JPS6176495A - 新規白金錯体 - Google Patents
新規白金錯体Info
- Publication number
- JPS6176495A JPS6176495A JP59189655A JP18965584A JPS6176495A JP S6176495 A JPS6176495 A JP S6176495A JP 59189655 A JP59189655 A JP 59189655A JP 18965584 A JP18965584 A JP 18965584A JP S6176495 A JPS6176495 A JP S6176495A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminoethyl
- pyrrolidine
- dichloro
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
・−の１
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。
従ｍ術
ローゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫瘍活性の発見 （Ｎａｔｕｒｅ、乞臣、 ３８５ （
１９６９））以来、抗腫瘍活性ををする白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５５
９９．特開昭５７−７７６９４等）。
腫瘍活性の発見 （Ｎａｔｕｒｅ、乞臣、 ３８５ （
１９６９））以来、抗腫瘍活性ををする白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５５
９９．特開昭５７−７７６９４等）。
発ロ り、゛ よ゛ 自
シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとする従のため、投
与総量、適応症例か制限されている。
与総量、適応症例か制限されている。
また、一般に白金錯体は血漿蛋白と結合し、不活性体に
なると言われている。
なると言われている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
。 占 、゛ こめの 一
本発明者らはプラチナム（Ｉｆ）ポタシウムクロライド
と１−（２−アミノエチル）ピロリジンとを反応させ、
シス−ジクロロ［１−（２−アミノエチル）ピロリジン
コプラチナム（ＩＩ）とし、次いで、これを過酸化水素
と反応させることにより、化合物（１）を合成し、前記
の問題点を解決した。
と１−（２−アミノエチル）ピロリジンとを反応させ、
シス−ジクロロ［１−（２−アミノエチル）ピロリジン
コプラチナム（ＩＩ）とし、次いで、これを過酸化水素
と反応させることにより、化合物（１）を合成し、前記
の問題点を解決した。
この反応を式示すれば以下のとおりである。
（式中Ａは直接結合または基−ＣＨ２−を示す。）化合
物（２）と化合物（３）との反応は、水溶媒中Ｏ〜１０
０℃、１時間〜４日間で行われる。化合物（４・）と過
酸化水素水との反応は、水溶媒中０〜１２０℃、３０分
〜５時間で行われる。
物（２）と化合物（３）との反応は、水溶媒中Ｏ〜１０
０℃、１時間〜４日間で行われる。化合物（４・）と過
酸化水素水との反応は、水溶媒中０〜１２０℃、３０分
〜５時間で行われる。
ｊ
このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
実ＪＥ例」−
プラチナム（ｎ）ボタシウムクロライド ４．１５ｇ（
０，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物
をろ過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピロ
リジン １．１４ｇ（０，０ｆ モル）を水ノｍ１に
溶解した溶液を加え、室温で１日撹拌する。
０，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物
をろ過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピロ
リジン １．１４ｇ（０，０ｆ モル）を水ノｍ１に
溶解した溶液を加え、室温で１日撹拌する。
生成した固体をろ取し、水、メタノール、アセトンで順
次洗浄した後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、淡黄色の
シス−ジクロロ［１−（２−アミノエチル）ピ゛ロリジ
ン］プラチナム （ＩＩ） ３．０８ｇ （収率８１％
）を得た。融点２８０〜２９５°Ｃ（分解）。
次洗浄した後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、淡黄色の
シス−ジクロロ［１−（２−アミノエチル）ピ゛ロリジ
ン］プラチナム （ＩＩ） ３．０８ｇ （収率８１％
）を得た。融点２８０〜２９５°Ｃ（分解）。
この １．９ｇ（０，００５モル）を水１０ｍ１に懸濁
し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水４０ｍ１を加え、
同温度で３０分、次いで１００℃で１時間反応させる。
し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水４０ｍ１を加え、
同温度で３０分、次いで１００℃で１時間反応させる。
冷後、ミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用いて不
溶物を除去し、ろ液にアセトン５００１を加える。析出
した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６０′Ｃで
３時間域圧下乾燥し、黄色のシスージクロロートランス
ージ゛ヒドロキシ［１−（２−アミノエチル）ピロリジ
ンコプラチナム（■）（化合物Ｎｏ、Ｉ）１．０５ｇ（
収率５１％）を得た。融点１９０〜１９５℃（分解）。
溶物を除去し、ろ液にアセトン５００１を加える。析出
した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６０′Ｃで
３時間域圧下乾燥し、黄色のシスージクロロートランス
ージ゛ヒドロキシ［１−（２−アミノエチル）ピロリジ
ンコプラチナム（■）（化合物Ｎｏ、Ｉ）１．０５ｇ（
収率５１％）を得た。融点１９０〜１９５℃（分解）。
元素分析値 分子式Ｃ６ＨＩ６ＣＩ２Ｎ２０２Ｐｔとし
てＣＨＮ 理論値（％） １７．３９ ３．８９ Ｂ、７
Ｅｉ実測値（％） １７．１７ ３．９５ Ｂ
、６５ＩＲＬ／ＫＢｒｃｍ−’ ：５４５（Ｐｔ −
０）ａＸ 実」１例２− プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライド ４．１５ｇ（
０，０１モル）を水１００１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピペリ
ジン １．２８ｇ （０，０１モル）を水１０１に溶解
した溶液を加え、室温で１日攪拌する。生成した固体を
ろ取し、水、メタノール、アセトンで順次洗浄した後、
６０°Ｃで３時間域圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロ
ロ［１−（２−ｙミノエチル）ピペリジンコプラチナム
（ＩＩ） ３．２３ｇ （収率８２％）を得た。融点
２５０℃〜２６０℃（分解）。
てＣＨＮ 理論値（％） １７．３９ ３．８９ Ｂ、７
Ｅｉ実測値（％） １７．１７ ３．９５ Ｂ
、６５ＩＲＬ／ＫＢｒｃｍ−’ ：５４５（Ｐｔ −
０）ａＸ 実」１例２− プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライド ４．１５ｇ（
０，０１モル）を水１００１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、１−（２−アミノエチル）ピペリ
ジン １．２８ｇ （０，０１モル）を水１０１に溶解
した溶液を加え、室温で１日攪拌する。生成した固体を
ろ取し、水、メタノール、アセトンで順次洗浄した後、
６０°Ｃで３時間域圧下乾燥し、淡黄色のシス−ジクロ
ロ［１−（２−ｙミノエチル）ピペリジンコプラチナム
（ＩＩ） ３．２３ｇ （収率８２％）を得た。融点
２５０℃〜２６０℃（分解）。
この １．９７ｇ （０，００５モル）を水１０ｍ１に
懸濁し、室温撹拌下、３１％過酸化水Ａ ｏ ｍ ＋を
加え、同温度で３０分、次いで１００°Ｃで１時間反応
させる。冷後、ミリポアフィルタ−（０，θ２μｍ）を
用いて不溶物を除去し、ろ液にアセトン５００１を加え
る。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６
０℃で３時間域圧下乾燥し、黄色のシス−ジクロロ−ト
ランス−ジヒドロキシ［１−（２−アミノエチル）ピペ
リジンコプラチナム（■）（化合物Ｎｏ、２） １．２
４ｇ （収率５８％）を得た。融点２００〜２１０℃
（分解）。
懸濁し、室温撹拌下、３１％過酸化水Ａ ｏ ｍ ＋を
加え、同温度で３０分、次いで１００°Ｃで１時間反応
させる。冷後、ミリポアフィルタ−（０，θ２μｍ）を
用いて不溶物を除去し、ろ液にアセトン５００１を加え
る。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後、６
０℃で３時間域圧下乾燥し、黄色のシス−ジクロロ−ト
ランス−ジヒドロキシ［１−（２−アミノエチル）ピペ
リジンコプラチナム（■）（化合物Ｎｏ、２） １．２
４ｇ （収率５８％）を得た。融点２００〜２１０℃
（分解）。
元素分析値 分子式Ｃ７Ｈ１８Ｃ１２Ｎ２０□ｐｔとし
てＣＨＮ 理論値（％） １９．６３ ４．２４ ６．５４
実測値（％） １９．４１ ４．２４ ６．４９
Ｃｏｌｏｎ ２８ ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するＩｎ
ｖｌｖｏ抗腫瘍試験６週令のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マウ
スの側腹部皮下に１１〜２ｍｍ角の Ｃｏ１ｏｎ ２Ｇ
ｃａｒｃｌｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後にほ
ぼ同サイズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）
に、所定量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫
瘍移植後１４日１）ＧＩＲ（％）＝−針ゴーＸ １０
０（％）ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。
てＣＨＮ 理論値（％） １９．６３ ４．２４ ６．５４
実測値（％） １９．４１ ４．２４ ６．４９
Ｃｏｌｏｎ ２８ ｃａｒｃｉｎｏｍａに対するＩｎ
ｖｌｖｏ抗腫瘍試験６週令のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マウ
スの側腹部皮下に１１〜２ｍｍ角の Ｃｏ１ｏｎ ２Ｇ
ｃａｒｃｌｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後にほ
ぼ同サイズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６匹）
に、所定量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後（腫
瘍移植後１４日１）ＧＩＲ（％）＝−針ゴーＸ １０
０（％）ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。
結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。
プラチン）を比較薬物として用いた。
表１ 、 Ｃｏ１ｏｎ ２８ ｃａｒｃｌｎｏｍａ
に対する抗腫瘍活性実］Ｌ例」− 試験管内での血漿蛋白との結合性比較 ＳＤラットより得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量５μｇ／ｍＤ に加え、遮光下３７℃のも
とてインキュベーションした。所定時間後に反応液をサ
ンプリングし、分子篩膜（Ａｍ！ｃｏｎ Ｃｅｎｔｒ
ｌｆｌｏｗ ＰＭＳ アミコン社製）で遠心ろ過した
。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ）を原子吸光計にて定
量した。
に対する抗腫瘍活性実］Ｌ例」− 試験管内での血漿蛋白との結合性比較 ＳＤラットより得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量５μｇ／ｍＤ に加え、遮光下３７℃のも
とてインキュベーションした。所定時間後に反応液をサ
ンプリングし、分子篩膜（Ａｍ！ｃｏｎ Ｃｅｎｔｒ
ｌｆｌｏｗ ＰＭＳ アミコン社製）で遠心ろ過した
。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ）を原子吸光計にて定
量した。
結果を表２に示した。
表２．血漿蛋白との結合率 （％）
ＣＤＤＰ １６ ８２ ８６ ９３実施
例３の表１より本発明化合物は、ＣＤＤＰよりも優れた
抗腫瘍活性を何し、かつ、治療域が広いことが認められ
る。
例３の表１より本発明化合物は、ＣＤＤＰよりも優れた
抗腫瘍活性を何し、かつ、治療域が広いことが認められ
る。
また、白金錯体は、血漿蛋白と結合し不活性体になると
言われているが、実施例４の表２より本発明化合物はＣ
ＤＤＰと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが
認められ、制癌剤として有用である。
言われているが、実施例４の表２より本発明化合物はＣ
ＤＤＰと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが
認められ、制癌剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは直接結合または基−ＣＨ＿２−を示す。）で
表わされる新規白金錯体。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59189655A JPS6176495A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 新規白金錯体 |
| HU853419A HU193809B (en) | 1984-09-12 | 1985-09-10 | Process for producing new platinum complexes |
| SU853955959A SU1570649A3 (ru) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Способ получени комплексных соединений платины |
| EP85111497A EP0176005B1 (en) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Novel platinum complexes |
| DE8585111497T DE3581346D1 (de) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Platinkomplexe. |
| AT85111497T ATE60059T1 (de) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Platinkomplexe. |
| KR1019850006653A KR930005261B1 (ko) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | 신규 백금착체의 제조방법 |
| US07/165,404 US4822892A (en) | 1984-09-12 | 1988-02-24 | N-heterocyclic platinum complexes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59189655A JPS6176495A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 新規白金錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6176495A true JPS6176495A (ja) | 1986-04-18 |
Family
ID=16244948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59189655A Pending JPS6176495A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 新規白金錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6176495A (ja) |
-
1984
- 1984-09-12 JP JP59189655A patent/JPS6176495A/ja active Pending
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