ
／♂が好ましい。

本発明化合物は極めて低毒性で、例えばｄｄＹ系雄性マ
ウス（５週令、体重２６〜３０ｇ）に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のＬＤ５０値は８０ｍｇ／ｋｇ
以上である。

作−−−几一 このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
として極めて有用である。

以下にその実施例を示すが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

ＬＬＬ１ ２ｏｌｏｎ　　２６　　ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉ
ｎ　　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験 ６週令のＣＤＰＩ　／Ｃｒ　ｊ系雄性マウスの側腹部皮
下に、１〜２１ｍ３角のＣｏ１ｏｎ　　２６　　ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後にほぼ同サイ
ズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）に、所定
量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫瘍移植後
１４日目）に腫瘍重量を一１定して、増殖阻止率（ＧＩ
Ｒ％）を求めた。

ＧＩＲ（％）ニーＱ二”−Ｘ１００（％）に こで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物投与群の平
均腫瘍重量を表す。

結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。

表Ｉ　　Ｃｏ１ｏｎ　　２６　　ｃａｒｃｉｎｏｍａに
対する抗腫瘍活性 実ｍ ｃｏｌｏｎ　　２６　　ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉ
ｎ　　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験 ６〜７週令迎合ＤＦｘ／Ｃｒｊ系雄性マウスの側腹部皮
下に、１〜２ＩＩ１３角のｃｏｌｏｎ　　２６ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ腫瘍片を移植し、はぼ同サイズのｍ１ｍを担
癌するマウス（１群、５匹）に、移植後４．６．８日後
に所定量の薬物を腹腔内に投与し、腫瘍移植後１４日目
に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％）を求め
た。

ＧＩＲ（％）　＝＋Ｘ　１００　（％）ここで、Ｃおよ
びＴは各々対照群および薬物投与群の平均腫瘍重量を表
す。

結果を表２に示した。なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ（カ
ルポプラチン）を比較薬物として用いた。

表２　　ｃｏｌｏｎ　　２６　ｃａｒｃｉｎｏｍａに対
する抗腫瘍活性 ｃｏｌｏｎ　　３８　　ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉ
ｎ　　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験 ７週令のＢＤＦｘ／Ｃｒｊ系雄性マウスの側腹部皮下に
、１〜２ｍ１ｍ３角のｃｏｌｏｎ　　３８ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担癌する
マウス（１群、７匹）に、移植後１１．１３．１５日後
に所定量の薬物を腹腔内に投与し、腫瘍移植後２１日目
に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％）を求め
た。

ＧＩＲ（％）＝ユぞｌＸ１００（％） ここで、ＣおよびＴは各々対照群および薬物投与群の平
均腫瘍重量を表す。

結果を表３に示した。なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ（カ
ルポプラチン）を比較薬物として用いた。

Ｂ１６　　Ｍｅｌａｎｏｍａに対するｉｎ　　ｖｉｖｏ
抗腫瘍試験 ６週令のＢＤＦｘ／Ｃｒｊ系雄性マウスの側腹部皮下に
、ｌ　〜２１１１ａ角のＢ１６　　Ｍｅｌａｎ。

ｍａ腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担癌するマ
ウス（１群、８匹）に、移植後４．６．８日後に所定量
の薬物を腹腔内に投与し、腫瘍移植後２００日目腫瘍重
量を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％）を求めた。

ここで、ＣおよびＴは各々対照群および薬物投５群の平
均腫瘍重量を表す。

結果を表４に示した。なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ（カ
ルポプラチン）を比較薬物として用いた。

化合物陰　　投与量（ｉ＋ｇ／ｋｇ）増殖阻止率（ＧＩ
Ｒ％）試験管内での血漿蛋白との結合性比較 ＳＤクラットり得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量　５１１　ｇ／ｍ　ｌ　）に加え、遮光下
３７℃のもとてインキュベーションした。

所定時間後に反応液をサンプリングし、分子篩膜（Ａｍ
ｉｃｏｎ　　ＣｅｎｔｒｉｆｌｏｗＰＭＳアミコン社製
）で遠心ろ過した。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ）を
原子吸光計にて定量した。

結果を表５に示した。

表５　血漿蛋白との結合率（％） （インキュベーション時間） 化合物Ｎα　　　ｌ　　　　４　　　８　　　２４副作
用の検討 ６週令のＢＤＦｘ／Ｃｒｊ系雄性マウスに各々の薬物を
腹腔内投与した後、１．３および５日目に３匹ずつのマ
ウスを層殺し、血中尿素窒素量（ＢＵＮ）を測定した。

結果を表６に示した。

対照群には生理食塩水、また、比較薬物としてＣＤＤＰ
　（シスプラチン）を腹腔内投与した。なお、各薬物の
投与ｆｆｌは、同程度の効果が得られる量とした。

７・′ 表６　本発明化合物の腎毒性 本　Ｐ（０，０５富富　　Ｐ（０，０１尖息握Ｌ　（製
剤例） ａ）注射剤 本発明化合物点１を３００ｍｇを含有するようにバイア
ルに無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用時
に生理食塩水を１００ｍ１添加して注射剤とする。

ｂ）錠剤 本発明化合物置１　　　　　５０ｇ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　９８ｇ結品セルロ
ース　　　　　　　２７ｇ トウモロコシデンプン　　　　　５ｇ ｈ記の混合物を直接打錠して直径８ｍｍｎ重量１８０ｍ
ｇの錠剤とする。

参１１倒」− プラチナム（ＩＩ）ポタシウムクロライド４．１５ｇ（
０，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物
をろ過により除いた後、２−アミノメチルピロリジン１
．ＯＯｇ　（０，０ｇモル）を水１０ｍ１に溶解した溶
液を加え、室温で１日撹拌する。生成した固体をろ取し
、水洗後、６０°Ｃで３時間域圧下乾燥し、淡黄色のジ
クロロ（２・−アミノメチルピロリジン）プラチナム（
ｎ）３゜００ｇ（収率８２％）を得た。融点２５５〜２
７０℃（分解）。

この３．ＯＯｇ　（０，００８２モル）を水３００ｍ１
に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ　（０，０ＩＥ３４モル）
を加え、遮光下、室温で３日間撹拌する。

析出した塩化銀の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，
２２μｍ）を用いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナト
リウム水溶液を加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈
殿させ除去する。得られたろ液を４０℃以下で６０ｍ１
まで減圧上濃縮し、そこに１．１−シクロブタンジカル
ボン酸ジナトリウム塩１．５４ｇ　（０，００８２モル
）を加え、室温で４日間反応させる。析出した白色結品
杖固体をろ取し、水洗後、６０℃３時間減圧下乾燥し、
１１　ｌ−シクロブタンジ力ルポキシラト（２−アミノ
メチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）　１．８６ｇ（
収率５２％）を得た。融点２３５〜２５５℃（分解）。

元素分析値　分子式ＣＩｌ　ＨＩ９Ｎ２０４Ｐ　ｔとし
て（）Ｃ＝０） なお、上記化合物を水から再結晶し、上記化合物と融点
およびＩＲスペクトルの異なる１、１−シクロブタンジ
カルポキシラト（２−７ミノメチルビリジン）プラチナ
ム（■）（化合物Ｎ１１ｌ）１゜６１ｇ（収率４５％）
を得た。

融点２１５〜２２０°Ｃ（分解） 元素分析値　分子式Ｃ１ｌ　Ｈ１９Ｎ２０４　Ｐ　ｔと
して（−ＮＨ２） １５９０、　１６３５ （ゝＣ＝０） 参２」（４ （Ｒ）−プロリン５０．０ｇ　（０，４４モル）および
水酸化ナトリウム１７．４ｇ　（０，４４モル）を水３
００ｍ１に溶解し、これに、ペンジルクロロフォーメー
）８７．Ｏｇ　（０，５２モル）および水酸化ナトリウ
ム２３．２ｇ　（０，５８モル）を水１５０ｍ１に溶解
した溶液を水冷撹拌下３０分間で徐々に加える。同温度
で１５分間撹拌後、過剰のベンジルクロロフォーメート
をクロロホルム３００ｍ１で抽出して除（。水層を５Ｎ
塩酸を用いて酸性とし、油状の生成物をクロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
クロロホルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベン
ゾキシピロリジン−２−カルボン酸１０８．３ｇ（定量
的）を得る。

（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボ
ン酸１０８．３ｇ　（０，４３モル）およびトリエチル
アミン４４．Ｏｇ　（０，４４モル）をクロロホルム１
１に溶解し、これに水冷撹拌下イソブ千ルクロロフォー
メー）５９．５ｇ　（０゜４４モル）を加え、１５分後
に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物を室
温に戻し、−佼放置後析出した白色沈殿を除去し、ろ液
を減圧上濃縮し、残渣にクロロホルム４００ｍ１を加え
た後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で洗浄スル、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベンゾキシピ
ロリジン−２−カルボキサミド８８．１ｇ（８２％）を
得る。

（Ｒ）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボ
キサミド８８．１ｇ　（０，３６モル）を無水エタノー
ル８００ｍ１に溶解し、これに１０％パラジウム−炭素
１８ｇを加え、水素気流下常法により接触還元する。反
応後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−
ヘキサンおよびベンゼンで結晶化し、ｎ−ヘキサンで洗
浄して白色の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド
４０．０ｇ　（９９％）を得る。融点８５〜９０°Ｃ０
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド４０゜０ｇ　
（０，３５モル）を無水テトラヒドロフラン２１に溶解
し、これに水素化リチウムアルミニウム７２．０ｇ　（
１，９０モル）を水冷撹拌下徐々に加える。７４時間加
熱還流後、反応液に水冷撹拌下、水１２８ｍ１を徐々に
加え、・さらにテトラヒドロフラン２１加えて再び加熱
還流し、冷機う吸引ろ過により不溶物とろ液に分ける。

その不溶物に新たにテトラヒドロフラン２１を加え、加
熱還流し、冷機上記と同様にしてろ液を得る。両者のる
液を合わせ、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を減圧上
留去し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の（Ｒ）−２
−アミノメチルピロリジン１０゜３ｇ（２９％）を得る
。沸点７９〜８５°Ｃ（２０■＋ｓＨｇ）。

［αコ　　　−８．８７’　　（Ｈ２０）プラチナム（
ｎ）ポタシウムクロライド２．３２ｇ　（０，００５６
モル）を水６０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ過によ
り除いた後、（Ｒ）−２−アミノメチルピロリジン０．
５６ｇ　（０，００５６モル）を水５ｍｌに溶解した溶
液を加え、室温で−Ｌｌ撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後、ｅｏ’ｃで３時間域圧下乾燥し、淡黄色の
（Ｒ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラ
チナム（Ｉｆ）　１．５５ｇ　（収率７６％）を得る。

融点２７９〜２８６℃（分解）。

この０．７３ｇ　（０，００２モル）を水１５０ｍ１に
懸濁し、硝酸銀０．６８ｇ　（０，００４モル）を加え
遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色
沈殿をミリポアフィルタ−（０゜２２μｍ）を用いて徐
去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を加えて
未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ徐去する。得ら
れたろ液を４０°Ｃ以下で１５ｍ１まで減圧上濃縮し、
そこに１．１−ンクロブタンジカルボン酸ジナトリウム
塩０゜３３８ｇ　（０，００１８モル）を加え、室温で
４日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し、
さらにこの固体を水より再結晶を行ない無色鱗片献品の
（Ｒ）−１、！−シクロブタンジカルボキシラト（２−
アミノメチルピロリジン）プラチナム（■）（化合物Ｎ
ａ２）０．６７ｇ　（収率７７％）を得る。融点２４８
〜２５７℃（分解）。

元素分析値　分子式ＣｎＨｔ９Ｎ２０４　Ｐｔとして１
５９０．１８３５ （ンＣ＝０） ［αコ　　　−４０．　１０’　　（Ｈ２０）釡ヱ虜Ｊ
工 （Ｓ）−プロリン２５ｇ　（０，２２モル）および水酸
化ナトリウム８．７ｇ　（０，２２モル）を水１５０ｍ
１に溶解し、これに、ベンジルクロロフォーメート４３
．５ｇ　（０，２８モル）および水酸化ナトリウム１１
．６ｇ　（０，２９モル）を水７５ｍ１に溶解した溶液
を水冷撹拌下３０分間で徐々に加える。同温度で１５分
間撹拌後、過剰のベンジルクロロフォーメートをクロロ
ホルム１５０ｍ１で抽出して除く。水層を５Ｎ塩酸を用
いて酸性とし、油状の生成物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、油状の（Ｓ）−１−カンボベンゾキシピ
ロリジンー２−カルボン酸５２゜２ｇ（９８％）を得る
。

（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボ
ン酸５２．２ｇ　（０，２１モル）およびトリエチルア
ミン２１．２ｇ（０，２１モル）をクロロホルム５２５
ｍ１に溶解し、これに水冷撹拌下イソブチルクロロフォ
ーメー）２８．７ｇ（０，２１モル）を加え、１５分後
に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物を室
温に戻し、−夜放置後析出した白色沈殿を除去し、ろ液
を減圧上濃縮し、残渣にクロロホルム２００ｍ１を加え
た後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で洗浄する、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、油状の（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピ
ロリジン−２−カルボキサミド４５．８ｇ　（８８％）
を得る。

（Ｓ）−１−カルボベンゾキンピロリジン−２−カルボ
キサミド４５．８ｇ　（０，１８モル）を無水エタノー
ル４００ｍ１に溶解し、これに１０％パラジウム−炭素
１０ｇを加え、水素気流Ｆ常法により接触還元する。反
応後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−
ヘキサンおよびベンゼンで結晶化し、ｒｌ−ヘキサンで
洗浄して白色の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミ
ド１８．８ｇ（８９％）を得る。融点８５〜９０’Ｃ。

（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド１８゜８ｇ（
０，１６モル）を無水テトラヒドロフラン１１に溶解し
、これに水素化リチウムアルミニウム３３．９ｇ　（０
，８９モル）を水冷撹拌下栓々に加える。４８時間加熱
還流後、反応液に水冷撹拌下、水６０ｍ１を徐々に加え
、さらにテトラヒドロフラン１１を加えて再び加熱還流
し、冷機、吸引ろ過により不溶物とろ液に分ける。その
不溶物に新たにテトラヒドロフラン１１を加え、加熱還
流し、冷機上記と同様にしてろ液を得る。両者のる液を
合わせ、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を減圧上留去
し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の（Ｓ）−２−ア
ミノメチルピロリジン６゜０７ｇ（３７％）を得る。沸
点８０〜８５℃（２ｏｍｍＨｇ） ［α］　　　＋１０．０２’　　（Ｈ２Ｏ）プラチナム
（ＩＩ）ポタシウムクロライド１０゜０４ｇ　（０，０
２４モル）を水２８０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ
過により除いた後、（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジ
ン２．４２ｇ　（０゜０２４モル）を水２５ｍ１に溶解
した溶液を加え室温で一日撹拌する。生成した固体をろ
取し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、淡黄色の
（Ｓ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラ
チナム（ＩＩ）　５．５２ｇ　（収率７５％）を得る。

融点２５６〜２７２℃（分解）。

この３．ＯＯｇ　（０，００８２モル）を水３００ｍ１
に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ　（０，０１８４モル）を
加え遮光下、室温で３日間撹拌する。

析出した塩化銀の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，
２２μｍ）を用いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナト
リウム水溶液を加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈
殿させ除去する。得られたろ液を４０℃以下で８０ｍ１
まで減圧上濃縮し、そこに１．１−シクロブタンジカル
ボン酸ジナトリウム塩１．５４ｇ　（０，００８２モル
）を加え、室温で４日間反応させる。析出した白色結晶
状固体をろ取し、さらにこの固体を水より再結晶を行な
い無色鱗片状品の（Ｓ）−１，１−シクロブタンジ力ル
ポキシラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム
（ＩＩ）（化合物Ｎａ５）２．８７ｇ（収率８０％）を
得る。融点２４０〜２５５℃（分解）。

元素分析値　分子式Ｃ口Ｈ１９Ｎ２０４　ＰｔとしてＫ
Ｂｒ　　　−１゜ ＩＲν　　　　　ｃ＋＝　　　−３１００，３１９０ａ
　ｘ （−ＮＨ２） １５９０、　１６３５ （ンＣ＝０） ［αコ　　　＋３９．　１７°　（Ｈ２０）光朋１鎗［
稈

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （２−アミノメチルピロリジンの立体配置はＲ、Ｓ、ラ
   セミを表わす。）で表わされる白金錯体を有効成分とし
   て含有する制癌剤。 ２）有効成分が 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる白金錯体である特許請求の範囲第１項記載
   の制癌剤。 ３）有効成分が 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される白金錯体である特許請求の範囲第１項記載の
   制癌剤。