JPS6310725A - 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 工業！七１ 本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。　
′ 従迷１ｕわ１ ０−ゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫瘍活性の発見（Ｎ　ａｔｕｒｅ、Ｌ２１．３８５　（
１９８９））以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５５
９９号、特開昭５７−７７８９４号等）。

Ｊｆ＜’　　”　　ｃ−占 シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとする従来の白金錯
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを何しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。また、一般に白金錯体は血漿蛋
白と結合し、不活性体になると言われている。

本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。

１１１Ｊ′″・の 本発明者らはプラチナム（ｎ）ポタシウムクロライドと
２−アミノメチルピロリジンとを反応させ、ジクロロ（
２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）とし
、次いで、これを過酸化水素と反応させることにより、
シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソ（２−アミノ
メチルピ口リジン）プラ壬ナム（ＩＶ）を合成し、非常
にすぐれた抗腫瘍活性を打することを見い出し前記の問
題点を解決した。

本発明の制癌剤を製造するにあたっては、常法により、
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、乳剤、顆粒剤、゛
厳刑、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、
乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投
与する場合には、注射剤または、串刺とすることができ
る。錠剤、乳剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合
には、医薬用担体としては乳糖、でんぷん、デキストリ
ン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム
、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注
射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウム
、塩化カリウム等の塩溶液たとえば生理食塩水に溶解す
るのが好ましい。串刺とする場合には、カカオ脂、ラウ
リン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどを基剤と
するのが好ましい。

製剤中の本発明化合物の量は、患者の年齢、症状等によ
り使用に便利な単位沿が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常１日当たり２００〜４００ｍｇ／Ｊ、また非経口
投与する場合１日当たり１００〜２００ｍｇ／−が好ま
しい。

本発明化合物は極めて低毒性で、例えばｄｄＹ系雄性マ
ウス（５迎合、体重２６〜３０ｇ）に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のＬＤ５゜値は８０ｍｇ／ｋｇ
以上である。

１−一皿 このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかもＭ性が低く、水溶性が高いため医薬
として極めて有用である。

以下にその実施例を示すが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

又五涯上 Ｃｏ１ｏｎ　２６　ｃａｒｃｌｎｏｍａに対する　ｉｎ
　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験 ６ａ令のＣＤＦｘ／ＣｒＪ　　雄性マウスの側腹部皮下
に、ｌ〜２１１１３角のＣｏ１ｏｎ　２８　ｃａｒｃｌ
ｎｏｇｇａ腫瘍片を移植し、その４日後にほぼ同サイズ
の腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量
の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫瘍移植後１
４日０）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％
）を求めた。

ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物投与詳の
平均腫瘍重量を表わす。

結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。

表１’　　Ｃｏ１ｏｎ　２１１ｉ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ
に対する抗腫瘍活性化合物　　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　
　増殖阻止率ＣＧＩＲ％）実１Ｊ１と Ｍ　−５０７８０ｖａｒｉａｎ　　Ｔ　ｕ＋ａｏｒに対
するｉｎ　　ｖｉｖ。

抗腫瘍試験 １０週迎合ＢＤＦＩ／Ｃｒｊ雄性マウスの側腹部皮下に
、１〜２ｍｍ３角のＭ　−５０７６、Ｏｖａｒｉａｎ　
　Ｔｕｍｏｒ腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担
癌するマウス（１群、７匹）に、移植後４．６．８［コ
後に所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後２１日１に
腫瘍重量を測定して、実施例１と同様に増殖阻止率（Ｇ
ＩＲ％）を求め、結果を表２に示した。

なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ　（カルポプラチン）を比
較薬物として用いた。

表２　　Ｍ　−５０７Ｇ　　Ｏｖａｒｉａｎ　　’Ｉ’
　ｕｍｏｒに対する抗腫瘍活性 化合物　　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　増殖阻止率（ＧＩ
Ｒ％）本発明化合物　　４０　　　　　７０ ＣＨＤＣＡ　　　　４０　　　　　　４５災ｍ Ｍ　ｅｔｈ−Ａ　　Ｓ　ａｒｃｏｍａに対する抗腫ツロ
試験６退会のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２１１１１３角のＭｅｔｈ−Ａ　　Ｓ　ａｒｃ
ｏａ＋ａ腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担癌す
るマウス（１群、６匹）に、移植後７．９．１１日後に
所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後１４日１に腫瘍
重量を測定して、実施例１と同様に増殖阻止率（ＧＩＲ
％）を求め、結果を表３に示した。

なお、公知化合物としてＣＨＤＣＡ　（カルポプラチン
）を比較薬物として用いた。

表３　　Ｍｅｔｈ−Ａ　　Ｓ　ａｒｃｏｍａに対する抗
腫瘍活性化合物　　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　増殖阻止
率（ＧＩＲ％）本発明化合物　　４０　　　　　２６ ＣＢＤＣＡ　　　　４０　　　　　　１２支Ｉ髭主 試験管内での血漿蛋白との結合性比較 ＳＤラットより得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量　５μｇ／■りに加え、遮光下３７℃のも
とてインキュベージロンした。

所定時間後に反応液をサンプリングし、分子ｇ膜（Ａｍ
ｉｃｏｎ　Ｃｅｎｔｒｉｆｌｏｗ　ＰＭＳ　　アミフン
社製）で遠心ろ過した。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ
）を原子吸光計にて定量した。

結果を表４に示した。

表４　血漿蛋白との結合率（％） 本発明化合物　　９　　　７　　１１　　　１５ＣＤＤ
Ｐ　　　　１６　　６２　　８６　　　９３工監肚ｉ　
（製剤例） ａ）注射剤 本発明化合物を３００ｍｇを含有するようにバイアルに
無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用時に生
理食塩水を１００ｍ１添加して注射剤とする。

ｂ）錠剤 本発明化合物　　　　　　　　５０ｇ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　９６ｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　２７ｇ トウモロコシデンプン　　　　　５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　２ｇ をよく混合し、直接打錠して直径８　ｍ　ｍ　１重量１
８０ｍｇの錠剤とする。

監ム旌 プラチナム（ＩＩ）ポタシウムクロライド４．１５ｇ（
０，０１モル）を水１００１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルピロリジン１．
０Ｏｇ　（０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解した溶液
を加え、室温で１日撹拌する。生成した固体をろ取し、
水洗後、６０℃で３時間減圧下乾燥し、淡黄色のシス−
ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（
ｎ）３゜００ｇ（収率８２％）を得た。融点２５５〜２
７０℃（分解）。

この　１．８３ｇ　（０，００５モル）を水１０１に懸
濁し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水４０１を加え、
同温度で３０分、次いで８０℃で１時間反応させる。冷
浸、生成した固体をろ取し水洗した後、６０℃で３時間
減圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロロ−トランス−ジ
ヒドロキソ（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム
（ＩＶ）０．７１ｇ（収率３５％）を得た。融点２２０
〜２３０℃（分解）。

元素分析値　分子式Ｃ５Ｈ１４Ｃ１２Ｎ２０２Ｐｔとし
て 実−１値（％）１５．１９　３．３７　　Ｂ、９０ａｘ 光匪Δ肱監 実施例１から３の表１から３より本発明化合物はＣＤＤ
Ｐ、ＣＢＤＣＡよりも優れた抗腫瘍活性を有している。

また、白金錯体は血漿蛋白と結合し不活性体になると言
われているが、実施例４の表４より本発明化合物はＣＤ
ＤＰと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが認
められ、制癌剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる新規白金錯体化合物を有効成分として含有
   する制癌剤。