JPS6310725A - 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 - Google Patents
新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤Info
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- JPS6310725A JPS6310725A JP5413987A JP5413987A JPS6310725A JP S6310725 A JPS6310725 A JP S6310725A JP 5413987 A JP5413987 A JP 5413987A JP 5413987 A JP5413987 A JP 5413987A JP S6310725 A JPS6310725 A JP S6310725A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
工業!七1
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。
′ 従迷1uわ1 0−ゼンベルグらによるシスプラチン(CDDP)の抗
腫瘍活性の発見(N ature、L21.385 (
1989))以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた(特公昭59−55
99号、特開昭57−77894号等)。
′ 従迷1uわ1 0−ゼンベルグらによるシスプラチン(CDDP)の抗
腫瘍活性の発見(N ature、L21.385 (
1989))以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた(特公昭59−55
99号、特開昭57−77894号等)。
Jf<’ ” c−占
シスプラチン(CDDP)をはじめとする従来の白金錯
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを何しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。また、一般に白金錯体は血漿蛋
白と結合し、不活性体になると言われている。
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを何しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。また、一般に白金錯体は血漿蛋
白と結合し、不活性体になると言われている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
111J′″・の
本発明者らはプラチナム(n)ポタシウムクロライドと
2−アミノメチルピロリジンとを反応させ、ジクロロ(
2−アミノメチルピロリジン)プラチナム(II)とし
、次いで、これを過酸化水素と反応させることにより、
シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソ(2−アミノ
メチルピ口リジン)プラ壬ナム(IV)を合成し、非常
にすぐれた抗腫瘍活性を打することを見い出し前記の問
題点を解決した。
2−アミノメチルピロリジンとを反応させ、ジクロロ(
2−アミノメチルピロリジン)プラチナム(II)とし
、次いで、これを過酸化水素と反応させることにより、
シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソ(2−アミノ
メチルピ口リジン)プラ壬ナム(IV)を合成し、非常
にすぐれた抗腫瘍活性を打することを見い出し前記の問
題点を解決した。
本発明の制癌剤を製造するにあたっては、常法により、
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、乳剤、顆粒剤、゛
厳刑、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、
乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投
与する場合には、注射剤または、串刺とすることができ
る。錠剤、乳剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合
には、医薬用担体としては乳糖、でんぷん、デキストリ
ン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム
、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注
射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウム
、塩化カリウム等の塩溶液たとえば生理食塩水に溶解す
るのが好ましい。串刺とする場合には、カカオ脂、ラウ
リン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどを基剤と
するのが好ましい。
必要ならば補助剤とともに、医薬として用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、乳剤、顆粒剤、゛
厳刑、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、
乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投
与する場合には、注射剤または、串刺とすることができ
る。錠剤、乳剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合
には、医薬用担体としては乳糖、でんぷん、デキストリ
ン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム
、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。注
射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウム
、塩化カリウム等の塩溶液たとえば生理食塩水に溶解す
るのが好ましい。串刺とする場合には、カカオ脂、ラウ
リン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどを基剤と
するのが好ましい。
製剤中の本発明化合物の量は、患者の年齢、症状等によ
り使用に便利な単位沿が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常1日当たり200〜400mg/J、また非経口
投与する場合1日当たり100〜200mg/−が好ま
しい。
り使用に便利な単位沿が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常1日当たり200〜400mg/J、また非経口
投与する場合1日当たり100〜200mg/−が好ま
しい。
本発明化合物は極めて低毒性で、例えばddY系雄性マ
ウス(5迎合、体重26〜30g)に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のLD5゜値は80mg/kg
以上である。
ウス(5迎合、体重26〜30g)に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のLD5゜値は80mg/kg
以上である。
1−一皿
このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかもM性が低く、水溶性が高いため医薬
として極めて有用である。
活性を有し、しかもM性が低く、水溶性が高いため医薬
として極めて有用である。
以下にその実施例を示すが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
るものではない。
又五涯上
Co1on 26 carclnomaに対する in
vivo抗腫瘍試験 6a令のCDFx/CrJ 雄性マウスの側腹部皮下
に、l〜21113角のCo1on 28 carcl
nogga腫瘍片を移植し、その4日後にほぼ同サイズ
の腫瘍を担癌するマウス(1群、5〜6匹)に、所定量
の薬物を腹腔内に投与し、その10日後(腫瘍移植後1
4日0)に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率(GIR%
)を求めた。
vivo抗腫瘍試験 6a令のCDFx/CrJ 雄性マウスの側腹部皮下
に、l〜21113角のCo1on 28 carcl
nogga腫瘍片を移植し、その4日後にほぼ同サイズ
の腫瘍を担癌するマウス(1群、5〜6匹)に、所定量
の薬物を腹腔内に投与し、その10日後(腫瘍移植後1
4日0)に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率(GIR%
)を求めた。
ここで、CおよびTは、各々対照群および薬物投与詳の
平均腫瘍重量を表わす。
平均腫瘍重量を表わす。
結果を表1に示した。なお、公知化合物CDDP(シス
プラチン)を比較薬物として用いた。
プラチン)を比較薬物として用いた。
表1’ Co1on 211i carcinoma
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量(mg/kg)
増殖阻止率CGIR%)実1J1と M −50780varian T u+aorに対
するin viv。
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量(mg/kg)
増殖阻止率CGIR%)実1J1と M −50780varian T u+aorに対
するin viv。
抗腫瘍試験
10週迎合BDFI/Crj雄性マウスの側腹部皮下に
、1〜2mm3角のM −5076、Ovarian
Tumor腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担
癌するマウス(1群、7匹)に、移植後4.6.8[コ
後に所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後21日1に
腫瘍重量を測定して、実施例1と同様に増殖阻止率(G
IR%)を求め、結果を表2に示した。
、1〜2mm3角のM −5076、Ovarian
Tumor腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担
癌するマウス(1群、7匹)に、移植後4.6.8[コ
後に所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後21日1に
腫瘍重量を測定して、実施例1と同様に増殖阻止率(G
IR%)を求め、結果を表2に示した。
なお、公知化合物CBDCA (カルポプラチン)を比
較薬物として用いた。
較薬物として用いた。
表2 M −507G Ovarian ’I’
umorに対する抗腫瘍活性 化合物 投与量(mg/kg) 増殖阻止率(GI
R%)本発明化合物 40 70 CHDCA 40 45災m M eth−A S arcomaに対する抗腫ツロ
試験6退会のCDF1/Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、1〜211113角のMeth−A S arc
oa+a腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担癌す
るマウス(1群、6匹)に、移植後7.9.11日後に
所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後14日1に腫瘍
重量を測定して、実施例1と同様に増殖阻止率(GIR
%)を求め、結果を表3に示した。
umorに対する抗腫瘍活性 化合物 投与量(mg/kg) 増殖阻止率(GI
R%)本発明化合物 40 70 CHDCA 40 45災m M eth−A S arcomaに対する抗腫ツロ
試験6退会のCDF1/Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、1〜211113角のMeth−A S arc
oa+a腫瘍片を移植し、はぼ同サイズの腫瘍を担癌す
るマウス(1群、6匹)に、移植後7.9.11日後に
所定量の薬物を腹腔内に投与し、移植後14日1に腫瘍
重量を測定して、実施例1と同様に増殖阻止率(GIR
%)を求め、結果を表3に示した。
なお、公知化合物としてCHDCA (カルポプラチン
)を比較薬物として用いた。
)を比較薬物として用いた。
表3 Meth−A S arcomaに対する抗
腫瘍活性化合物 投与量(mg/kg) 増殖阻止
率(GIR%)本発明化合物 40 26 CBDCA 40 12支I髭主 試験管内での血漿蛋白との結合性比較 SDラットより得た血漿に薬物溶液を容量比19:1の
割合(Pt量 5μg/■りに加え、遮光下37℃のも
とてインキュベージロンした。
腫瘍活性化合物 投与量(mg/kg) 増殖阻止
率(GIR%)本発明化合物 40 26 CBDCA 40 12支I髭主 試験管内での血漿蛋白との結合性比較 SDラットより得た血漿に薬物溶液を容量比19:1の
割合(Pt量 5μg/■りに加え、遮光下37℃のも
とてインキュベージロンした。
所定時間後に反応液をサンプリングし、分子g膜(Am
icon Centriflow PMS アミフン
社製)で遠心ろ過した。ろ液中のPt(蛋白非結合Pt
)を原子吸光計にて定量した。
icon Centriflow PMS アミフン
社製)で遠心ろ過した。ろ液中のPt(蛋白非結合Pt
)を原子吸光計にて定量した。
結果を表4に示した。
表4 血漿蛋白との結合率(%)
本発明化合物 9 7 11 15CDD
P 16 62 86 93工監肚i
(製剤例) a)注射剤 本発明化合物を300mgを含有するようにバイアルに
無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用時に生
理食塩水を100m1添加して注射剤とする。
P 16 62 86 93工監肚i
(製剤例) a)注射剤 本発明化合物を300mgを含有するようにバイアルに
無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用時に生
理食塩水を100m1添加して注射剤とする。
b)錠剤
本発明化合物 50g
乳 糖 96g結晶セルロ
ース 27g トウモロコシデンプン 5g ステアリン酸マグネシウム 2g をよく混合し、直接打錠して直径8 m m 1重量1
80mgの錠剤とする。
ース 27g トウモロコシデンプン 5g ステアリン酸マグネシウム 2g をよく混合し、直接打錠して直径8 m m 1重量1
80mgの錠剤とする。
監ム旌
プラチナム(II)ポタシウムクロライド4.15g(
0,01モル)を水1001に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、2−アミノメチルピロリジン1.
0Og (0,01モル)を水10m1に溶解した溶液
を加え、室温で1日撹拌する。生成した固体をろ取し、
水洗後、60℃で3時間減圧下乾燥し、淡黄色のシス−
ジクロロ(2−アミノメチルピロリジン)プラチナム(
n)3゜00g(収率82%)を得た。融点255〜2
70℃(分解)。
0,01モル)を水1001に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、2−アミノメチルピロリジン1.
0Og (0,01モル)を水10m1に溶解した溶液
を加え、室温で1日撹拌する。生成した固体をろ取し、
水洗後、60℃で3時間減圧下乾燥し、淡黄色のシス−
ジクロロ(2−アミノメチルピロリジン)プラチナム(
n)3゜00g(収率82%)を得た。融点255〜2
70℃(分解)。
この 1.83g (0,005モル)を水101に懸
濁し、室温撹拌下、31%過酸化水素水401を加え、
同温度で30分、次いで80℃で1時間反応させる。冷
浸、生成した固体をろ取し水洗した後、60℃で3時間
減圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロロ−トランス−ジ
ヒドロキソ(2−アミノメチルピロリジン)プラチナム
(IV)0.71g(収率35%)を得た。融点220
〜230℃(分解)。
濁し、室温撹拌下、31%過酸化水素水401を加え、
同温度で30分、次いで80℃で1時間反応させる。冷
浸、生成した固体をろ取し水洗した後、60℃で3時間
減圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロロ−トランス−ジ
ヒドロキソ(2−アミノメチルピロリジン)プラチナム
(IV)0.71g(収率35%)を得た。融点220
〜230℃(分解)。
元素分析値 分子式C5H14C12N202Ptとし
て 実−1値(%)15.19 3.37 B、90ax 光匪Δ肱監 実施例1から3の表1から3より本発明化合物はCDD
P、CBDCAよりも優れた抗腫瘍活性を有している。
て 実−1値(%)15.19 3.37 B、90ax 光匪Δ肱監 実施例1から3の表1から3より本発明化合物はCDD
P、CBDCAよりも優れた抗腫瘍活性を有している。
また、白金錯体は血漿蛋白と結合し不活性体になると言
われているが、実施例4の表4より本発明化合物はCD
DPと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが認
められ、制癌剤として有用である。
われているが、実施例4の表4より本発明化合物はCD
DPと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが認
められ、制癌剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる新規白金錯体化合物を有効成分として含有
する制癌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-53348 | 1986-03-11 | ||
JP5334886 | 1986-03-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6310725A true JPS6310725A (ja) | 1988-01-18 |
Family
ID=12940267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5413987A Pending JPS6310725A (ja) | 1986-03-11 | 1987-03-11 | 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6310725A (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60184015A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
JPS60209595A (ja) * | 1984-03-23 | 1985-10-22 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | 抗腫瘍性白金錯体 |
JPS60214795A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体 |
JPS61229893A (ja) * | 1985-04-05 | 1986-10-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
JPS61267595A (ja) * | 1985-01-22 | 1986-11-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体 |
-
1987
- 1987-03-11 JP JP5413987A patent/JPS6310725A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60184015A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
JPS60209595A (ja) * | 1984-03-23 | 1985-10-22 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | 抗腫瘍性白金錯体 |
JPS60214795A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体 |
JPS61267595A (ja) * | 1985-01-22 | 1986-11-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体 |
JPS61229893A (ja) * | 1985-04-05 | 1986-10-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
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