CN101863927B - 抗肿瘤药物钯配合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种抗肿瘤药物钯配合物，所述钯配合物的结构式如下，式中，取代基N——N独立选自：脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；R₁或R₂独立选自：取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

Description

抗肿瘤药物钯配合物

技术领域：

本发明属于药学领域，涉及一种钯配合物及其在治疗癌症中的应用。

背景技术：

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。现今顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经和恶心呕吐等毒副反应；抗癌谱有限，对大多数的癌种无效；有的癌种天生对顺铂就耐受，而有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性。这些缺点限制了顺铂更为广泛的应用。顺铂出现后，鼓舞了许多化学工作者，先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价，到目前为止约有30余个配合物进入临床试验阶段，但仅有卡铂和奥沙利铂获批准广泛地应用于临床。另外，还有几个铂配合物在少数几个国家获批准上市：例如，奈达铂在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。

在贵金属元素中，唯有钯(II)与铂(II)配合物具有相似或相同的结构特征，即该两个金属离子均采取dsp²杂化轨道方式与配体键合，均形成平面四边形结构配合物。由于钯(II)与铂(II)配合物结构的一致性，表现出具有相近或相似的化学性质，因此，继铂抗肿瘤配合物后，钯(II)配合物作为潜在无机药物的研究工作一直是一诱人的领域。1984年，Gill指出钯配合物具有较好的抗肿瘤活性，自此掀起了钯配合物在抗肿瘤活性方面的研究高潮。较早系统开展这方面工作的是印度科技大学和孟买肿瘤研究所的科技人员。Puthraye报道了一系列[Pd(Bipy)(AA)]ⁿ⁺(Bipy为2，2’-联吡啶；AA为氨基酸根)配合物对L1210淋巴白血病细胞、S180肉瘤、P388淋巴细胞及艾氏腹水肿瘤细胞的抑制活性，其中部分配合物的活性明显好于顺铂。Tusek-Bozic等研究了系列2-取代喹啉和Cl^-或Br^-与钯(II)的混配配合物对L1210、KB、Molt4/C8和CEM/O等肿瘤细胞的抑制活性，大部分配合物显示出较好的活性。我国学者对钯配合物的抗肿瘤活性研究起步相对较晚。毕琼斯等研究了[Pd(Phen)(AA)]Cl(Phen为1，10-邻菲啰啉；AA为氨基酸根)型配合物对Raji和MCF-7细胞的毒性，对S180实体瘤的抑制作用也进行了研究，得到了较好的试验结果；他们进一步研究了钯(Ⅱ)-葡聚糖-二齿胺配合物对大肠腺癌细胞增长的抑制能力，结果显示，部分配合物与结构相似的铂配合物相比，有明显的优势。南开大学Zhao等合成的由Se、S调控甲基吡啶·乙二胺双核钯(Ⅱ)配合物以及氯化-4-甲基(或羟基、氨基)吡啶合钯(Ⅱ)配合物对L1210、HCT8、HL-60细胞的抑制活性，结果显示，这些配合物的活性高于或接近顺铂的活性。但迄今为止有关磺酰化去质子氨基酸二阴离子/二胺合钯配合物的抗癌活性研究国内外尚未见报道。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的钯配合物；

本发明目的之二是提供目的一所述钯配合物在制备治疗癌症的药物的用途。

本发明目的之三是提供目的一所述钯配合物的制备方法。

式中取代基N——N独立选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；式中R₁或R₂独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团

优选的取代基N——N独立选自芳香族二胺；

优选的R₁或R₂独立选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

更优选的R₁或R₂独立选自芳基或芳族的杂环基团。

本发明特别优选的钯配合物化学式和化学名称是：

[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]·1.5H₂O，(2，2’-联吡啶对甲苯磺酰-L-丙氨酸二阴离子合钯，a)，

[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)]，(2，2’-联吡啶对甲苯磺酰-L-缬氨酸二阴离子合钯，b)，

[Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)]，(2，2’-联吡啶对甲苯磺酰-L-亮氨酸二阴离子合钯，c)，

[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)]，(2，2’-联吡啶对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸二阴离子合钯，d)，

[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O，(1，10-邻菲啰啉对甲苯磺酰-L-丙氨酸二阴离子合钯，e)，

[Pd(Phen)(Tsval-N，O)]·H₂O，(1，10-邻菲啰啉对甲苯磺酰-L-缬氨酸二阴离子合钯，f)，

[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O，(1，10-邻菲啰啉对甲苯磺酰-L-亮氨酸二阴离子合钯，g)，

[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O，(1，10-邻菲啰啉对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸二阴离子合钯，h)，

[Pd(en)(Tsile-N，O)]·H₂O，(乙二胺对甲苯磺酰-L-异亮氨酸二阴离子合钯，i)，

[Pd(en)(Tsala-N，O)]·H₂O，(乙二胺对甲苯磺酰-L-丙氨酸二阴离子合钯，j)，

[Pd(Biqu)(Tsser-N，O)]，(联喹啉对甲苯磺酰-L-丝氨酸二阴离子合钯，k)，

[Pd(Biqu)(Tsala-N，O)]，(联喹啉对甲苯磺酰-L-丙氨酸二阴离子合钯，l)

最优选的，本发明钯配合物是：

[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]·1.5H₂O(a)，

[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)](b)，

[Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)](c)，

[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)](d)，

[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O(e)，

[Pd(Phen)(Tsval-N，O)]·H₂O(f)，

[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O(g)，

[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O(h).

本发明的另一个目的在于提供钯配合物的制备方法。

所述制法，包括以下步骤：

①将氯亚钯酸钾与NN加入反应瓶中，向其中加入10～30ml体积比为1∶1～4的乙醇水溶液，搅拌条件下升温至35～60℃，反应2～8小时后，冷却至室温。过滤溶液得到的沉淀物用1∶1～4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥。

②将磺酰化的氨基酸溶于10～40ml的体积比为1∶1～5的甲醇水溶液中，将步骤①所得沉淀物加入到上述溶液中，搅拌条件下升温至35～80℃，反应2～15个小时，整个反应过程中，用NaOH调节溶液的pH值保持在7～13之间。冷却至室温，待溶剂自然挥发，析出沉淀，用1∶1～4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥。

步骤①中，氯亚钯酸钾∶取代基NN＝1mmol∶1～6mmol。所得的沉淀物∶磺酰化的氨基酸＝1mmol∶1.0～2.0mmol。

本发明的钯配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示：

本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。

本发明所述钯配合物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。

本发明的钯配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质可以是它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明另一个目的在于提供含有本发明钯配合物的药物组合物。

本发明的药物组合物必要时可含有药物可接受的载体。

本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。

本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射用乳剂等。

本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，可按照制剂学常规技术制备。

本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。

本发明的药物组合物，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的钯配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，占单位制剂总重量的0.1-99.9％，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明还提供了所述钯配合物在治疗癌症方面的应用。

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。

试验、本发明所述配合物与顺铂体外抗肿瘤活性的比较

实验中取样量均采用毫摩尔数量级。

细胞株：人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)；所试药品编号为：(a)～(h)和顺铂。

测试方法：

①改良的MTT法

取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60，将细胞浓度调整为2×10⁴个/ml，加入96孔培养板，90μl/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入10μl不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO₂的培养箱中，分别孵育48小时之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μl/孔.继续培养4小时后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/L HCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。

②SRB方法：

取处于对数生长期的人胃癌细胞BGC-823，人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)，将细胞浓度调整为2×10⁴个/ml(BGC-823)，3×10⁴个/ml(EJ)，6×10⁴个/ml(MCF-7)和5×10⁴个/ml(HCT-8)加入96孔培养板，180μl/孔，培养过夜后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入20μl不同浓度的样品。加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO₂的培养箱中，分别孵育48小时之后，弃去培养液，加入100μl/孔 10％的三氯乙酸，4℃固定1小时，弃去三氯乙酸，流动水洗五遍后，加入100μl/孔0.4％的SRB溶液，室温放置10分钟，弃去SRB，用1％的乙酸溶液洗至浮色褪掉，晾干，加入100μl/孔10mM的Tris溶液，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在540nm波长下测定各孔的OD值。

数据处理：细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；

细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；

在测试浓度范围内通过软件计算其IC₅₀.

实验结果：详见表1。

结论：配合物(a～h)对所测试的四种人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用，其中配合物(g)对BGC-823、Bel-7402和KB三种人的肿瘤细胞株的活性明显好于顺铂。

表1 钯配合物的体外抗肿瘤活性(n＝5)

本发明的所述的钯配合物及其药物组合物在治疗肿瘤方面具有显著的效果。另外，本发明的制备工艺简单，便于操作，适合大规模生产。

具体实施方式：

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为限制。

实施例1、本发明所述配合物[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]·1.5H₂O(a)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的丙氨酸(Ala)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与丙氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例2、发明所述配合物[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)](b)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的缬氨酸(Val)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与缬氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)]，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例3、发明所述配合物[Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)](c)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的亮氨酸(Leu)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与亮氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Bipy)[Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)]]，过滤，真空干燥。

实施例4、发明所述配合物[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)](d)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)]，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例5、发明所述配合物[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O(e)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的丙氨酸(Ala)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与丙氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例6、发明所述配合物[Pd(Phen)Tsval-N，O]·H₂O(f)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的缬氨酸(Val)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与缬氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Phen)Tsval-N，O]·H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例7、发明所述配合物[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O(c)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的亮氨酸(Leu)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与甘氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例8、发明所述配合物[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O(g)及其制备：

①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，48℃下反应2小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。

②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的对甲苯磺酰氯(TsCl)，在25℃条件下搅拌直至体系pH为8～9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3～4，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至48℃，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8～9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例9、

实施例1-8中所述的配合物的元素分析数据见表2。

表2 配合物的元素分析数据

实施例1-8中所述的配合物的红外光谱数据见表3。

表3 配合物的红外光谱数据(cm^-1，KBr压片)

实施例1-8中所述的配合物的¹NMR和质谱数据：

[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]·1.5H₂O(a)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ1.60(d，J＝7.2，3H，CH₃)，2.40(s，3H，ArCH₃)，3.79(q，J＝7.2，1H，CH)，7.27(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.52-7.47(m，1H，ArH)，7.55(m，1H，ArH)，7.94(m，1H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，8.04(s，1H，ArH)，8.08(d，J＝7.7，1H，ArH)，8.38(td，J＝7.9，1.5，1H，ArH)，8.41(d，J＝5.5，1H，ArH)，8.61(d，J＝7.9，1H，ArH)，9.13(d，J＝5.6，1H，ArH).ESI-MS：526.1[M+Na]+.

[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)](b)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ1.06(d，J＝6.8，3H，CH₃)，1.30(t，J＝10.8，3H，CH₃)，2.31(m，1H，CH)，2.37(s，3H，ArCH₃)，3.60(d，J＝5.4，1H，CH)，7.24(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.53(m，1H，ArH)，7.58(m，1H，ArH)，8.02(m，1H，ArH)，8.06(d，J＝8.1，3H，ArH)，8.29(m，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.0，1H，ArH)，8.48(dd，J＝5.4，1.0，1H，ArH)，9.26(dd，J＝5.6，0.9，1H，ArH).ESI-MS：554.0[M+Na]⁺.

Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)](c)

¹H NMR(600MHz，DMSO，25℃)：δ0.73(d，J＝6.5，3H，CH₃)，0.88(d，J＝6.7，3H，CH₃)，1.53(m，1H，CH)，1.92-1.84(m，1H，CH₂)，2.13-2.05(m，1H，CH₂)，2.36(s，3H，ArCH₃)，3.48(dd，J＝10.4，4.3，1H，CH)，7.29(s，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.80(m，1H，ArH)，7.91-7.86(m，1H，ArH)，7.94(s，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，8.31(dd，J＝5.5，0.9，1H，ArH)，8.38(m，2H，ArH)，8.58(d，J＝7.6，1H，ArH)，8.62(d，J＝8.0，1H，ArH)，8.97(dd，J＝5.7，1.0，1H，ArH).ESI-MS：568.1[M+Na]⁺.

[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)](d)

¹HNMR (600MHz，CDCl₃，25℃)：δ2.53-2.26(m，3H，ArCH₃)，3.07-2.98(m，1H，CH₂)，3.34(m，1H，CH₂)，4.11-4.01(m，1H，CH)，6.75(d，J＝6.1，1H，ArH)，6.78(t，J＝7.2，2H，ArH)，7.18(d，J＝7.9，2H，ArH)，7.22(d，J＝5.0，2H，ArH)，7.53-7.43(m，2H，ArH)，7.87(t，J＝7.9，2H，ArH)，7.91(dd，J＝15.1，7.5，1H，ArH)，7.97(d，J＝8.4，1H，ArH)，8.18(d，J＝4.9，1H，ArH)，8.36-8.27(m，1H，ArH)，8.52-8.41(m，1H，ArH)，9.04(d，J＝6.9，1H，ArH).ESI-MS：602.1[M+Na]⁺.

[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O(e)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ1.75(d，J＝7.2，3H，CH₃)，2.38(d，J＝21.3，3H，ArH₃)，4.04(q，J＝7.2，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.2，5.1，1H，ArH)，7.95(dd，J＝8.2，5.3，1H，ArH)，8.08-8.01(m，2H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.59(dd，J＝8.2，1.2，1H，ArH)，8.63(dd，J＝8.2，1.3，1H，ArH)，8.94(d，J＝5.1，1H，ArH)，9.70(d，J＝5.3，1H，ArH).ESI-MS：550.0[M+Na]⁺.

[Pd(Phen)(Tsval-N，O)]·H₂O(f)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ1.23(t，J ＝11.5，3H，CH₃)，1.41(d，J＝6.7，3H，CH₃)，2.35(s，3H，ArCH₃)，2.39(m，1H，CH)，3.79(d，J＝5.3，1H，CH)，7.21(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.86(dd，J＝8.2，5.1，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.2，5.3，1H，ArH)，8.08-8.01(m，2H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.60(dd，J ＝8.2，1.3，1H，ArH)，8.62(dd，J＝8.2，1.3，1H，ArH)，8.91(dd，J＝5.1，1.3，1H，ArH)，9.71(dd，J＝5.2，1.3，1H，ArH).ESI-MS：578.1[M+Na]⁺.

[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O(g)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ0.98(s，3H，CH₃)，0.99(s，3H，CH₃)，1.84(m，1H，CH)，2.16-2.09(m，1H，CH₂)，2.26(m，1H，CH₂)，2.35(s，3H，ArCH₃)，3.95(dd，J＝10.3，4.2，1H，CH)，7.22(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.86(dd，J＝8.2，5.1，1H，ArH)，7.95(dd，J＝8.2，5.2，1H，ArH)，8.08-8.01(m，2H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.59(m，1H，ArH)，8.64-8.61(m，1H，ArH)，8.89(dd，J＝5.0，1.1，1H，ArH)，9.68-9.63(m，1H，ArH).ESI-MS：592.0[M+Na]⁺.

[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O(h)

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，25℃)：δ2.35(s，3H，ArCH₃)，3.16(dd，J＝13.2，5.6，1H，CH₂)，3.42(dd，J＝13.2，4.5，1H，CH₂)，4.34(dd，J＝5.4，4.7，1H，CH)，6.32(t，J＝7.4，1H，ArH)，6.57(t，J＝7.6，2H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.79(dd，J＝8.2，5.1，1H，ArH)，7.93(dd，J＝8.2，5.2，1H，ArH)，8.03-7.97(m，2H，ArH)，8.06(s，1H，ArH)，8.07(s，1H，ArH)，8.55(dd，J＝4.3，1.3，1H，ArH)，8.57(dd，J＝4.3，1.2，1H，ArH)，8.66(dd，J＝5.0，1.2，1H，ArH)，9.57(dd，J＝5.2，1.1，1H，ArH).ESI-MS：626.1[M+Na]⁺.

实施例10、配合物[Pd(Phen)(TspheNO)]·2H₂O(h)的单晶

配合物[Pd(Phen)(TspheNO)]·2H₂O(h)的分子结构(H₂O省略)

表4、配合物[Pd(Phen)(TspheNO)]·2H₂O(h)的部分键长和键角(°)

表5、配合物[Pd(Phen)(TspheNO)]·2H₂O(h)的经体结构数据

实施例11、胶囊剂的制备

处方

本发明配合物a         240g

微晶纤维素素          40g

滑石粉                1.4％

3％聚维酮乙醇溶液     适量

共制成                1000粒

将化合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物a胶囊。

实施例12、片剂

处方

本发明配合物b         480g

微晶纤维素            40g

滑石粉                1.4％

3％聚维酮乙醇溶液     适量

共制成    1000片

将化合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，压片。

实施例13、颗粒剂

处方

本发明配合物c     120g

微晶纤维素        40g

滑石粉            1.4％

3％聚维酮乙醇溶液    适量

共制成    250袋

将化合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。

实施例14、注射用冻干粉针的制备

本发明配合物a     20g

甘露醇            100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例15、注射液的制备

本发明配合物b    20g

甘露醇           100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物b，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例16、注射液的制备

本发明配合物c     8g

甘露醇            100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

Claims (3)

1.一种钯配合物，其选自如下化合物：

[Pd(Bipy)(Tsala-N，O)]·1.5H₂O，

[Pd(Bipy)(Tsval-N，O)]，

[Pd(Bipy)(Tsleu-N，O)]，

[Pd(Bipy)(Tsphe-N，O)]，

[Pd(Phen)(Tsala-N，O)]·2.5H₂O，

[Pd(Phen)(Tsval-N，O)]·H₂O，

[Pd(Phen)(Tsleu-N，O)]·H₂O，

[Pd(Phen)(Tsphe-N，O)]·2H₂O。

2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的钯配合物。

3.权利要求1中所述的钯配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。