JPS6310724A - 新規白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 工業よｍ七１ 本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。

従迷１ｕム１ ０−ゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫瘍活性の発見（Ｎａｔｕｒｅ、１ｌｌＬ２−、３８５
　（１９８９））以来、抗１！Ｉ層活性を有する白金錯
体の研究が盛んに行われるようになってきた（特公昭５
９−５５９９号、特開昭５７−７７８９４号等）。

８１　”　　　°Ｌ１ シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとする従来の白金錯
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを打しながら、その成
金的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。また、一般に白金錯体は血漿蛋
白と結合し、不活性体になると言われている。

本発明者らはより優れた抗ＭＡｆＱ活性を有し、しかも
毒性の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、
次のような手段により本発明化合物を合成し、問題点を
解決した。

。　　　　゛　　　−の一 本発明者らはプラチナム（ｎ）ポタシウムクロライドと
１−（２−アミノエチル）ピロリジンとを反応させ、シ
ス−ジクロロ［１−（２−アミノエチル）ピロリジン］
プラチナム（ＩＩ）とし、次いて、これを過酸化水素と
反応させることにより、化合物（１）を合成し、非常に
すくれた抗腫瘍活性を有することを見い出し前記の問題
点を鋳決した。

この反応を式示すれば以下のとおりである。

（式中Ａは直接結合または基−ＣＨ２−を示す。）化合
物（２）と化合物（３）との反応は、水溶媒中Ｏ〜１０
０℃、１時間〜４日間で行われる。

化合物（４）と過酸化水素との反応は、水溶媒中０〜１
２０°Ｃ１３０分〜５時間で行われる。

本発明の制癌剤を製造するにあたっては、常法により、
必要ならば補助剤とともに、医薬とじて用いる担体と混
合して経口投与する場合には、錠剤、火剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤、または溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口投与
する場合には、注射剤または、串刺とすることができる
。錠剤、火剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする場合に
は、医薬用担体としては乳糖、でんぷん、デキス）　Ｉ
Ｊン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が好ましい。

注射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の塩溶液たとえば生理食塩水に溶解
するのが好ましい。串刺とする場合には、カカオ脂、ラ
ウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどを基剤
とするのが好ましい。

製剤中の本発明化合物の量は、患者の年齢、症伏等によ
り使用に便利な単位量が望まれる。本発明化合物の医薬
用投与量は、成人の腫瘍治療に対して経口投与する場合
、通常１日当たり２００〜４００ｍｇ／♂、また非経口
投与する場合１日当たり１００〜２００ｍｇ／ｒｌが好
ましい。

本発明化合物は極めて低毒性で、例えばｄｄＹ系雄性マ
ウス（５週令、体重２６〜３０ｇ）に検体の生理食塩水
溶液を腹腔内投与した時のＬＤ５０値は８０ｍｇ／ｋｇ
以りである。

作−一一用一 このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
として極めて有用である。

以下にその実施例を示すが、本・発明はこれらに限定さ
れるものではない。

笈ｉ叶１ Ｃｏｌｏｎ　２６　ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するｉｎ　
ｖｌｖｏ抗腫蕩試験 ６週令のＣＤＦｘ／Ｃｒｊ　　雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２１１１３角のＣｏ１ｏｎ　２６　ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ　ｌｉ瘍片を移植し、その４日後にほぼ同サイ
ズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）に、所定
量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫瘍移植後
１４日目）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ
％）を求めた。

ＧＩＲ（％）＝−息二エー　Ｘ１００　（％）に こで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物投与群の平
均腫瘍重量を表わす。

結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。

表Ｉ　　Ｃｏ１ｏｎ　２Ｇ　ｃａｒｃｌｎｏｍａに対す
る抗腫瘍活性実Ｊ！Ｊｉ Ｐ　３８８１ｅｕｋｅ＋ｓｉａに対する　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ抗腫瘍試験６ａ令のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マウス（１
群６匹）の腹腔内にＰ　３８８１ｅｕｋｅｔｉａ細胞１
×１０　個を接種し、その１．３．５１目に所定量の薬
物を腹腔内投与した。以後、これらの被験マウスの腫瘍
化の経過を観察し、薬物投与群（ａ）および対象群（ｂ
）の平均生存日数から延命率（ＩＬＳ％）を下式に従っ
て求め表２に示した。

ＩＬＳ（％）＝ｌ二旦Ｘ１００（％） なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ　（カルポプラチン）を比
較薬物として用いた。

表２　本発明化合物のＰ　３８８１ｅｕｋｅ＋＋ｉａに
対する抗腫Ｊコ活性 注＋）　　１／６例が３０日以上生存した。本マウスは
解ｆｆ’ｌの結果、腫ｆＵ細胞を認めなかった。

験 ６ａ令のＣＤＦｘ／Ｃｒｊ雄性マウス（１群５匹）の腹
腔内にＬ　１２１０　ｌｅｕｋｅｍｉａ細胞Ｉ　Ｘ　１
０’　個を接種し、その１．３．５日後に所定量の薬物
を腹腔内投与した。以後、これらの被験マウスの腫瘍化
の経過を観察し、実施例２と同様に延命率（ＩＬＳ％）
を求め表３に示した。

なお、公知化合物ＣＢＤＣＡ　（カルポプラチン）を比
較薬物として用いた。

表３　本発明化合物のＬ　Ｌ　２１０　ｌｅｕｋｅｍｉ
ａに対する抗腫瘍活性 化合物Ｎα　　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　抗腫１口活性
（ＩＬＳ％）ＣＢＤＣＡ　　　４０　　　　　　　　１
４５Ｍ　−５０７ｆｆ　　Ｏｗａｒ　ｔａｎ　　Ｔ　ｕ
＋ｓｏｒに対するＩｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験 ６．５週令のＢＤＦｘ／Ｃｒｊ系雄性マウス（１群７匹
）の腹腔内にＭ　−５Ｑ７Ｅｉ　　Ｏｖａｒｉａｎ　　
Ｔ　ｕｍｏｒ細胞Ｉ　Ｘ　１０’個を接種し、その４．
６．８日後に所定量の薬物を腹腔内投与した。以後、こ
れらの被験マウスの腫瘍化の経過を観察し、実施例２と
同様に延命率（ＩＬＳ％）を求め表４に示した。

表４　本発明化合物のＰ　３８８　ｌｅｕｋｅｍｉａに
対する抗腫瘍活性 ＣＢＤＣＡ　　　４０　　　　　　　　　９８試験管内
での血漿蛋白との結合性比較 ＳＤクラットり得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔｆｆｉ　　５μｇ／ｌ）に加え、遮光下３７
℃のもとてインキュベーションした。

所定時間後に反応液をサンプリングし、分子篩膜’　　
　（Ａｍｌｃｏｎ　（ｅｎｔｒｉｆｌｏｖ　　ＰＭＳ　
　アミフン社製）で遠心ろ過した。ろ液中のＰｔ（蛋白
非結合Ｐｔ）を原子吸光計にて定量した。

結果を表５に示した。

光り肚１（製剤例） ａ）注射剤 本発明化合物Ｎ００１を３００ｍｇを含有するようにバ
イアルに無菌的に分配し、凍結乾爆して水分を除き、使
用時に生理食塩水を１００ｍ１添加して注射剤とする。

ｂ）錠剤 をよく混合し、直接打錠して直径８ｍｍ％重量１８０ｍ
ｇの製剤とする。

参ｊ１例」− プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライド４．１５ｇ（０
，０１モル）を水１００１に溶解し、若干の不溶物をろ
過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピロリジ
ン１．１４ｇ（０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解した
溶液を加え、室温で１日撹拌する。生成した固体をろ取
し、水、メタノール、アセトンで順次洗浄した後、６０
°Ｃで３時間微圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロロ［
１−（２−アミノエチル）ピロリジン］プラチナム（Ｉ
Ｉ）　３．０８ｇ　（収率８１％）を得た。融点２８０
〜２９５°Ｃ（分解）。

この　１．９ｇ　（０，００５モル）を水１０１に懸濁
し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水４０ＩＩｌを加え
、同温度で３０分、次いで１００℃で１時間反応させる
。冷機、ミリポアファルタ−（０゜２２μｍ）を用いて
不溶物を除去し、ろ液にアセトン５００ｍ１を加える。

析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６０℃
で３時間減圧下乾繰し、黄色のシス−ジクロロ−トラン
ス−ジヒドロキソ［１−（２−アミノエチル）ピロリジ
ンコプラチナム（■）（化合物Ｎα１）１．０５ｇ（収
率５１％）を得た。融点１９０〜１９５℃（分解）。

元素分析値　分子式ＣＢ　Ｎ１６　Ｃ１２Ｎ２０２　Ｐ
　ｔとして 実？１１１１値（％）１７．１７　３．９５　６．８５
ａ　ｘ １亙旌１ プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライド４．１５ｇ（０
，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピペリ
ジン１．２８ｇ　（０，０ｇモル）を水１０−１に溶解
した溶液を加え、室温で１日撹拌する。生成した固体を
ろ取し、水、メタノール、アセトンで順次洗浄した後、
６０℃で３時間微圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロロ
［１−（２−アミノエチル）ピベリジンコプラチナム（
ＩＩ）　３．２３ｇ　（収率８２％）を得た。融点２５
０〜２６０°Ｃ（分解）。

この　１．９７ｇ　（０，００５モル）を水１０１に懸
濁し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水４０１を加え、
同温度で３０分、次いで１００℃で１時間反応させる。

冷機、ミリポアファルタ−（０，２２μｍ）を用いて不
溶物を除去し、ろ液にアセトン５００１を加える。析出
した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６０℃で３
時間微圧下乾燥し、黄色のシス−ジクロロ−トランス−
ジヒドロキソ［１−（２−アミノエチル）ピペリジンコ
プラチナム（■）（化合物Ｎａ２）１．２４ｇ（収率５
８％）を得た。融点２００〜２１０℃（分解）。

元素分析値　分子式Ｃ７ＨＩｇＣ１２Ｎ２０２　Ｐ　ｔ
として ＨＮ 理論値（％）１９，６３　４．２４　８．５４実測値（
％）１９．ｊｌ　　４．２４　６．４９ａ　Ｘ 光朋！幕ｈｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは直接結合または基−ＣＨ＿２−を示す。）で
   表わされる新規白金錯体を有効成分として含有する制癌
   剤。