CN110590852A - 一种具有抗肿瘤活性的铂配合物及其制备方法 - Google Patents
一种具有抗肿瘤活性的铂配合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的铂配合物，涉及铂配合物技术领域，包括配合物A和配合物B，以间二苯酚作为起始原料，与R2COOH经傅克酰基化反应生成中间体1，中间体1与R1X经醚化反应生成中间体2，中间体2与顺铂经络合反应生成配合物A，中间体2与环铂经络合反应生成配合物B；本发明以丹皮酚及其衍生物先导化合物为配体，设计了目标新型二价铂配合物，通过体外抗肿瘤实验，筛选出具有良好体外抗肿瘤活性的铂配合物。
Description
技术领域：
本发明涉及铂配合物技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的铂配合物及其制备方法。
背景技术：
铂是一种贵重金属，铂类药物在临床上主要应用于肿瘤疾病的治疗，治疗机理主要是依靠铂类产品对细胞的细胞毒作用。从1967年顺铂被人们发现具有抗癌活性以来，含铂金属的抗癌药物的应用和研究得到了前所未有的发展。今天，这类药物已发展成为了癌症化疗中不可缺少的药物，我国所有的癌症化疗方案中以铂为主或有铂类药物参与配伍的约有70％-80％。目前在临床上使用的铂类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等，而国内仿制较多的品种为奥沙利铂。
经典顺铂类抗肿瘤药物研究日趋成熟，但是其主要的缺陷即毒副作用和耐药性仍没有解决。对于肿瘤患者，除了病痛的伤害，药物的毒副作用也时刻伤害着他们的身体。经典顺铂类抗肿瘤药物已经上市并且广泛应用的几种药物都具有严重的毒副作用。
丹皮酚又名牡丹酚，是毛茛科植物牡丹的干燥根皮(牡丹皮)和萝摩科植物徐长卿的干燥根或全草的主要有效成分。丹皮酚的化学结构为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子式为C9H10O3，属于小分子苯酚类物质，结构简单，易挥发、水溶性差。现代药理研究显示丹皮酚具有多种生物活性，包括抑菌抗炎、解热镇痛、抗肝细胞损伤、抗心律失常等。近年来，由于肿瘤发病率的提高，丹皮酚的抗肿瘤作用受到重视，已经有研究显示丹皮酚对肝癌、胃癌等多种肿瘤细胞均有抑制作用，其抗肿瘤机制主要有诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖。
丹皮酚在体内外均可抑制肝癌细胞的发展，其作用机制包括体外抑制细胞增殖、促进抑癌基因的表达、诱导细胞凋亡(如阻滞周期进程)、增强机体免疫力等。丹皮酚可以诱导结直肠癌细胞的凋亡，主要通过促进凋亡相关蛋白(如bcl-2蛋白)的表达、阻滞细胞周期进程发展、改变细胞形态等作用诱导细胞的凋亡，达到抑制结直肠癌发展的目的。丹皮酚亦可以通过促进某些凋亡蛋白的表达、阻滞细胞周期进程的发展等诱导乳腺癌细胞的凋亡；同时，丹皮酚可以逆转某些耐药细胞株对抗肿瘤药物的耐药性、增强其敏感性及增强机体免疫力等达到治疗乳腺癌的作用。通过抑制细胞增殖、阻滞细胞周期进程及诱导细胞凋亡等方式达到治疗食管癌的效果。
付琼研究发现丹皮酚与顺铂均能抑制人卵巢癌细胞A2780s的增殖并诱导其发生凋亡，联合应用具有明显协同抗肿瘤作用；本实验研究发现18.75～300mg/L浓度范围丹皮酚对SiHa细胞增殖具有明显抑制作用，且呈时间剂量依赖性。18.75、37.5、75mg/L丹皮酚分别与2.5、5、10mg/L顺铂联用时具有协同作用，且以75mg/L Pae与5mg/L CDDP联用时协同作用最显著(CDI＝0.544)。提示丹皮酚与顺铂在合适的剂量下联合应用可降低顺铂用药剂量，减轻毒副反应，提高药物疗效。
研究发现，丹皮酚(7.81-250mg/L)和顺铂(0.078-5mg/L)单独应用均对人食管癌Eca-109细胞有抑制作用,呈现剂量效应关系。丹皮酚与顺铂联合应用时，丹皮酚能明显提高顺铂对Eca-109细胞的增殖抑制作用,有显著的协同杀伤作用。丹皮酚与顺铂联合应用具有明显的协同抗食管癌Eca-109细胞增殖的作用。
研究发现，丹皮酚(7.81～250mg/L)和顺铂(0.625～20mg/L)单独应用均对人肝癌SMMC-7721细胞有抑制作用，呈现剂量效应关系。丹皮酚与顺铂联合应用后对人肝癌SMMC-7721细胞的抑制率明显大于单药，有显著的协同杀伤作用，协同抑制肝癌细胞株SMMC-7721的增殖。
研究发现，丹皮酚与化疗药物顺铂联合后有协同诱导人食管癌细胞凋亡的作用，进一步研究发现丹皮酚能引起人食管癌细胞阻滞于S期，这将有利于化疗药物顺铂发挥抗肿瘤作用，部分揭示了丹皮酚与顺铂协同作用机制。凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax免疫组化分析发现Pae及其联合CDDP可以下调Bcl-2，上调Bax表达，提示影响Bcl-2家族蛋白表达可能是Pae及其联合CDDP诱导凋亡的机制之一。
基于目前研究的启发，本发明是通过在铂类药物结构特点引入一系列带有活性基团的中药抗肿瘤小分子，合成可在细胞内同时释放顺铂和中药小分子的新型抗肿瘤前药。丹皮酚与化疗药物联合应用后可通过降低多种肿瘤耐药蛋白的表达减少耐药性的产生，进而增强化疗药物对肿瘤的敏感性，增强化疗药物的疗效。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型铂配合物，以丹皮酚及其衍生物的先导化合物为配体，与顺铂或环铂反应得到配合物，经体外抗肿瘤实验研究显示该配合物具有一定的抗肿瘤活性。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种具有抗肿瘤活性的铂配合物，包括配合物A和配合物B，具体结构式如下：
上述配合物A的制备方法为：以间二苯酚作为起始原料，与R2COOH经傅克酰基化反应生成中间体1，中间体1与R1X经醚化反应生成中间体2，中间体2与顺铂经络合反应生成配合物A。
上述配合物B的制备方法为：以间二苯酚作为起始原料，与R2COOH经傅克酰基化反应生成中间体1，中间体1与R1X经醚化反应生成中间体2，中间体2与环铂经络合反应生成配合物B。
配合物A和配合物B的合成路线如下：
上述配合物在制备肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌防治药物中的应用。
本发明对上述配合物对HepG2、SMMC-7721和HepG2/ADR三种肝癌细胞株的抑制作用进行了测定。
本发明的有益效果是：
(1)本发明基于丹皮酚和铂类药物的已知抗肿瘤活性，以丹皮酚及其衍生物的先导化合物为配体，设计出了一系列二价铂配合物，这些铂配合物属于新型化合物，在本领域现有技术中未见报道。
(2)本发明通过H-NMR和MS等表征手段确定了上述新型铂配合物的结构，证明利用上述制备方法能够高效制得目标铂配合物。
(3)本发明通过体外抗肿瘤实验，从上述新型铂配合物中筛选出具有良好体外抗肿瘤活性的铂配合物，期望能在克服铂类抗肿瘤药物的耐药性或交叉耐药性以及提升铂类药物水溶性和生物利用度、降低其对正常组织和细胞的毒副作用等方面做一些有益的探索。
附图说明：
图1为实施例1化合物的MS图谱；
图2为实施例2化合物的MS图谱；
图3为实施例3化合物的MS图谱；
图4为实施例4化合物的MS图谱；
图5为实施例5化合物的MS图谱。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
顺式-[(2-羟基-4甲氧基苯乙酮)(二氨)]合铂(Ⅱ)的合成
向50mL单口瓶中加入顺铂1g(3.3mmol)，硝酸银1.13g(6.6mmol)，纯化水20mL，氮气保护，避光，室温搅拌10h。过滤，滤饼用5mL去离子水洗涤，合并滤液加入到50mL单口瓶中，避光；向另一个单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯乙酮0.55g(3.3mmol)，碳酸钾0.23g(1.6mmol)，纯化水10mL，升温到60℃，溶解，缓慢滴加到上面单口瓶中，约30min，滴加完毕，室温搅拌10h，过滤，滤液减压浓缩，残留物，加入甲醇20mL，升温至40℃，搅拌溶解，过滤加入2g硅胶，减压浓缩至干，用二氯甲烷:甲醇＝5:1硅胶柱层析，得到0.38g固体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)ppmδ:7.803-7.827(d,1H,J＝9.6Hz，Ar-H),6.319-6.349(dd,1H,J＝9.6Hz,2.4Hz,Ar-H),6.245-6.251(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),4.581(s,3H,-NH3),4.590(s,3H,-NH3),3.799(s,3H,O-CH3),2.402(s,3H,-CH3CO)；ESI-MS(m/z):C9H15N2O3Pt found[M]+:394.2.
实施例2
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-甲氧基苯乙酮)]合铂(Ⅱ)
向50mL单口瓶中加入环铂1g(2.6mmol)，硝酸银0.89g(0.52mmol)，纯化水20mL，氮气保护，避光，室温磁力搅拌10h。过滤，滤饼用5mL洗涤，合并滤液加入到50mL单口瓶中，避光；向另一个单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯乙酮0.44g(2.6mmol)，氢氧化钠0.1g(2.5mmol)，纯化水10mL，升温到60℃，溶解，缓慢滴加到上面单口瓶中，约30min，滴加完毕，室温搅拌10h，过滤，滤液减压浓缩，残留物，加入甲醇20mL，升温至40℃，搅拌溶解，过滤加入2g硅胶，减压浓缩至干，用二氯甲烷:甲醇＝10:1硅胶柱层析，得到0.29g固体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)ppmδ:7.811-7.834(d,1H,J＝9.2Hz Ar-H),6.425-6.445(m,1H,-NH2),6.288-6.358(m,2H,Ar-H),6.241-6.247(m,H,-NH2),5.910-5.955(m,1H,-NH2),5.727-5.770(m,1H,-NH2),3.784,(s,3H,O-CH3),2.402(s,3H,-CH3CO),2.226(brs,2H,CH2 in cyclohexane),1.879-1.907(m,2H,CH2 in cyclohexane),1.494-1.513(m,2H,CH2 in cyclohexane),1.278-1.302(m,2H,CH2 in cyclohexane),1.058-1.084(m,2H,CH2 in cyclohexane)；ESI-MS(m/z):C15H23N2O3Pt found[M]+:473.8.
实施例3
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-甲氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)
2,4-二羟基苯戊酮的合成：
11g(0.1mol)间苯二酚、正戊酸20mL、16.3g(1.2mol)干燥氯化锌，油浴加热至140-150℃，搅拌，TLC监测反应，反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，用稀盐酸洗涤反应物，得到鹅黄色固体6.52g 4-二羟基苯戊酮。
2-羟基-4-甲氧基苯戊酮的合成：
向单口烧瓶中加入1.94g中间体1、二氯甲烷50mL、溴甲烷0.95g室温搅拌反应过夜，反应液硅胶拌样，柱层析，得到1.51g 2-羟基-4-甲氧基苯戊酮。
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-甲氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)的合成：
将环铂0.5g(1.31mmol)和AgNO3 0.5g(2.94mmol)在15mL DMF中的悬浮液在室温下避光搅拌12h。过滤得到的固体，除去白色AgCl，滤液转移到50mL单口烧瓶中，室温下缓慢滴加0.35g(1.67mmol)2-羟基-4-甲氧基苯戊酮、0.12g(0.84mmol)碳酸钾、DMF 20mL溶解的溶液，搅拌反应12h，反应液减压浓缩，用二氯甲烷:甲醇＝5:1硅胶柱层析，得到目标产物0.33g。ESI-MS(m/z):C18H29N2O3Pt found[M]+:516.0.
实施例4
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-乙氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)
2,4-二羟基苯戊酮的合成：
同实施例3。
2-羟基-4-甲氧基苯戊酮的合成：
向单口烧瓶中加入1.94g中间体1、二氯甲烷50mL、溴乙烷0.95g室温搅拌反应过夜，反应液硅胶拌样，柱层析，得到1.51g 2-羟基-4-乙氧基苯戊酮。
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-甲氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)的合成：
将环铂0.5g(1.31mmol)和AgNO3 0.5g(2.94mmol)在15mLDMF中的悬浮液在室温下避光搅拌12h。过滤得到的固体，除去白色AgCl，滤液转移到50mL单口烧瓶中，室温下缓慢滴加0.35g(1.67mmol)2-羟基-4-乙氧基苯戊酮、0.12g(0.84mmol)碳酸钾、DMF 20mL溶解的溶液，搅拌反应12h，反应液减压浓缩，用二氯甲烷:甲醇＝5:1硅胶柱层析，得到目标产物0.33g。ESI-MS(m/z):C19H31N2O3Pt found[M]+:530.3.
实施例5
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-异丙氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)
2,4-二羟基苯戊酮的合成：
同实施例3。
2-羟基-4-甲氧基苯戊酮的合成：
向单口烧瓶中加入1.94g中间体1、二氯甲烷50mL、异溴丙烷0.95g室温搅拌反应过夜，反应液硅胶拌样，柱层析，得到1.51g 2-羟基-4-异丙氧基苯戊酮。
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')(2-羟基-4-异丙氧基苯戊酮)]合铂(Ⅱ)的合成：
将环铂0.5g(1.31mmol)和AgNO3 0.5g(2.94mmol)在15mL DMF中的悬浮液在室温下避光搅拌12h。过滤得到的固体，除去白色AgCl，滤液转移到50mL单口烧瓶中，室温下缓慢滴加0.35g(1.67mmol)2-羟基-4-异丙氧基苯戊酮、0.12g(0.84mmol)碳酸钾、DMF 20mL溶解的溶液，搅拌反应12h，反应液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，得到目标产物0.34g。ESI-MS(m/z):C20H33N2O3Pt found[M]+:544.3.
实施例6
抗肿瘤活性测试
1、试验材料
(1)试验试剂
胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)(GIBCO,Invitrogen Corporation,NY,USA)；DMEM培养基和RPMI1640(GIBCO,Invitrogen Corporation,NY,USA)；青霉素(Sigma,St.Louis,MO,USA)；链霉素(Sigma,St.Louis,MO,USA)；胰蛋白酶(Gibco，Grand Island,NY,USA)；MTT试剂，碧云天生物技术研究所。
(2)试验仪器
细胞培养箱：德国memelter；生物安全柜(BSC-1600IIB2)：江苏苏净集团；高压蒸汽灭菌锅(GI-36)，厦门致微仪器有限公司；全自动多功能酶标仪(Spectra-Max M2e)，美国MD公司；超低温冰箱：日本三洋公司；超纯水仪，Millopore公司。
(3)试验细胞株
HepG2、HepG2/ADR和SMMC-7721购自中科院上海细胞库和北纳生物，来源于American Tissue Culture Collection(ATCC,Manassas,VA,USA)。
2、试验方法
(1)试验分组情况及药物浓度选择
MTT浓度选择
所有化合物浓度选择：5μM,10μM,20μM,40μM,80μM,160μM,320μM。
(2)细胞培养条件
HepG2、HepG2/ADR和SMMC-7721细胞传代培养，培养条件为含有青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)、10％FBS的DMEM培养基，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用2ml PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入2mL的0.25％(w/v)Trypsin-0.02％(w/v)EDTA混合消化液，置显微镜下观察，约30s-2min，当细胞变圆后迅速加入4ml完全培养基终止消化，轻轻吹打，收集细胞。1200rpm，4℃，离心5min，弃去上清，用完全培养基重悬细胞，分瓶培养，隔天换液。
(3)MTT试验
将对数生长期的HepG2、HepG2/ADR和SMMC-7721细胞以1×105cells/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清培养基孵育2h使细胞同步化。随后，弃去上清，分别加入含有各化合物(5μM,10μM,20μM,40μM,80μM,160μM,320μM)的DMEM培养基孵育72h，孵育结束前4h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后置酶标仪570nm波长测定OD570。
(4)数据分析
结果以mean±SD表示，之后根据抑制率通过GraphPad Prism 7拟合得出IC50。
3、试验结果
如表1所示。
表1
由表1可知：
(1)实施例所合成的5种铂配合物对HepG2、SMMC-7721和HepG2/ADR三种肝癌细胞株的细胞生长均表现出一定的抑制作用。
(2)实施例1化合物对HepG2肝癌细胞株的抑制作用最为显著，IC50值在5μM以下，远优于对照组顺铂和丹皮酚；实施例2化合物对SMMC-7721肝癌细胞株的抑制作用最为显著，IC50值在4μM以下，远优于对照组顺铂和丹皮酚；实施例1化合物对HepG2/ADR肝癌细胞株的抑制作用最为显著，IC50值在28μM以下，远优于对照组顺铂和丹皮酚。
(3)实施例2化合物、实施例3化合物和实施例5化合物对SMMC-7721肝癌细胞株的抑制作用显著，IC50值在6μM以下。
(4)实施例1化合物对HepG2、SMMC-7721和HepG2/ADR三种肝癌细胞株的抑制作用的整体效果最为稳定。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (3)
1.一种具有抗肿瘤活性的铂配合物，其特征在于：包括配合物A和配合物B，具体结构式如下：
2.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于：所述配合物A的制备方法为：以间二苯酚作为起始原料，与R2COOH经傅克酰基化反应生成中间体1，中间体1与R1X经醚化反应生成中间体2，中间体2与顺铂经络合反应生成配合物A；
所述配合物B的制备方法为：以间二苯酚作为起始原料，与R2COOH经傅克酰基化反应生成中间体1，中间体1与R1X经醚化反应生成中间体2，中间体2与环铂经络合反应生成配合物B；
3.权利要求1所述的配合物在制备肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌防治药物中的应用。
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