JPS62129289A - 光学活性白金錯体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性白金錯体およびその製造方法Info
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- JPS62129289A JPS62129289A JP61178741A JP17874186A JPS62129289A JP S62129289 A JPS62129289 A JP S62129289A JP 61178741 A JP61178741 A JP 61178741A JP 17874186 A JP17874186 A JP 17874186A JP S62129289 A JPS62129289 A JP S62129289A
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- Japan
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- aminomethylpyrrolidine
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- optically active
- mol
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- Pending
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
・−シーの１
本発明の光学活性白金錯体は制癌剤としてａ用である。
従」ＬΩユＬ逝
ローゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫瘍活性の発見［ネイチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）２２２
．３８５ （１９８９）］以来、抗腫瘍活性を汀する白
金錯体の研究が盛んに行われるようになってきた。
腫瘍活性の発見［ネイチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）２２２
．３８５ （１９８９）］以来、抗腫瘍活性を汀する白
金錯体の研究が盛んに行われるようになってきた。
（特公昭５９−５５９９．特開昭５７−７７６９４等）
。
。
、口が よ′ 。占
シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとする従来の白金錯
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を好し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見いだすべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
の少ない白金錯体を見いだすべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
ｕ０占 −ｙの
本発明者らは、（Ｓ）または（Ｒ）−プロリンに、水溶
媒中苛性アルカリの存在下、０〜１０’Ｃでベンジルク
ロロフォーメートを加え１〜３時間反応させ、（Ｓ）ま
たは（Ｒ）−１−カルポベンゾキ／ピロリツノ−２−カ
ルボ／酸を得、次いでこれをクロロホルム、塩化メチレ
ン。
媒中苛性アルカリの存在下、０〜１０’Ｃでベンジルク
ロロフォーメートを加え１〜３時間反応させ、（Ｓ）ま
たは（Ｒ）−１−カルポベンゾキ／ピロリツノ−２−カ
ルボ／酸を得、次いでこれをクロロホルム、塩化メチレ
ン。
ベンセ／、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリ
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在ド０〜１０°Ｃ
でイソブチルクロロフォーメートを加え、１５分〜１時
間反応させた後これに同温度でアンモニアガスを１５分
〜２時間通じ（Ｓ）または（Ｒ）−１−カルボベンゾキ
ンピロリジン−２−カルボキサミドを得、これをＲａｎ
ｅｙ Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ，ＰｔＯ２等の触媒を用いて接
触還元して（Ｓ）または（Ｒ）−ピロリノ／−２−カル
ボキサミドを得る。これをエーテル、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ジ
ボラン等の還元剤で室温〜加熱還流下３時間〜５ Ｅ１
間反応させ、（Ｓ）または（Ｒ）−２−アミノメチルピ
ロリジンを得る。次いで、これを塩化白金酸カリウムと
水溶媒中０〜８０°Ｃで１時間〜３日間反応させ（Ｓ）
または（Ｒ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン
）プラチナム（ＩＩ）とし、さらにこれを水溶媒中、硝
酸銀と０〜５０°Ｃで１時間〜ＩＲ間反応させ、（Ｓ）
または（Ｒ）−ジニトラト（２−アミノメチルピロリジ
ン）プラチナム（ＩＩ）とした後、これと１．１−シク
ロブタンジカルボン酸す） ＩＪウム塩とを水溶媒中０
〜６０°Ｃで１時間〜３日間反応させることにより（Ｓ
）または（Ｒ）−１゜１−７クロブタンジカルポキシラ
ト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）
を合成した。
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在ド０〜１０°Ｃ
でイソブチルクロロフォーメートを加え、１５分〜１時
間反応させた後これに同温度でアンモニアガスを１５分
〜２時間通じ（Ｓ）または（Ｒ）−１−カルボベンゾキ
ンピロリジン−２−カルボキサミドを得、これをＲａｎ
ｅｙ Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ，ＰｔＯ２等の触媒を用いて接
触還元して（Ｓ）または（Ｒ）−ピロリノ／−２−カル
ボキサミドを得る。これをエーテル、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ジ
ボラン等の還元剤で室温〜加熱還流下３時間〜５ Ｅ１
間反応させ、（Ｓ）または（Ｒ）−２−アミノメチルピ
ロリジンを得る。次いで、これを塩化白金酸カリウムと
水溶媒中０〜８０°Ｃで１時間〜３日間反応させ（Ｓ）
または（Ｒ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン
）プラチナム（ＩＩ）とし、さらにこれを水溶媒中、硝
酸銀と０〜５０°Ｃで１時間〜ＩＲ間反応させ、（Ｓ）
または（Ｒ）−ジニトラト（２−アミノメチルピロリジ
ン）プラチナム（ＩＩ）とした後、これと１．１−シク
ロブタンジカルボン酸す） ＩＪウム塩とを水溶媒中０
〜６０°Ｃで１時間〜３日間反応させることにより（Ｓ
）または（Ｒ）−１゜１−７クロブタンジカルポキシラ
ト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）
を合成した。
本発明の制癌剤を製造するにあたっては、常法により、
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、火剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投与
する場合には、注射剤または、平削とすることができる
。錠剤。
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、火剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投与
する場合には、注射剤または、平削とすることができる
。錠剤。
火剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合には、医薬
用担体としては乳糖、でんぷん、デキス） ＩＪ／、白
糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸力ルンウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注射剤と
する場合には、蒸留水かあるいは塩化すトリウム、塩化
カリウム等の塩溶液に溶解するのが好ましい。平削とす
る場合には、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン
、マクロゴールなとを基剤とするのが好ましい。
用担体としては乳糖、でんぷん、デキス） ＩＪ／、白
糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸力ルンウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注射剤と
する場合には、蒸留水かあるいは塩化すトリウム、塩化
カリウム等の塩溶液に溶解するのが好ましい。平削とす
る場合には、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン
、マクロゴールなとを基剤とするのが好ましい。
製剤中の本発明化合物の量は、患者の年齢、症状等によ
り使用に便利な単位量が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｉ 、 また
非経口投与する場合１日当たり１００〜２００ ｍ ｇ
／♂が好ましい。
り使用に便利な単位量が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｉ 、 また
非経口投与する場合１日当たり１００〜２００ ｍ ｇ
／♂が好ましい。
本発明化合物は極めて低毒性で、例えばｄｄＹ系雄性マ
ウス（５週令９体重２６〜３０ｇ）に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のＬ Ｄｓ。
ウス（５週令９体重２６〜３０ｇ）に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のＬ Ｄｓ。
値は８０ｍｇ／ｋｇ以上である。
作−１１
このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を督し、しかも毒性が低く、水（８姓が高いため医
薬として極めてａ用である。
活性を督し、しかも毒性が低く、水（８姓が高いため医
薬として極めてａ用である。
以下にその実施例を示すが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
るものではない。
実」直」性」−
（Ｓ）−プロリン２５ｇ（０，２２モル）および水酸化
ナトリウム８．７ｇ（０，２２モル）を水１５０ｍ１に
溶解し、これに、ベンジルクロロフォーメート４３．５
ｇ（０，２６モル）および水酸化ナトリウム１１．６ｇ
（０，２９モル）を水７５ｍ１に溶解した溶液を水冷
撹拌下３０分間で徐々に加える。同温度で１５分間撹拌
後、過剰のベンジルクロロフォーメートをクロロホルム
１５０ｍ１で抽出して除く。水層を５Ｎ塩酸を用いて酸
性とし、油状の生成物をクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
留去し、油状の（Ｓ）−１−カルボベンゾキンピロリジ
ン−２−カルボン酸５２．２ｇ （９６％）を得る。
ナトリウム８．７ｇ（０，２２モル）を水１５０ｍ１に
溶解し、これに、ベンジルクロロフォーメート４３．５
ｇ（０，２６モル）および水酸化ナトリウム１１．６ｇ
（０，２９モル）を水７５ｍ１に溶解した溶液を水冷
撹拌下３０分間で徐々に加える。同温度で１５分間撹拌
後、過剰のベンジルクロロフォーメートをクロロホルム
１５０ｍ１で抽出して除く。水層を５Ｎ塩酸を用いて酸
性とし、油状の生成物をクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
留去し、油状の（Ｓ）−１−カルボベンゾキンピロリジ
ン−２−カルボン酸５２．２ｇ （９６％）を得る。
（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボ
ン酸５２．２ｇ （０，２１モル）およびトリエチルア
ミン２１．２ｇ （０，２１モル）をクロロホルム５２
５ｍ１に溶解し、これに水冷撹拌下イソブチルクロロフ
ォーメート２８．７ｇ （０，２１モル）を加え、１５
分後に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物
を室温に戻し、−夜放置後析出した白色沈殿を除去し、
ろ液を減圧上濃縮し、残渣にクロロホルム２００ｍ１を
加えた後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で洗浄す
る、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルムを留去し、油状の（Ｓ）−１−カルボベンゾキ
シピロリジン−２−カルボキサミド４５．８ｇ（８８％
）を得る。
ン酸５２．２ｇ （０，２１モル）およびトリエチルア
ミン２１．２ｇ （０，２１モル）をクロロホルム５２
５ｍ１に溶解し、これに水冷撹拌下イソブチルクロロフ
ォーメート２８．７ｇ （０，２１モル）を加え、１５
分後に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物
を室温に戻し、−夜放置後析出した白色沈殿を除去し、
ろ液を減圧上濃縮し、残渣にクロロホルム２００ｍ１を
加えた後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で洗浄す
る、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルムを留去し、油状の（Ｓ）−１−カルボベンゾキ
シピロリジン−２−カルボキサミド４５．８ｇ（８８％
）を得る。
（Ｓ）−１−カルポベンゾキ／ピロリジン−２−カルボ
キサミド４５．８ｇ（０，１８モル）を無水エタノール
４００ｍ１に溶解し、これに１０％パラノウムー炭素１
０ｇを加え、水素気流下常法により接触還元する。反応
後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−ヘ
キサンおよびベンゼンで結晶化し、ｎ−ヘキサンで洗浄
して白色の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド１
８．８ｇ（８９％）を得る。融点８５〜９０°Ｃ０（Ｓ
）−ピロリジン−２−カルボキサミド１８．８ｇ（０，
１６モル）を無水テトラヒドロフラン１之に溶解し、こ
れに水素化リチウムアルミニウム３３．９ｇ（０，８９
モル）を水冷撹拌下栓々に加える。
キサミド４５．８ｇ（０，１８モル）を無水エタノール
４００ｍ１に溶解し、これに１０％パラノウムー炭素１
０ｇを加え、水素気流下常法により接触還元する。反応
後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−ヘ
キサンおよびベンゼンで結晶化し、ｎ−ヘキサンで洗浄
して白色の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド１
８．８ｇ（８９％）を得る。融点８５〜９０°Ｃ０（Ｓ
）−ピロリジン−２−カルボキサミド１８．８ｇ（０，
１６モル）を無水テトラヒドロフラン１之に溶解し、こ
れに水素化リチウムアルミニウム３３．９ｇ（０，８９
モル）を水冷撹拌下栓々に加える。
４８時間加熱還流後、反応液に水冷撹拌下、水６０ｍ１
を徐々に加え、さらにテトラヒドロフランＩＬを加えて
再び加熱還流し、冷機、吸引ろ過により不溶物とろ液に
分ける。その不溶物に新たにテトラヒドロフラン１１を
加え、加熱還流し、冷液上記と同様にしてろ液を得る。
を徐々に加え、さらにテトラヒドロフランＩＬを加えて
再び加熱還流し、冷機、吸引ろ過により不溶物とろ液に
分ける。その不溶物に新たにテトラヒドロフラン１１を
加え、加熱還流し、冷液上記と同様にしてろ液を得る。
両者のる液を合わせ、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧上留去し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の（
Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン６．０７ｇ（３７％
）を得る。沸点８０〜８５℃（２０ｍｍＨｇ）。
を減圧上留去し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の（
Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン６．０７ｇ（３７％
）を得る。沸点８０〜８５℃（２０ｍｍＨｇ）。
口αコ ＋１０．０２° （Ｈ２Ｃ）プラチナム（Ｉ
Ｉ）ポタンウムクロライド１０．０４ｇ （０，０２４
モル）を水２８０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ過に
より除いた後、（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン２
．４２ｇ （０，０２４モル）を水２５ｍ１に溶解した
溶液を加え、室温で一日撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、淡黄色の（
Ｓ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラチ
ナム（ＩＩ）５．５２ｇ（収率７５％）を得る。融点２
５６〜２７２°Ｃ（分解）。
Ｉ）ポタンウムクロライド１０．０４ｇ （０，０２４
モル）を水２８０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ過に
より除いた後、（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン２
．４２ｇ （０，０２４モル）を水２５ｍ１に溶解した
溶液を加え、室温で一日撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、淡黄色の（
Ｓ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラチ
ナム（ＩＩ）５．５２ｇ（収率７５％）を得る。融点２
５６〜２７２°Ｃ（分解）。
この３． ＯＯｇ （０，０Ｏ８２モル）を水３００ｍ
１に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ （０，０１６４モル）
を加え遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した塩化銀
の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用
いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を
加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する
。得られたろ液を４０°Ｃ以下で６０ｍ１まで減圧上濃
縮し、そこに１，１−ンクロブタンジカルボン酸ジナト
リウム塩１．５４ｇ（０，００８２モル）を加え、室温
で４日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し
、水洗後、６０°Ｃで３時間域圧下乾燥し、（Ｓ）−１
，１−シクロブタンジカルボキンラト（２−アミノメチ
ルピロリジン）プラチナム（■）（化合物Ｎｏ、１）２
．８７ｇ（収率８０％）を得る。融点２４０〜２５５°
Ｃ（分解）。
１に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ （０，０１６４モル）
を加え遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した塩化銀
の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用
いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を
加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する
。得られたろ液を４０°Ｃ以下で６０ｍ１まで減圧上濃
縮し、そこに１，１−ンクロブタンジカルボン酸ジナト
リウム塩１．５４ｇ（０，００８２モル）を加え、室温
で４日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し
、水洗後、６０°Ｃで３時間域圧下乾燥し、（Ｓ）−１
，１−シクロブタンジカルボキンラト（２−アミノメチ
ルピロリジン）プラチナム（■）（化合物Ｎｏ、１）２
．８７ｇ（収率８０％）を得る。融点２４０〜２５５°
Ｃ（分解）。
元素分析値 分子式Ｃ１１ＨＩ８Ｎ２０４ Ｐ Ｌとし
てＣＨＮ 理論値（％’） ３０．２０ ４．１５ ８．
４０実測値（％） ３０，１４ ４．１２ ６．３
３ＫＢｒ −１゜ ＩＲν ｃｍ 、３１００．３１９０（−ＮＨ２）
ａｘ １５９０．１６３５（ンＣ＝０） ［α］” ＋３９．１７°（Ｈ２Ｃ） 実−施二例−２ （Ｒ）−プロリン５０．０ｇ（０，４４モル）および水
酸化ナトリウム１７．４ｇ（０，４４モル）を水３００
ｍ１に溶解し、これに、べ／ジルクロロフォーメート８
７．０ｇ（０，５２モル）および水酸化ナトリウム２３
．２ｇ（０，５８モル）を水１５０ｍ１に溶解した溶液
を水冷攪拌下３０分間で徐々に加える。同温度で１５分
間撹拌後、過剰のベンジルクロロフォーメートをクロロ
ホルム３００ｍ１で抽出して除く。水層を５Ｎ塩酸を用
いて酸性とし、油状の生成物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベンゾキシピ
ロリジン−２−カルボン酸１０８．３ｇ（定量的）を得
る。
てＣＨＮ 理論値（％’） ３０．２０ ４．１５ ８．
４０実測値（％） ３０，１４ ４．１２ ６．３
３ＫＢｒ −１゜ ＩＲν ｃｍ 、３１００．３１９０（−ＮＨ２）
ａｘ １５９０．１６３５（ンＣ＝０） ［α］” ＋３９．１７°（Ｈ２Ｃ） 実−施二例−２ （Ｒ）−プロリン５０．０ｇ（０，４４モル）および水
酸化ナトリウム１７．４ｇ（０，４４モル）を水３００
ｍ１に溶解し、これに、べ／ジルクロロフォーメート８
７．０ｇ（０，５２モル）および水酸化ナトリウム２３
．２ｇ（０，５８モル）を水１５０ｍ１に溶解した溶液
を水冷攪拌下３０分間で徐々に加える。同温度で１５分
間撹拌後、過剰のベンジルクロロフォーメートをクロロ
ホルム３００ｍ１で抽出して除く。水層を５Ｎ塩酸を用
いて酸性とし、油状の生成物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベンゾキシピ
ロリジン−２−カルボン酸１０８．３ｇ（定量的）を得
る。
（Ｓ）−１−カルボベンゾキシピロリジン−２−カルボ
ン酸１０８．３ｇ（０，４３モル）およびトリエチルア
ミン４４．０ｇ（０，４４モル）をクロロホルム１之に
溶解し、これに水冷撹ｆｆ ’１”イソブチルクロロフ
ォーメート５９．５ｇ （０，４４モル）を加え、１５
分後に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物
を室温に戻し、−夜放置後析出した白色沈殿を除去し、
ろ液を減圧下Ｉ′０縮し、残渣にクロロホルム４００ｍ
−１を加えた後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で
洗浄する、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、クロロホルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベ
ンゾキシピロリジン−２−カルボキサミド８８．１ｇ（
８２％）を得る。
ン酸１０８．３ｇ（０，４３モル）およびトリエチルア
ミン４４．０ｇ（０，４４モル）をクロロホルム１之に
溶解し、これに水冷撹ｆｆ ’１”イソブチルクロロフ
ォーメート５９．５ｇ （０，４４モル）を加え、１５
分後に乾燥アンモニアガスを１時間通じる。反応混合物
を室温に戻し、−夜放置後析出した白色沈殿を除去し、
ろ液を減圧下Ｉ′０縮し、残渣にクロロホルム４００ｍ
−１を加えた後、クロロホルム層を希塩酸、次いで水で
洗浄する、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、クロロホルムを留去し、油状の（Ｒ）−１−カルボベ
ンゾキシピロリジン−２−カルボキサミド８８．１ｇ（
８２％）を得る。
（Ｒ）−１−カルポペンゾキ／ピロリノン−２−カルボ
キサミド８８．１ｇ（０，３６モル）を無水エタノール
８００ｍ１に溶解し、これに１０％パラジウム−炭素１
８ｇを加え、水素気流下常法により接触還元する。反応
後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−ヘ
キサンおよびベンゼンで結晶化し、ｎ−へキサンで洗浄
して白色の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド４
０．０ｇ（９９％）を得る。融点８５〜９０°Ｃ０（Ｒ
）−ピロリジン−２−カルボキサミド４０．０ｇ （０
，３５モル）を無水テトラヒドロフラン２込に溶解し、
これに水素化リチウムアルミニウム７２．−０ｇ（１，
９０モル）を水冷撹拌下栓々に加える。
キサミド８８．１ｇ（０，３６モル）を無水エタノール
８００ｍ１に溶解し、これに１０％パラジウム−炭素１
８ｇを加え、水素気流下常法により接触還元する。反応
後、触媒を除去し、溶媒を減圧下留去後、残渣をｎ−ヘ
キサンおよびベンゼンで結晶化し、ｎ−へキサンで洗浄
して白色の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド４
０．０ｇ（９９％）を得る。融点８５〜９０°Ｃ０（Ｒ
）−ピロリジン−２−カルボキサミド４０．０ｇ （０
，３５モル）を無水テトラヒドロフラン２込に溶解し、
これに水素化リチウムアルミニウム７２．−０ｇ（１，
９０モル）を水冷撹拌下栓々に加える。
７４時間加熱還流後、反応液に水冷撹拌下、水１２８ｍ
１を徐々に加え、さらにテトラヒドロフラン２１を加え
て再び加Ｍ還流し、冷液、吸引ろ過により不溶物とろ液
に分ける。その不溶物に新たにテトラヒドロフラン２１
を加え、加熱還流し、冷機上記と同様にしてろ液を得る
。両者のろ液を合わせ、炭酸カリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧上留去し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の
（Ｒ）−２−アミノメチルピロリジン１０．３ｇ （２
９％）を得る。沸点７９〜８５℃（２０ｍｍＨｇ）。
１を徐々に加え、さらにテトラヒドロフラン２１を加え
て再び加Ｍ還流し、冷液、吸引ろ過により不溶物とろ液
に分ける。その不溶物に新たにテトラヒドロフラン２１
を加え、加熱還流し、冷機上記と同様にしてろ液を得る
。両者のろ液を合わせ、炭酸カリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧上留去し、残渣を減圧蒸留して無色透明液体の
（Ｒ）−２−アミノメチルピロリジン１０．３ｇ （２
９％）を得る。沸点７９〜８５℃（２０ｍｍＨｇ）。
［α］”−８，８７° （Ｈ２Ｏ）
プラチナム（ＩＩ）ポタシウムクロライド２．３２ｇ
（０，ＯＯ５６モル）を水６０ｍ１に溶解し、若干の不
溶物をろ過により除いた後、（Ｒ）−２−アミノメチル
ピロリジン０．５６ｇ （０，００５６モル）を水５ｍ
ｌに溶解した溶液を加え、室温で一日撹拌する。生成し
た固体をろ取し、水洗後、６０°Ｃで３時間減圧上乾燥
し、淡黄色の（Ｒ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロ
リジン）プラチナム（ＩＩ）１．５５ｇ（収率７６％）
を得る。融点２７９〜２８６°Ｃ（分解）。
（０，ＯＯ５６モル）を水６０ｍ１に溶解し、若干の不
溶物をろ過により除いた後、（Ｒ）−２−アミノメチル
ピロリジン０．５６ｇ （０，００５６モル）を水５ｍ
ｌに溶解した溶液を加え、室温で一日撹拌する。生成し
た固体をろ取し、水洗後、６０°Ｃで３時間減圧上乾燥
し、淡黄色の（Ｒ）−ジクロロ（２−アミノメチルピロ
リジン）プラチナム（ＩＩ）１．５５ｇ（収率７６％）
を得る。融点２７９〜２８６°Ｃ（分解）。
この０．７３ｇ （０，ＯＯ２モル）を水１５０ｍ１に
懸濁し、硝酸銀０．６８ｇ （０，ＯＯ４モル）を加え
遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色
沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用いて除
去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を加えて
未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。得ら
れたろ液を４０°Ｃ以上で１５ｍ１まで減圧下ｌＪ３縮
し、そこに１，１−／クロブタノンカルボン酸ジナトリ
ウム塩０．３３８ｇ（０，００１８モル）を加え、室温
で４０間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し
、水洗後、６０℃で３時間減圧上乾燥し、（Ｒ）−１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノメチル
ピロリジン）プラチナム（■）（化合物Ｎｏ、２）０．
６７ｇ（収率７７％）を得る。融点２４８〜２５７℃（
分解）。
懸濁し、硝酸銀０．６８ｇ （０，ＯＯ４モル）を加え
遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色
沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用いて除
去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を加えて
未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。得ら
れたろ液を４０°Ｃ以上で１５ｍ１まで減圧下ｌＪ３縮
し、そこに１，１−／クロブタノンカルボン酸ジナトリ
ウム塩０．３３８ｇ（０，００１８モル）を加え、室温
で４０間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し
、水洗後、６０℃で３時間減圧上乾燥し、（Ｒ）−１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノメチル
ピロリジン）プラチナム（■）（化合物Ｎｏ、２）０．
６７ｇ（収率７７％）を得る。融点２４８〜２５７℃（
分解）。
元素分析値 分子式〇、、Ｈ，８Ｎ２０４Ｐ ｔとして
ＨＮ 理論値（％） ３０．２０ ４．１５ ８．４
０実測値（％）３０．０８ ４．０９ Ｅ３．３７Ｋ
Ｂｒ −１゜ ＩＲν ｃｍ 、３１００．３１９０（−ＮＨ，）
ａｘ １５９０．１６３５ にｃ＝ｏ） ［αコ”−４０，１０’ （Ｈ，Ｏ）丈Ｊ目江土 Ｃｏ１ｏｎ ２６ ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉ
ｎ ｖｉｖＯ抗腫瘍試験 ６迎合めＣＤＦ１／Ｃｒｊ系雄性マウスの系層性マウス
、１〜２ｍｒｎ３角のＣｏ１ｏｎ ２６ ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後にほぼ同サイズ
の腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量
の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫瘍移植後１
４日目間に腫瘍重量を測定して増殖阻止率（ＧＩＲ％）
を求めた。
ＨＮ 理論値（％） ３０．２０ ４．１５ ８．４
０実測値（％）３０．０８ ４．０９ Ｅ３．３７Ｋ
Ｂｒ −１゜ ＩＲν ｃｍ 、３１００．３１９０（−ＮＨ，）
ａｘ １５９０．１６３５ にｃ＝ｏ） ［αコ”−４０，１０’ （Ｈ，Ｏ）丈Ｊ目江土 Ｃｏ１ｏｎ ２６ ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉ
ｎ ｖｉｖＯ抗腫瘍試験 ６迎合めＣＤＦ１／Ｃｒｊ系雄性マウスの系層性マウス
、１〜２ｍｒｎ３角のＣｏ１ｏｎ ２６ ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後にほぼ同サイズ
の腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量
の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫瘍移植後１
４日目間に腫瘍重量を測定して増殖阻止率（ＧＩＲ％）
を求めた。
４群の平均腫瘍重量を表す。
結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。
プラチン）を比較薬物として用いた。
表 Ｉ Ｃｏ１ｏｎ ２６ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
に対する抗腫瘍活性 化合物Ｎｏ、 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 増殖阻
止率（ＧＩＲ％）実」Ｌ伝２゜ 副作用の検討 ６週令のＢＤＰＩ／Ｃｒｊ系雄性マウスに各々の薬物を
腹腔内投与した後、１．３および５日間に３匹ずつのマ
ウスを層殺し、血中尿素窒素量（Ｂ’ＵＮ）を測定した
。結果を表２に示した。
に対する抗腫瘍活性 化合物Ｎｏ、 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 増殖阻
止率（ＧＩＲ％）実」Ｌ伝２゜ 副作用の検討 ６週令のＢＤＰＩ／Ｃｒｊ系雄性マウスに各々の薬物を
腹腔内投与した後、１．３および５日間に３匹ずつのマ
ウスを層殺し、血中尿素窒素量（Ｂ’ＵＮ）を測定した
。結果を表２に示した。
対照群には生理食塩水、また、比較薬物としてＣＤＤＰ
（シスプラチン）を腹腔内投与した、なお、各薬物の
投与量は、同程度の効果が得られる量とした。
（シスプラチン）を腹腔内投与した、なお、各薬物の
投与量は、同程度の効果が得られる量とした。
表２ 本発明化合物の腎毒性
′ＬＵ１！ｉ （製剤例）
ａ）注射剤
本発明化合物Ｎｏ、１またはＮｏ、２の５０ｍｇを含何
するようにバイアルに無菌的に分配し、密封して水分及
び細菌を除き、使用時に生理食塩水を１０ｍ１添加して
注射剤とする。
するようにバイアルに無菌的に分配し、密封して水分及
び細菌を除き、使用時に生理食塩水を１０ｍ１添加して
注射剤とする。
ｂ）錠剤
本発明化合物Ｎｏ、ＩまたはＮｏ、２ ５０
ｇ乳 糖
９６ｇ結晶セルロース ２７ｇト
ウモロコシデンプン ５ｇステ
アリン酸マグネシウム ２ｇをよく
混合し、直接打錠して直径８ｍｍ、重量１８０ｍｇの錠
剤とする。
ｇ乳 糖
９６ｇ結晶セルロース ２７ｇト
ウモロコシデンプン ５ｇステ
アリン酸マグネシウム ２ｇをよく
混合し、直接打錠して直径８ｍｍ、重量１８０ｍｇの錠
剤とする。
１肚立盈１
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を仔し、訂性が低く
水溶性が高いため制癌剤として有用である。
水溶性が高いため制癌剤として有用である。
Claims (6)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される光学活性白金錯体。
- （２）（Ｓ）−１、１−シクロブタンジカルボキシラト
（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（II）であ
る特許請求の範囲第１項記載の光学活性白金錯体。 - （３）（Ｒ）−１、１−シクロブタンジカルボキシラト
（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（II）であ
る特許請求の範囲第１項記載の光学活性白金錯体。 - （４）（Ｓ）または（Ｒ）−プロリンにベンジルクロロ
フォーメートを反応させ、次いでイソブチルクロロフォ
ーメートおよびアンモニアを反応させた後、保護基を除
去し、還元して（Ｓ）または（Ｒ）−２−アミノメチル
ピロリジンに導く。次いで塩化白金酸カリウムと反応さ
せ、ジクロル体とした後、硝酸銀と反応させ、次いで１
、１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反応
させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される光学活性白金錯体の製造方法。 - （５）光学活性白金錯体が（Ｓ）−１、１−シクロブタ
ンジカルボキシラト（２−アミノメチルピロリジン）プ
ラチナム（II）である特許請求の範囲第４項記載の製造
方法。 - （６）光学活性白金錯体が（Ｒ）−１、１−シクロブタ
ンジカルボキシラト（２−アミノメチルピロリジン）プ
ラチナム（II）である特許請求の範囲第４項記載の製造
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-168559 | 1985-04-25 | ||
| JP60-168560 | 1985-08-01 | ||
| JP16855985 | 1985-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62129289A true JPS62129289A (ja) | 1987-06-11 |
Family
ID=15870272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61178741A Pending JPS62129289A (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-31 | 光学活性白金錯体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62129289A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0247998A (ja) * | 1988-08-09 | 1990-02-16 | Mitsubishi Electric Corp | ホーン形スピーカーユニツト |
-
1986
- 1986-07-31 JP JP61178741A patent/JPS62129289A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0247998A (ja) * | 1988-08-09 | 1990-02-16 | Mitsubishi Electric Corp | ホーン形スピーカーユニツト |
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